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摘要 过去十年间，急性髓系白血病（AML）的治疗格局发生了显著变革：基因组分析和新药研发的进步拓宽了治疗选择，也使治疗手段日益个体化。本综述总结了 AML 不断演变中的治疗格局，包括当前的强化治疗与低强度治疗基石方案、已获批的分子靶向治疗，以及新兴的在研策略。我们讨论了以阿糖胞苷联合蒽环类药物为基础的强化方案、以维奈克拉为基础的低强度方案，以及针对 FLT3、IDH1/2、NPM1 突变及 KMT2A 重排 AML 的靶向治疗。我们还审视了通过将维奈克拉整合入强化化疗、合理的靶向联合方案及新型三联方案来优化现有治疗范式的探索，以及在较年轻且体能状态良好的患者中新兴应用高活性低强度治疗的趋势。最后，我们重点介绍了 AML 未来有前景的方向，包括靶向 RAS/MAPK 信号通路的疗法、针对 TP53 突变疾病的新兴策略，以及免疫治疗策略。AML 治疗正从广泛应用的化疗模式，迅速转向日益基于分子信息、高度个体化的治疗策略。分子诊断、靶向治疗和协同联合方案的持续进步，有望进一步提高缓解的持久性、减少复发，并改善 AML 患者的长期预后。 背景 急性髓系白血病（AML）是一种异质性的血液系统恶性肿瘤，源于髓系祖细胞分化与成熟障碍，导致异常髓系原始细胞克隆性增殖。这些白血病原始细胞的积聚破坏正常造血，引起进行性骨髓衰竭，并导致与重度血细胞减少相关的并发症，包括贫血、出血和感染。 AML 可发生于任何年龄，但随着年龄增长日趋常见，确诊中位年龄为 68 岁，超过三分之二的病例发生于 60 岁以上人群。在美国，每年新诊断 AML 约 2.3 万例，现存患者估计约 8.3 万例。AML 的全球负担也在上升。一项覆盖 204 个国家和地区的全球疾病负担（GBD）研究分析显示，1990 年至 2021 年间，全球 AML 发病率增幅超过 80%，2021 年新发病例达 144,650 例；同期 AML 相关死亡率上升了 73.8%。这一日益增长的负担部分被认为由全球人口增长和老龄化，以及全球范围内疾病识别、诊断检测和登记报告水平的改善所驱动。重要的是，即使在校正年龄后，美国和英国的 AML 发病率仍呈上升趋势，提示除人口老龄化外还有其他因素在推动 AML 发病率上升。此外，当前对全球 AML 负担的估计可能低估了真实发病率，尤其是在诊断检测和癌症监测体系可及性有限的地区。 尽管在理解 AML 病理生理和开发多种新疗法方面取得了重大进展，AML 的长期预后仍然不佳。2016 年至 2022 年间，美国 AML 患者的 5 年相对生存率为 33.4%，相比 2000 年的 18% 仅略有改善。然而，预后仍与年龄密切相关：老年患者治疗相关并发症的发生率显著更高，长期生存也短于年轻患者。重要的是，这些生存数据可能不具有全球普适性。在许多中低收入国家，由于诊断延迟、支持治疗和异基因造血干细胞移植可及性有限，以及新型靶向治疗药物可及性受限，生存率可能大幅更低。 诊断时进行全面基因组分析以评估复发性细胞分子学异常，现已成为指导疾病分型、风险分层和治疗决策的关键环节。对 AML 分子图谱认识的加深推动了多种新型靶向药物的开发，其中许多已被（或正被）整合进现有化疗基石方案。由此，AML 的治疗格局发生了深刻变革：过去十年间已有 10 余种新药获得 FDA 批准，各年龄段和不同体能状态的患者都拥有日益增多的治疗选择。这些进展开启了治疗日益个体化、以分子信息为导向的新时代，也为改善 AML 患者预后带来了新的机遇。尽管如此，仍有大量未满足的需求，尤其是在高危、难治性 AML 患者中，以及那些尚未开发出有效靶向治疗策略的分子亚型中。此外，许多地区分子诊断的可及性仍不均衡，制约了现代风险分层和精准医学策略的实施。 本综述全面审视了 AML 不断演变中的治疗格局，包括年轻与老年患者的现行治疗策略，以及基因组分析在临床决策中的整合应用。我们还将探讨有望凸显精准医学在 AML 中价值、并最终改变治疗范式的未来治疗策略。 当前 AML 的化疗基石方案 绝大多数 AML 治疗方案建立在数量有限的、强度各异的治疗基石之上，靶向治疗则在此基础上整合应用。数十年来，以蒽环类药物联合阿糖胞苷组成的强化诱导方案一直是体能状态良好患者的标准治疗基石，而低强度策略主要用于预计强化治疗会带来显著治疗相关发病率和死亡率的患者。因此，对患者体能状态、年龄、合并症、功能状态和治疗目标的评估，一直是一线决策的关键环节。图 1 展示了目前 FDA 批准的治疗 AML 患者的策略。 标准或大剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物 ± 嘌呤类似物（7+3、CPX-351 及 FLAG-IDA/CLIA） 半个世纪以来，由阿糖胞苷（100 mg/m²，持续输注 7 天）联合蒽环类药物（3 天）组成的 "7+3" 诱导化疗，一直是体能状态良好新诊断 AML 患者的标准一线治疗基石。获得缓解的患者通常根据疾病风险和移植资格，进入以大剂量或中剂量阿糖胞苷（HiDAC 或 IDAC）和 / 或异基因造血干细胞移植（HSCT）为主的巩固治疗。尽管该方案在较年轻成人中可达到约 50%–70% 的完全缓解（CR）率，但长期预后仍然不佳，即使有支持治疗和缓解后治疗策略，3 年总生存（OS）率通常也仅为 40%–50%。 为改善特定 AML 亚组的预后，人们开发了替代性强化化疗（IC）方案。对于 60–75 岁、新诊断、符合强化化疗条件的继发性 AML 老年患者，CPX-351 是一种获批的脂质体制剂，能以固定的 5:1 摩尔比向白血病细胞递送阿糖胞苷和柔红霉素。在该人群中开展的关键性 III 期随机试验（中位年龄 68 岁）显示，与常规 7+3 化疗相比，CPX-351 的复合完全缓解（CRc）率显著更高（48% 对 33%；p=0.016），长期生存亦获改善（3 年 OS 分别为 21% 对 9%）。此外，接受 CPX-351 治疗的患者中进入 HSCT 的比例更高（34% 对 25%），尽管对一个被认为适合强化治疗的人群而言，总体移植率仍相对较低。重要的是，在该关键性 III 期试验近期进行的一项分子学再分析中，患者按当代基因组标准而非入组时的疾病定义被重新分类。分析显示，骨髓增生异常相关 AML（AML-MR）—— 按 WHO 第 5 版标准定义为存在构成 AML 定义的骨髓增生异常相关基因突变和 / 或骨髓增生异常相关细胞遗传学异常 —— 是唯一从 CPX-351 中获得显著生存获益的亚组（中位 OS 9.7 对 6.8 个月）。相比之下，TP53 突变型（TP53MUT）AML 或其他分子亚组患者未观察到明确的生存获益。 改善预后的另一策略是在常规 7+3 基础上进一步加大阿糖胞苷剂量，尤其用于更年轻、体能状态更好的患者（一般年龄 < 60 岁）。联合更高剂量阿糖胞苷与第二种核苷类似物的方案，如氟达拉滨 + 阿糖胞苷 + 伊达比星（FLAG-IDA）和克拉屈滨 + 阿糖胞苷 + 伊达比星（CLIA），最初在复发 / 难治（R/R）背景下开发并广泛采用；而其令人鼓舞的缓解率和生存结局，使这些方案在更年轻、体能状态更佳患者的一线治疗中应用日益增多。加入第二种核苷类似物（氟达拉滨或克拉屈滨）可抑制核糖核苷酸还原酶、提高细胞内阿糖胞苷三磷酸浓度，从而产生协同作用。 英国医学研究理事会开展的一系列研究评估了 FLAG-IDA 与基于 7+3 的方案。