Cytarabine/Daunorubicin Liposomal

本期内容聚焦于2026年4月7日至4月14日的白血病研究动态，精心筛选并汇总了多项具有代表性的前沿研究进展。为了方便读者更好地把握研究方向，我们将这些文献进行分类整理，力求呈现一个系统、全面的研究概览。  本文汇总了白血病领域的最新高影响力研究，涵盖药物开发、治疗策略、诊断技术及基础机制。 发表在Science上的研究揭示了白血病细胞表面的一层唾液酸化蛋白质屏障，这种“糖免疫屏障”帮助白血病细胞逃避免疫系统的攻击，限制了巨噬细胞、自然杀伤细胞及T细胞的抗肿瘤活性，为免疫逃逸机制和新治疗靶点提供了重要线索。 发表于Nature Communications的工作开发了一种基于质谱的无条码大环分子筛选技术CycloSEL，成功筛选出具备被动膜透性且能抑制急性髓性白血病关键靶点WDR5的大环分子，展示了创新药物发现策略在细胞内靶向治疗中的潜力。 Cancer Research发表的研究发现，抑制无义介导RNA降解（NMD）通路可以诱导携带剪接因子突变的髓系肿瘤细胞发生R-loop积累和DNA损伤，实现选择性杀伤，并提出联合ATR或RAD51抑制增强疗效的新策略，为靶向剪接异常的白血病治疗开辟新路径。 发表于Blood的单细胞多组学研究深入解析了NPM1突变急性髓性白血病患者克隆进化及其基因型与免疫表型的关联，揭示信号通路突变推动复发期克隆复杂度增加，为理解白血病的治疗抵抗和疾病进展提供了重要基因免疫学视角。 J Am Coll Cardiol刊载的基于大规模数据库的人群研究系统评估了血液恶性肿瘤患者心血管疾病的风险，发现心力衰竭和血栓栓塞发病率显著升高，强调了个体化心血管风险管理对提高患者长期生存质量的重要性。 整体研究为白血病的个性化治疗和精准管理提供了重要理论基础和临床指导。 药物类： 1.Nat Commun（IF：15.7）：大规模无条码化学筛选促进被动膜渗透性生物活性大环分子的发现； 2.Nat Commun（IF：15.7）：Quizartinib与奥马西他辛联合治疗FLT3-ITD急性髓系白血病的II期临床试验； 3.Nat Commun（IF：15.7）：Ponatinib抑制LCK与PI3K信号通路并促进CD8+ T记忆干细胞的发育； 4.Nano Converg（IF：11.0）：基于BIM/MCL-1嵌合纳米颗粒的慢性髓性白血病多模态基因与靶向药物治疗：计算靶点分析与治疗验证； 5.Proc Natl Acad Sci U S A（IF：9.1）：结构指导设计的7-氮吲哚DNMT1抑制剂对低甲基化药物耐药急性髓系白血病的活性研究； 6.Nano Lett（IF：9.1）：磁驱动氧化铁纳米颗粒通过重塑细胞稳态增强急性T淋巴细胞白血病对长春新碱的敏感性； 7.Proc Natl Acad Sci U S A（IF：9.1）：CC趋化因子受体4正构与变构拮抗剂调控的结构基础； 治疗类 1.Cancer Res（IF：16.6）：无义介导的RNA降解是剪接因子突变髓系肿瘤的可靶向脆弱性，通过增强R-环积累和DNA损伤实现； 2.Hemasphere（IF：14.6）：儿科患者CART治疗后严重神经毒性发生的预输注风险因素； 3.Blood Cancer J（IF：11.6）：CPX-351（脂质体阿糖胞苷和柔红霉素）与维奈托克斯联合去甲基化剂在新诊断急性髓系白血病中的回顾性比较：600例梅奥诊所患者数据分析； 4.Cancer Lett（IF：10.1）：分子分层时代同种异体造血干细胞移植对慢性粒单核细胞白血病患者的生存获益； 5.Am J Hematol（IF：9.9）：NPM1突变急性髓系白血病的真实世界结局：可测残留病变对疾病复发的影响； 6.NPJ Precis Oncol（IF：8.0）：CD22靶向免疫治疗在CD19靶向免疫治疗进展后的B细胞急性淋巴细胞白血病中的应用； 7.Haematologica（IF：7.9）：急性髓系白血病预处理方案：超越强度的思考； 8.Haematologica（IF：7.9）：FLT3突变髓外急性髓系白血病的疾病进程及吉尔特替尼疗效； 手术类： 近期在该领域未有新的文章，敬请期待 诊断类： 1.ACS Sens（IF：9.1）：纳米凝胶修饰SPR传感器通过最小响应分析实现复杂介质中特异性生物标志物检测 其他类： 1.Science（IF：45.8）：白血病细胞的唾液酸屏障； 2.Science（IF：45.8）：唾液酸化CD43形成糖免疫屏障限制抗白血病免疫； 3.Blood（IF：23.1）：多梳抑制复合体2不足导致唐氏综合征的髓系白血病； 4.Blood（IF：23.1）：MYB活性驱动急性淋巴细胞白血病中的新兴增强子激活和增强子-启动子互作； 5.Blood（IF：23.1）：miR-15b/16-2簇在T细胞急性淋巴细胞白血病中的肿瘤抑制作用； 6.Blood（IF：23.1）：单细胞多组学分析揭示NPM1突变AML克隆进化中的基因型-免疫表型关系； 7.J Am Coll Cardiol（IF：22.3）：血液恶性肿瘤成人心血管疾病风险：基于人群的队列研究，采用数据库链接分析； 8.Nat Aging（IF：19.4）：单细胞分析揭示人类免疫系统中性别特异的免疫衰老动态； 9.Blood Cancer J（IF：11.6）：血液恶性肿瘤中的异常糖基化：机制、免疫逃逸及治疗靶向； 10.Blood Cancer J（IF：11.6）：CMML转化为AML：机器学习发现慢性髓单核细胞白血病爆发转化的共突变和特异性单突变； 11.Blood Cancer Discov（IF：11.5）：T系急性淋巴细胞白血病生物学的基因组学见解； 12.MedComm (2020)（IF：10.7）：赖氨酸组蛋白N-甲基转移酶（KMT2）家族在健康与疾病中的作用； 13.Cancer Lett（IF：10.1）：线粒体ACSS1将乙酸代谢与营养胁迫B细胞淋巴瘤的嘧啶生物合成相连接； 14.Haematologica（IF：7.9）：非典型急性早幼粒细胞白血病中具有顺式配对配体结合域截断突变的双分子NUP98::RARA-E412*融合； 药物类： 1. 大规模无条形码化学筛选促进具有被动膜透性的生物活性大环分子的发现 期刊名称：Nat Commun 影响因子：15.7 JCR分区：Q1 作者：J Miguel Mata（一作），Sebastian J Pomplun（通讯） 单位：LACDR, Leiden University, Leiden, 2333 CC, The Netherlands DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71641-3 摘要：合成大环分子作为治疗剂具有极大潜力，但大多数高通量筛选平台依赖于遗传编码的大肽类大环库，往往不具备理想的药物性质。完全合成的库提供了更灵活的化学空间访问。本文报道了CycloSEL（循环自编码库）流程，基于质谱技术进行无条形码的筛选，富含超越“五规则”的药物样特征。构建了1600万成员的库，并针对肿瘤靶点碳酸酐酶IX验证了方法，成功富集并精准鉴定结合物。将CycloSEL应用于急性髓性白血病靶点WDR5，获得亚纳摩尔亲和力的大环分子，有效抑制WDR5-MLL1相互作用。后续修饰使大环分子具备被动膜透性、血清稳定性及抗白血病细胞增殖活性。结果表明，CycloSEL能从完全合成库中发现适合细胞内靶点的药物样大环分子。 总结：该研究开发了CycloSEL，一种基于质谱的无条形码大环分子筛选技术，能够高效筛选含药物样特征的完全合成大环库。通过构建并筛选1600万规模的库，成功识别并优化了针对急性髓性白血病靶点WDR5的高亲和力大环抑制剂，具备被动膜透性和显著细胞活性，展示了该技术在发现细胞内靶点药物上的巨大潜力。 2. FLT3-ITD AML中Quizartinib和Omacetaxine Mepesuccinate联合治疗：一项II期临床试验 期刊名称：Nat Commun 影响因子：15.7 JCR分区：Q1 作者：Li-Chuan Zheng（一作），Cheuk-Him Man（通讯） 单位：Department of Medicine, School of Clinical Medicine, Li Ka Shing Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71186-5 摘要：FLT3-ITD抑制剂已获批用于急性髓性白血病（AML）治疗，但复发率较高。本研究通过联合抑制FLT3-ITD信号和蛋白质翻译，采用Quizartinib和Omacetaxine Mepesuccinate（QUIZOM）协同抑制关键生存信号如线粒体呼吸和蛋白质稳态，诱导细胞凋亡和促炎反应。在一项涉及40名化疗难治或不适合患者的II期临床试验中，QUIZOM达成83%的复合完全缓解率，中位无白血病生存期为10个月，中位总生存期为12.9个月。高缓解率见于携带NPM1、DNMT3A突变及WT1野生型患者。单细胞RNA测序显示促炎反应与CD8+ T细胞激活及临床反应正相关。研究还发现一类白血病干细胞通过PLD1驱动的磷脂代谢激活JNK/JUN/HSPA1B轴，促进蛋白质稳态并导致QUIZOM耐药。PLD1抑制剂调节磷脂代谢，诱导铁死亡，恢复药物敏感性。该研究揭示了QUIZOM的治疗机制及耐药机制，为AML靶向治疗提供新思路。 总结：本研究评估了FLT3-ITD AML患者中Quizartinib与Omacetaxine Mepesuccinate联合用药的疗效和机制，显示该方案能显著提高缓解率和生存期，同时揭示了耐药干细胞的代谢机制及PLD1抑制剂逆转耐药的潜力，提示联合治疗及代谢靶向策略在AML治疗中具有重要价值。 3. Ponatinib抑制LCK和PI3K信号通路，促进CD8+T干细胞记忆细胞的发育 期刊名称：Nat Commun 影响因子：15.7 JCR分区：Q1 作者：Yuki Okuhiro（一作），Hiroyoshi Nishikawa（通讯） 单位：Department of Immunology, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71375-2 摘要：CD8+T干细胞记忆（TSCM）细胞在癌症免疫治疗中显示出临床潜力，但其临床生成仍需优化。Ponatinib是一种主要靶向BCR-ABL1的酪氨酸激酶抑制剂，用于慢性髓性白血病治疗。本研究探讨了ponatinib对T细胞激活和分化的影响。通过非靶向作用，ponatinib抑制LCK和PI3K信号通路，增强TCF7和FOXO1的转录功能，促进CD8+TSCM细胞分化。机制上，持续稳定而非间断的LCK和PI3K抑制对CD8+TSCM细胞诱导至关重要。在小鼠肿瘤模型中，ponatinib单独或联合PD-1阻断治疗表现出抗肿瘤效果。此外，ponatinib通过减少嵌合抗原受体（CAR）T细胞的耗竭，增加CAR TSCM细胞数量，带来持久的抗肿瘤效应。结果表明，ponatinib作为治疗性免疫调节剂，可诱导TSCM细胞以改善抗肿瘤T细胞活性。 总结：本研究发现，Ponatinib通过非靶向抑制LCK和PI3K信号通路，促进CD8+T干细胞记忆（TSCM）细胞的形成，增强了抗肿瘤免疫反应。其持续抑制作用对于TSCM细胞的诱导至关重要。在动物肿瘤模型中，Ponatinib不仅单独有效，还能增强PD-1免疫检查点抑制剂的疗效。此外，Ponatinib还能减少CAR-T细胞的耗竭，提高CAR TSCM细胞的比例，带来更持久的抗肿瘤效果，显示其作为免疫调节剂的潜力，促进癌症免疫治疗的发展。 4. 慢性骨髓性白血病多模态基因与靶向药物治疗：基于BIM/MCL-1嵌合纳米粒子的计算靶点分析与治疗验证 期刊名称：Nano Converg 影响因子：11.0 JCR分区：Q1 作者：Margaret L Lugin（一作），Young Jik Kwon（通讯） 单位：Department of Chemical and Biomolecular Engineering, University of California, Irvine, CA, 92697, USA. DOI：https://doi.org/10.1186/s40580-026-00543-3 摘要：本研究开发了一种基于BIM/MCL-1嵌合纳米粒子的多模态治疗策略，结合基因疗法和靶向药物治疗慢性骨髓性白血病（CML）。通过计算方法对治疗靶点进行系统分析，验证了该纳米粒子在调控细胞凋亡相关蛋白BIM和MCL-1的表达水平上的有效性。实验结果表明，该嵌合纳米粒子能够增强抗癌效果，显著抑制CML细胞的增殖和存活，显示出良好的治疗潜力，为CML的联合基因和药物治疗提供了新思路。 总结：该研究设计了一种结合基因和药物治疗的嵌合纳米粒子系统，针对慢性骨髓性白血病关键的抗凋亡蛋白BIM和MCL-1进行调控。通过计算靶点分析指导，实验验证了该纳米粒子的治疗效果，显著抑制了癌细胞生长，体现了多模态治疗的优势。此策略为慢性骨髓性白血病的精准治疗提供了创新的纳米技术平台，具有广阔的临床应用前景。 5. 7-氮吲哚DNMT1抑制剂的结构指导设计及其对抗低甲基化剂耐药急性髓性白血病的活性 期刊名称：Proc Natl Acad Sci U S A 影响因子：9.1 JCR分区：Q1 作者：Shibing Tang（一作），Kang Zou（通讯） 单位：广东省干细胞与再生医学重点实验室，中国-新西兰生物医学与健康联合实验室，中国科学院广州生物医药与健康研究院药物发现研究所，广州 510530，中国 DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.2532472123 摘要：药理学逆转肿瘤抑制基因（TSGs）异常启动子DNA高甲基化是癌症治疗的重要策略。目前批准使用的核苷类似物低甲基化剂（HMAs）因剂量相关毒性和高耐药率限制了临床效果。非核苷类、DNA甲基转移酶1（DNMT1）选择性抑制剂提供了有前景的替代方案。目前仅有限的化学类型（如二氰基吡啶衍生物GSK3685032）显示出可转化的DNMT1抑制活性，但长期使用会产生耐药。通过结构指导的骨架跳跃和化学优化，开发了一系列含双环7-氮吲哚骨架的DNMT1抑制剂，确定了DMI46，其为一种强效酶学DNMT1抑制剂，能逆转癌症特异性DNA甲基化异常和TSGs沉默，表现出显著抗白血病效果及良好耐受性。冷冻电镜研究显示7-氮吲哚抑制剂较GSK5032在DNMT1/半甲基化DNA复合物中具有更强的插入和次沟接触，支持其持续靶向DNMT1及对GSK5032耐药AML细胞的显著抗增殖活性。体内外研究还证明DMI46能克服AML对核苷类HMAs的耐药性，显示出该新型DNMT1抑制剂化学类型的广泛适用性和增强的靶向结合能力。 总结：该研究通过结构指导设计出一种基于7-氮吲哚的新型DNMT1抑制剂DMI46，具有强效逆转肿瘤抑制基因异常甲基化的能力，表现出良好的抗急性髓性白血病效果及耐药性克服能力。相比现有核苷类似物低甲基化剂，DMI46在结构上增强了与DNMT1的结合，提升了药效和耐受性，提供了一种潜在的新策略用于治疗低甲基化剂耐药的AML患者。 6. 磁控铁氧体纳米颗粒通过重编程细胞稳态增强急性T淋巴细胞白血病细胞对长春新碱的敏感性 期刊名称：Nano Lett 影响因子：9.1 JCR分区：Q1 作者：Hang Wu（一作），Haiyan Xu（通讯） 单位：中国医学科学院基础医学研究所 & 北京协和医学院 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.6c01231 摘要：长春新碱（VCR）是治疗儿童T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的首选化疗药物，但其临床疗效受限于剂量依赖性的周围神经毒性。