Cladribine

你能想象吗？有一天，你的免疫系统，那个本该日夜保护你的忠诚卫士，突然调转枪口，对准了你自己的大脑和脊髓。 没有预警，没有硝烟。这场来自身体内部的背叛，正是全球超290万人正在经历的真实人生。 这种被称为多发性硬化（MS）的罕见病，尤为残酷。它专挑20至40岁的青壮年下手，每一天，都有将近300名正处于人生黄金期的人，被它无情地拖入泥潭。 今天，5月31日，是世界多发性硬化日。 让我们试着去看见那些隐形的疼痛，去理解那些被藏在正常外表下的无助与挣扎。 01 电线的绝缘皮，被一层层剥掉了 要理解MS，先要理解一个关键结构：髓鞘。 神经纤维外面包裹着一层叫做髓鞘的保护层，就像电线外面的绝缘皮，帮助神经信号快速、准确地传导。在MS患者体内，免疫细胞错误地攻击并破坏髓鞘，甚至损伤神经纤维本身，导致大脑和脊髓出现多处病灶，即硬化斑块。 信号传导变慢、变乱、甚至中断。于是，身体开始出现各种各样的故障。 视力突然模糊或下降，往往只累及一只眼，这是视神经炎，也是许多MS患者最早的信号。肢体麻木、刺痛、无力，低头时沿脊柱向下放射的电击感，行走不稳，肌肉僵硬痉挛。 还有一个最容易被忽视却最普遍的症状：疲劳，那种无论怎么休息都无法缓解的、深入骨髓的倦怠。膀胱功能障碍、认知功能下降、抑郁，也常常如影随形。 MS的症状因病灶位置不同而千变万化，没有两个患者的表现完全相同。这也是它被称为千面疾病的原因。 02 三张面孔 MS并非只有一种模样，它有三种主要的临床分型。 最常见的是复发缓解型（RRMS），约占85%的患者。疾病表现为急性发作与缓解交替出现，症状来了又走，走了又来，像潮汐一样反复。但每一次潮水退去，都可能留下一些不可逆的损伤。 约10-20年后，部分RRMS患者逐渐转变为继发进展型（SPMS），不再有明显的缓解期，残疾持续累积，像一条缓慢但不可逆的下坡路。 还有约10-15%的患者，从发病起即持续进展，没有明显的复发-缓解周期，这就是原发进展型（PPMS）。它的发病年龄通常较晚，约在40岁左右，也是治疗最为棘手的类型。 03 一个病毒，改写了整个领域的认知 MS的确切病因至今未完全阐明，但已知是遗传易感性与环境因素共同作用的结果。 而在所有环境因素中，有一个名字在2022年彻底震动了整个神经科学界：EB病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）。 2022年1月，Bjornevik等人在Science发表了一项里程碑式的纵向研究，追踪了超过1000万名美国军人长达20年。结论令人震惊：EBV感染后，MS的发病风险增加约32倍。而在EBV阴性人群中，几乎没有人发展为MS。 这不是相关性，这是迄今为止最接近因果关系的证据。 目前的主流假说认为，EBV可能通过"分子模拟"机制，即病毒蛋白与人体神经蛋白结构相似，诱发免疫系统对自身神经组织的攻击。 这一发现不仅重塑了对MS发病机制的理解，更直接催生了一系列全新的治疗策略。 除EBV外，维生素D缺乏与高纬度地区居住（MS患病率随纬度升高而增加，北欧和北美为高发区）、吸烟、以及涉及HLA-DRB等免疫相关基因的遗传因素，也是已确认的危险因素。 04  在时间和空间中寻找证据 MS的诊断基于2017年修订版McDonald标准，核心原则颇具哲学意味，证明病灶在空间和时间上的多发性。 空间多发，意味着MRI显示大脑和/或脊髓的多个特定区域存在病灶，证明免疫攻击不是局限于一处的偶然事件。 时间多发，意味着MRI上同时存在急性（钆增强）和慢性病灶，或随访中出现新病灶，证明这不是一次性的打击，而是持续进行的战争。 脑脊液中寡克隆带阳性可辅助诊断，提示中枢神经系统内存在异常的免疫球蛋白合成。 诊断的关键在于早。 越早确诊，越早启动治疗，越能在不可逆损伤发生之前按下暂停键。 05 三十年，从零到二十余种武器 MS药物研发，是神经科学领域最成功的故事之一。 1993年之前，MS没有任何获批的疾病修饰治疗。患者只能眼睁睁看着疾病一次次复发，残疾一步步累积。而从1993年第一个DMT获批至今，已有超过20种DMT获得FDA批准，覆盖10种不同作用机制。 这三十年的药物进化史，可以分为三个时代。 奠基时代（1993-2003年） 干扰素β于1993年成为第一个获批的MS治疗药物，通过调节免疫反应减少复发，需注射给药。1996年，醋酸格拉替雷获批，同样为注射剂。 这些先驱药物可将年复发率降低约29-34%，疗效有限，但它们证明了一个革命性的观点：MS是可以被药物改变的。 突破时代（2004-2013年） 2004年，那他珠单抗（Natalizumab）首次获得FDA批准，成为首个单克隆抗体类MS药物（后因PML风险于2005年短暂撤市，2006年重新上市）。它通过阻断α4整合素，阻止免疫细胞穿越血脑屏障进入中枢神经系统，年复发率降低68%，疗效实现质的飞跃。但它也带来了一个令人警惕的风险：进行性多灶性白质脑病（PML）。 2010年，芬戈莫德（Fingolimod）成为第一个口服DMT，作为S1P受体调节剂，它将免疫细胞"锁"在淋巴结中，让患者告别了注射的痛苦。随后，特立氟胺（2012年）和富马酸二甲酯（2013年）相继获批，口服治疗时代全面开启。 精准时代（2017年至今） 2017年，奥瑞珠单抗（Ocrelizumab）的获批具有里程碑意义：它不仅是高效的抗CD20 B细胞耗竭疗法，更是首个也是目前唯一获批用于原发进展型MS（PPMS）的药物，填补了这一最难治亚型长达数十年的治疗空白。 