在 AML15 试验中，1,268 例较年轻患者（中位年龄 49 岁）被随机分配接受 FLAG-IDA 或 7+3± 依托泊苷。与 7+3 + 依托泊苷相比，FLAG-IDA 的缓解率更高、复发风险更低。尽管 FLAG-IDA 组第二个疗程后的血液学恢复延迟（中性粒细胞绝对计数恢复至 >1×10⁹/L 分别需 32 天对 19 天），但诱导期恢复时间相近，两组感染相关死亡率无差异。该团队随后的分析还显示，与基于 7+3 的方案相比，FLAG-IDA 的 OS 更优，尤其是在 NPM1 突变型（NPM1MUT）患者（3 年 OS 82% 对 64%，p=0.02）和 FLT3 突变型（FLT3MUT）患者（64% 对 54%，p=0.047）中。类似地，中国的一项 III 期试验将新诊断成人患者随机分配接受标准 7+3 或 7+3 + 克拉屈滨。加用克拉屈滨提高了 CR 率，并改善了 2 年 OS（81% 对 70%，p=0.011）。值得注意的是，疗效的改善并未伴随化疗相关毒性的增加。CLIA 的单臂 II 期数据（n=80；中位年龄 55 岁）采用更高剂量阿糖胞苷（1 g/m²，IV，第 1–5 天）联合克拉屈滨（5 mg/m²，IV，5 天）和伊达比星（10 mg/m²，IV，3 天），其结果与 FLAG-IDA 相当：CRc 率 83%，5 年累计复发率 25%。 低甲基化药物 ± 维奈克拉 尽管强化阿糖胞苷方案改善了较年轻、体能状态良好患者的预后，但其在老年患者和合并症显著患者中的使用常因毒性较大而受限。因此，这一占 AML 患者大多数的群体的治疗，已因以低甲基化药物（HMA）为基础的方案而发生变革。基于随机 III 期试验显示较医生选择的低剂量阿糖胞苷（LDAC）或最佳支持治疗更能改善结局，两种 HMA—— 阿扎胞苷（AZA）和地西他滨（DAC）—— 获批用于 AML 治疗。AZA 可皮下（SQ）或静脉（IV）给药，每周期 75 mg/m²，连用 7 天；DAC 可静脉给药，20 mg/m²，连用 5 天，近年来也可口服给药，即地西他滨 / 西达尿苷（ASTX727，DEC-C），剂量为 35/100 mg，连用 5 天。尽管单用 HMA 对老年或不适合强化治疗的患者已是一大进步，但长期预后仍差，中位 OS 通常约为 6–10 个月。 选择性 BCL-2 抑制剂维奈克拉（VEN）的开发，是老年 AML 治疗领域最重要的进展之一。在里程碑式的 III 期 VIALE-A 试验中，431 例不适合 IC 的患者（中位年龄 76 岁）按 2:1 随机分配接受 AZA+VEN 或 AZA + 安慰剂。中位随访 3.5 年时，加用 VEN 组的中位 OS 显著更长（14.7 对 9.6 个月，p<0.001），联合组的 CRc 率也更高（66% 对 28%，p<0.001）。随后的汇总分析（纳入 VIALE-A 试验及其前期的 I 期研究）表明，HMA+VEN 对广泛的分子亚型均有效，其中携带 NPM1、IDH2 或 DDX41 突变患者的缓解率尤高。最近，基于一项纳入 189 例患者（中位年龄 78 岁）的多中心 Ib/II 期 ASCERTAIN-V 研究，全口服的 DEC-C+VEN 方案获批用于老年或不适合强化治疗的新诊断 AML 患者一线治疗。该方案 CRc 率为 63%，中位 OS 为 15.5 个月，与 VIALE-A 研究结果相当，且具有全口服方案更加便利的优点。 尽管 HMA+VEN 已成为 AML 的标准低强度治疗方案，但治疗失败（即难治性疾病）和复发仍很常见。对这些复发患者样本的分析常显示信号通路突变（如 FLT3、K/NRAS、BRAF）及 TP53 突变的新发出现。同时，AML 原始细胞可通过上调替代性抗凋亡蛋白（包括 MCL-1 和 BCL-xL）来逃逸 BCL-2 抑制。这在单核细胞分化的 AML 中尤为突出：此类患者通常对 VEN 的耐药性更强，且耐药的单核细胞亚克隆在基于 VEN 的治疗后优先扩增。近期研究进一步强调了白血病干细胞（LSC）可塑性的重要性：VEN 耐药常常通过向巨核 / 红系祖细胞（MEP）样 LSC 状态演化而产生，其特征是从依赖 BCL-2 转向依赖 BCL-xL；而较小一部分单核或树突状（MoDe）样 LSC 则表现出由 MCL-1 驱动的耐药。 这些耐药机制的临床意义体现在基于 VEN 的低强度治疗的预后模型中，包括 ELN 2024 四基因修正模型和 PRISM-AML 评分。总体而言，这些发现提示，对于这些生物学上对 VEN 耐药的高危 AML 亚型，可能需要替代性化疗基石方案。 克拉屈滨联合低剂量阿糖胞苷 ± 维奈克拉 日益受到关注的另一种低强度化疗基石方案是克拉屈滨联合低剂量阿糖胞苷（LDAC），并后续整合 VEN。该方案常被视为一种 "中等强度" 策略，可在常规强化阿糖胞苷化疗与 HMA 治疗之间架起桥梁，同时保持可接受的耐受性。此外，除了克拉屈滨与阿糖胞苷之间的协同效应外，临床前研究提示克拉屈滨对 VEN 耐药的单核细胞 LSC 可能尤为有效。因此，一项大型 II 期研究在年龄≥50 岁或被判定不适合 IC 的新诊断 AML 患者中，评估了克拉屈滨、LDAC 与 HMA 交替、并联合 VEN 的方案。方案为：第 1–5 天克拉屈滨 5 mg/m² 静脉给药，第 1–10 天 LDAC 20 mg 每日两次皮下给药，第 4–21 天 VEN 目标剂量 400 mg 每日一次。巩固阶段剂量减为克拉屈滨 3 天、LDAC 7 天、VEN 7–14 天，并与 AZA+VEN 每 2 个周期交替进行。 在 190 例接受治疗的患者（中位年龄 68 岁）中，CRc 率为 84%，75% 的缓解者经多参数流式细胞术达到微小残留病（MRD）阴性。缓解见于广泛的分子亚型：RAS 突变型（RASMUT）AML 患者 CRc 率达 83%，而 NPM1MUT 患者的缓解率尤高（97%）。正如预期，复杂核型或 TP53MUT 疾病患者的预后较差。 重要的是，43% 的患者成功进入 HSCT；中位随访 30 个月时，中位 OS 为 52 个月。RASMUT AML 患者的生存结局与 RAS 野生型患者相当，提示该方案可能部分克服信号通路突变在低强度基石方案中的不良预后影响。鉴于有证据表明携带信号通路突变的 AML 对基于阿糖胞苷的治疗可能尤为敏感，克拉屈滨 + LDAC+VEN 联合方案可能是这类患者的有效基石。 尽管跨试验比较需谨慎解读，但该方案较高的 MRD 阴性缓解率、持久的生存结局以及良好的 HSCT 转介率，与其它低强度策略相比毫不逊色。这些发现支持将克拉屈滨 / LDAC/VEN 列为美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中不适合 IC 患者的一项备选方案，也提示它可作为未来靶向联合治疗富有吸引力的基石。 当前 AML 的分子靶向治疗 可以说，过去十年中最重要的治疗进展之一，是针对特定 AML 突变亚型（如 FLT3MUT、IDHMUT、NPM1MUT 及 KMT2A 重排（KMT2Ar））靶向治疗的开发与整合。其中许多药物在 R/R 背景下确立疗效后，已（或正在）被评估与现有强化及低强度化疗基石方案的联合应用。因此，诊断时的分子分析已成为治疗选择的关键，使得在诱导阶段即可纳入针对突变导向的治疗（图 1）。 图 1 当前 FDA 批准的急性髓系白血病治疗方案。 吉妥珠单抗奥佐米星 吉妥珠单抗奥佐米星（GO）是一种靶向 CD33 的抗体药物偶联物（ADC），2000 年在美国基于三项 II 期研究获得加速批准，用于首次复发的 CD33 阳性、年龄≥60 岁成人 AML 患者；该药在诱导期第 1 天和第 14 天以 9 mg/m² 单药给药，CR 率为 13%。