考虑到正常生理环境中T细胞承受多种机械力且VCR靶向机械敏感的细胞微管，本研究开发了一种利用超顺磁性Fe3O4纳米颗粒（IONPs）和外部静磁场（MF）实现的磁控机械刺激（MAMS）策略，联合VCR显著增强T-ALL细胞的化疗敏感性。研究显示IONPs主要结合于Jurkat细胞膜，在磁场作用下形成有序结构，激活钙-NFAT-FasL信号通路，导致线粒体超极化、代谢重编程及细胞骨架组装紊乱，从多层面干扰细胞稳态，从而提高了细胞对VCR的敏感性。该MAMS策略为开发更有效且毒副作用更小的T-ALL治疗方案提供了新思路。 总结：本文提出了一种结合超顺磁性铁氧体纳米颗粒和静磁场的机械刺激策略，以增强儿童T细胞急性淋巴细胞白血病细胞对长春新碱的敏感性。该方法通过纳米颗粒在细胞膜上的有序组装，激活钙信号通路并扰乱细胞稳态，促进细胞代谢和骨架重编程，显著提高了化疗效果，且有望降低药物剂量及相关神经毒性，为临床治疗提供了创新且安全的辅助手段。 7. C-C趋化因子受体4的正位点和别位点拮抗剂调控结构基础 期刊名称：Proc Natl Acad Sci U S A 影响因子：9.1 JCR分区：Q1 作者：Ning Zhou（一作），Xiaofeng Qi（通讯） 单位：Department of Molecular Biology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390 DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.2520079123 摘要：趋化因子系统由趋化因子及其受体组成，调控白细胞迁移，是免疫监视和炎症的核心。针对该系统成为癌症免疫治疗及免疫相关疾病治疗的新策略。C-C趋化因子受体4（CCR4）作为CCL17和CCL22的受体，是成人T细胞白血病/淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤等肿瘤的临床验证靶点，但其抑制机制尚不清楚。本文报告了人CCR4的五个冷冻电镜结构，包括空白状态及与四种抑制剂复合结构。两种临床阶段药物Tivumecirnon (FLX475)和Zelnecirnon (RPT193)结合于CCR4正位点，阻断趋化因子识别位点1；而AZD2098和GSK2239633A结合于靠近TM7-H8转角的别位点，可能干扰G蛋白偶联。此外，治疗性抗体mogamulizumab结合CCR4的N端，不竞争CCL17，表明其拮抗效应完全通过抗体依赖的细胞毒性介导。研究揭示了CCR4抑制的不同机制，为趋化因子受体新一代药物设计提供框架。 总结：该研究通过冷冻电镜解析了CCR4受体与不同拮抗剂的结合机制，发现两种药物阻断正位点阻止趋化因子结合，而另外两种药物则通过结合别位点可能阻断G蛋白信号传导。治疗性抗体通过非竞争结合方式发挥细胞毒性效应。此系列结构解析为CCR4靶向药物设计提供了分子基础，有助于开发更有效的免疫治疗药物。 治疗类 1. 错义介导RNA降解作为剪接因子突变髓系肿瘤的可靶向弱点，通过增强R-loop积累和DNA损伤实现治疗 期刊名称：Cancer Research 影响因子：16.6 JCR分区：Q1 作者：Claudia Cabrera Pastrana（一作），Matthew J Walter（通讯） 单位：Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri United States DOI：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1988 摘要： 剪接体突变蛋白（如U2AF1S34F、SF3B1K700E或SRSF2P95H）在髓系肿瘤中改变RNA剪接，导致无义转录本增加。抑制负责降解无义转录本的无义介导RNA降解（NMD）通路，在体外选择性杀死表达突变剪接体蛋白的细胞。本研究使用SMG1激酶抑制剂（SMG1i）作为NMD关键调控因子的抑制剂，提供了NMD作为剪接因子突变髓系肿瘤体内治疗靶点的证据。携带剪接因子突变的原代小鼠急性髓性白血病细胞和人类K562白血病细胞系较野生型细胞对SMG1i更敏感。SMG1i扰乱NMD活性导致野生型细胞R-loop水平升高，而在U2AF1S34F细胞中R-loop积累更明显，伴随DNA损伤增多。利用RNase H1降解R-loop可拯救剪接体突变细胞免于NMD抑制引起的死亡。SMG1i处理的U2AF1S34F细胞中，NMD转录本异构体（蛋白水平减少但可检测）增加，这些异构体富集于DNA修复基因（如ATR和RAD51）。因此，SMG1i诱导的细胞死亡可通过联合ATR或RAD51抑制进一步增强。该研究首次证明体内靶向NMD是治疗剪接异常髓系肿瘤的有效策略。 总结： 本研究揭示了无义介导RNA降解（NMD）通路作为携带剪接因子突变的髓系肿瘤细胞的治疗弱点。通过抑制SMG1激酶，关键的NMD调节因子，研究展示了NMD抑制导致R-loop积累和DNA损伤，进一步引发细胞死亡的机制。尤其是在U2AF1S34F突变背景下，R-loop积累和DNA修复基因异常表达突出。此发现不仅为NMD作为癌症治疗靶点提供了体内实验证据，还提出联合ATR或RAD51抑制可强化疗效的新策略，具有重要临床转化潜力。此创新点在于将RNA降解机制阻断与DNA损伤及修复途径结合，开辟了针对剪接因子突变髓系恶性肿瘤的全新治疗思路。 2. 儿科患者CART治疗前严重神经毒性发展的预注射风险因素研究 期刊名称：Hemasphere 影响因子：14.6 JCR分区：Q1 作者：Caroline Diorio（一作），Jennifer L McGuire（通讯） 单位：Department of Pediatrics Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania Philadelphia Pennsylvania United States DOI：https://doi.org/10.1002/hem3.70337 摘要：神经毒性是嵌合抗原受体T细胞治疗（CART）儿科B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中常见且潜在致命的并发症。既往研究表明，严重神经毒性的唯一一致临床风险因素是输注前骨髓中高疾病负荷（DB）。本研究旨在根据疾病负荷分层，识别输注前临床、实验室及影像学风险因素以预测严重神经毒性的发生。研究纳入8项临床试验及商业tisagenlecleucel治疗的442名儿童及青年患者。结果显示，严重神经毒性（≥3级神经事件）发生率为10%，在高DB组（24%）显著高于低DB组（5%）。高DB组中，既往短暂神经损伤史与严重神经毒性相关（调整后比值比5.73，P=0.007），而低DB组无明显相关风险因素。不同DB组的风险因素存在差异，提示未来研究应分别考虑高低DB患者。 总结：本研究创新性地分层分析了CART治疗前不同疾病负荷患者严重神经毒性的风险因素，首次发现高疾病负荷患者中既往短暂神经损伤史显著增加严重神经毒性风险，提示个体化风险评估和管理策略的必要性。尽管低疾病负荷患者严重神经毒性发生率较低，但仍占较大比例，强调非高风险群体也需警惕。此发现为优化CART治疗安全性提供了重要指导，促进未来针对不同疾病负荷患者的风险预测模型建立。 3. CPX-351（脂质体阿糖胞苷和柔红霉素）与维奈克拉联合低甲基化剂治疗新诊断急性髓细胞白血病的回顾性比较：涉及600例Mayo Clinic患者 期刊名称：Blood Cancer J 影响因子：11.6 JCR分区：Q1 作者：Saubia Fathima（一作），Naseema Gangat（通讯） 单位：Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA DOI：https://doi.org/10.1038/s41408-026-01495-x 摘要：脂质体阿糖胞苷/柔红霉素（CPX-351）与维奈克拉联合低甲基化剂（Ven-HMA）在老年初诊原发或继发急性髓细胞白血病（AML）前线治疗中的相对价值尚不明确。本研究回顾性分析了600例新诊断AML患者，分别接受CPX-351（112例）或Ven-HMA（488例）。AML亚型包括原发（46%）、骨髓异常增生综合症后（19%）、骨髓增生性肿瘤后（12%）、复合型（6%）及治疗相关AML（17%）。CPX-351组患者年龄较轻（中位65岁 vs 73岁）、女性比例较高，且继发AML比例更大。两组完全缓解率（CR/CRi）相近（55% vs 60%），包括带有骨髓异常相关基因突变或染色体异常的AML。Ven-HMA相关感染并发症较少，且在男性、原发AML及特定基因突变患者中CR/CRi率更高。总体生存率相似，但Ven-HMA在骨髓异常增生综合症后AML中显示优势，而CPX-351在SF3B1突变患者中效果更佳。结果表明，尽管CPX-351倾向用于较年轻、体能较好的患者，Ven-HMA依然在疗效和毒性方面具有竞争优势。 总结：本研究创新性地通过大样本回顾性比较，首次系统评估了CPX-351与Ven-HMA两种方案在多种AML亚型中的疗效及安全性差异。结果揭示，Ven-HMA在减少感染风险和某些患者亚群中提高缓解率方面优于CPX-351，且两者整体生存率相当。这为临床医生在针对老年及继发AML患者选择治疗方案时提供了重要参考依据，推动了AML个体化治疗策略的发展。 4. 分子分层时代慢性骨髓单核细胞白血病患者异基因造血干细胞移植的生存获益 期刊名称：Cancer Letters 影响因子：10.1 JCR分区：Q1 作者：Rui Ma（一作），Yu Qian Sun（通讯） 单位：北京大学人民医院，北京大学血液学研究所，国家血液病临床医学研究中心，北京血液恶性肿瘤细胞与基因治疗重点实验室，北京大学，北京，中国 DOI：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218489 摘要：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是慢性骨髓单核细胞白血病（CMML）的唯一治愈手段，但其总体获益和最佳移植时机尚存争议。现有指南多基于较旧的CPSS标准和回顾性数据，未充分反映最新移植技术及分子分层体系的进展。本多中心回顾性研究纳入了2015年至2023年间来自中国14个中心的389例成人CMML患者，其中37.3%接受了allo-HSCT，68.3%采用半相合供者。研究使用CPSS、MDAPS、CPSS-mol及MMM体系进行风险分层，采用第148天为标志点分析时间相关变量对长期生存的影响。全队列1、3、5年总体生存率分别为82.7%、55.5%、46.1%。40岁以下患者中，allo-HSCT显著改善了中间风险组的3年生存率，多种分层体系均证实其获益，且半相合移植效果与相合供者相当。多变量分析显示HSCT为生存的独立有利因素。研究结果支持结合分子分层和现代移植平台（尤其是半相合移植）扩大移植适应症。 总结：本研究在分子分层时代，通过大规模多中心回顾性分析，系统评估了异基因造血干细胞移植在CMML患者中的生存获益，特别强调了在40岁以下患者中不同风险分层组的显著存活优势。创新点在于结合了最新的分子风险评分体系与现代移植技术（如半相合供者移植），为优化移植适应症和时机提供了强有力的证据，推动了个体化治疗策略的发展。 5. NPM1突变急性髓性白血病的真实世界结局：可测残留病灶对疾病复发的影响 期刊名称：American Journal of Hematology 影响因子：9.9 JCR分区：Q1 作者：Panagiotis Tsirigotis（一作），Maria Angelopoulou（通讯） 单位：Department of Hematology and Bone Marrow Transplantation Unit, Laikon General Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece DOI：https://doi.org/10.1002/ajh.70322 摘要：NPM1突变的可测残留病灶（MRD）预后价值日益受到认可，但真实世界数据有限。本研究纳入了141例新诊断NPM1突变急性髓性白血病患者，他们在第二个诱导周期后达到完全缓解/缓解不完全状态，并通过RT-qPCR检测骨髓MRD。研究发现，第二个化疗周期后mutNPM1/ABL低于0.1%的患者，异基因造血干细胞移植（allo-SCT）在首次缓解期（CR1）并未显示改善复发无病生存（RFS）或总生存（OS），提示该阈值可有效分层复发风险并指导allo-SCT使用。治疗结束及随访期间的MRD检测同样具有显著预后意义：高水平MRD（≥0.1%）需早期干预以避免即将复发；无检测或极低水平MRD（<0.01%）患者可安全监测，无需额外干预；而低水平MRD（≥0.01%且<0.1%）患者需密切监测，因其有较高风险进展为高水平MRD。总体结果确认骨髓MRD在特定时间点的预后价值，第二个化疗周期后0.1%的阈值可用于风险分层及移植决策，随访中0.01%阈值可预测6个月复发风险并指导临床管理。 总结：本研究利用真实世界数据验证了NPM1突变急性髓性白血病患者中MRD的预后价值，明确了两个关键MRD阈值的临床意义：第二个诱导化疗周期后0.1%作为风险分层和移植指导界限，以及随访期0.01%作为复发风险预测和管理依据。这为个体化治疗方案制定和早期干预提供了有力支持，推动了NPM1-mut AML患者MRD监测的临床应用和优化。 6. CD22靶向免疫治疗用于CD19靶向免疫治疗后进展的B细胞急性淋巴细胞白血病 期刊名称：NPJ Precis Oncol 影响因子：8.0 JCR分区：Q1 作者：Fengmei Song（一作），Guoqing Wei（通讯） 单位：浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心及梁祝实验室 DOI：https://doi.org/10.1038/s41698-026-01413-1 摘要：接受过CD19靶向治疗的复发难治性B-ALL患者预后较差。CD22靶向治疗，包括CD22 CAR-T细胞和Inotuzumab Ozogamicin（InO），为这类患者提供了新的治疗选择，但相关数据有限。本研究回顾性分析了中国两中心43例既往接受CD19靶向治疗的r/r B-ALL患者，其中27.9%使用blinatumomab，58.1%使用CD19 CAR-T细胞，14%两者均用。CD19靶向治疗后，34.9%患者出现CD19阴性复发，余者仍表达CD19。后续治疗中，55.8%接受CD22 CAR-T细胞，44.2%接受InO。患者中位年龄39岁，总体CR/CRi率54%，MRD阴性率35.1%。22例达CR/CRi患者中59.1%复发，中位无复发生存236天，中位总生存未达到。多变量分析显示CD22 CAR-T和InO治疗的缓解率及生存无显著差异。伴有髓外病变患者缓解率较差，且对CD19靶向治疗耐药者无复发生存较短。CD22靶向治疗为CD19靶向治疗失败后的患者提供了潜在选项，但高复发率提示需探索更有效的持久缓解策略。 总结：本研究系统评估了CD22靶向免疫治疗在CD19靶向免疫治疗失败后复发难治性B-ALL患者中的疗效，首次比较了CD22 CAR-T与Inotuzumab Ozogamicin两种治疗手段的临床表现，发现两者缓解率和生存相似，提示CD22为有效的替代靶点。