此后，精准化浪潮席卷而来，克拉屈滨（2019年FDA批准）作为口服嘌呤类似物，仅需两个疗程即可实现持久免疫重塑；西尼莫德（2019年）获批用于活动性SPMS；奥扎莫德（2020年）和泊尼莫德（2021年）作为新一代S1P受体调节剂靶向更精准；奥法妥木单抗（2020年）成为首个可在家自行皮下注射的抗CD20单抗；乌利妥昔单抗（2022年）以糖工程化技术实现更短的输注时间。 从29%到68%的年复发率降低，从注射到口服，从一刀切到精准靶向，这条路，走了整整三十年。 06 中国：从几乎无药可用到快速追赶 在中国，MS的故事有着不同的底色。 中国属于MS低风险地区。根据全球疾病负担研究（GBD 2019），2019年中国约有42,571名MS患者，年龄标化患病率为2.32/10万，远低于全球平均水平和欧美高发区。但过去30年间，中国MS患病人数几乎翻倍，且2010年后增速明显加快。患病率呈现南低北高的纬度梯度。 长期以来，中国大陆可用的MS药物极为有限，早期仅有干扰素β在市场上销售，且未纳入医保。转折点出现在2018年，MS被纳入中国首批《罕见病目录》，此后DMT的进口审批和医保准入显著加速。 目前中国NMPA已批准的MS治疗药物涵盖干扰素β、特立氟胺、芬戈莫德、西尼莫德、富马酸二甲酯、奥瑞珠单抗、奥法妥木单抗、克拉屈滨和那他珠单抗，其中多种已纳入国家医保目录。 与此同时，中国本土的MS药物研发正在崛起。2004-2014年间，中国大陆MS临床试验仅有9项；2015-2024年间，这一数字激增至74项。目前正在开展的试验涵盖BTK抑制剂、新型S1P受体调节剂等新靶点药物。 从几乎无药可用，到治疗选择迅速接近国际水平。 07 下一个十年，从防守到修复，从控制到治愈 如果说过去三十年的主题是控制复发，那么下一个十年的关键词将是阻止进展和修复损伤。 BTK抑制剂：穿透血脑屏障的新武器。 BTK抑制剂是当前最受瞩目的研发方向，作为小分子口服药物，它能穿透血脑屏障，直接作用于中枢神经系统内驱动疾病进展的B细胞和小胶质细胞。Tolebrutinib在非复发性SPMS的III期试验中成功减缓残疾进展，是该领域的重大突破，但在复发型MS试验中未能优于特立氟胺，且需警惕肝毒性。Fenebrutinib的II期试验显示钆增强病灶减少69-92%，III期正在推进。Evobrutinib的两项III期试验未达主要终点。赛道喜忧参半，但穿透血脑屏障这一独特机制，仍是攻克进展型MS最有希望的方向。 针对EB病毒：从源头截断。 EBV特异性T细胞过继疗法、预防性/治疗性EBV疫苗、CNS穿透性抗病毒药物均在探索中。终极愿景是：预防EBV感染，从源头预防MS。 髓鞘修复：现有DMT只能减少免疫攻击，无法修复已损伤的髓鞘。氯马斯汀在ReBUILD试验中显示出促髓鞘再生的生物学活性，2026年非人灵长类研究进一步验证了这一作用，但临床获益仍有限。新型促髓鞘再生药物正在研发中。 CAR-T细胞疗法： 通过基因工程改造T细胞精准清除致病B细胞，靶向CD19或BCMA的CAR-T已在极少数MS患者中显示初步疗效信号，但安全性和长期疗效仍需验证。 自体造血干细胞移植（AHSCT）：026年德国真实世界数据显示，82.8%的患者在AHSCT后维持无疾病活动证据（NEDA-3），治疗相关死亡率已降至0.9%。2025年ECTRIMS/EBMT共识指南推荐其用于高效DMT治疗失败的活动性复发型MS患者，最佳候选者为年龄<50岁、病程<10年。 08 当那层髓鞘终能被修复的那天 三十年前，MS患者面对的是一片空白的药架。今天，超过20种DMT、穿透血脑屏障的BTK抑制剂、针对EBV的源头策略、免疫重启的CAR-T疗法、以及追寻髓鞘再生之路，正在从不同方向包围这个疾病。 在中国，从2018年纳入罕见病目录到多种DMT获批并进入医保，中国MS患者的治疗选择正在迅速接近国际水平。 尽管MS目前仍无法治愈，但患者与普通人群之间的预期寿命差距正在缩小。早期诊断、早期治疗、个体化用药选择，是改善长期预后的关键。 当那层被免疫系统剥落的髓鞘，终有一天能够被重新修复；当那些沉重的、疲惫的、麻木的日子，终有一天能够变得轻盈，我们希望，这一天不会太远。

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[Melanoma] JAMA dermatology | 2026-05-27 | IF 11.5 AI对于有皮肤黑色素瘤病史或家族史的患者，即使是晚发型黑色素瘤，也应考虑进行胚系基因检测，因为家族性黑色素瘤基因致病性变异的流行率可高达0.5%-0.9%，且这些变异与多种非黑色素瘤癌症风险相关。 摘要The prevalence of germline pathogenic variants in familial melanoma genes has primarily been studied in individuals with a personal or family history of cancer, an approach that may introduce ascertainment bias. To estimate the prevalence of pathogenic variants in clinically actionable familial melanoma genes and their associated cancer risks. This was a genome-first analysis of 2 population-scale...