尽管总体耐受性良好，但出现了对肝毒性的担忧，尤其是直接进入 HSCT 患者中的肝窦阻塞综合征（SOS/VOD）。 此后，五项随机 III 期试验启动，评估 GO 联合 IC 在新诊断 AML 中的应用。其中第一项 SWOG0106 试验将较年轻成人（18–60 岁）随机分配接受 7+3±GO。由于 GO 组诱导期死亡率更高（5.5% 对 1.4%）且结局无改善，试验提前终止。这促使 GO 于 2010 年、在其他进行中随机研究结果公布之前，被主动撤市。随着后续采用更低、分次给药方案（旨在降低毒性同时保持疗效）的试验结果公布，对 GO 的兴趣重新燃起。最引人注目的是法国 ALFA-0701 研究：分次给药的 GO（诱导期第 1、4、7 天各 3 mg/m²）联合标准化疗显著改善了无复发生存（RFS），且未增加早期死亡率。然而，英国 NCRI AML 研究组随后的研究提示，GO 的获益可能并非单纯归因于剂量分次。在英国 AML15 研究中，巩固阶段加用一剂 3 mg/m² 的 GO 既不改善也不恶化生存结局。类似地，英国 AML17 研究显示，诱导期单次 3 mg/m² 与 6 mg/m² 疗效相当，但更高剂量与更大的毒性（尤其是 VOD 发生率）相关。重要的是，这些研究纳入的 AML 患者不分风险组别。一项纳入 5 项 III 期研究共 3,325 例患者的后续荟萃分析证实，在标准诱导方案中加入 GO 可改善 RFS 和 OS，而过早死亡率的增加仅见于 SWOG0106 中使用的更高剂量（6 mg/m²）。值得注意的是，生存获益主要局限于预后良好细胞遗传学患者，其次为中危患者，而预后不良细胞遗传学患者几乎未见获益 —— 这可能解释了各研究在未经选择的 AML 人群中所观察到的异质性。 这些数据促使 GO 于 2017 年重新获批，既可与标准 IC 联合使用，也可作为 R/R AML 患者的单药治疗。 目前，对于所有核心结合因子（CBF）AML 患者，加用 GO 已被视为标准治疗。一项评估基于 FLAG 的方案治疗新诊断 CBF AML 的 II 期试验进一步支持了其疗效：在该试验中（发生于 GO 撤市期间），111 例患者接受 FLAG-GO，108 例患者接受 FLAG-IDA。与 FLAG-IDA 相比，FLAG-GO 治疗的患者的 RFS、OS 和分子学缓解率更优，5 年 OS 达 80%。值得注意的是，加用 GO 减轻了共存的 MAP 激酶（MAPK）通路突变和骨髓增生异常（MDS）相关突变此前的预后不良影响。 尽管这些发现使许多中心倾向于为新诊断 CBF AML 采用 FLAG-GO，但该方案相对于其他含 GO 的强化化疗方案的优越性，严格意义上尚未经随机研究证实。常见做法是在诱导期给予 GO 3 mg/m²，之后在交替的巩固周期追加剂量，老年患者则进行剂量调整。对于那些即使减量 IC 仍被认为不适合的患者，一个重要而未决的问题是：在低强度方案（如 HMA+VEN）中加用 GO，能否安全地改善结局并提供有效的替代治疗策略。早期临床经验已证明该方法的可行性，但需在更大规模的前瞻性研究中验证。此外，FLAG-GO 是否优于其他 IC+GO 方案，也尚未经随机方式研究。 此外，有证据表明在 IC 中加入 GO 可降低预后良好型 NPM1MUT AML 患者的复发风险。在 III 期 AMLSG 09-09 试验中，588 例新诊断 NPM1MUT AML 成人患者被随机分配接受 IC + 全反式维甲酸（ATRA）±GO。尽管研究未达到改善总生存的主要终点，但加用 GO 显著降低了累计复发率（2 年时 25% 对 37%），且未增加非复发死亡。因此，对 NPM1MUT AML 患者而言，IC 联合 GO 是一线治疗的合理选择。 NCRI AML19 研究的一个队列还评估了 GO 与 FLT3 靶向治疗的整合：该试验中 77 例新诊断 FLT3MUT 患者接受了 7+3+GO + 米哚妥林。总体而言，该方案缓解率达 91%，79% 的患者经二代测序达到 FLT3-ITD MRD 阴性，60 天内无死亡。这些结果支持在部分 NPM1/FLT3 双突变患者中联合 GO 与米哚妥林的可行性和安全性，随机研究正在计划中。 FLT3 抑制剂 FMS 样酪氨酸激酶（FLT3）突变是 AML 中最常见的可靶向基因组改变之一，约见于 30% 的新诊断患者。内部串联重复（ITD）占 15%–20%，酪氨酸激酶结构域（TKD）突变占 5%–10%。FLT3 受体的持续激活通过抑制分化、促进旺盛的细胞增殖驱动白血病发生。目前已有三种 FLT3 抑制剂获批用于 AML：1 型 FLT3 抑制剂米哚妥林（MIDO）和吉瑞替尼（GILT）同时靶向 FLT3-TKD 和 FLT3-ITD，而 2 型 FLT3 抑制剂奎扎替尼（QUIZ）仅对 FLT3-ITD 有效（表 1）。 表 1：促成 FDA 批准 AML 靶向药物的关键试验 首个获批用于 AML 的 FLT3 抑制剂是 MIDO，依据是 III 期 RATIFY 试验：717 例年龄 < 60 岁（中位年龄 48 岁）、新诊断 FLT3MUT AML 的成人患者被随机分配接受标准 7+3 联合 MIDO 或安慰剂。尽管 CRc 率相近（59% 对 54%），加用 MIDO 显著改善了 OS（5 年 OS 率 50% 对 42%，p=0.009）。这些发现使 MIDO 联合 IC 获批，成为体能状态良好新诊断 FLT3MUT AML 患者的标准一线方案。值得注意的是，最大的生存获益见于首次缓解后接受 HSCT 的患者。 更近期，III 期 QuANTUM-First 研究评估了 QUIZ 联合标准 7+3 在 FLT3-ITD AML 患者中的应用。在 539 例患者（中位年龄 56 岁）中，尽管两组 CRc 率相似，加用 QUIZ 组的中位 OS 较安慰剂显著改善（31.9 对 15.1 个月）。后续分析显示，HSCT 后加用 QUIZ 维持治疗无生存获益；但在未行 HSCT 的患者中，无论 MRD 阳性还是阴性，均存在生存获益。因此，QUIZ 于 2023 年在美国获批，用于联合标准 IC 诱导、巩固，以及未进入 HSCT 患者的维持治疗。 多种 FLT3 抑制剂可与 IC 联用，由此产生一个问题：其中某一种是否比另一种更能改善一线结局。近期报告的 III 期 PASHA 试验将 768 例新诊断 FLT3MUT AML 患者随机分配接受 7+3+MIDO 或 7+3+GILT。尽管该研究未达到改善 OS 的主要终点，为阴性研究，但无事件生存（EFS）在数值上更有利于 GILT（51.1 对 19.9 个月，p=0.052）。 对这些结果的解读因复发后频繁使用 GILT 挽救治疗而变得复杂。正在进行的评估 MRD 清除和缓解深度的分析，可能有助于厘清这些一线 FLT3 抑制剂策略之间是否存在有意义的差异。然而，就目前而言，GILT 仅基于 III 期 ADMIRAL 研究获批用于 R/R 背景下单药治疗；该研究显示，与研究者选择的挽救化疗相比，GILT 具有 OS 获益（中位 OS 9.3 对 5.6 个月，p=0.007）。 FLT3 抑制在不适合强化化疗的老年或医学上不适合的患者中也进行了探索。III 期 LACEWING 试验在新诊断 FLT3MUT AML 中评估了 AZA+GILT 对比 AZA 单药。