研究揭示伴有髓外病变和CD19耐药状态是预后不良的重要因素，强调了该领域仍需开发更优的治疗方案以延长患者生存和降低复发风险。此研究为临床提供了重要的治疗依据，促进了针对多靶点免疫治疗策略的临床探索。 7. 急性髓性白血病的预处理方案：超越单纯强度的考量 期刊名称：Haematologica 影响因子：7.9 JCR分区：Q1 作者：Jason S Gilbert（一作），Filippo Milano（通讯） 单位：Department of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA; Translational Science and Therapeutics, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, WA DOI：https://doi.org/10.3324/haematol.2026.300787 摘要：无摘要内容。 总结：本文标题指向了急性髓性白血病（AML）预处理方案的研究，强调在预处理策略中应关注的不仅仅是传统的强度因素。虽然摘要未提供具体细节，但该研究可能探讨了预处理方案中其他关键变量，如药物组合、个体化治疗方案、免疫调节因素或微环境影响等，试图提升治疗效果同时降低毒副作用。此类视角有助于推动AML治疗从单纯强化化疗向更综合、精准的策略转变，促进患者预后改善和生活质量提升。研究创新点在于倡导更全面的预处理方案考量，超越单一的剂量强度评价标准。 8. FLT3突变的髓外急性髓系白血病的疾病过程及吉利妥昔单抗的疗效 期刊名称：Haematologica 影响因子：7.9 JCR分区：Q1 作者：Francesco Angotzi（一作），Francesco Angotzi（通讯） 单位：Hematology Unit, Department of Medicine, University of Padova, Padova DOI：https://doi.org/10.3324/haematol.2026.300540 摘要：Not available. 总结：本文聚焦于FLT3基因突变相关的髓外急性髓系白血病（AML）的疾病进展及其临床表现，特别探讨了靶向FLT3的药物吉利妥昔单抗（gilteritinib）在该病症中的治疗效果。该研究在髓外AML这一相对少见且复杂的亚型中，系统分析了FLT3突变对疾病进程的影响，并评估了吉利妥昔单抗的疗效，为临床上针对该突变的个体化治疗提供了新的证据支持。虽然摘要内容未详述，但该研究通过聚焦罕见的髓外表现和靶向治疗，填补了该领域的知识空白，对优化治疗策略具有重要意义。 手术类： 近期在该领域未有新的文章，敬请期待 诊断类： 1. 纳米凝胶修饰的SPR传感器通过最小响应分析实现复杂介质中生物标志物的特异性检测 期刊名称：ACS Sensors 影响因子：9.1 JCR分区：Q1 作者：Suhwan Jeon（一作），Dongwon Yoo（通讯） 单位：Department of Chemical and Biological Engineering, and Institute of Chemical Processes, Seoul National University, Seoul 08826, Republic of Korea DOI：https://doi.org/10.1021/acssensors.5c04301 摘要：直接在复杂生物介质如人血清中无标记定量生物标志物对表面等离子共振（SPR）技术具有挑战性，原因在于非特异性吸附和基质引起的干扰。本文提出了一种纳米凝胶修饰的SPR界面（NTA-NG），通过多价蛋白结合（MPB）驱动的信号放大，实现了白细胞介素-6（IL-6）在血清中的可靠检测。利用IL-6/IL-6R/GP130体系，His标签的GP130固定在纳米凝胶表面，形成IL-6-IL-6R介导的三元复合物，实现MPB耦合的SPR信号传导。与平面NTA-COOH和三维Dextran基CM5界面相比，NTA-NG平台在复杂生物条件下具有更高的稳健性、信号稳定性和灵敏度。引入的最小响应（Rmin）作为分析参数，增强了信号判别力，优于传统最大响应（Rmax）。对白血病和多发性骨髓瘤患者临床血清样本的Rmin分析展现出卓越的诊断性能（AUC=0.918），且与ELISA结果高度相关。 总结：该研究开发了一种基于纳米凝胶修饰的SPR传感器，利用多价蛋白结合增强信号，解决了复杂生物介质中非特异吸附和基质干扰的问题，实现了IL-6的无标记、直接检测。通过引入最小响应（Rmin）参数，提升了在临床血清样本中的检测灵敏度和诊断准确性，为复杂生物样本中的生物标志物检测提供了新策略。 其他类： 1. 白血病细胞的唾液酸屏障 期刊名称：Science 影响因子：45.8 JCR分区：Q1 作者：Stefania Canè（一作），Vincenzo Bronte（通讯） 单位：Immunology Unit, Department of Medicine, University Hospital of Verona, Verona, Italy DOI：https://doi.org/10.1126/science.aeg6715 摘要：一层唾液酸化蛋白质的包被保护人类白血病细胞免受破坏。 总结：该研究揭示白血病细胞表面覆盖的一层唾液酸化蛋白质，能够形成一种保护屏障，防止免疫系统对这些肿瘤细胞的攻击和破坏。这种“唾液酸屏障”帮助白血病细胞逃避免疫监视，促进其存活和疾病进展，为未来针对该机制的治疗策略提供了新的思路。 2. 形成糖免疫屏障的唾液酸化CD43抑制抗白血病免疫 期刊名称：Science 影响因子：45.8 JCR分区：Q1 作者：Jooho Chung（一作），DeAngelo Daniel J（通讯） 单位：Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA DOI：https://doi.org/10.1126/science.ady5196 摘要：巨噬细胞通过吞噬发挥抗肿瘤作用，但增强吞噬的治疗未改善急性髓性白血病（AML）预后。为识别吞噬调控因子，研究者在人体AML细胞与人巨噬细胞共培养条件下进行了CRISPR敲除筛选。结果发现“别吃我”信号CD47抑制小鼠但不抑制人类巨噬细胞的吞噬活性。相反，O-连接糖基化和唾液酸化是吞噬的强负调控因子。在AML中，细胞表面粘蛋白样糖蛋白CD43是这些路径的主要效应分子。CD43对吞噬的抑制依赖其胞外结构域长度，且不依赖巨噬细胞唾液酸受体SIGLEC-1、SIGLEC-7和SIGLEC-9。CD43的抑制作用不仅限于人巨噬细胞，还扩展至自然杀伤细胞和T细胞。由此，CD43形成了一个糖基-免疫屏障，限制了先天及适应性抗白血病免疫反应。 总结：本研究揭示，急性髓性白血病细胞表面高表达的唾液酸化CD43通过其较长的胞外结构域形成糖免疫屏障，抑制人类巨噬细胞、自然杀伤细胞及T细胞的抗肿瘤免疫活性，且这一机制独立于经典的CD47“别吃我”信号和SIGLEC唾液酸受体。这一发现为AML免疫逃逸提供了新的理解和潜在的治疗靶点。 3. 多梳抑制复合体2功能不足是唐氏综合征骨髓性白血病的病理基础 期刊名称：Blood 影响因子：23.1 JCR分区：Q1 作者：Yutaro Suzuki（一作），Etsuro Ito（通讯） 单位：Hirosaki University Graduate School of Medicine, Hirosaki, Japan DOI：https://doi.org/10.1182/blood.2025032083 摘要：唐氏综合征（DS）儿童罹患骨髓性白血病（ML-DS）的风险升高。除了GATA1基因突变产生短截型GATA1s外，ML-DS还需额外的体细胞基因突变，尤以cohesion和多梳抑制复合体2（PRC2）相关基因最为常见。研究显示PRC2功能不足是ML-DS的致病机制。通过移植Gata1s胎肝细胞及删除cohesion亚单位Stag2和/或PRC2组分Ezh2，诱发巨核细胞偏向分化和前巨核细胞扩增，最终导致致死性骨髓纤维化。机制上，Stag2或Ezh2缺失强化Gata1s介导的红细胞转录因子靶点染色质通透性降低，促进巨核细胞偏向。Ezh2缺失削弱Gata1s引起的H3K27me3总体升高，解除对PRC2靶基因的抑制，形成PRC2功能不足状态。Stag2缺失亦诱导类似状态。且21号染色体编码的miR-125b在Stag2或Ezh2单独缺失时阻断巨核细胞分化，只有两者同时缺失时，miR-125b驱动CD150+Sca-1+c-Kit+类干细胞群体扩增，促使急性巨核母细胞白血病发展。结果揭示，cohesin和PRC2功能不足汇聚导致PRC2异常，协同21三体和GATA1s重塑表观遗传，推动从前白血病状态向白血病转变。 总结：本文揭示了唐氏综合征相关骨髓性白血病的关键机制，指出PRC2功能不足是疾病发展的核心驱动因素。通过Gata1s变异联合cohesion和PRC2基因缺失，导致巨核细胞分化异常和白血病干细胞扩增，miR-125b在双基因缺失情况下促进白血病的发生。该研究阐明了cohesin与PRC2在表观遗传调控中的相互作用及其与唐氏综合征致癌机制的关系，为ML-DS的靶向治疗提供潜在策略。 4. MYB活性驱动急性淋巴细胞白血病中新兴增强子激活及增强子-启动子相互作用 期刊名称：Blood 影响因子：23.1 JCR分区：Q1 作者：I-Jun Lau（一作），Paresh Vyas（通讯） 单位：MRC Molecular Haematology Unit, Radcliffe Department of Medicine, Weatherall Institute of Medicine, University of Oxford, Oxford, United Kingdom DOI：https://doi.org/10.1182/blood.2025030424 摘要：增强子异常使用是促癌转录重编程的特征，针对增强子驱动的基因调控的治疗策略可能提供新途径。MYB是关键血液转录因子，在多种癌症中异常表达，维持恶性细胞状态，尤其是KMT2A重排白血病亚型中发挥重要作用。利用高分辨率Micro-Capture-C技术发现MYB降解后，MYB结合位点的增强子-启动子相互作用丧失，靶基因表达显著下调。MYB转激活域（MybTA）锚定于基因荒漠区域时，足以诱导增强子样区域形成，并可建立长达400 kb的远程染色质相互作用，激活远端隐匿元件转录。破坏MybTA与共激活因子P300/CBP相互作用的突变可减弱或阻断该功能。结果表明，MYB活性单独即可产生增强子，通过精准的增强子-启动子交流激活转录，且MYB-P300/CBP轴为增强子驱动恶性肿瘤的潜在治疗靶点。 总结：本研究揭示MYB作为关键转录因子，在急性淋巴细胞白血病中通过其转激活域诱导增强子形成和启动子间的远距离染色质相互作用，从而驱动致癌基因表达。该机制依赖于MYB与共激活因子P300/CBP的相互作用，提示针对MYB-P300/CBP轴的干预具有治疗潜力，为增强子驱动的恶性肿瘤提供新的治疗策略。 5. miR-15b/16-2簇在T细胞急性淋巴细胞白血病中的肿瘤抑制作用 期刊名称：Blood 影响因子：23.1 JCR分区：Q1 作者：Maria L Toribio（一作），Sara Gonzalez-Garcia（通讯） 单位：Centro de Biologia Molecular Severo Ochoa CSIC-UAM DOI：https://doi.org/10.1182/blood.2025030670 摘要：T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种起源于胸腺中未成熟T细胞的恶性血液肿瘤。研究通过微阵列分析系统评估了人类T细胞发育过程中的miRNA表达，发现miR-16-2在早期前T细胞增殖阶段至未成熟胸腺细胞休眠阶段上调，随后下调。miR-15b的表达与miR-16-2协调调控。功能研究显示miR-15b/16-2簇负调控早期胸腺细胞增殖，且在T-ALL细胞中过表达该簇可抑制白血病细胞生长及肿瘤进展。机制上，miR-15b/16-2通过抑制BCL-2和CYCLIN D3基因表达，促进细胞凋亡和细胞周期紊乱，导致细胞停滞于G0期，阻碍G2/M期转变。总体结果支持miR-15b/16-2在T-ALL中的肿瘤抑制作用，具有潜在治疗价值。 总结：本研究系统分析了miR-15b/16-2簇在T细胞发育及T-ALL中的表达与功能，发现该miRNA簇在早期T细胞增殖阶段发挥负调控作用，并通过调控关键细胞凋亡与周期基因抑制白血病细胞生长。其作为肿瘤抑制因子的角色为T-ALL治疗提供了新的靶点和策略，彰显了miRNA在血液恶性肿瘤中的关键调节机制。 6. NPM1突变急性髓性白血病克隆进化中的基因型-免疫表型关系：单细胞多组学分析揭示 期刊名称：Blood 影响因子：23.1 JCR分区：Q1 作者：Morgan Drucker（一作），Robert L Bowman（通讯） 单位：University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, United States DOI：https://doi.org/10.1182/blood.2025030772 摘要：急性髓性白血病（AML）是一种多克隆疾病，存在多种具有独特但相关基因型的克隆，随着初始克隆获得后续突变而演化。然而，传统的群体测序无法完全捕获AML的克隆结构及患者治疗过程中的克隆演变。本文采用单细胞分子分析与免疫表型分析相结合的方法，对32例NPM1突变AML患者的43个不同疾病阶段样本进行了研究。结果显示，诊断期和复发期AML样本的克隆结构模式相似，但信号通路突变推动复发期克隆复杂度增加，并与患者总生存期相关。研究还发现无论疾病状态如何，基因型与免疫表型存在独特关联，提示白血病细胞的发育轨迹可能由突变决定。对前线治疗患者的纵向样本分析揭示了动态的克隆及免疫表型变化，与基因型-免疫表型关系一致。 总结：该研究通过单细胞多组学技术，深入解析了NPM1突变AML患者在不同疾病阶段的克隆结构及其与免疫表型的关联，揭示了信号通路突变在复发期增加克隆复杂度及影响生存的机制，强调了基因型对白血病细胞发育轨迹的决定作用，为理解AML克隆演化及治疗响应提供了重要见解。 7. 血液恶性肿瘤成人患者心血管疾病风险：基于链接数据库的人群队列研究 期刊名称：J Am Coll Cardiol 影响因子：22.3 JCR分区：Q1 作者：Jesse Geels（一作），Marijke Linschoten（通讯） 单位：Department of Cardiology, Amsterdam Cardiovascular Sciences, Amsterdam University Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands; Netherlands Heart Institute, Utrecht, the Netherlands DOI：https://doi.org/10.1016/j.jacc.2026.02.5089 摘要： 【背景】随着血液恶性肿瘤患者生存率的显著提高，治疗相关副作用和长期健康并发症（包括心血管疾病，CVD）引起了关注，这些并发症可能限制癌症治疗的耐受性并增加发病率和死亡率。 【目的】评估血液恶性肿瘤患者短期和长期的心血管疾病发生率。 