Vixarelimab

在创新药研发全球化与资本聚焦的双重驱动下，靶点竞争已进入精细化、差异化阶段。2025 年 11 月，有人总结了美元基金重点关注的 10 大 Newco 靶点（含 1 个跨领域延伸靶点）覆盖自免、肾病、心血管、肿瘤、神经肌肉疾病五大核心赛道，既包含经过临床验证的成熟靶点迭代，也涌现出 RNA 疗法、双抗 ADC 等新技术赋能的全新方向。这里将系统梳理各靶点国内外研发进展与管线布局，解析行业竞争格局与发展潜力。自免领域：成熟靶点迭代与口服剂型突破 自免疾病的慢性属性与庞大患者基数，推动靶点研发向 “疗效升级 + 用药便捷性” 方向演进，口服制剂与机制优化成为核心竞争点。OSMR：口服管线成核心需求，罗氏引领临床探索      OSMR 通过阻断抑瘤素 - M（OSM）与 IL-31 信号传导，成为中重度自免疾病的潜力靶点，口服剂型因能提升患者依从性备受资本关注。抑瘤素M受体（OSMR）广泛分布于多种肿瘤细胞、内皮细胞及上皮细胞的表面。OSMR存在有I型 和Ⅱ型两种不同的异源二聚体形式，其中I型为LIF和抑瘤素M的共用受体，Ⅱ型则具有抑瘤素M特异性。现已证明，无论在人黑色素瘤细胞系、乳腺癌细胞系还是良性或恶性乳腺上皮细胞系中，抑瘤素M介导的抑制肿瘤细胞生长和 (或)诱导其分化的效应都是通过特异性的高亲和力受体来发挥作用。国外方面，罗氏（基因泰克）与 Kiniksa 制药合作的 Vixarelimab（靶向 OSMRβ 单抗）是核心标杆，2025 年罗氏以 7 亿美元获得全球权益后，加速推进临床布局：目前针对中重度溃疡性结肠炎的临床 2 期试验已启动（2024 年 3 月首例入组，预计 2027 年 5 月完成），同时拓展至特发性肺纤维化、系统性硬化相关间质性肺病等适应症，处于临床 2 期阶段。此外，一家累计融资 4 亿美元的海外 Biotech 正委托行业平台寻找 OSMR 自免领域项目，跨国合作需求迫切。国内方面，目前暂无明确公开的临床阶段管线，仅停留在行业潜在研发探索层面，与国外进度存在明显差距。FcRn：商业化验证充分，国内外布局全面开花 FcRn 靶点通过调控免疫球蛋白代谢发挥作用，已成为自免领域的 “明星靶点”，艾加莫德 2024 年 22 亿美元的全球销售额验证了其商业潜力。国外研发管线 国内研发管线 国内布局以 “引进 + 自主研发” 并行，再鼎医药、石药集团等企业通过合作快速落地管线，整体进度紧跟国外步伐。肾病与心血管领域：机制创新开辟新赛道 肾病与心血管疾病的治疗需求尚未被充分满足，靶点研发聚焦 “组织特异性作用 + 病理机制突破”，RNA 疗法与受体调控成为核心技术路径。PTHrP/PTHR/PTH1R：肾病机制探索深入，国外率先落地适应症 PTH1R 在肾脏组织中广泛分布，参与矿物质离子转运、肾血浆流量调控等关键生理过程，其信号通路异常与多种肾损伤疾病密切相关，成为肾病治疗的全新突破口。国外研发管线 国外研发已形成 “骨质疏松→肾病” 的适应症延伸，为肾病领域机制验证提供基础。国内方面，目前暂无公开的临床阶段管线，仅基础研究层面关注 PTH1R 在肾病中的调控机制，研发转化进度滞后于国外。 PTH1R是骨代谢的核心调控开关。其间歇性激活通过促进成骨细胞活性和抑制骨硬化蛋白，主导骨形成并轻度调节骨吸收，从而增加骨量，对抗骨质疏松；而其持续性激活则通过显著上调RANKL/OPG比值，强烈刺激破骨细胞骨吸收，导致骨量丢失，引发或加剧骨质疏松。这种信号持续时间的差异决定了其对骨平衡的最终效应。因此，PTH1R是理解骨代谢平衡、骨质疏松发病机制以及开发相关靶向治疗药物的核心分子。 另外，PTH1R在椎间盘退变（IVDD）中呈现显著表达下调，其活性降低程度与人类及动物模型退变严重性正相关。研究表明，低浓度氧化应激（如30 μM TBHP）可短暂上调PTH1R，促进髓核细胞合成Ⅱ型胶原、Sox9等关键基质成分并抑制分解酶（MMP-13/ADAMTS5），发挥代偿性保护作用；而高浓度氧化应激（75 μM TBHP）则导致PTH1R急剧下降，引发细胞外基质代谢失衡并加速退变。这提示PTH1R可能通过调控氧化应激反应与ECM稳态，成为干预IVDD进程的潜在靶点。IRF5 siRNA：纳米免疫疗法赋能，国内外适应症差异化布局 IRF5 siRNA 通过沉默动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的 IRF5 表达，增强凋亡细胞清除，为心血管疾病治疗提供精准靶向方案。国外研发以学术转化为主：siIRF5 纳米免疫疗法在 ApoE 鼠模型中表现出显著疗效，可减少斑块坏死核心、提升斑块稳定性，但尚未进入临床阶段，暂无明确企业主导研发。Kymera Therapeutics, Inc.