尽管联合方案显著提高了复合缓解率（58% 对 26.5%），但 OS 未见改善，研究因无效而提前终止。多种因素可能导致了缓解结局与总生存之间的不一致，其中包括大量治疗交叉：超过四分之一的随机至 AZA 组的患者在复发后接受了 GILT。值得注意的是，在一项针对未接受后续 AML 定向治疗患者的倾向评分校正分析中，联合方案的中位 OS 在数值上长于 AZA 单药（9.0 对 3.3 个月），提示方案外治疗确实减弱了组间生存差异。探索性分析还提示，FLT3-ITD 等位基因负荷较高的患者可能有潜在获益。尽管如此，这些结果凸显了持续需要更有效的低强度 FLT3 靶向策略。 一个备受关注的思路是将 VEN 纳入 FLT3 靶向方案，形成 FLT3 抑制剂三联方案。在一项评估 AZA+VEN+GILT 治疗新诊断 FLT3MUT AML 老年患者（中位年龄 71 岁）的 I/II 期研究中，CRc 率达 96%，近半数患者随后进入 HSCT，3 年 OS 为 46%。类似地，一项 DAC+VEN+QUIZ 治疗新诊断 FLT3MUT AML（中位年龄 70 岁）的 II 期研究报告 CRc 率为 91%，36% 的患者进入 HSCT，2 年 OS 为 53%。R/R 背景下的结局则较为平淡，可能反映了入组患者既往接受过大量治疗，包括频繁暴露于 VEN 和 FLT3 抑制剂。尽管如此，这些三联方案产生了深度缓解和较高的 MRD 阴性率，支持其作为潜在一线方案继续探索。VEN、HMA 与 FLT3 抑制剂的全口服组合也在开发中。 近期研究进一步提示，FLT3 抑制剂的获益可能超出常规可检出 FLT3 突变的人群。高达 17% 的 FLT3 野生型 AML 病例可能存在 FLT3-ITD 微克隆（等位基因比率介于 0.0004 至 0.05 之间），并与复发风险增加和 OS 较差相关。在 42% 的复发病例中，微克隆发生扩增，并在复发时与大克隆相关。此外，近期报告的 II 期 QUIWI 研究将 273 例新诊断、FLT3-ITD 阴性的体能状态良好 AML 患者随机分配接受标准 IC±QUIZ 或安慰剂，发现加用 QUIZ 带来显著 EFS 获益（20.4 个月对 9.9 个月，p=0.046），3 年 OS 也显著改善（60.8% 对 45.7%，p=0.012）。基于这些观察，正在进行的 III 期 QUANTUM-WILD 研究（NCT06578247）以 OS 为主要终点，评估 7+3+QUIZ 对比 7+3 + 安慰剂在 FLT3-ITD 野生型患者中的疗效。表 2 列出了利用 FLT3 抑制剂的在研及进行中的研究。 IDH 抑制剂 异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变分别见于约 6%–10%（IDH1）和 12%–15%（IDH2）的新诊断 AML 患者，且更常见于老年患者。这些突变导致致癌代谢物 2 - 羟基戊二酸异常产生，进而引起 DNA 超甲基化、髓系分化抑制和白血病发生。目前美国已批准三种突变选择性 IDH 抑制剂：IDH1 抑制剂艾伏尼布（IVO）和奥卢替尼（OLUTA），以及 IDH2 突变选择性抑制剂恩西地尼布（ENA）。三者最初均基于 II 期单臂研究（表 1）作为 R/R AML 的单药治疗获批。在这些研究中，缓解率约为 30%，中位缓解持续时间（DOR）为 6–12 个月。 在此基础上，IDH 抑制剂联合 HMA 的方案随后在一线背景下得到探索。关键性 III 期 AGILE 试验将不适合 IC 的新诊断 IDH1MUT AML 患者随机分配接受 AZA+IVO 或 AZA 单药（在 AZA+VEN 获批之前进行）。加用 IVO 显著改善了 OS（29.3 对 7.9 个月；p<0.001）和 CR/CRh 率（53% 对 18%；p<0.001），使 AZA+IVO 成为老年或不适合强化治疗的新诊断 IDH1MUT AML 患者的标准治疗选项之一。 类似地，在新诊断 IDH2MUT AML 的老年或不适合强化治疗患者中，AZA+ENA 与 AZA 单药进行了对比。尽管联合方案产生了更高的缓解率（CRc 率 57% 对 18%），但并未改善总生存（AZA+ENA 与 AZA 组分别为 22.0 对 22.3 个月），研究因此未达到主要终点。值得注意的是，AZA 单药组的结局好于预期，可能反映了后续频繁使用 AML 定向治疗（包括 ENA 和 VEN）。 尽管有这些进展，仍有相当比例的患者在接受目前获批的 IDH 靶向治疗后最终不应答或复发，凸显了对能进一步提高缓解深度和持久性策略的需求。当前的在研工作包括纳入 VEN 的三联方案、基于 OLUTA 的二联和三联组合，以及将 IDH 抑制剂整合入 IC 用于适合的患者（表 2）。 正在进行的 IDH 抑制剂三联方案已产生尤具鼓舞性的结果。一项单中心汇总分析纳入 60 例新诊断 AML 老年患者（中位年龄 71 岁），他们接受 AZA+VEN+IVO 或全口服 DEC-C+VEN+IVO/ENA 两项 II 期研究之一治疗，CRc 率为 92%，87% 的缓解者经流式达到 MRD 阴性，2 年 OS 为 69%。对于既往未因前驱髓系肿瘤暴露于 HMA 或 VEN 的患者，结局尤为有利：CRc 率达 98%（42/43 例），2 年 OS 为 84%。更近期，多中心 AZA+VEN+IVO 研究（n=40）的更新结果显示 3 年 OS 为 79%，45% 的患者随后进入 HSCT。鉴于这些令人鼓舞的结果，一项比较 AZA+IVO±VEN 的多中心 III 期试验正在开展（NCT07075016）。其他研究正在评估基于 OLUTA 的联合方案。对这些方案的兴趣部分源于 AZA+OLUTA 在大量预处理的 R/R 人群（包括 31% 既往暴露于 IDH1 抑制剂的患者）中观察到的活性。该研究中 CR/CRh 率为 27%，中位 OS 为 12.9 个月。基于这些发现，HMA+OLUTA+VEN 的一线研究正在开展（NCT06445959 和 NCT06782542）。 IDH 抑制剂也已在临床试验中整合入 IC，用于新诊断 AML 的体能状态良好患者。在一项多中心 I 期研究中，患者接受标准 7+3 诱导和巩固，并加用 IVO（用于 IDH1MUT）或 ENA（用于 IDH2MUT），之后酌情进入维持治疗或异基因 HSCT。在 60 例接受 7+3+IVO 治疗的患者（中位年龄 62 岁）中，CR/CRh 率为 77%，近半数（38%）进入 HSCT，中位 DOR 为 25 个月，3 年 OS 为 67%。在 ENA 队列（n=91）中，CRc 率为 74%，中位 OS 为 25.6 个月，47% 的患者随后接受了 HSCT。HOVON 研究组已完成一项安慰剂对照随机 III 期试验的入组，该试验在新诊断 IDHMUT AML 的体能状态良好患者中比较 7+3±IVO/ENA（NCT03839771），结果备受期待。尽管 IC 联合 IDH 抑制剂看起来前景广阔，但在其他高效方案（包括 IDH2MUT AML 患者可能高度敏感的 IC+VEN）的背景下，体能状态良好患者的最佳一线策略仍不明确。 Menin 抑制剂 Menin 抑制剂是 AML 中最新获批的一类分子靶向治疗（表 1）。其开发源于对以同源异型盒（HOX）基因转录异常表达为特征的 AML 亚型病理生理的认识，尤其是 NPM1MUT、KMT2A 重排（KMT2Ar）和 NUP98 重排（NUP98r）AML。