【方法】纳入1995年至2023年间在荷兰癌症登记处登记的成人患者（≥18岁），涵盖12种最常见血液恶性肿瘤，匹配普通人群对照。通过国家住院和死亡原因登记数据确定11种心血管结局。采用Poisson回归和Fine and Gray竞争风险模型评估绝对和相对CVD风险。 【结果】共纳入174,984例患者及855,085例对照。所有恶性肿瘤亚型中心力衰竭发病率均升高，骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤患者最高。静脉血栓栓塞风险在诊断后第一年达到峰值，并在5年内持续升高，深静脉血栓形成第一年风险比从慢性淋巴细胞白血病的3.52倍到霍奇金淋巴瘤的34.04倍不等。 【结论】血液恶性肿瘤患者及幸存者心血管疾病的短期和长期风险显著高于普通人群，且不同亚型差异明显。明确患者、疾病及治疗相关风险因素，对于制定有针对性的预防和管理策略以改善预后至关重要。 总结：该研究基于大规模人群数据库，系统评估了血液恶性肿瘤患者心血管疾病的风险，发现心力衰竭和血栓栓塞的发病率显著升高，尤其是在诊断初期。不同恶性肿瘤亚型的心血管风险存在显著差异，提示需要针对不同患者群体设计个性化的心血管风险预防和管理策略，以改善长期健康结局。 8. 单细胞分析揭示人类免疫系统免疫衰老的性别特异性动态 期刊名称：Nat Aging 影响因子：19.4 JCR分区：Q1 作者：Maria Sopena-Rios（一作），Marta Melé（通讯） 单位：Life Sciences Department, Barcelona Supercomputing Center (BSC), Barcelona, Spain. DOI：https://doi.org/10.1038/s43587-026-01099-x 摘要：免疫衰老是免疫系统随着年龄增长逐步退化的过程，表现为免疫细胞组成和功能的变化，导致疾病易感性增加。然而，生物性别如何在细胞水平上影响免疫衰老尚不清楚。本文分析了982名成年男女外周血单个核细胞的单细胞RNA测序数据，发现衰老驱动的免疫组成和转录变化存在性别差异，女性表现出更强的免疫重塑。女性特异性变化包括细胞毒性CD8+效应记忆T细胞亚群和炎症单核细胞的扩增，以及与自身免疫相关的CD4+中枢记忆T细胞群体的年龄相关转变。相比之下，部分男性参与者表现出一种与慢性淋巴细胞白血病无症状前驱状态相关的B细胞亚群年龄相关扩增。研究揭示了免疫衰老的性别特异性标志，强调在促进健康免疫老化策略中纳入生物性别的重要性。 总结：本研究通过单细胞RNA测序揭示了免疫系统随年龄变化的性别特异性特征，发现女性免疫细胞更显著地重塑，包括关键T细胞亚群的扩增和功能变化，而男性则部分个体表现出与白血病前驱状态相关的B细胞扩张。这些发现强调了生物性别在免疫衰老过程中的关键作用，对于设计个性化的免疫老化干预措施具有重要意义。 9. 血液系统恶性肿瘤中的异常糖基化：机制、免疫逃逸及治疗靶向 期刊名称：Blood Cancer J 影响因子：11.6 JCR分区：Q1 作者：Xiao Lu（一作），Xiaobo Wang（通讯） 单位：大连医科大学第二附属医院 血液科 DOI：https://doi.org/10.1038/s41408-026-01493-z 摘要：血液系统恶性肿瘤是一类起源于造血干细胞或淋巴系统的恶性疾病，主要包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等，具有高度异质性、疾病进展迅速和预后差等特点。糖基化是最常见的蛋白质翻译后修饰之一，近年来发现异常糖基化在血液系统恶性肿瘤的发生、发展及治疗中起重要作用。异常糖基化显著影响疾病进展，涉及肿瘤细胞信号传导、肿瘤微环境、细胞识别及免疫逃逸等多种生物过程。本文综述了失调的糖基化如何驱动白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤的生物学行为，并探讨了糖基化产物作为疾病诊断和预后生物标志物的潜在价值。 总结：该综述系统阐述了血液恶性肿瘤中异常糖基化的机制及其在肿瘤生物学中的作用，特别强调其在肿瘤免疫逃逸中的关键地位，同时指出糖基化相关产物在临床诊断和预后评估中的应用潜力，为未来靶向糖基化的治疗策略提供理论依据。 10. 慢性髓单核细胞白血病中预测爆炸转化的共突变及特定单体突变的机器学习发现 期刊名称：Blood Cancer J 影响因子：11.6 JCR分区：Q1 作者：Saubia Fathima（一作），Ayalew Tefferi（通讯） 单位：Divisions of Hematology and Hematopathology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA DOI：https://doi.org/10.1038/s41408-026-01491-1 摘要： 现代慢性髓单核细胞白血病（CMML）风险模型主要关注单个突变的预后意义。本研究对605例CMML患者应用机器学习算法，探讨多突变协同对爆炸转化（BT）的影响。开发了基于生存和基因共现的层次聚类算法，识别出5个分子亚群，3年BT率从0%至100%不等（3年AUC 0.78）。多变量Cox回归确认特定突变及其组合（如NPM1、NRAS+SETBP1、ASXL1+BCOR等）对BT有独立负面影响，而PHF6+野生型ASXL1则有利。NPM1突变患者与ASXL1、RUNX1、SRSF2突变共现较少，但DNMT3A突变较多。部分组合在意大利外部队列中得到验证。结果提示CMML风险模型应考虑突变间的协同作用，且NPM1突变CMML具有独特基因型和预后特征。 总结： 本研究利用机器学习揭示了CMML中多基因突变的协同作用对爆炸转化风险的重要影响，识别了五个具有不同预后意义的分子亚群。特定突变组合如NPM1、NRAS+SETBP1和ASXL1+BCOR显著增加BT风险，而PHF6+野生型ASXL1显示保护作用。NPM1突变CMML具有独特的共突变模式和预后特征。研究强调未来风险模型应整合突变间的交互效应，以更准确预测患者预后。 11. T细胞系急性淋巴细胞白血病的基因组学见解 期刊名称：Blood Cancer Discov 影响因子：11.5 JCR分区：Q1 作者：Petri Pölönen（一作），Charles G Mullighan（通讯） 单位：Department of Pathology, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, Tennessee DOI：https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-25-0206 摘要：[未标记] 复发和难治性T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL）预后较差，强调了识别高危患者的必要性。T-ALL的分类传统上依赖免疫表型，包括早期T细胞前体ALL的识别，但很少有遗传改变能独立于可检测的残留病灶预测T-ALL的结果。本文综述了T-ALL的生物学和遗传学基础，重点介绍了大规模基因组分析揭示的遗传亚型谱系、驱动因素、癌基因激活机制及发育阶段。文中还描述了基于基因组学的方法如何提升T-ALL的分类和风险分层。 总结：复发及难治性T-ALL患者预后不良，急需精准识别高危患者。传统的免疫表型方法难以独立预测患者预后，基因组学，尤其是全基因组和全转录组测序，提升了T-ALL亚型的精确定义，揭示了非编码区变异对疾病的显著影响。基因组学研究不仅明确了多种遗传亚型及其致癌机制，还为临床风险评估和分类提供了更精准的工具，推动了T-ALL的生物学理解和个体化治疗策略的发展。 12. 组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶（KMT2）家族在健康与疾病中的作用 期刊名称：MedComm (2020) 影响因子：10.7 JCR分区：Q1 作者：Qiu Wang（一作），Yan Liu（通讯） 单位：上海交通大学医学院附属新华医院临床药学系 DOI：https://doi.org/10.1002/mco2.70728 摘要：组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶（KMT2）家族是关键的表观遗传调控因子，其功能异常通过不同分子机制驱动多种人类疾病。在急性白血病中，KMT2A重排异常招募转录共因子，激活致癌基因程序；在实体瘤中，KMT2C/D的功能缺失突变破坏了增强子介导的调控网络，影响细胞身份和基因组稳定性；在神经发育障碍中，KMT2A/B/D的生殖系半量不足损害发育期的表观遗传程序。尽管对KMT2家族致病机制的理解日益深入，但缺乏将这些分子洞见转化为有效、亚型特异性治疗策略的统一框架。本文系统解析致病通路，探讨通过靶向致癌转录复合物、利用肿瘤抑制基因缺失带来的脆弱性及调节肿瘤免疫微环境等新疗法的开发，综述了从小分子蛋白-蛋白相互作用抑制剂（如menin-KMT2A）、靶向降解剂（PROTAC）、表观遗传调控因子抑制剂（如BET、LSD1、DOT1L）到与化疗或免疫治疗的合理联合方案的临床进展。通过整合KMT2的生物学特性与转化医学和临床证据，提出基于KMT2分子亚型推进精准医疗的框架。 总结：该综述系统总结了KMT2家族在多种疾病中的表观遗传调控作用及其致病机制，特别强调了急性白血病、实体瘤和神经发育障碍中KMT2突变的不同影响。文章还详细介绍了针对这些机制开发的多种创新治疗策略，包括小分子抑制剂、靶向降解技术及与传统疗法的组合，推动了基于分子亚型的精准医疗发展。 13. 线粒体酰基辅酶A合成酶1（ACSS1）连接醋酸代谢与营养受限B细胞淋巴瘤中的嘧啶生物合成 期刊名称：Cancer Letters 影响因子：10.1 JCR分区：Q1 作者：Johnvesly Basappa（一作），Johnvesly Basappa（通讯） 单位：Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA DOI：https://doi.org/10.1016/j.canlet.2026.218488 摘要：醋酸在营养受限的肿瘤中作为一种替代碳源，但其在支持核苷酸合成中的作用尚不清楚。本文鉴定出线粒体酶ACSS1在套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中作为关键的代谢驱动因子。ACSS1常被过度表达，催化醋酸转化为线粒体乙酰辅酶A，维持氧化代谢和生物合成。基因沉默ACSS1会损伤线粒体呼吸，阻断醋酸向乙酰辅酶A、三羧酸循环中间体、谷氨酸及天冬氨酸的转化，显著减少13C-醋酸标记的二氢乳清酸和乳清酸（嘧啶合成中间体）。无靶向代谢组学显示ACSS1高表达细胞中嘧啶生物合成通路富集。补充醋酸或尿苷可恢复ACSS1缺失细胞的生长，证实醋酸代谢与核苷酸合成的功能关联。体内两种套细胞淋巴瘤异种移植模型中，ACSS1敲低显著抑制肿瘤生长，表明ACSS1不仅对体外淋巴瘤细胞的代谢适应至关重要，也对体内肿瘤生长必不可少。研究揭示了ACSS1依赖的线粒体醋酸-嘧啶轴，维持淋巴瘤生长，是一个潜在治疗靶点。 总结：本研究发现线粒体酶ACSS1在B细胞淋巴瘤中通过将醋酸转化为乙酰辅酶A，支持细胞在线粒体内的氧化代谢及嘧啶核苷酸合成，促进肿瘤生长。ACSS1的表达增强使淋巴瘤细胞在营养缺乏时依赖醋酸代谢维持核苷酸生物合成，基因沉默ACSS1则显著阻断该过程并抑制肿瘤生长，提示其为重要的治疗靶点。研究强调了代谢适应在淋巴瘤生存中的关键作用，并为开发针对ACSS1的抗癌策略提供了新方向。 14. 双组分NUP98::RARA-E412*融合伴顺式配对的配体结合域截断突变在非典型急性早幼粒细胞白血病中的发现 期刊名称：Haematologica 影响因子：7.9 JCR分区：Q1 作者：Qinqin Liu（一作），Li Xin（通讯） 单位：山东省泰安市中心医院，青岛大学附属医院 DOI：[https://doi.org/10.3324/haematol.2025.300368](https://doi.org/10.3324/haematol.2025.300368) 摘要：暂无。 总结：本文报道了一例非典型急性早幼粒细胞白血病（APL）患者存在一种新的融合基因形式——NUP98::RARA-E412*，该融合基因表现为双组分结构，且伴有顺式排列的配体结合域截断突变。这一异常融合可能影响了癌细胞的分子机制与治疗反应，提示该异常融合基因及其相关突变在非典型APL的发病机制中具有重要意义，为该病种的分子诊断和靶向治疗提供了新的视角。 免责声明 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学资讯前沿，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，本平台不推荐任何未获批的药品/适应证使用。部分内容由AI辅助生成，请注意甄别。 本内容系编译、摘录自公开出版或发表的学术研究论文。我们的目的是推动前沿临床知识的传播与普及，助力临床医疗质量发展。原始论文的全部著作权归原作者及/或出版方所有，本内容仅为学术报道与信息分享。如文章作者或版权持有者不希望被报道，请联系本媒体编辑（留言/添加微信 Jackzhao361），我们将立即处理并删除相关内容。感谢您的理解与支持！