查看完整摘要 17. Targeted KRASG12V Degradation in vivo Elicits Lung Adenocarcinoma Regression with Subsequent Relapse from Dysregulated Proteolysis. [Adenocarcinoma] Cancer research | 2026-05-27 | IF 11.4 AIPROTAC介导的KRAS降解可快速诱导肺腺癌消退，但长期治疗需警惕蛋白酶体失调相关耐药，提示临床应用中需监测蛋白水解功能并探索联合策略。 摘要Recent drug discovery breakthroughs led to the approval of KRASG12C inhibitors in lung adenocarcinoma (LUAD). Unfortunately, clinical responses are often hampered by the rapid resistance onset. Proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) have emerged as promising alternatives to traditional inhibition. However, there is limited mechanistic understanding of KRAS degradation in vivo. Here, we developed...查看完整摘要 18. Balancing risk and treatment in lentigo maligna: contemporary epidemiological perspectives. [Melanoma] 社论 | The British journal of dermatology | 2026-05-27 | IF 11.0 AILM治疗决策应基于流行病学数据个体化评估，在老年患者中需权衡自然进展风险与手术并发症风险，制定精准化治疗方案。 19. An in situ generated CAR-M with IFN-γ and negative dominance Sirpα isoform augments hepatocellular carcinoma immunotherapy. [Carcinoma] Journal of nanobiotechnology | 2026-05-27 | IF 10.6 AI该研究通过CAR-M设计同时实现M1型极化维持和CD47-SIRPα检查点阻断，为肝细胞癌等实体肿瘤的细胞免疫治疗提供了新的突破性策略。 摘要Chimeric antigen receptor (CAR) T cells have shown strong efficacy in hematological cancers but limited success in solid tumors. Macrophages, with their natural ability to infiltrate tumors, modulate immunity, and phagocytose cancer cells, offer a promising alternative when engineered with CARs. While studies have demonstrated the feasibility and anti-tumor activity of CAR macrophages (CAR-M), enh...查看完整摘要 20. Breaking bone-associated tumor vicious cycle through macrophage membrane-camouflaged nanodecoys for sonodynamic/epigenetic therapeutics of oral squamous cell carcinoma. [Carcinoma] Journal of nanobiotechnology | 2026-05-27 | IF 10.6 AI该纳米药物通过双重药物协同及巨噬细胞膜伪装技术，为OSCC骨侵袭提供了一种突破传统治疗瓶颈的新策略，有望改善患者预后。 摘要Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is an aggressive tumor that metastasizes frequently and invades the maxillary or mandibular bone easily when adjacent to the jaw bone. Caused by tumor-induced osteoclasts activation, bone invasion could release various cytokines from bone matrix that further promote cancer progression, leading to a bone-associated tumor vicious cycle and poorer prognosis. Herein...查看完整摘要 在小程序获取完整功能 收藏文章、管理订阅、查看本期完整摘要与个性化内容，请前往小程序「医研日新」。 前往小程序查看更多内容 免责声明：仅供学术交流参考，不构成任何医学建议或诊疗指导