NPM1 突变见于 30% 的新诊断 AML，而 KMT2Ar 和 NUP98r 分别见于 5% 和 1% 的病例，且与标准化疗下的不良预后相关。Menin 是 KMT2A 复合物中的关键支架蛋白，促进其与 HOX 启动子结合，并维持白血病性基因表达程序。破坏 menin-KMT2A 相互作用可抑制异常的 HOX 基因转录、恢复分化并促进白血病细胞死亡。目前有数种 menin 抑制剂处于临床研究阶段（表 2）；但在美国，仅有 revumenib 已上市用于 R/R KMT2Ar 和 NPM1MUT AML，而 ziftomenib（ZIFTO）获批用于 R/R NPM1MUT AML。 Revumenib（REVU）是首个获批的 menin 抑制剂，于 2025 年基于 II 期 AUGMENT-101 试验的结果获批用于 R/R KMT2Ar 和 NPM1MUT AML 患者。在 57 例 KMT2Ar 急性白血病患者（其中 49 例为 AML）中，revumenib 单药治疗的总缓解率（ORR）为 53%，其中 22.8% 达到 CR/CRh，中位缓解持续时间（DOR）为 4.3 个月。NPM1MUT 队列的数据显示了相似结果：84 例经过大量预处理的患者的 CR/CRh 率为 23.4%，中位 DOR 为 4.7 个月。同样，ZIFTO 于 2025 年基于 II 期数据获批用于 R/R NPM1MUT AML：92 例患者的 CR/CRh 率为 22%，中位 DOR 为 4.6 个月。值得注意的是，由于疗效较低，ZIFTO 单药治疗 KMT2Ar AML 患者的开发已终止。 虽然这对 R/R KMT2Ar AML 患者是重要一步，但 menin 抑制剂单药治疗的缓解持久性有限，现已使临床开发转向与标准化疗基石方案联合的策略。在评估地西他滨 / 西达尿苷 + 维奈克拉 + revumenib 全口服联合方案的 I/II 期 SAVE 研究中（42 例 R/R KMT2Ar、NPM1MUT 或 NUP98r AML 患者），CR/CRh 率为 60%，80% 的缓解者经流式达到 MRD 阴性，45% 的患者随后接受了异基因 HSCT。低强度 menin 抑制剂三联方案的一线结果也同样令人鼓舞。在一项评估 AZA+VEN+revumenib 治疗不适合 IC 的新诊断 AML 老年患者的 I/II 期研究中，CRc 率为 81%（NPM1MUT 为 79%，KMT2Ar 为 89%），所有缓解者均达到流式 MRD 阴性，KMT2Ar 患者的中位 OS 为 18 个月，NPM1MUT 患者为 15.5 个月。类似地，全口服 SAVE 方案在 17 例患者（11 例 NPM1MUT，6 例 KMT2Ar）中的一线初步数据显示 CR 率为 88%，且所有患者均经流式达到 MRD 阴性，尽管生存随访尚不成熟。这些发现推动了欧洲一项正在进行的随机 III 期试验，评估基于 revumenib 的三联疗法（NCT06652438）。 基于 ZIFTO 的低强度三联方案也报告了相当的活性。在评估 AZA+VEN+ZIFTO 治疗 R/R NPM1MUT AML 的 I/II 期 KOMET-007 研究中，67 例接受治疗的患者 CRc 率为 46%，67% 的缓解者达到流式 MRD 阴性。VEN 初治患者的缓解更为有利（CRc 率 70%，而既往暴露患者为 24%）。中位 OS 未达到，中位 DOR 为 8.6 个月。基于这些结果，一项比较 AZA+VEN±ZIFTO 的随机研究正在开展（NCT07007312）。这些试验需要回答的重要问题是：与单用 AZA+VEN（VIALE-A 试验中 NPM1MUT 患者报告的中位生存为 24 个月）相比，在 AZA+VEN 基石方案中加入 menin 抑制剂能否显著改善 NPM1MUT 患者的生存结局。 Menin 抑制剂也正在体能状态良好的患者中与标准 IC 基石方案联合探索。将 revumenib 或 ZIFTO 与 7+3 联用的早期研究初步数据，推动了随机 III 期研究的开展，包括正在进行的 7+3±ZIFTO 和 7+3±revumenib 随机试验（NCT07007312 和 NCT07211958）。Menin 抑制剂加入 IC 基石方案后是否最终能改善结局（以及加入哪些 IC 基石方案、针对哪些疾病亚型），仍是重要的未解问题。 除 revumenib 和 ZIFTO 外，还有数种其他 menin 抑制剂正推进临床开发，包括 enzomenib、bleximenib 和 zefamenib（BN-104），它们预期的不良反应和安全性特征各不相同。早期研究已证明其作为单药以及联合 HMA+VEN 和 IC 方案时均具有鼓舞人心的缓解率，且针对 bleximenib 联合方案的多个随机 III 期研究正在进行中（NCT06852222、NCT07223814）（表 2）。 表 2：AML 的新兴治疗策略：临床开发中的代表性药物与联合方案 AML 治疗的未来方向 尽管 AML 治疗格局取得了显著进展，但长期结局仍不理想，复发仍是治疗失败的主要原因。这一挑战在高危 AML 中尤为突出。近期一项针对极高危细胞遗传学患者的回顾性分析显示，无论治疗强度如何，强化化疗与基于 HMA+VEN 的方案结局同样不佳，复合缓解率相当（约 50%），中位 OS 均不足 8 个月。同样，一项针对 TP53MUT AML 患者的荟萃分析发现，尽管 IC 和 HMA+VEN 的缓解率高于 HMA 单药，但所有方案的 OS 均一致地差，无论何种治疗，中位生存均为 6 个月。总体而言，这些发现凸显了现有疗法对最高危 AML 亚型的局限性，以及对新治疗策略的迫切需求。此外，许多患者缺乏存在获批靶向治疗的可行基因组改变，包括那些没有 FLT3、IDH1/2、NPM1 或 KMT2A 改变的患者。因此，若干生物学定义的 AML 亚型预后仍然不佳，凸显了持续治疗创新的必要性。当前的在研工作大致聚焦于两个互补目标：其一，通过整合现有活性药物的合理联合策略，提高缓解的深度和持久性；其二，开发针对新兴分子靶点或利用免疫疗法的创新治疗。图 2 展示了 AML 治疗可能的未来。 图 2 急性髓系白血病的未来治疗方向。 现有化疗基石方案与靶向药物的优化 基于维奈克拉的强化治疗方案 鉴于在低强度方案中加入 VEN 的明确获益，人们同样有兴趣将 VEN 整合入 IC 基石方案，包括 7+3+VEN、CLIA-VEN 和 FLAG-IDA-VEN。Ib 期 CAVEAT 试验（Chemotherapy and Venetoclax in Elderly AML Trial，老年 AML 化疗与维奈克拉试验）是首个将 VEN 与强化化疗联合的前瞻性研究，入组了 85 例年龄≥65 岁、既往未治疗的患者。CAVEAT 证明 VEN 可安全地整合入减量的强化化疗基石方案，通过对缓解后治疗进行调整有助于减轻迁延性骨髓抑制，并产生持久缓解：总体中位 OS 为 19.3 个月，其中原发 AML 患者为 33.1 个月。在中国进行的一项后续 II 期研究中，33 例年龄≤60 岁的患者接受了 7+3+VEN，CRc 率达 91%，97% 的缓解者达到 MRD 阴性。CLIA-VEN 和 FLAG-IDA-VEN 在较年轻、体能状态良好（≤60 岁）患者中的一线结果同样令人鼓舞，CRc 率分别为 93% 和 95%，超过三分之二的患者进入 HSCT。