摘要 欧洲白血病网络定期发布成人急性髓系白血病（AML）诊断与管理的指南。这些共识性推荐意见最近一次更新于2022年，纳入了基因组检测、疾病检测方法、靶点识别和疗效评估等领域的最新进展。尽管儿童与成人的AML存在相似之处，但儿童AML常具有独特的细胞遗传学和分子学特征，需要采用不同的遗传与免疫表型诊断方法、治疗策略、疗效评估标准及支持治疗措施。为满足这些特殊需求，一个由儿童血液肿瘤医师、生物学家、遗传学家和检验医学科学家组成的国际专家组共同制定了儿童、青少年及年轻成人（本文简称儿童AML）AML诊断与管理的推荐意见，并在本专题报告中予以阐述。 引言 大量文献描述了儿童急性髓系白血病（AML）独特的生物学特性，以及全球各儿童肿瘤学联盟所开发的多模式治疗方案取得的成功。然而，自2012年以来一直缺乏更新的指南，阻碍了针对这一特殊患者群体诊断和管理的统一方法。各合作性临床试验组对儿童及青少年/年轻成人（AYA）AML的风险分层、诊断、治疗、疗效评估和支持治疗所采用的方法存在一定差异，导致难以建立统一的儿科特异性诊疗标准。因此，主要面向血液科肿瘤医师的成人AML指南常常不恰当地影响了儿科AML研究、药物研发和临床实践中所用的诊断、治疗及定义，而这些指南往往与儿童患者的相关性较低。2022年，欧洲白血病网络（ELN）和国际共识分类（ICC）委员会发布了数项关于成人AML的共识指南，世界卫生组织（WHO）也首次发布了儿童肿瘤分类。 本专题报告旨在通过提供国际专家组的共识推荐意见来填补这一知识空白，内容涵盖儿童AML的诊断、管理、治疗方案选择、风险状态判定、疗效标准以及罕见生物学亚型的特殊考虑（图1）。 图1. 儿童急性髓系白血病诊断与管理的综合策略 方法 来自以下多个协作组的儿童AML领域儿科血液肿瘤医师、生物学家、遗传学家及检验医学科学家共同组成了国际专家小组：意大利儿科血液学与肿瘤学协会（意大利）、柏林-法兰克福-明斯特研究组（BFM；奥地利、德国）、儿童肿瘤学组（COG；澳大利亚、加拿大、爱尔兰、新西兰和美国）、北欧儿科血液学与肿瘤学学会/荷兰-比利时/西班牙-香港-以色列-葡萄牙联盟（NOPHO-DB-SHIP；丹麦、爱沙尼亚、芬兰、冰岛、拉脱维亚、立陶宛、挪威、瑞典；比利时、香港、荷兰；以色列、葡萄牙、西班牙、瑞士）、法国儿童及青少年癌症与白血病学会（法国）、日本儿童癌症研究组（原日本儿科白血病/淋巴瘤研究组[JPLSG]；日本）以及MyeChild（澳大利亚、法国、新西兰、英国）。首次为期一天的会议于2023年3月在荷兰阿姆斯特丹召开，会上对参会者在会前填写的问卷所汇总的数据进行了讨论。后续会议于2023年12月和2024年12月在美国加利福尼亚州圣地亚哥举行。本儿科AML共识指南是在这一系列线下会议及后续书面交流基础上，经过对相关文献和摘要的全面审阅、证据分级、小组讨论并达成一致后制定完成的。 儿童AML的诊断 儿童AML的确切诊断需要对骨髓抽吸物和/或环钻活检标本进行形态学、免疫表型分析和全面的遗传学检测（图2）。当外周血中存在原始细胞时，可进行外周血分析以用于快速诊断，或在患者临床状况不稳定无法接受全身麻醉和/或侵入性操作时采用，但仍应尽一切努力获取骨髓标本以获得最佳诊断结果。根据当前的WHO和ICC标准，必须识别出所有定义白血病的遗传异常，其中部分异常可能是儿童特有的，或者在儿童中的发生频率与成人AML中的变异有所不同。由于风险分层和治疗可能取决于细胞分子学数据（见“儿童AML的风险分类与分层”），因此进行全面检测以识别相关遗传异常至关重要。随着用于诊断和风险分层所需的AML相关遗传变异检测方法的增加，可能需要在多个实验室进行检测。大多数儿童白血病协作组已建立专门的中央实验室，这些实验室在儿童AML的遗传学诊断、形态学、流式细胞术和/或可测量残留病（MRD）分析方面拥有长期经验。在条件允许时，建议将诊断标本进行生物样本库储存，以便后续可能的确认性临床检测以及未来的研究。 所有儿童AML患者均需进行中枢神经系统（CNS）分期，通过腰椎穿刺获取脑脊液（CSF）进行分析，除非患者存在局灶性神经症状或颅内压升高的体征需要先行进行CNS影像学检查。许多协作组将诊断性腰椎穿刺和鞘内化疗推迟至诱导治疗开始后一周进行，以尽量减少在初始凝血功能障碍和/或血小板减少情况下发生创伤性腰椎穿刺的风险，同时此时全身化疗已诱导清除外周血原始细胞，这一做法迄今为止未显示对临床结局产生不良影响。对于非CSF髓外受累的评估，应在有指征时通过诊断性影像学检查和/或组织活检进行。所有患者在治疗开始前还应通过外周血实验室检查和心脏影像学评估基线终末器官功能（图1）。 图2. 儿童AML临床遗传学诊断的推荐策略 形态学 AML的形态学分类基于特征性的谱系相关表型（未分化型、髓系、早幼粒细胞型、原始单核细胞型、原始红细胞型或原始巨核细胞型），并按照法国-美国-英国（FAB）和WHO分类进行定义。通过光学显微镜观察May-Grünwald-Giemsa染色或Wright染色的骨髓标本，可区分未分化、含颗粒或不典型原始细胞的百分比、异常的细胞内结构（如Auer小体）以及是否存在骨髓增生异常。细胞化学染色可确认谱系归属，用于区分髓系（髓过氧化物酶阳性）和原始单核细胞分化（非特异性酯酶阳性）。无论形态学和细胞化学结果是确定还是模棱两可（例如在急性原始巨核细胞白血病（AMKL，FAB M7）和微分化型AML（FAB M0）中），流式细胞术免疫表型分析通常能提供最全面、特异和敏感的结果，并且在形态学特征不典型时至关重要。 对于骨髓原始细胞比例较低的儿童，通过形态学区分AML与骨髓增生异常综合征（MDS）具有一定挑战性。高灵敏度的现代遗传学检测通常能够识别出定义AML与MDS的体细胞变异，以及易患MDS的胚系变异（详见“儿童AML的遗传学特征”和“儿童AML患者的特殊情况”）。环钻活检也有帮助，可能需要在短时间内重复进行，因为在有限时间内（如2-4周）检测到AML特异性遗传学改变、中枢神经系统或非中枢神经系统髓外病变、和/或出现骨髓进展性疾病或外周血高白细胞血症，均支持AML诊断而非MDS。相反，在形态学发育异常、原始细胞比例低的情况下，出现更持久和稳定的血细胞减少，则更符合MDS诊断，尤其是当存在其他MDS典型临床特征且不存在定义AML的遗传学改变时。 形态学仍然是评估成人AML治疗反应的公认方法，但在儿童中，确定疗效时还需将其他检测方法与形态学联合使用（详见“儿童AML的疗效评估”和“儿童AML的治疗”）。 免疫表型分析 多参数流式细胞术（MFC，使用≥4种、通常为8-12种荧光染料偶联抗体）免疫表型分析是一项重要的快速检测技术，应在儿童AML诊断中应用。MFC是确定白血病谱系的确诊方法，对于按分化类型定义的AML分型是必需的。髓过氧化物酶、CD13、CD33和CD117中的两种或多种标记物组合是髓系来源的通用特征，而额外表达CD11c、CD14、CD36或CD64抗原中的≥2种则提示单核细胞分化。原始巨核细胞谱系定义为CD41、CD42b和/或CD61阳性同时伴髓系标记物阳性，但需排除因血小板黏附于原始细胞及其他残留白细胞所致的非特异性反应。CD11a缺失是原始巨核细胞来源的敏感辅助标准，应提示进行AMKL相关遗传学改变的检测。此外，多种具有特定遗传学异常的儿童AML实体具有特征性的抗原表达模式。一个例子是RAM表型，表现为CD56高表达、CD38和CD45弱阳性至阴性、HLA-DR和CD36缺失，该表型与CBFA2T3::GLIS2融合驱动的AMKL高度相关。伴有PML::RARA融合的急性早幼粒细胞白血病（APL）也具有特征性免疫表型，表现为CD99高表达、常呈CD2阳性、CD11a和CD15弱阳性至阴性、CD34和HLA-DR缺失。KMT2A重排的AML常表现为NG2阳性。对AML原始细胞上特定抗原表达的MFC评估还可为相关免疫治疗方法的选择提供信息（详见“AML的治疗”，并在其他文献中综述）。最后，MFC描绘的免疫表型诊断指纹可提高敏感性和特异性，无论后续用于化疗后MRD评估的是白血病相关免疫表型（LAIP）还是“不同于正常”（DfN）模式（详见“儿童AML的疗效评估”）。 表1总结了儿童AML免疫表型分析推荐的抗原。MFC panel组合在设计时应始终包含CD45，并且每管最好包含≥1种前体阶段标记物，以实现对原始细胞群的最佳设门和分析。随着MFC评估MRD的出现，诊断时的免疫表型评估纳入了广泛的细胞表面抗原panel，包括CD33、CD34、CD45、CD117和HLA-DR，同时强制包含描述分化的标记物，并根据具体情况可选其他异常表达的标记物。对于AML细胞上标记物的阳性表达（相较于样本内正常细胞群，即区分未成熟原始细胞与成熟/分化细胞），应使用具有生物学意义的半定量估测而非严格的界值点进行评估。 表1 用于儿科AML诊断和MRD监测的免疫表型标志物。 细胞遗传性 尽管在当今灵敏且高性价比的分子检测时代，常规的G显带中期细胞核型分析使用频率可能有所降低，但它仍然是一项有价值的技术。应分析20个G显带中期细胞，并按照《国际人类细胞基因组命名系统》报告核型。为检测符合当前WHO标准的AML定义性遗传异常，实验室必须采用荧光原位杂交（FISH）、RNA/DNA测序、聚合酶链反应（PCR）和/或二代测序（NGS）等技术作为核型分析的补充。由于在新发AML中定义白血病的遗传异常大多是互斥的，因此可以采用逐步检测策略，同时确保为患者良好临床治疗和方案选择所必需的高效周转时间。 应评估WHO分类及其他数据库中列出的经典AML定义性遗传变异（表2）。FISH是识别特定染色体异常、确认核型发现以及检测细胞遗传学隐匿性融合（如涉及CBFA2T3、ETV6、KMT2A、MLLT10或NUP98）的重要补充技术。FISH可对间期核和/或中期细胞进行检测，所用样本类型多样，包括培养细胞、新鲜血液/骨髓、骨髓抽吸涂片、脑脊液离心涂片、骨髓活检触印片以及福尔马林固定石蜡包埋组织，其周转时间短，通常对于紧急诊断和及时启动适当治疗（如APL中PML::RARA融合检测）至关重要。实验室应根据所在国家的监管要求验证FISH探针，并定义其阳性判断阈值，该阈值具有探针特异性且取决于所用样本类型。 分子遗传学分析 二代测序（NGS）技术（包括转录组/全外显子测序）在全面性AML诊断和分子监测中日益重要，可用于检测致病性基因变异、细胞遗传学隐匿性改变，或在细胞遗传学分析失败时发挥作用。全基因组测序能够检测大多数儿童AML相关的遗传重排和致病性变异，但目前尚未广泛应用或具备成本效益，且测序深度不足，难以识别低原始细胞比例情况下的突变。临床可用的靶向基因组和转录组测序平台对于检测细胞遗传学隐匿性融合以及具有多个5'融合伙伴、可能与不同预后和风险分层相关的重排（如ETV6、KMT2A和NUP98）尤其有价值。染色体微阵列在识别节段性拷贝数变异、拷贝中性杂合性缺失区域以及可能对儿童AML具有预后意义的复杂细胞遗传学改变方面具有独特能力。光学基因组图谱和长读长NGS是较新的技术，在识别结构变异方面极具前景。 然而，新型细胞遗传学和基因组学方法的广泛采用和实施面临若干困难，包括资源有限、缺乏经验丰富的生物信息学分析人员以及标准化流程的缺失。此外，通过新方法在缺乏AML定义性融合的情况下定义复杂核型（即≥3个不相关的细胞遗传学异常）和单倍体核型也具有挑战性。 儿童AML的遗传学特征 致癌性重排/融合 约75%的儿童AML病例存在可检测到的染色体异常（表2），其中大多数具有预后意义，相关细节已在其他文献中详述。KMT2A重排最为常见，发生于20%~30%的儿童AML，在确诊年龄<12个月的婴儿中更为富集（占该年龄段病例的40%），且不同融合伙伴的预后存在差异。其他常见亚型包括由预后良好型RUNX1::RUNX1T1或CBFB::MYH11融合驱动的病例（统称为核心结合因子相关AML），每种分别占12%~15%。伴有PML::RARA融合或其他罕见RARA重排的APL占儿童AML的5%~10%。伴有不同基因伙伴的预后不良型NUP98重排也占5%~10%。综合来看，这四种不同的遗传亚型占儿童AML的60%以上，凸显了它们在白血病发病机制、疾病分型和分子谱分析中的关键作用。 几种罕见异常几乎仅见于患有AML/AMKL的婴儿和极低龄儿童，例如ETV6重排、RBM15::MRTFA融合、NUP98::KDM5A和CBFA2T3::GLIS2融合，其中许多与化疗耐药和/或高复发风险相关。值得注意的是，伴有KAT6A::CREBBP融合的AML在婴儿中可能自行消退，但在婴儿期之外的幼儿中确诊时则与不良预后相关。 表2 儿童AML中具有临床意义的遗传学改变及其检测方法 体细胞序列变异/突变 尽管与成人AML相比，体细胞突变在儿童AML中作为驱动因素的频率较低，但它们已成为重要的预后决定因素，并可能为精准医学治疗提供潜在靶点。近期NGS数据加深了对此类体细胞突变的认识，并提供了关于其作为独立实体以及更重要的是作为协同事件时的临床实用性的关键信息。 Fms相关受体酪氨酸激酶3（FLT3）近膜结构域的内部串联重复（ITD）突变和酪氨酸激酶结构域的单核苷酸变异是AML中研究最充分的突变。这两种突变均导致不依赖于细胞因子的受体激活，并可能通过FLT3抑制剂进行靶向治疗。在成人和儿童中，达到特定突变型与野生型最低比值的FLT3-ITD突变均与常规化疗的不良临床结局相关，而酪氨酸激酶结构域突变在儿童AML中无预后意义。尽管早期研究报道了伴有高FLT3-ITD等位基因比率的儿童AML患者生存率显著更差，但近期研究表明，FLT3-ITD的预后意义通常由协同性改变驱动，包括致癌性融合（如NUP98::NSD1）和序列变异（如WT1或NPM1突变）。 儿童AML中的NPM1和CEBPA突变与一线化疗后生存率改善相关，并用于当前临床试验的风险分层。NPM1与FLT3突变常同时发生，且NPM1突变可削弱FLT3-ITD通常带来的不良预后意义，预示此类患者仅接受化疗可获得较好生存，且无在首次完全缓解（CR1）时进行造血干细胞移植（HSCT）的指征。然而，最近描述的D型NPM1突变亚型与不良结局相关。CEBPA突变常成对出现，其中CEBPA N末端结构域突变最常见的协同事件是其碱性亮氨酸拉链（bZIP）结构域中的第二个CEBPA突变。尽管当前的风险分类要求同时存在这两种突变，但近期研究表明，仅bZIP结构域突变就足以作为有利预后的生物标志物。其他研究还定义了CEBPA突变型AML中的协同事件，并发现CSF3R共突变预示极高的复发风险。 在成人和老年AML中常见的几种体细胞突变（也可能与克隆性造血相关）在儿童AML中较为罕见，包括IDH1、IDH2和DNMT3A致病性变异。IDH1和IDH2突变可见于青少年，常与NPM1突变同时发生，且与不良预后无关。罕见的DNMT3A变异与FLT3-ITD和NPM1“三重打击”突变同时存在的情况在青少年中极少发生，一旦出现则预期结局极差。 其他致病性体细胞变异最近已成为儿童AML中潜在的预后因素，可能值得纳入修订后的风险分层算法。TP53突变在新诊断的儿童AML中发生率极低，但在复发时频率增加，且似乎与不良结局高度相关。MYC、ASXL1和ASXL2突变在RUNX1::RUNX1T1和CBFB::MYH11 AML中富集，可能预示较差的预后。UBTF串联重复和KMT2A部分串联重复突变也与化疗耐药和低生存率相关。WT1突变几乎可见于儿童AML的每一种遗传亚型，但由于与其他变异高度重叠，其预后意义尚未完全明确。同样，NRAS和KRAS突变是儿童AML中最常检测到的变异。然而，鉴于其亚克隆性质、在复发时频繁消失以及与临床结局缺乏明确关联，这些变异不用于风险分层或靶向治疗。 儿童AML的风险分类与分层 分类概述 1976年，FAB工作组发表了首个急性白血病分类，当时人们认识到需要一种共同语言来区分白血病亚型，并在临床试验中准确评估患者数据。WHO分类的早期版本主要基于成人白血病生物学，使得近半数儿童AML病例被归入“非特指型”组别，凸显了持续需要针对儿科的特异性分类方法。尽管最新版WHO第五版《血液淋巴系统肿瘤》分类和ICC《髓系肿瘤与急性白血病》分类主要基于成人白血病生物学和临床结局，但两者均包含了儿科特异性考量。如前所述，儿童AML的许多遗传亚型极为罕见，因此基于证据的风险分层和潜在的治疗分配差异仍具挑战性。因此，风险分层系统不仅要提供预后信息，还应反映在当今时代可用治疗方案（包括适当的生物学相关小分子抑制剂和免疫疗法）的影响。强化化疗、在首次完全缓解期使用异基因HSCT和/或当前治疗方案及风险分层算法中插入的靶向治疗，可能会进一步“中和”历史上认为的不良风险因素。 儿童AML分类的推荐意见 最新版WHO和ICC分类在对AML相关遗传学改变以及骨髓中定义白血病的原始细胞阈值方面的考虑略有不同。2023年国际癌症研究机构出版的第七版WHO分类中的儿科分册纳入了主要见于儿童的额外遗传亚型，包括伴有NUP98重排、ETV6重排、KAT6A::CREBBP融合、CBFA2T3::GLIS2融合以及特定其他KMT2A重排的亚型（表3），这些也应纳入儿童AML分类。将定义AML的遗传学异常整合到这些成人和儿童分类系统中，也基本上取消了既往区分AML与MDS所需的20%骨髓受累最低阈值。WHO和ICC参考文献还进一步明确了治疗相关性/继发性MDS/AML、胚系易感/骨髓衰竭综合征以及其他特殊亚型的定义。 表3 基于现行WHO标准的儿科AML分类 风险分层的推荐意见 儿童AML复发风险的预测最初基于全面的遗传学和免疫表型分析数据。尽管迄今为止各国际协作组在风险因素判定和治疗选择上仍存在一定差异，但这些算法均基于预后相关的体细胞白血病遗传学特征与诱导化疗早期反应（通过流式细胞术和/或形态学评估）的综合分析。早期治疗反应（或缺乏反应）对疾病复发具有高度预测价值，尽管各协作组在评估时机（即诱导第1或第2疗程后）和可测量残留病（MRD）检测方法上可能存在细微差异。 本风险分层旨在指导临床医生，针对已有明确国际共识的儿童AML亚型，判断是否需要采用造血干细胞移植（HSCT）和/或靶向治疗进行缓解后巩固治疗，同时识别存在分歧的领域，这些领域需要持续的数据积累和协调统一。