在 R/R 背景下，FLAG-IDA-VEN 也展示了有前景的活性：CRc 率为 64%，在接受首次挽救治疗的 TP53 野生型疾病患者中升至 74%。各研究汇总来看，IC+VEN 方案在多个分子亚组中均展现出高缓解率和鼓舞人心的生存结局；然而，TP53MUT AML 患者的预后仍然较差，且在许多一线 IC+VEN 试验中代表性不足。 尽管受回顾性性质限制，事后倾向性分析一致提示在 IC 中加入 VEN 结局更好。在一项比较 CLIA-VEN（n=20）与 7+3（n=42）的小型倾向匹配分析中，CLIA-VEN 的缓解率更高、OS 更优。但需注意，由于该分析中 IC 基石方案不同，无法确定 VEN 的相对贡献。一项纳入 279 例 AML 或高危 MDS 患者的大型倾向评分分析则报告，IC+VEN 的 MRD 阴性 CR 率高于单纯 IC（86% 对 61%，p=0.0028）；此外，加用 VEN 与 EFS 改善（HR 0.57，p=0.03）和 OS 的良好趋势（HR 0.63，p=0.13）相关。 鉴于这些极具前景的结果，评估 IC 中加入 VEN 的潜在不良事件十分重要。尽管各临床研究的诱导期死亡率均较低，但重复周期 IC+VEN 可导致明显的骨髓抑制，增加感染并发症风险。一项针对 136 例 IC+VEN 后达到 CRc 患者的回顾性研究显示，诱导后血液学恢复相对较快，但后续巩固周期与中性粒细胞和血小板恢复时间逐渐延长相关。值得注意的是，两个周期 IC+VEN 后，17% 的患者血小板计数未恢复至≥50,000/μL。但重要的是，无论 HSCT 状态如何，接受≤2 个周期 IC+VEN 与≥3 个总周期的患者之间 RFS 或 OS 均无差异。这些发现提示，将 VEN 暴露限制在 1–2 个诱导 / 巩固周期，可能即可获得与深度 MRD 阴性缓解相关的大部分获益，同时最大限度减少累积血液学毒性；之后患者可转为其他巩固策略，包括 HSCT、单纯 IC 或维持治疗。 总体而言，将 VEN 整合入 IC 基石方案对较年轻、体能状态良好的 AML 患者似乎是一种极具前景的策略，可产生极高比例的 MRD 阴性缓解。未来的前瞻性研究应聚焦于确定最佳 VEN 暴露时长和缓解后巩固策略，以在最大限度降低治疗相关毒性的同时提高疗效。灵敏 MRD 检测方法的开发与评估可为这类决策提供支持，并最终可能使部分 AML 亚型无需干细胞移植。 靶向药物的联合 AML 是一种遗传学复杂的疾病，人们日益认识到患者体内可能同时存在多个携带不同驱动基因突变的白血病克隆。应对这种克隆复杂性的一种策略是使用联合靶向治疗同时作用于多条通路，目标是防止耐药克隆扩增、增强抗白血病活性并降低后续复发风险。例如，一种可能的组合是 menin 抑制剂与 FLT3 抑制剂联用。NPM1 和 FLT3 突变经常共存，超过 40% 的 FLT3MUT AML 患者同时携带 NPM1 突变。临床前研究已证明 menin 与 FLT3 抑制具有协同抗白血病活性。FLT3 是 MEIS1 的转录靶点，而 MEIS1 是 HOX 基因转录的关键辅助因子，其表达依赖于 menin-KMT2A 相互作用。双重抑制可下调 MEIS1 和 FLT3 信号，与任一单药策略相比，能更强地抑制 FLT3 磷酸化并增强白血病细胞杀伤。这些发现为正在开展的 ZIFTO+QUIZ I 期研究提供了依据，该研究纳入 NPM1MUT、KMT2Ar 或 NUP98r AML 患者（NCT06769490），包括 FLT3 野生型患者（鉴于 QUIZ 在该人群中的活性）。 对同时存在 IDH1 和 FLT3 突变的患者也可采用类似思路。对接受单药 IDH1 抑制剂治疗的 R/R IDH1MUT AML 患者的分析显示，共存涉及受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路的突变（包括 FLT3、NRAS、KRAS、PTPN11、NF1、BRAF 和 KIT）与较低的缓解率相关（CR/CRh 分别为 7% 对 43%）。此外，在复发或进展的患者中，20% 检出 RTK 通路突变。鉴于约 15%–27% 的 IDH1MUT AML 患者同时存在 FLT3 突变，一项临床试验正在评估 GILT 联合 IVO 或 ENA 治疗携带 FLT3 与 IDH1/IDH2 双突变的复发 / 难治 AML 患者（NCT05756777）。其他研究正在探索基于共存突变的个体化联合方案，包括用于 IDH1 和 NPM1 双突变 AML 的 OLUTA+ZIFTO 组合（NCT07411586），以及一项篮子研究：评估奥卢替尼与协同靶向治疗联合用于同时携带激活型信号通路突变的 R/R IDH1MUT 髓系恶性肿瘤，包括奥卢替尼 + 吉瑞替尼（针对 FLT3 共突变）、奥卢替尼 + 芦可替尼（针对共存的 JAK2 突变）、奥卢替尼 + 克拉屈滨 + 低剂量阿糖胞苷（针对共存的 RAS 通路突变）等治疗组（NCT07032727）。随着我们对 AML 克隆结构认识的不断深入，这种基于基因组信息的联合策略可能日益成为预防耐药、在一线即实现更持久缓解的重要途径。 低强度治疗在年轻患者中的应用 进一步优化 AML 治疗的另一个策略，是在传统上会接受强化化疗的较年轻、体能状态良好患者中应用高活性的低强度方案，特别是作为安全有效地将患者桥接至 HSCT 的手段。这一概念在 II 期随机 PARADIGM 试验中得到了探索：该试验入组了 172 例体能状态良好的成人（中位年龄 64 岁 [范围 23–79]），患以 NPM1 和 FLT3 野生型为主的非核心结合因子 AML（年龄 > 60 岁、NPM1MUT 的 AML 患者也符合入组条件），比较了 AZA+VEN 与标准强化诱导化疗（7+3 或 CPX-351）。研究达到主要终点：AZA+VEN 组的 EFS 更优（14.6 对 6.2 个月），CRc 率更高（81% 对 55%），进入 HSCT 的患者比例也更高（52% 对 34%）。PARADIGM 中观察到的 CRc 率高于历史上的 VIALE-A，可能既反映了对 VEN 方案临床经验的增加，也反映了支持治疗的进步，包括血细胞减少管理的优化，以及适当时采用生长因子支持等治疗调整。此外需注意，主要 EFS 终点定义为由研究者判定的首次出现疾病进展、持续性疾病需更改治疗、复发、转入临终关怀或死亡的时间。鉴于低强度与强化方案对治疗失败的识别方式可能存在差异，随后进行了基于 ELN 2022 标准、将治疗失败、复发和死亡作为事件的事后分析，该分析继续证实了 AZA+VEN 的 EFS 优势。尽管如此，两组的中位 OS 相似（21.5 对 18.6 个月）。多种因素可能导致了这一结果，最突出的是复发或难治后的大量治疗交叉：初始接受 IC 治疗的患者中 68% 随后接受了 HMA+VEN，而初始接受 AZA+VEN 的患者中 47% 随后接受了 IC。正如在包括 LACEWING 在内的其他 AML 研究中观察到的那样，有效的方案后治疗可能削弱了 OS 差异。重要的是，接受 AZA+VEN 的患者≥3 级感染和出血事件显著更少、60 天死亡率更低，生活质量结局也更好。这些发现提示，低强度、生物靶向的方案即使在较年轻患者中，也可能是一种有效且毒性更低的策略，用以实现缓解并促成 HSCT。 尽管 PARADIGM 专门评估的是 AZA+VEN，该研究提供了概念验证：在经选择的体能状态良好患者中，高活性低强度方案可达到与常规 IC 相当乃至可能更优的结局。这提示其他低强度靶向联合方案（包括三联方案）未来可能在较年轻患者人群中发挥作用。在正式确认这类方案的缓解深度和持久性与更强化、更成熟的传统方案相当之前，此类低强度方案只应适用于有可能在首次缓解时接受异基因干细胞移植的患者。 随着靶向治疗和三联方案产生越来越深的缓解和较高的 MRD 阴性率，一个重要的未来问题是：部分较年轻患者是否最终能在无需 IC 的情况下，从这些方案中获得相当的长期获益。高灵敏分子 MRD 检测的进步，尤其是在 NPM1 突变型和 FLT3MUT AML 等遗传学明确的亚组中，可能最终能更精确地识别可安全避免强化治疗的患者。专门入组较年轻、体能状态良好患者的前瞻性研究至关重要，因为迄今为止，大多数低强度三联及靶向方案的一线研究都是在老年或医学上不适合的人群中开展的。 固定疗程的低强度治疗 随着 HMA+VEN 及更新的基于 HMA+VEN 三联方案（可实现高缓解率和 MRD 阴性率）的快速普及，特别是更灵敏 MRD 检测技术的可及，一个重要问题浮现：对于未进入异基因 HSCT 的患者，低强度方案需要治疗多长时间？ 目前的标准做法是持续治疗直至复发、出现不可接受的毒性或患者要求停药。然而，长期治疗可能伴随累积性骨髓抑制、感染并发症、经济毒性以及持续的治疗负担，因此识别可安全停药的患者日益成为重要目标。随着高活性三联方案实现更深的缓解和更高的 MRD 阴性率，这一问题可能变得更加重要。但就目前而言，关于停药的证据仍然有限。 在一项纳入 29 例基于 VEN 治疗维持缓解至少 12 个月患者的回顾性分析中，13 例患者主动停药，16 例继续治疗直至疾病进展。在停药患者中，中位无治疗缓解期（TFR）为 45.8 个月，分析时超过半数仍处于持续缓解。停药患者与继续治疗患者的无复发生存和总生存相似。与持续 TFR 相关的因素包括 NPM1 或 IDH2 突变型 AML、达到 MRD 阴性缓解，以及停药前接受至少 12 个月基于 VEN 的治疗。这些发现提示，在精心选择的患者中，固定疗程治疗策略可能可行，并凸显了将分子 MRD 评估纳入停药决策的前瞻性研究的必要性。新兴三联方案实现的更深分子学缓解是否会提高能够获得持久 TFR 的患者比例，以及如何利用 MRD 确定最佳治疗时长，仍是有待解答的重要问题。 以 MRD 为导向的治疗 MRD 检测的进步为 AML 管理创造了更个体化的机会，包括识别可从治疗升级、降级甚至停药中获益的患者。传统上，治疗决策由基线遗传风险和形态学缓解指导；而如今，越来越灵敏的分子检测可在明显临床复发前识别残留白血病。因此，MRD 不再仅仅被视为预后标志物，更被视为可据此采取行动的疾病状态。未来的治疗策略可能包括：对持续 MRD 患者升级治疗、对达到深度分子学缓解的患者降级治疗、以 MRD 指导 HSCT 决策，以及根据个体 AML 基因组学定制的维持方案。 序贯 MRD 监测以检测分子学复发并在形态学复发前启动治疗的一个潜在优势是：患者此时往往临床状况良好，血细胞计数保持正常、肿瘤负荷较低，因而可能允许更有效、毒性更小的干预。这一概念首先在急性早幼粒细胞白血病中经前瞻性评估，随后在 II 期 RELAZA2 研究中得到进一步证实：该研究中，IC 或异基因 HSCT 后出现 MRD 阳性的 AML 或 MDS 患者接受了抢先性 AZA 治疗。在 95 例接受治疗的患者中，63% 在治疗启动 6 个月后仍无复发且存活，达到研究主要终点，为以 MRD 为导向的干预提供了概念验证。 随着越来越灵敏、疾病特异性的 MRD 检测方法可及，该方法的可行性可能会扩大。由于 NPM1 突变稳定且分子监测灵敏度高，NPM1MUT AML 已成为以 MRD 为导向治疗的领先模型。与此同时，能够追踪 FLT3-ITD、KMT2Ar 及其他分子突变的检测方法也在不断改进。重要的是，高效靶向治疗的日益可及，为在明显疾病复发前的分子学复发阶段进行干预创造了机会。总体而言，这些进展提示，未来的 AML 管理可能日益聚焦于预防形态学复发，而非在复发发生后等待治疗。此外，越来越灵敏的分子 MRD 评估可能进一步优化首次缓解期异基因 HSCT 的决策。目前的移植推荐主要基于接受常规强化化疗患者得出的复发估计；然而，高活性靶向治疗的出现可能改变复发风险与移植相关病态之间的平衡。例如，NCRI AML17 和 AML19 研究的汇总分析显示，共突变 NPM1 和 FLT3-ITD AML 患者在诱导后达到分子 MRD 阴性的，无论是否在首次缓解期接受异基因 HSCT，生存均相似。包括正在进行的 RESOLVE 试验在内的前瞻性研究，正在评估部分达到深度 MRD 阴性缓解的中危患者能否安全地避免移植。对于接受高效低强度三联方案治疗的患者，也可能出现类似的问题。 新的分子靶点 RAS 及其他 MAPK 通路抑制剂 影响 RAS/MAPK 信号通路的突变见于约 30% 的新诊断 AML 患者，使其成为该病最受期待的新兴靶点之一。在正常造血中，受体酪氨酸激酶（如 FLT3）的激活通过 RAS 启动下游信号；RAS 通过 SOS1 等鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）在无活性的 GDP 结合态与有活性的 GTP 结合态之间循环。激活的 RAS 随后通过 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 通路促进细胞增殖和存活。尽管该通路十分重要，但 RAS 历来被视为 "不可成药的" 靶点，早前用 MEK 抑制剂靶向下游信号的尝试在 AML 中活性有限。特异性 KRAS G12C 抑制剂索托拉西布和阿达格拉西布在 AML 中适用性有限，因为 KRAS G12C 突变在 AML 中极为罕见，远低于其在实体瘤中的发生率。 然而，RAS 靶向治疗的近期进展重新点燃了热情。最有前景的进展之一是泛 RAS 抑制剂的出现，如 daraxonrasib（RMC-6236），它选择性靶向有活性的 GTP 结合态 RAS 蛋白。这类药物通过与细胞内伴侣蛋白亲环素 A 形成复合物，产生一个结合活性 RAS 的新生界面，从而在空间上阻止 RAS 与下游效应分子的相互作用。活性 RAS 抑制剂的临床前研究已证明，在携带 MAPK 通路改变的 AML 模型中（包括对 FLT3 和 BCL2 抑制获得性耐药的白血病）具有强效抗白血病活性。鉴于 daraxonrasib 在实体瘤中展现了令人鼓舞的活性（包括在既往治疗过的转移性胰腺癌中较标准化疗改善 OS），评估泛 RAS 抑制在 AML 中作用的研究备受期待。 SOS1 抑制剂通过将 RAS 锁定在无活性的 GDP 结合态来阻止其激活，从而无论存在何种特异性 RAS 突变，均抑制下游信号。AML 似乎尤其依赖 SOS1 信号，临床前研究显示 SOS1 抑制可增强对维奈克拉的敏感性。KQB198 是首个 SOS1 抑制剂，目前正在一项纳入急性白血病患者的 I 期研究中评估（NCT06645886）。鉴于 MAPK 通路改变在新诊断和 R/R 疾病中的高普遍性，泛 RAS 及相关通路靶向治疗的成功开发有望惠及相当比例的患者，并在 AML 中确立一类新的靶向治疗。因此，RAS 靶向治疗是 AML 正在进行的临床开发中最受期待的领域之一。 TP53 靶向治疗 尽管 AML 治疗取得了重大进展，但 TP53MUT 疾病患者的预后仍属最差之列。TP53 突变总体见于约 5%–15% 的原发 AML，随年龄增长频率显著升高，老年患者中超过 20%，治疗相关 AML 中高达 30%–40%；尽管采用当代治疗策略，中位 OS 通常仍维持在 6–12 个月。