当前临床试验方案中使用的、具有国际共识的风险分层特征列于表4。大多数研究组将这些遗传学改变作为高风险分类的绝对指征，而部分研究组在治疗决策中也会考虑反应因素（即诱导结束时的MRD阴性），该因素的重要性可能超过遗传学因素。最近发现的高风险儿童AML遗传亚型（列于表5）也已在国际协作组中进行了讨论，并可能在未来的治疗方案中被纳入儿童AML风险分层算法。 表4 当前临床试验方案中采用的、具有国际共识的儿童AML有利风险与不利风险遗传学改变 图5 最近确定的儿科AML基因改变，国际共识是潜在/计划纳入未来风险分层算法和临床试验方案的不利风险。 儿童AML的疗效评估 通过形态学分析的历史“金标准”方法 儿童AML的疗效评估通常是在诱导化疗后血常规恢复时通过骨髓检查进行的。疗效评估的时机因方案和研究组而异，但通常在每个诱导化疗疗程开始后的第21天至第42天之间进行。许多方案要求遵循成人国际工作组（IWG）指南（1990年首次发布，2003年更新）和成人欧洲白血病网络（ELN）指南（2010年首次发布，2017年和2022年更新）。这些AML疗效标准完全基于骨髓形态学评估，并要求造血恢复至中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000个/μL且血小板≥100×10e9/L，方可判定为完全缓解/缓解（CR）。任何不符合上述血常规标准、非形态学CR的反应均被视为治疗失败。IWG/ELN标准仍然是新诊断AML患者一线治疗后疗效判定的标准，也被部分卫生监管机构要求用于评估复发/难治性AML成人及儿童/青少年患者在早期临床试验中的疗效。 支持IWG/ELN疗效标准的证据主要基于对成人AML研究（通常是在既往MDS的背景下）的回顾性分析，这些分析表明，使用这些标准达到的CR与更长的无复发生存期独立相关。这些报告反映了成人的临床实践，即在启动后续化疗周期前，等待通过形态学评估达到指定的IWG/ELN参数所定义的充分造血恢复。 然而，目前新诊断儿童AML患者的标准治疗是优先采用密集的连续化疗周期序贯治疗，而不是等待达到IWG/ELN CR所定义的充分造血恢复参数。对COG临床试验中接受治疗的新诊断儿童AML患者的回顾性分析表明，仅有少数患者在开始诱导2治疗前能够按照IWG/ELN标准达到诱导1结束时的CR，但他们仍获得了预期的临床结局。近期发表的手动病历摘录真实世界数据，比较了儿童AML患者中IWG/ELN定义的CR与定义为ANC≥500个/μL且血小板≥50,000/μL的CR。该分析证实，在儿童AML中，诱导后造血恢复至IWG/ELN CR参数并非普遍做法；然而，无论是通过儿科“500/50”阈值还是IWG/ELN“1000/100”标准达到CR并继续接受后续治疗周期的患者，其在无病生存期或总生存期（OS）方面均无显著差异。重要的是，过去二十年中采用500/50（甚至300/30）血常规恢复阈值的儿童AML临床试验，允许患者更快地推进化疗，同时也证明了其安全性，未增加感染或其他毒性。 严格遵循成人IWG/ELN疗效指南（该指南规定任何非CR均为治疗失败）限制了针对（通常经过大量预处理的）复发/难治性AML患者的新疗法成功开发，也阻碍了有前景的药物向早期治疗线推进。这种严格标准对儿童和青少年的药物批准构成了特殊障碍。鉴于儿科肿瘤协作组已经建立并常规使用较低的血常规恢复阈值，许多医生在治疗复发/难治性AML儿童时，不会等待血常规恢复至IWG/ELN指南参数后再进行下一个治疗周期和可能治愈性的HSCT。在这种情况下，根据IWG/ELN标准，原本可能有效的治疗将被归类为治疗失败。因此，本儿童AML共识专家组强烈主张对儿童和青少年实施替代性的500/50阈值疗效标准（表6）。除了回顾性真实世界数据外，目前正在通过国际临床试验和登记数据库前瞻性地收集协调一致的疗效数据，以支持这些针对儿童AML修订的特异性疗效标准的推荐。 图6 国际共识儿科AML缓解标准 通过MFC分析的现代“精细调整”方法 IWG/ELN指南要求疗效评估通过形态学评价来确定。然而，对儿童AML临床试验数据的分析表明，由于无法区分白血病原始细胞与正常再生骨髓细胞，形态学计数常常不准确。因此，治疗后疗效评估应通过高灵敏度的MFC分析进行，该方法能够可靠地检测AML MRD，阈值可达0.1%（部分检测方法可达0.05%）。鉴于MRD反应与临床结局之间的高度关联，MRD阴性CR日益被用作儿童AML试验中首选的疗效评估指标，其总体目标是对高危患者进行巩固性HSCT以优化长期生存。数个协作组已证实MRD阳性对儿童AML患者无事件生存期（EFS）具有强烈的不良预后影响，从而将经过验证的MFC MRD分析纳入临床试验风险分层。因此，本国际专家专家组强烈推荐儿童AML疗效评估应以MFC作为最敏感的金标准，形态学作为补充手段。 在比较MRD阳性组与MRD阴性组时，LAIP和DfN两种MFC方法与临床结局指标均具有良好的相关性。LAIP方法聚焦于患者诊断时AML原始细胞的独特免疫表型，约80%的病例可定义。DfN方法不需要了解诊断时的免疫表型，而是侧重于识别骨髓中恶性原始细胞与正常/非恶性再生细胞（或技术伪影）的免疫表型模式。在实际应用中，基于LAIP整合DfN的综合方法是最佳的，而非仅用LAIP或仅用DfN，这两种单一方法都需要对基线和再生骨髓中正常抗原表达模式有广泛的了解。儿童AML MRD计算的分母（使用CD45+细胞或总有核活细胞）在不同研究和MFC灵敏度阈值间存在差异，但总体结果相似。 为降低血液稀释的风险，MRD分析应对首次获取的骨髓抽吸标本进行。抗体组合应包括用于识别未成熟髓系细胞群、正常成熟模式以及免疫表型偏离正常抗原模式的细胞（包括可能与混合表型急性白血病相关的淋巴抗原）的标记物（表1）。在免疫表型不明确的情况下，可使用其他辅助检测方法（如FISH和/或分子遗传学分析，见下文“分子MRD监测”）进行更准确的评估。不同疗效评估方法之间的一个主要区别在于，形态学和MFC MRD检测均提供未成熟细胞的估测值，而分子方法则独立于细胞成熟阶段检测来自AML克隆的细胞。这些区别可能部分解释了为何不同技术之间MRD结果可能存在差异，尤其是在CD34阴性AML病例以及诊断时或接受分化诱导治疗后呈现成熟特征的病例中。 分子MRD监测 迄今为止，基于PCR或NGS的外周血和/或骨髓MRD监测在儿童AML中用于早期疗效评估的实用性有限，尽管人们对其与金标准MFC检测方法的交叉验证以及与临床试验结局数据的相关性抱有浓厚兴趣。研究最为深入的分子MRD技术是定量逆转录PCR（qRT-PCR），用于检测已知的基因融合转录本（例如NUP98::NSD1重排），该方法能够在高表达水平下非常灵敏地（基线诊断水平的0.01%-0.001%）检测AML相关融合。基于DNA的定量PCR（qPCR）对已知体细胞变异（例如NPM1突变）的监测在成人AML研究中也经常进行。 迄今为止，儿童AML中分子MRD监测的研究报告结果不一，这限制了其目前在风险分层和治疗分配中的应用。例如，在核心结合因子AML中，即使患者处于MFC MRD阴性和持续CR状态，qRT-PCR仍可能检测到典型的融合转录本。相反，一线治疗后特定AML相关基因融合转录本的再次检出，以及HSCT前持续或超过设定阈值的阳性升高，则明确预示着复发。复发动力学可能因具体的AML遗传亚型而异，可进行序贯qRT-PCR MRD监测，以便在必要时促进更早期的治疗干预。对于RUNX1::RUNX1T1和CBFB::MYH11 AML亚型，这种检测可能尤为直接，因为这些亚型已有标准化的临床检测方法。一些实验室还针对其他具有预后意义的儿童白血病相关遗传改变开发了qRT-PCR检测方法，包括BCR::ABL1融合、CBFA2T3::GLIS2融合、DEK::NUP214、KMT2A和NUP98重排、NPM1突变以及FLT3-ITD。 现在也可以通过NGS方法监测许多典型的儿童AML融合和突变。正在研究中的新型分子MRD技术包括基因组断裂点的qPCR、无易位情况下异常表达基因的qRT-PCR、微滴式数字PCR以及白血病特异性突变的靶向深度测序。目前，我们的共识专家组建议，儿童AML中的分子MRD监测应在临床试验背景下进行，并与金标准MFC MRD数据进行比较，这与儿童ALL研究类似——后者近期已证明NGS MRD检测相比MFC具有更大的预后价值。 治疗失败，包括复发 传统上，儿童AML治疗失败的定义是治疗后形态学评估显示残留或复发的原始细胞达到≥5%的阈值（表6）。近年来，一些研究组采用更新的MFC和/或分子技术，以更低的阈值（例如经至少两种检测方法证实原始细胞≥1%）来诊断骨髓复发。然而，目前关于MRD/分子复发及MRD/分子持续存在的定义尚未达成充分共识。 儿童AML的治疗 新诊断儿童AML患者的治疗 为新诊断的儿童及青少年/年轻成人（AYA）AML患者成功实施根治性多药联合治疗是一项复杂的工作，需要配备全面的儿童癌症中心设施，包括经验丰富的医疗专业人员和强大的支持治疗能力。基于风险的个体化治疗依据潜在的白血病相关遗传学改变及对诱导治疗的反应。尽管各儿童肿瘤协作组之间的风险分层略有差异，目前约25%至50%的儿童因存在特定的细胞分子学特征（表2）和/或诱导1结束和/或诱导2结束时的MRD阳性而被划分为高危组，并在接受2或3个化疗周期后于首次完全缓解期（CR1）进行异基因HSCT。 一旦新诊断AML，应立即启动确定性的多药联合化疗。采用羟基脲或低剂量阿糖胞苷作为临时过渡治疗的做法在儿童患者中并不常见。白细胞分离术很少进行，通常仅用于极度高白细胞血症和/或有明显神经系统症状的患者。根据机构或协作组标准，针对存在严重终末器官功能障碍的患者调整某些化疗药物的剂量也鲜有需要。 对于非高危儿童AML患者，应根据其白血病遗传学和诱导结束时MRD反应，接受4或5个周期的以阿糖胞苷和蒽环类药物为基础的多药联合化疗。来自各协作组近期完成的临床试验数据表明，无论采用何种方案，研究结果大致显示出相似的结局（表7）。诱导治疗包括1或2个周期的低/标准剂量阿糖胞苷（通常为100 mg/m²，每日两次），持续7至10天，联合一种蒽环类药物（如柔红霉素、伊达比星）或蒽二酮类药物（如米托蒽醌），也可能包括依托泊苷，但关于第三种药物潜在获益的数据在不同试验间仍存在差异。基于单臂COG AAML1421研究在首次复发中取得的成功，脂质体柔红霉素/阿糖胞苷CPX-51制剂近期通过COG AAML1831三期试验作为新诊断儿童AML的诱导治疗进行了研究。然而，AAML1831的中期分析显示，与金标准的柔红霉素联合阿糖胞苷加吉妥珠单抗奥唑米星（GO）方案相比，CPX-51联合GO的疗效较差，导致AAML1831主要试验的随机化提前终止。尽管BFM研究组先前证实了脂质体柔红霉素联合氟达拉滨/阿糖胞苷加粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持（FLAG）相比FLAG在复发儿童AML中的优越性，但在最近完成的NOPHO-AML 12研究中，对于新诊断的AML患者，以脂质体柔红霉素为基础的治疗劣于以米托蒽醌为基础的治疗。 表7 最近完成了针对新诊断AML儿童患者的3期临床试验和注册 基于关键的COG AAML0531及其他国际临床试验数据（这些数据促成了美国食品药品监督管理局（FDA）批准GO用于新发和/或复发性AML的儿童及青少年患者），强烈建议在可行的情况下，为CD33+ AML患者在诱导周期1中加入GO（根据所用方案，剂量为3 mg/m²，共1-3剂）。然而，目前GO尚未获准在欧洲、日本、澳大利亚或新西兰用于年龄<15岁的新诊断AML患者。国际MyeChild 01临床试验近期独立验证了在化疗中加入GO对新诊断儿童AML患者的获益。这项随机三期研究进一步报告称，在诱导疗程1中，3剂GO优于1剂，并且在KMT2A重排的AML患者中也显示出特别的获益。 诱导周期2通常由阿糖胞苷和柔红霉素联合/不联合依托泊苷组成（不含GO）。在特定的患者队列或研究中，也探索了以大剂量阿糖胞苷（1000 mg/m²，每日一次或两次，持续4-5天）联合米托蒽醌、伊达比星、氟达拉滨或氯法拉滨作为替代的诱导2方案。诱导后巩固或强化化疗包括大剂量阿糖胞苷（1-3 g/m²，每日一次或两次，持续2-5天）联合氟达拉滨、依托泊苷、米托蒽醌或门冬酰胺酶。对于FLT3-ITD AML的儿童患者，应按照协作组或机构标准，在化疗中加入市售/已获批的FLT3抑制剂或通过临床试验加入研究性抑制剂。 尽管B细胞淋巴瘤2抑制剂（如维奈克拉）通常与低甲基化药物（HMA）或强化多药化疗联合使用，在成人新诊断AML中显示出显著疗效并已获得监管机构批准，且在复发/难治性AML儿童患者中也取得了令人鼓舞的数据，但目前尚未获批用于儿童。SJCRH AML23单臂二期临床试验目前正在研究在新诊断儿童AML的标准多药化疗中加入非随机分配的维奈克拉（ClinicalTrials.gov标识符：NCT05955261）。 以鞘内注射阿糖胞苷（或甲氨蝶呤）或三联药物（阿糖胞苷、氢化可的松和甲氨蝶呤）进行的中枢神经系统（CNS）定向治疗是儿童AML治疗的关键组成部分。如前所述，诊断性腰椎穿刺及鞘内化疗的给药通常推迟至诱导治疗开始后一周进行，以最大程度降低创伤性腰椎穿刺和可能增加的CNS复发风险。应对脑脊液细胞计数和细胞离心涂片进行CNS1、CNS2或CNS3分类，尽管儿童AML患者是否存在CNS受累尚未明确具有预后意义。对于CNS1状态的患者，随后应在每个周期给予一次预防性鞘内治疗，在以大剂量阿糖胞苷为基础的周期中可考虑省略。有明显CNS疾病（初始CNS3状态）的患者应在首次诱导期间每周接受阿糖胞苷、氢化可的松和甲氨蝶呤鞘内注射，或每周两次的鞘内单药治疗，直至脑脊液清除（根据协作组标准）。不同方案对CNS2状态的处理方法各异，一些协作组按CNS3处理，而另一些则按CNS1标准处理，除非脑脊液中持续存在原始细胞。除处理紧急危及生命的CNS绿色瘤占位效应外，头颅放射治疗不作常规使用。 异基因HSCT的应用 基于遗传学和/或诱导结束时MRD阳性而确诊为高危AML的儿童，应在巩固/强化治疗和/或诱导治疗后，理想情况下于MRD阴性的首次完全缓解期（CR1）接受最佳可用的相关或无关供者异基因HSCT（来源可为骨髓、外周血或脐带血），该治疗可能导致显著的并发症、治疗相关死亡和/或幸存者的远期后遗症。鉴于移植后不育风险较高，应在移植前根据患者的发育和心理社会状况，为所有患者提供生育力保存（即对围青春期/青春期后男性进行精子冻存，对女性进行卵巢组织活检和冷冻保存）。单倍体相合干细胞供者的应用日益增多且成功率很高，因此缺乏合适供者的情况已较为罕见。根据协作组标准、临床试验可及性或机构实践，可采用多种清髓性预处理方案，目前正在积极进行比较AML移植预处理方案的随机试验（EudraCT编号2021-003282-36）。全身放疗作为移植预处理的一部分并未显示出获益，因此在儿童AML患者中很少使用/不推荐使用。尽管部分高危AML且移植前MRD阳性的患者仍可被治愈，但移植前MRD状态历来是长期生存的独立预后因素。 移植后维持策略对成人以及某些特定高危AML亚型（例如，FLT3-ITD AML使用FLT3抑制剂）的儿童患者有益，对其他亚型（例如，KMT2A重排或NUP98重排的AML使用menin抑制剂、低甲基化药物联合或不联合维奈克拉、以及供者淋巴细胞输注）也可考虑使用。目前，关于后几种策略在儿童患者中的证据仍然有限，最佳治疗持续时间尚不清楚，且某些药物可能仅能通过临床试验获得。对于化疗难治性、风险极高、即使在CR1期接受HSCT也无法改善预后的AML患者（例如CBFA2T3::GLIS2 AMKL），应考虑通过早期临床试验研究实验性的生物学相关靶向抑制剂或免疫疗法（若可及）。 