低强度方案通常可获得与 IC 相当的结局，但毒性更小、早期死亡率更低。加用 VEN 可能提高 CR 率，但生存并未有意义的延长，且血细胞减少往往更明显。虽然异基因 HSCT 仍是唯一可能治愈的选择，但复发率仍然很高，凸显了对更有效疗法的迫切需求。然而，为 TP53MUT AML 开发靶向治疗尤为困难，因为 TP53 突变高度异质性，遍布整个基因，导致多种多样的结构和功能异常。此外，包括 eprenetapopt 和 CD47 单克隆抗体马格罗利单抗在内的数种曾寄予厚望的策略，迄今在随机研究中均未能改善结局。尽管如此，大量工作仍聚焦于开发能够恢复 p53 功能、选择性靶向特定 TP53 突变，或利用 TP53MUT 白血病新型脆弱点的疗法。 一个例子是 TP53 Y220C 突变，见于约 4% 的 TP53MUT 髓系恶性肿瘤。与大多数 TP53 突变不同，Y220C 在突变蛋白内创造了一个可供治疗性靶向的特异性结合口袋。rezatapopt（瑞扎他普特）是一种口服小分子，旨在与该口袋结合、稳定突变 p53 并恢复野生型蛋白功能。在实体瘤中观察到初步活性证据后，rezatapopt 目前正在 TP53 Y220C 突变髓系恶性肿瘤患者中与 AZA 联合评估（NCT06616636）。 其他突变特异性策略也在涌现。NT-175 是一种自体 T 细胞疗法，经工程改造表达靶向 TP53 R175H 的 HLA-A*02:01 限制性 T 细胞受体；R175H 是较常见的复发性 TP53 突变之一（占 AML 中 TP53 突变的 6%–10%）。该 I 期研究在大量预处理的实体器官恶性肿瘤患者人群中近期公布了初步结果，缓解情况令人鼓舞。 TP53MUT AML 中另一个潜在的治疗脆弱点涉及凋亡信号异常。TP53MUT AML 对 VEN 产生耐药的一种机制是通过上调替代性抗凋亡蛋白，尤其是 MCL-1 和 BCL-xL。这一观察促使人们关注以 BCL-xL 为靶点作为该分子亚组的治疗策略。尽管既往策略（如双 BCL-2/BCL-xL 抑制剂纳维托克拉）在生物学上支持了该思路在 TP53MUT MDS/AML 中值得考虑，但其临床开发因显著的治疗相关毒性而受限。pelcitoclax 是一种新型 BCL-xL 抑制剂，目前正在复发或难治 AML 患者中评估（NCT07508982），由于结构修饰，可能血小板毒性更低。 靶向 CD123 的治疗 CD123 是白细胞介素 - 3 受体（IL-3R）的 α 亚基，约在 80% 的 AML 原始细胞和白血病干细胞上表达，使其成为有吸引力的治疗靶点。与 AML 中许多其他表面抗原不同，CD123 的广泛表达使其能够开发多种靶向策略，包括 ADC 和双特异性抗体。 最早开发的 CD123 靶向药物之一是塔拉索福司普（TAG），一种由重组白细胞介素 - 3 与白喉毒素载荷偶联而成的融合蛋白，目前已获批用于母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）。临床前研究显示，TAG 耐药的 AML 细胞凋亡启动增强、对 BCL-2 的依赖增强，为与 VEN 联合提供了强有力的生物学依据。基于这些观察，一项 Ib 期研究在 CD123 阳性 AML 或高危 MDS 患者中评估了 TAG 联合 AZA（随后联合 AZA+VEN）。在 26 例按 RP2D 接受治疗的新诊断预后不良型 AML 患者中（约 50% 携带 TP53 突变），CRc 率为 58%，71% 的缓解者达到流式 MRD 阴性。其他研究正在进行中，包括一项在新诊断、不适合强化化疗的 AML 患者中评估 AZA+VEN+TAG 的 II 期试验（NCT06456463）。 pivekimab sunirine（PVEK）是一种靶向 CD123 的 ADC。基于 CADENZA 研究，该药于 2026 年获批用于 BPDCN，此后其在 AML 中的关注度也不断上升。在一项多中心 Ib/II 期研究中，PVEK 联合 AZA+VEN 在 R/R 背景下取得的成功，推动了一线 AML 的 Ib/II 期研究（NCT04086264）。该试验早期公布的数据显示，在 49 例患者（中位年龄 77 岁，35% 为 TP53MUT）中缓解高度鼓舞人心，CRc 率约 80%。这一队列的更长随访结果备受期待。 免疫治疗策略 免疫治疗已变革了多种血液系统恶性肿瘤的治疗，尤其是 B 细胞急性淋巴细胞白血病。然而，由于 AML 肿瘤微环境相对免疫抑制且缺乏 AML 特异性抗原，其进展更为困难。大多数最初的候选靶点（包括 CD123、CD33 和 CLL-1）也表达于正常造血祖细胞上，引发对迁延性骨髓抑制的担忧，并限制了 CAR-T 和其他细胞疗法的发展。尽管如此，多种创新的免疫治疗策略已显示出令人鼓舞的早期活性。 一种策略是 T 细胞衔接双特异性抗体，将内源性 T 细胞重定向至白血病原始细胞。APVO436 是一种重组 CD3×CD123 双特异性抗体，旨在促进 T 细胞介导的对 CD123 阳性 AML 原始细胞的杀伤。正在开展的研究正在评估 APVO436 联合 AZA+VEN 用于老年或医学上不适合的 AML 患者（NCT06634394）。 另一策略是激活 γ9δ2 T 细胞 —— 一种在肿瘤免疫监视中发挥重要作用的天然样淋巴细胞亚群。ICT01（IPN60340）是首个靶向 BTN3A（CD277）的单克隆抗体，可选择性激活 γ9δ2 T 细胞。该药近期获得 FDA 突破性疗法认定，并正在 I/II 期 EVICTION 研究中与 AZA+VEN 联合评估，用于不适合 IC 的新诊断患者。在 57 例接受治疗的患者中，CRc 率约为 90%；中位随访 10.8 个月时，中位缓解持续时间尚未达到，估算 12 个月 OS 为 62%。一项随机、安慰剂对照 III 期试验预计即将启动入组（NCT07623187）。 结论 分子诊断和治疗开发的进步，使 AML 从一种很大程度上依赖统一化疗策略治疗的疾病，转变为日益由分子和基因组改变指导的疾病。靶向治疗的不断整合正在创造个体化治疗和改善预后的新机遇。尽管仍存在重要挑战（尤其在高危和治疗相关疾病中），但迅速扩充的新型药物和联合策略储备为人们提供了乐观的理由。然而，要充分发挥这些进展的潜力，还需应对真实世界实施层面的挑战，包括分子诊断可及性的不均衡、药物可及性，以及与精准医学策略相关的经济成本。持续进步将取决于把这些进展转化为深度、持久的缓解，并最终提高实现 AML 长期治愈的患者数量。 参考文献：Marvin-Peek J, Ravandi F. Current and future therapies for acute myeloblastic leukemia. J Hematol Oncol. 2026;19(1):81. Published 2026 Oct 7. doi:10.1186/s13045-026-01849-9 责声明：本公众号私信自动回复功能由AI生成，AI基于公众号文献集进行训练，仅为互动参考，不代表本公众号运营方的正式观点与态度。如涉及专业问题，请以专业人士及官方信息为准。 版权声明：本文供医学专业人士参考，未经著作人许可，不可出版发行。同时，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网页版权所有内容，须获得授权。 编辑：ZQY 审核：CSY