治疗结束后监测/远期效应 伴有唐氏综合征的AML、APL及髓系白血病（ML-DS）患儿在治疗完成后应按照临床试验要求和/或协作组标准进行连续监测，以及时发现治疗相关毒性及复发迹象。多学科生存者门诊可为儿童癌症治疗后的患者提供全面照护，但资源有限可能使全球范围内无法普遍获得这种专业医疗服务。因此，儿童及成人血液肿瘤医师以及初级保健提供者应能够获取全面的生存者指南，以有效监测远期效应并在有指征时提供治疗。这些评估内容包括病史采集和体格检查、血常规及其他用于终末器官功能评估（尤其是HSCT后的内分泌功能）的血液检测、心电图和/或超声心动图检查，并根据具体治疗相关副作用协调其他儿科或成人专科医师。部分协作组还将对儿童AML生存者进行常规MRD监测，作为标准诊疗措施或在临床研究中进行。 儿童患者复发AML的治疗 目前尚无针对首次复发的儿童及青少年/年轻成人（AYA）AML患者的标准化疗方案，而在第二次或更多次复发时，治疗方法的异质性更大。然而，对于所有首次复发的儿童AML患者，其共同目标是在（最好是MRD阴性的）第二次完全缓解期（CR2）进行异基因HSCT，以最大程度提高长期生存的可能性。挽救治疗能否成功受复发时机、既往是否接受过HSCT、诊断时的AML相关遗传学改变、复发部位（髓内、孤立性中枢神经系统[如脑脊液阳性、中枢神经系统绿色瘤]或其他髓外部位[如皮肤白血病、其他绿色瘤累及]）以及能否达到CR2（或CR3）等因素的影响。再诱导方案的选择通常受既往蒽环类药物累积暴露量和心脏毒性风险的影响。 既往的儿童复发AML临床试验研究了以氯法拉滨、硼替佐米或柔红霉素为基础的挽救化疗方案在复发AML儿童中的疗效，结果各异。通过COG AAML1421试验使用CPX-351，或使用FLA(G)联合或不联合伊达比星治疗的复发AML儿童，其CR2率达到70%~80%。鉴于AAML1421首次复发数据良好，且FDA已批准CPX-351用于成人新发治疗相关性AML和伴骨髓增生异常的AML，但AAML1831试验未能证明CPX-351作为一线诱导治疗具有治疗获益，目前尚不清楚如何最好地在儿童AML患者中使用CPX-351。其他关于基于CPX-351方案治疗儿童复发/难治性AML或细胞毒性治疗后髓系肿瘤（MN-pCT）的研究正在进行中（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03826992和NCT05656248）。 近期针对儿童复发/难治性AML的VENAML 1/2期临床试验报告，维奈克拉联合大剂量阿糖胞苷（联合或不联合伊达比星）可取得良好的缓解诱导效果。国际APAL2020D随机三期临床试验目前正在研究在FLA/GO基础上加用维奈克拉对复发AML儿童的潜在治疗获益（NCT05183035），其他基于维奈克拉联合多药化疗的研究也正在进行中。低甲基化药物（HMA）（如阿扎胞苷、地西他滨）联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如帕比司他、伏立诺他）在复发治疗中也显示出前景。HMA联合免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗）在复发/难治性AML的儿童及青少年中疗效欠佳。对于多次复发的儿童AML患者，应考虑参加靶向抑制剂（如B细胞淋巴瘤2、FLT3、异柠檬酸脱氢酶1[IDH1]、IDH2和menin抑制剂）、针对髓系细胞表面抗原的抗体或细胞免疫疗法（如CD7、CD33、CD38、CD123、CLL-1/CLEC12A/CD371、FOLR1、间皮素）或其他细胞疗法（如HA-1 TCR T细胞、自然杀伤细胞）的早期临床试验，这些内容已在近期综述中全面阐述。值得注意的是，基于1/2期临床试验数据，menin抑制剂revumenib最近已获FDA批准用于年龄≥1岁的复发/难治性KMT2A重排或NPM1突变的急性白血病儿童。 由于患者数量少以及儿童AML的生物学和遗传异质性，针对复发/难治性儿童AML的确定性临床试验开展起来颇具挑战性。因此，国际合作和数据共享对于有效评估有前景的新型靶向抑制剂或免疫疗法至关重要。 儿童AML患者的特殊情况 APL：遗传与临床特征、风险分层、治疗建议及分子监测策略 APL是一种独特的AML亚型，占儿童病例的5%~10%，几乎总是由PML::RARA融合驱动。FLT3-ITD共突变常见，但与其它AML亚型不同，在儿童APL中并无明确的预后意义。在罕见病例中，RARA与其他伙伴基因（如ZBTB16、STAT5B等）发生融合。这些APL变异型与经典PML::RARA病例相比，具有更高的CD56细胞表面表达、体内对维甲酸敏感性降低以及因耐药/复发疾病导致的患者死亡率更高等特点。 儿童和成人APL患者诊断时较高的白细胞（WBC）计数与较差的临床结局相关，采用改良Sanz标准将患者分为标准风险（WBC <10 000/μL）和高风险（WBC ≥10 000/μL）。在现代基于全反式维甲酸（ATRA）/三氧化二砷（ATO）的治疗方案能够预防复发事件的情况下，典型凝血功能障碍背景下颅内出血导致的早期死亡仍是APL相关死亡的主要原因，尽管目前已相对少见。在儿童中，诊断时较高的WBC和肥胖也与早期死亡风险增加相关。 快速识别和诊断APL（例如通过FISH检测典型PML::RARA融合）对于及时启动治疗和适当的支持治疗至关重要。一旦临床怀疑APL，应立即开始ATRA治疗，如果最终做出其他诊断则可随后停药。许多患者在APL诊断时即存在严重、有时甚至致命的凝血功能障碍。通过主动监测部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原和D-二聚体实验室指标，并积极输注血小板和新鲜冰冻血浆（以及临床上有指征时补充其他凝血因子，如冷沉淀或重组因子VII）进行预期管理至关重要，且可能挽救生命。 在临床试验中成功使用基于ATRA和ATO的治疗方案，使得大多数患者获得了卓越的治愈率并免除了细胞毒性化疗，现已成为标准治疗。对于高危APL儿童患者，已在基于ATRA/ATO的诱导方案中加入了蒽环类化疗和/或CD33抗体药物偶联物GO，但该亚组的最佳方案仍有待确定。口服ATO制剂也正在儿童APL患者中进行临床评估。 新诊断APL儿童出现中枢神经系统及其他髓外受累的情况罕见，中枢神经系统复发也极为少见。各儿童肿瘤协作组对中枢神经系统定向治疗的方法仍存在异质性，值得注意的是ATO具有中枢神经系统穿透性，其在脑脊液中的浓度约为外周血血清中的50%。鉴于APL患者常见严重凝血功能障碍，腰椎穿刺相关风险较高，多个协作组建议仅对有临床神经症状或其他中枢神经系统复发危险因素（如颅内出血）的儿童进行诊断性腰椎穿刺，且仅在临床认为安全时进行。对于明确有中枢神经系统受累的患者应给予鞘内化疗。一些协作组还建议对所有高危APL或有中枢神经系统出血史的儿童进行鞘内治疗，但将其推迟至巩固治疗阶段。 APL治疗与部分患者的特定毒性相关。分化综合征的特征为呼吸困难、发热、体重增加、低血压、急性肾功能衰竭、肺部浸润和/或胸腔或心包积液，通常发生在开始ATRA/ATO治疗后数天内。一旦临床怀疑，应立即启动皮质类固醇（如地塞米松）治疗，仅对中重度分化综合征患者考虑暂时停用ATRA/ATO治疗。假性脑瘤是ATRA诱导的颅内高压，导致头痛、搏动性耳鸣、一过性视力模糊、眼肌麻痹，偶有视力丧失，在儿童中比成人更常见。伴有APL相关假性脑瘤的患者可能需要暂时停用ATRA或减量。可使用乙酰唑胺和止痛药缓解症状。 儿童APL患者的分子学缓解评估应在巩固治疗结束时通过骨髓和/或外周血中PML::RARA（或其他已知）融合转录本的qRT-PCR分析进行，但在初始分化治疗期间持续检测到转录本是预期的，并不具有预后意义。传统上，骨髓监测用于检测早期分子复发，其挽救治疗的成功率高于明显复发。鉴于现代ATRA/ATO治疗和支持治疗时代患者的复发风险极低，这种做法目前存在争议。相反，建议在积极治疗期间定期定量监测外周血中的PML::RARA融合转录本（例如，第1年每1-3个月一次，第2年每3-6个月一次，然后停止），以便在明显临床复发前发现潜在的疾病复发，同时进行常规的治疗结束后随访和实验室监测。 遗传易感背景下的儿童AML：临床怀疑、胚系与体细胞检测及治疗考量 ICC和WHO分类中均明确纳入了MDS/AML胚系易感情况，两者在命名上略有差异，且这些情况在儿童中日益得到认识。及时识别MDS/AML的遗传易感性至关重要，因为这对患者的诊断和管理具有重大影响，包括可能使用同样可能受累的HLA相合同胞作为异基因HSCT的供者。胚系变异在儿童至成人的不同年龄段可能赋予不同的MDS/AML发生概率，因此年龄可作为疾病生物学的一个替代指标。同时发生的MDS/AML相关体细胞突变在不同年龄组中的聚集模式也有所不同。ASXL1、NRAS、RUNX1、PTPN11和/或SETBP1的复发性突变在儿童患者中最常见，但目前预后意义尚不明确，而DNMT3A、TET2、TP53及剪接体复合物基因的突变则非常罕见或不存在。 伴胚系易感的髓系肿瘤可发生于无症状患者、已有血液系统疾病的背景下，或伴有多系统器官异常（表8）。胚系CEBPA或RUNX1突变通常与家族性MDS/AML相关，发生于无症状或已知有血小板疾病的患者。AML也可继发于骨髓衰竭，例如在Shwachman-Diamond综合征或ERCC6L疾病背景下，而另一些则继发于MDS，例如GATA2或SAMD9/SAMD9L驱动的亚型。 表8 具有种系易感性的髓系肿瘤的分类。 鉴于具有胚系易感AML的髓系肿瘤具有独特的自然病史和进展潜力，儿科血液肿瘤医师应了解这些罕见情况，并在有指征时进行必要的基因检测，包括当仅通过白血病体细胞检测发现已知癌症易感基因以高变异等位基因频率出现突变时。应从未必会发生体细胞突变的组织来源（例如培养的皮肤成纤维细胞、毛囊或颊黏膜拭子[如果外周血无活动性白血病]）提取的DNA中评估胚系变异状态及其等位基因频率。临床医生还应根据表9所列的一般家族史或个人史特征来指导胚系检测的决策，尽管许多中心正日益将胚系检测作为所有新诊断MDS或AML患者的标准诊疗措施。同时，也应基于特定的临床线索考虑进行胚系易感综合征的评估。例如，SAMD9变异与肾上腺功能不全、泌尿生殖系统异常和肠病相关；SAMD9L与小脑共济失调相关；GATA2与免疫缺陷及相关单核细胞减少、B细胞和NK细胞淋巴细胞减少、淋巴水肿、先天性耳聋和疣相关。 图9 关于临床和遗传特征或历史因素，应提示评估AML的潜在种系易感性。 对于伴有胚系MDS/AML易感的儿童患者，其治疗方法需要特殊考量。鉴于存在AML转化风险以及由此导致的治疗成功率降低，及时进行异基因HSCT通常是总体的治疗目标，理想情况下应在MDS疾病阶段（骨髓原始细胞<20%，但最好<5%，并根据临床指征尝试先行减量化疗）进行。在决定进行HSCT或选择替代供者之前，评估潜在HLA相合或半相合的家庭供者是否存在先证者胚系变异并确认阴性结果至关重要。与特定胚系易感相关的非血液系统合并症可能需要额外的专科管理，以实现最佳的患者护理和长期成功。 范可尼贫血（FA）儿童和青少年AML的治疗尤其具有挑战性，因为他们身体极度虚弱，健康组织对化疗敏感，治疗相关并发症和死亡风险增高。值得注意的是，高达30%的FA相关AML患者没有典型的躯体特征，只有在出现具有独特遗传学特征（如导致1q或3q获得和/或7号染色体单体等不平衡核型）的AML时才被诊断为FA。尽管并非普遍做法，但考虑到FA儿童终生罹患AML的高风险，可在检测到骨髓衰竭之前考虑进行预防性HSCT。携带体质性TP53变异（Li-Fraumeni综合征[LFS]）的患者也可能在白血病诊断时首次被识别，其典型特征为结构异常、拷贝中性杂合性缺失以及体细胞TP53突变检测阳性，从而提示进行胚系分析。存活下来的LFS儿童AML患者终生面临继发性血液系统或实体恶性肿瘤的风险。放射治疗虽然在儿童AML中不常用，但对于FA或LFS患儿应尽量避免，因为可能增加继发性恶性肿瘤的风险。 MN-pCT WHO将细胞毒性治疗后髓系肿瘤（MN-pCT；既往称为继发性或治疗相关性MDS/AML）定义为既往因不相关的恶性肿瘤接受化疗和/或放疗后发生的髓系肿瘤。ICC已取消这一总体类别，转而关注此类肿瘤的分子基础。 尽管MN-pCT最常在中位年龄60岁的老年人中诊断，但其可见于儿童至成人的各年龄段。儿童癌症幸存者发生后续髓系恶性肿瘤的风险比普通人群高80倍。接受大剂量烷化剂和拓扑异构酶II抑制剂（如表鬼臼毒素和蒽环类药物）治疗的实体瘤或淋巴恶性肿瘤儿童，其MN-pCT的累积发生率约为1%。虽然癌症易感相关基因的变异可促进MN-pCT的发生并可能提示需进行胚系检测，但更常检测到的是RAS/MAPK通路基因或TP53的体细胞突变以及KMT2A重排。与加速衰老相关的基线突变负荷增加也可能导致MN-pCT的发生。 若未接受异基因HSCT治疗，MN-pCT儿童患者的长期生存率≤10%。不良的细胞遗传学特征和对标准治疗反应欠佳可能进一步恶化临床预后。目前对儿童或成人MN-pCT尚无标准治疗方法，但已有多种方案报道，包括典型的以阿糖胞苷和蒽环类药物为基础的方案、低甲基化药物联合维奈克拉、和/或GO。基于COG AAML1421二期临床试验数据，CPX-351已获得FDA适应症扩展，用于新诊断的MN-pCT或伴骨髓增生异常相关改变的AML儿童患者。无论采用何种化疗方法，异基因HSCT仍然是MN-pCT患者唯一的治愈性治疗手段，应作为总体治疗目标。需要进一步的研究来阐明可能影响MN-pCT缓解诱导成功率或导致不同临床结局的潜在恶性肿瘤相关遗传改变及既往治疗暴露因素。 唐氏综合征的一过性异常髓系造血与髓系白血病：针对特殊儿童患者人群的独特诊断与治疗考量 唐氏综合征的一过性异常髓系造血与髓系白血病：针对特殊儿童患者人群的独特诊断与治疗考量 伴有体质性21三体（唐氏综合征，DS）的儿童在出生后4年内发生髓系白血病（ML-DS）的风险比普通儿童高150倍。在当前WHO分类中，ML-DS被定义为一个独立实体，其髓系增殖普遍与体细胞GATA1突变相关，形态学和免疫表型通常符合微分化型（FAB M0）、红系（M6）或巨核系（M7）分化。ML-DS之前常有一过性异常髓系造血（TAM），这是一种发生于新生儿的白血病前期疾病，并可能与肝纤维化相关。至少10%~30%的DS患者可检测到TAM，通常在出生后3个月内自行消退。TAM的诊断仅限于年龄<6个月的DS新生儿和婴儿（在COG或JPLSG的研究中为<90天）。 建议对所有DS新生儿进行血常规检查以筛查潜在的TAM，尽管大多数婴儿无症状和/或可能未就医。目前对于诊断TAM所需的外周血原始细胞最低比例尚无共识。经验性建议采用5%或10%的阈值，但检测到GATA1突变且原始细胞<5%也可诊断。TAM相关原始细胞的特征性免疫表型为干细胞（CD34、CD117、CD7）、髓系（CD33、CD13）、淋巴系（CD7、CD56）和巨核系（CD41、CD42b）抗原的可变表达以及CD11a缺失，该表型与ML-DS无法区分。细胞内流式细胞术可快速检测突变型GATA1短亚型（GATA1s），但确认性GATA1突变检测不应延误临床决策。 TAM婴儿很少需要化疗。对于少数因TAM浸润/高白细胞血症而出现危及生命症状或严重终末器官功能障碍的患者，应考虑使用低剂量阿糖胞苷（例如1.5 mg/kg/天，持续5-7天）以预防早期死亡。对TAM儿童主动/经验性使用化疗并不能预防后续ML-DS的发生，因此不推荐。 有新生儿TAM病史的DS儿童在出生后4年内发生ML-DS的风险约为30%。这些患者应在儿科血液门诊进行常规监测，包括病史、体格检查和血液检测。建议每月进行一次血常规及分类和外周血涂片检查，直至3月龄以评估TAM是否消退（若存在严重血细胞减少和可能需要输血，则增加频次），然后在6、12、18、24、36和48月龄时进行检查，以监测潜在的ML-DS发生。 ML-DS的诊断需要在年龄≤4岁的DS（或21三体嵌合体）儿童的骨髓中检测到具有TAM样免疫表型的非淋巴系原始细胞。这一低龄标准涵盖了几乎所有ML-DS儿童，并与体细胞GATA1突变的存在高度相关。对于年龄>4岁诊断的罕见患者，诊断ML-DS需要检测到GATA1突变。如果在此类儿童中未检测到该前哨突变，则不应诊断为ML-DS，而应采用标准的（非DS）AML一线治疗，尽管可能存在更高的毒性风险。ML-DS可在骨髓原始细胞<20%时诊断，且不再需要显示发育异常改变。继发突变（最常见于黏连蛋白复合体、表观遗传修饰因子、髓系细胞因子受体和RAS通路基因）的获得与DS和TAM儿童后续发生ML-DS相关，其中部分改变预示特别差的预后（如CDKN2A缺失、TP53突变）。ML-DS中潜在异常白血病细胞遗传学（如7号染色体单体、8号染色体三体和复杂核型）的预后影响目前尚不确定。 在过去二十年中，参加国际临床试验的ML-DS儿童的临床结局有所改善，鉴于已知ML-DS原始细胞对化疗（尤其是以阿糖胞苷为基础的方案）敏感，总体疗效极佳。许多研究已经实现了治疗降级，以减少这一医学上脆弱人群的治疗相关并发症和死亡率。当代ML-DS方案可实现5年EFS达83%~90%、OS达88%~93%，被认为是标准治疗。这些方案包括4至6个以低剂量或大剂量阿糖胞苷为基础的化疗周期（累积剂量约30 g/m²），并已成功降低了蒽环类药物、依托泊苷和鞘内化疗的累积剂量。 目前对ML-DS儿童进一步减少治疗存在争议，应谨慎对待。COG AAML1531临床试验近期表明，在诱导1结束时流式细胞术MRD阴性的患者中，省略诱导2中的大剂量阿糖胞苷导致了不可接受的复发率，且大多数复发患者无法挽救。ML-DS 2018三期试验的中期分析近期报告，与既往ML-DS 2006试验中的常规化疗相比，基于减量CPX-351方案的再诱导导致EFS显著降低，该试验因此进行了修订以增加CPX-351剂量，但重要的是两个试验之间的OS无差异。相比之下，JPLSG AML-D11试验报告了接受较低剂量阿糖胞苷（累积剂量约3.5 g/m²）且无需鞘内化疗预防的ML-DS儿童获得了极佳的结局。正在进行的协作组ML-DS试验方案聚焦于开发成功的风险分层治疗方案，以最佳平衡最小化治疗相关毒性和预防ML-DS复发（复发后OS<20%，预后极差）。虽然尚未确定标准的挽救治疗方法，但晚期复发（距初诊>12个月）和/或达到CR2并随后接受HSCT的ML-DS儿童具有更好的长期生存率。 通过流式细胞术MRD评估ML-DS儿童的骨髓反应具有挑战性。这些检测必须能够识别在正常非DS骨髓中不存在的非恶性DS特异性CD34+CD56+髓系前体细胞，而不应将其误认为残留白血病。目前在研究层面进行的GATA1突变特异性分子MRD检测正在临床开发中，可能在当前和未来的研究中为ML-DS疗效评估增加额外的精度和特异性。 儿童AML的临床试验 五十年前，世界各地的研究机构开始在国家或国际儿科肿瘤协作组层面开展合作。我们强烈建议，只要存在合适的机会，应将新诊断的儿童AML患者纳入随机三期临床试验。儿童特异性试验应与成人试验独立开展，原因有多方面，包括儿童AML与成人MDS/AML在生物学和遗传学特征上的显著差异、儿童与成人对抗白血病化疗药物耐受性的不同、基于年龄的剂量及口服药物儿童剂型的必要性，以及儿童和青少年对减少长期治疗相关后遗症以优化长期治愈率的更高优先级。 然而，随着对儿童AML驱动基因特征认识的深入、风险分层的不断演变、特定遗传亚型相对罕见以及靶向治疗药物的可及，对特定生物学亚型进行确定性研究正变得愈发具有挑战性。因此，迫切需要开展跨协作组试验，以便在相关的儿童患者队列中高效地验证最有前景的疗法。为此，不同协作组之间有必要就治疗疗效终点、剂量限制性毒性定义与安全性报告、统计分析方法以及支持治疗指南等方面达成共识。 儿童AML临床试验的疗效终点 传统上，无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）被用作评估以治愈为目的的儿童AML二期和三期试验的疗效终点。近年来，由于挽救治疗（包括HSCT）可及性的提高以及支持治疗的改善，儿童AML复发后生存率有所提升，这使得以OS作为主要终点不够精确。因此，在儿童AML的后期试验中，EFS最常被用作主要疗效终点。然而，由于各协作组在难治性疾病、复发的阈值定义以及一线试验是否纳入治疗相关性AML患者等方面存在差异，EFS的定义可能有所不同。对于二期试验，研究干预的反应是最常见的终点，但由于疗效判定历来基于成人ELN/IWG标准，且各儿童协作组对反应的定义存在异质性（表6），这在儿童AML中可能较为复杂。基于流式细胞术的MRD阴性CR再次被认为是儿童AML二期试验中最有意义的反应指标，应纳入研究设计中。 儿童AML临床试验的安全性终点 药代动力学、药效学特征、剂量限制性毒性评估、最大耐受剂量（MTD）的确定以及新疗法推荐二期剂量（RP2D）的确定，是一期临床试验的典型终点。早期死亡、非复发死亡率、感染性并发症、心脏毒性、血细胞减少及其他血液学毒性是传统AML化疗的主要临床相关后遗症，也需要仔细监测。较新的化疗药物、靶向抑制剂和免疫疗法可能引起独特的毒性，如分化综合征、心脏QT间期延长、细胞因子释放综合征、神经毒性和/或输注相关反应，接受治疗的患者也必须对这些毒性进行仔细监测。 DLTs 传统细胞毒性药物和新药的剂量限制性毒性通常根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准进行评估，尽管在儿童AML试验中不良事件报告仍存在挑战。与常规化疗相比，分子靶向药物通常具有更宽的治疗窗，且最佳生物剂量往往低于最大耐受剂量或最高评估剂量。靶向治疗还可能引起持续的、影响患者生活质量的中度毒性（见Blood网站补充表1）。 儿童与成人的肠道吸收和/或代谢可能存在差异，因此在针对新药的儿童安全性研究中，纳入药代动力学研究以确保相似的药物暴露水平至关重要。儿童患者通常对血细胞减少、电解质异常及其他不良事件具有更好的临床耐受性。应用成人的剂量限制性毒性定义可能导致儿童给药剂量不足，应谨慎使用。 患者报告结局 患者报告结局的重要性日益得到认可，应尽可能将其作为次要终点纳入临床试验，包括在使用移植后维持治疗时。 复发/难治性儿童AML早期临床试验中的统计学考量 复发/难治性儿童AML的罕见性和生物学异质性给旨在研究新疗法的确定性临床试验设计带来了巨大挑战，而儿童获得新药的机会历来依赖于成人中已证实的初步疗效和/或安全性数据。针对复发/难治性AML儿童及青少年患者的新型分子靶向抑制剂和免疫疗法的安全性/耐受性及剂量探索，主要通过采用适应性研究方法的1期研究进行（例如从经典3+3设计优化而来的滚动6设计），然后在可行时进行2期扩展队列或单独试验。近年来，一些成人研究降低了研究内的入组年龄下限，允许在获得必要的安全性数据后纳入青少年（有时也包括更年幼的儿童）。 现代1期研究设计允许更多患者接受新药最佳剂量治疗，并可能促进有效扩展至评估疗效信号的2期研究。这一1期和2期联合进行的过程通常需要20至50例患者。尽管历史上的儿童起始剂量常为成人最大耐受剂量或推荐2期剂量的80%，但近期的试验已成功探索了以100%成人推荐2期剂量为起始剂量的新药。由于患者数量少，通常无法在复发/难治性AML儿童中开展新药的随机2期研究，尤其是在罕见的遗传或生物学亚型中。因此，将单臂2期数据与类似患者人群中 robust 的历史对照化疗数据进行比较通常是必要的。然而，迄今为止，各协作组仍难以建立此类对照数据，这可能使2期试验的确定性疗效评估变得困难。近年来，部分靶向药物基于成功的1/2期研究数据而非要求确定性的随机3期试验数据获得了有条件批准，这对于特别是那些因患者数量不足而无法进行大规模研究的“精品”高危儿童AML亚型而言，是一个关键的考量因素。 “篮式试验”是近期精准医学的一种现象，其概念基于小分子抑制剂可靶向不同肿瘤亚型中常见的突变，并且新药可以在单一研究中通过多个疾病特异性队列进行有效评估。类似地，“伞式试验”允许在按相关生物学亚组划分的主要肿瘤组患者中评估多种新疗法。这些研究设计越来越多地被结合起来，并在一个总括性主方案中共同描述。 儿童AML的支持治疗 数个儿童肿瘤协作组报告，采用现代多药联合化疗方案治疗儿童AML，其治疗相关死亡率为2%至5%。因此，在强化化疗和HSCT期间，为所有儿童AML患者提供强有力的支持治疗至关重要。感染和心脏并发症占危及生命的毒性反应的大部分，针对这些问题的具体建议将在后文详述。除维奈克拉可能是例外，大多数AML化疗药物很少引起肿瘤溶解综合征。采用静脉补液、别嘌醇或拉布立酶的标准肿瘤溶解综合征管理方法通常有效，并应应用于所有新诊断或新复发的AML患者。目前针对由ATRA、IDH1/IDH2抑制剂和menin抑制剂可能引起的分化综合征的管理策略通常也是有效的。在等待血常规恢复期间，对于经过选择的患者，在无发热的化疗所致严重中性粒细胞减少期进行门诊管理是可行的，但必须使用严格的再入院标准，因为存在发热性中性粒细胞减少和危及生命的菌血症的高风险。饮食限制在儿童AML化疗期间尚未被证明有益或必要，尽管在严重免疫抑制期的异基因HSCT环境中经常使用。 儿童AML患者的抗生素预防与治疗 细菌感染，尤其是草绿色链球菌群和革兰阴性杆菌，是导致儿童AML患者显著并发症的原因，但不同已发表研究中这些感染的风险存在差异。基于对癌症儿童抗菌药物预防随机试验的分析，儿科特异性指南基于高质量证据提出弱推荐，建议在接受AML治疗的儿童中进行全身性抗菌药物预防。根据COG ACCL09334随机研究的数据，左氧氟沙星是首选的经验性抗生素，该推荐基于中等质量证据的强推荐。相反，另一项基于观察性研究和随机临床试验的儿科特异性指南，由于未发现总死亡率差异以及对抗菌药物耐药性增加的担忧，建议不对儿童AML患者常规使用抗菌药物预防。 对于发热性中性粒细胞减少期以及经培养证实的细菌感染的儿童AML患者，推荐使用经验性广谱抗生素治疗。在发热和中性粒细胞减少的情况下快速启动抗生素治疗至关重要，且可能挽救生命。 与其他儿童恶性肿瘤一样，所有患者在化疗和HSCT期间均应使用甲氧苄啶/磺胺甲噁唑预防耶氏肺孢子菌感染，并根据方案或协作组标准在治疗结束后继续使用3至6个月。 儿童AML患者的抗真菌预防与治疗 儿童和青少年/年轻成人（AYA）中侵袭性真菌感染（IFI）的自然发生率超过10%，因此儿科特异性指南强烈建议在严重的治疗所致中性粒细胞减少期间使用具有强效抗霉菌活性的药物进行抗真菌预防。近期一项在超过500例新诊断、复发或继发性AML儿童患者中开展的多中心、随机、开放标签COG ACCL0933临床试验表明，卡泊芬净预防优于氟康唑，可显著降低侵袭性真菌病（尤其是曲霉菌病）的发生率，尽管对OS无显著影响。根据成人数据，欧洲白血病感染会议的最新指南也推荐泊沙康唑预防作为儿童AML的一种选择。泊沙康唑缓释片最近已在一些国家获批用于年龄≥2岁的儿童，这可能有助于克服接受泊沙康唑口服混悬液/溶液的儿童难以达到稳定血药浓度的已知困难。其他证据级别较低的抗真菌选择包括伏立康唑和脂质体两性霉素B（有多种给药方案）。对于广谱抗生素治疗72-96小时后仍无反应的发热性中性粒细胞减少患者，也应考虑经验性抗真菌治疗，并强烈建议在血常规恢复后进行影像学检查（如鼻窦、胸部及腹部/盆腔计算机断层扫描），以评估隐匿性感染和是否需要继续抗真菌治疗。值得注意的是，儿童AML方案中的某些靶向抑制剂（如维奈克拉、revumenib）在与唑类药物联用时，由于存在CYP3A4相关的代谢差异，需要调整/减少剂量，或者可能需要使用非唑类抗真菌药物。 确诊IFI（尤其是霉菌）的治疗需要数周至数月的物种特异性治疗，药物包括脂质体两性霉素、广谱唑类或棘白菌素类，并可能需要手术切除或反复清创（如肺曲霉菌病、真菌性鼻窦炎、体积较大的中枢神经系统病灶）以达到最佳的局部感染控制。应根据机构和协作组的实践，遵循儿科特异性IFI管理指南。一些协作组在严重中性粒细胞减少期间采用血清半乳甘露聚糖或β-D-葡聚糖连续监测，但假阴性率较高，因此不推荐使用。对于确诊IFI的患者，阳性检测结果可在抗真菌治疗期间进行随访以评估是否转阴，作为治疗效果的生物标志物，但目前仍缺乏此类方法的可靠数据。 儿童AML患者的心脏毒性 尽管对于儿童和青少年/年轻成人（AYA）AML患者而言，蒽环类药物累积剂量>300 mg/m²所致的心脏毒性及其对长期生存结局的影响已有充分描述，但各儿童肿瘤协作组在心脏监测建议以及在含蒽环类化疗周期中使用右雷佐生进行心脏保护的建议和可及性方面存在实践差异。这些差异在很大程度上源于所报道的左心室收缩功能障碍（LVSD）发生率的不同，在BFM的AML试验中为4.3%，而在COG AAML1031试验中则高达22%。虽然尚不完全清楚其原因，但这些差异可能归因于不同的患者人群、不同的心脏监测实践、和/或针对特定蒽环/蒽二酮类药物（尤其是米托蒽醌）计算多柔比星等效剂量的不同方法。 COG AML试验中较高的LVSD发生率以及较差的生存结局，促使人们做出多项努力以减少一线及复发治疗中蒽环/蒽二酮类药物相关的心脏毒性。近期研究表明，大多数一线方案中使用的米托蒽醌可能具有特别的心脏毒性。然而，现有数据尚未完全定论，可能受到患者在一线治疗期间接受其他蒽环类药物的混杂影响，需要进一步研究。目前的努力主要集中在使用右雷佐生与常规蒽环类药物联合给药的支持治疗，以及在脂质体柔红霉素不可用后对CPX-351的研究。COG现强制要求使用右雷佐生，其依据是AAML1031试验中的一项二次比较有效性分析，该分析表明，根据主治医师或机构实践选择接受右雷佐生联合蒽环类化疗的新诊断儿童AML患者，其LVSD和治疗相关死亡率均有所降低。NOPHO-DB-SHIP及其他国际肿瘤协作组也基于COG数据，推荐所有儿童AML患者使用右雷佐生。 儿童AML患者中造血生长因子的使用 尽管造血生长因子（如G-CSF、粒-巨噬细胞集落刺激因子）可显著缩短重度中性粒细胞减少的持续时间，但并不能降低发热性中性粒细胞减少、微生物学证实的感染或感染相关死亡率的发生率。基于这些数据，以及NOPHO和BFM试验报告显示儿童AML患者复发风险可能或明确增加的研究结果，不建议常规使用生长因子支持。然而，G-CSF作为FLAG化疗方案的关键组成部分已被安全使用。在危重症和/或严重感染期间，通过临时使用G-CSF或粒-巨噬细胞集落刺激因子支持来加速ANC恢复，可能使化疗所致重度中性粒细胞减少的儿童AML患者获益，因此在这种情况下应考虑使用。 总结 这些基于证据的国际共识指南，整合了儿童AML生物学、遗传诊断、免疫表型分析、临床护理、疗效评估与MRD监测、支持治疗以及儿童癌症生存者领域的集体专业知识，旨在为儿童、青少年及年轻成人AML患者的全面照护提供推荐意见，重点关注长期治愈和最佳生活质量。 参考文献：Zwaan CM, Tasian SK, Aplenc R, et al. Diagnosis and management of AML in pediatric patients: consensus recommendations from an international expert panel. Blood. 2026;147(14):1532-1561. doi:10.1182/blood.2024027904 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 免责声明：本公众号私信自动回复功能由AI生成，AI基于公众号文献集进行训练，仅为互动参考，不代表本公众号运营方的正式观点与态度。如涉及专业问题，请以专业人士及官方信息为准。 编辑：WYR 审核：CSY - 扫码关注我们 -