的 KT-579 针对狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎等适应症，已完成 IND 启用研究，预计 2026 年初启动临床 1 期，形成与国外心血管适应症的差异化竞争。KT-579的开发是Kymera更广泛努力的一部分，旨在为免疫系统疾病建立一系列口服小分子降解剂。通过靶向IRF5等传统小分子抑制剂难以解决的蛋白质，Kymera寻求为自身免疫疾病患者提供更有效、更便捷的治疗方案。 HIF-2α siRNA：跨领域布局成趋势，默沙东引领商业化       HIF-2α 通过调控缺氧环境下的基因表达，在肿瘤、心血管疾病中发挥关键作用，siRNA 剂型因靶向性强成为研发热点。国外研发管线 国内研发管线 国外呈现 “抑制剂 + siRNA” 双路径并行格局，而国内研发相对滞后，暂无企业布局 siRNA 剂型，与国外的跨领域、多技术路径布局形成差距。肿瘤领域：双抗 ADC 与特异性抑制剂成竞争焦点 肿瘤领域的靶点竞争已从单靶点向 “多靶点协同 + 技术平台升级” 演进，双抗 ADC、靶点特异性抑制剂成为资本押注的核心方向。FRα x other target bispecific ADC：疗效突破为核心，礼来领跑迭代       FRα 作为实体瘤热门靶点，单靶点 ADC 已实现商业化，双抗 ADC 因能提升疗效、覆盖更多患者群体成为研发升级方向，核心需求是疗效优于艾伯维的索米妥昔单抗（2024 年销售额超 5 亿美元）。国外方面，礼来的 LY4170156 作为 FRα 单靶点 ADC 标杆，2025 年 ASCO 公布的 I 期数据显示，4mg/kg 剂量组铂耐药卵巢癌患者客观缓解率（ORR）达 55%，且覆盖全 FRα 表达水平患者（含索米妥昔单抗经治人群），为双抗 ADC 研发提供疗效参照；多家 MNC 已启动 FRα 双抗 ADC 研发，处于临床前至早期临床阶段，具体管线尚未公开。国内暂无公开的 FRα 双抗 ADC 管线，仅部分企业布局单靶点 ADC，双靶点协同开发仍处于空白阶段，存在明显的技术代差。DLL3 x B7H3 双特异性 ADC：靶点组合创新，替代联合用药成趋势 DLL3 与 B7H3 均为小细胞肺癌等实体瘤的关键靶点，现有单靶点药物已验证临床价值：B7H3 ADC 具备更高的 ORR，DLL3 双抗则在总生存期（OS）上表现更优，双抗 ADC 有望整合两者优势，替代联合用药提升治疗便利性与协同性。国外方面，礼来等 MNC 已启动相关研发，处于临床前至早期临床阶段，核心聚焦靶点组合的疗效验证，暂无具体药物名称与数据披露。国内尚未有企业布局该双特异性 ADC 管线，单靶点 ADC（如 B7H3 ADC）仅处于早期研发阶段，靶点组合创新能力有待提升。Bispecific or trispecific antibodies with IL22：多抗蓝海市场，国外率先破冰 IL22 通过调控炎症反应与组织修复，成为特应性皮炎、溃疡性结肠炎等炎症性疾病的潜力靶点，目前行业以单抗、融合蛋白为主，双抗 / 三抗为未被开拓的蓝海领域。国外方面，Temtokibart（替托奇拜单抗）作为含 IL22 的单抗，已完成 IIa 期研究，显示出特应性皮炎的显著疗效与良好安全性，为多抗研发奠定基础；少数企业已启动 IL22 双抗 / 三抗的临床前研发，暂无更多进展披露。国内暂无公开的含 IL22 双抗 / 三抗管线，单抗领域亦无关键临床阶段药物，研发进度显著落后于国外。MAT2A：小分子抑制剂扎堆，国内企业密集布局 MAT2A 作为 MTAP 缺失型肿瘤的特异性靶点，因肿瘤选择性高、副作用小成为研发热点，2024 年底石药与百济神州的 18.35 亿美元合作（预付款 1.5 亿美元 + 里程碑 16.85 亿美元）引爆赛道。 图、MTAP-MAT2A合成致死信号通路国外研发管线 国内研发管线 国内呈现 “百家争鸣” 格局，在研企业数量已远超国外，形成差异化竞争优势。 神经肌肉疾病：肌肉靶向疗法开辟全新维度 神经肌肉疾病治疗长期聚焦 SMN 靶向疗法，Anti-myostatin antibody 通过直接作用于骨骼肌，为治疗提供全新思路，成为资本关注的小众优质靶点。        国外方面，Scholar Rock 的 Apitegromab 是核心候选药物，作为全人源单克隆抗体，其独特机制在于选择性结合肌生长抑制素（myostatin）的前体与潜伏形式，抑制其激活以促进肌肉质量与功能恢复，可补充 SMN 靶向疗法的不足，目前已提交上市申请，有望成为首个肌肉靶向的神经肌肉疾病药物。国内暂无公开的 Anti-myostatin antibody 管线，神经肌肉疾病治疗仍以传统 SMN 靶向疗法为主，肌肉靶向策略尚未有企业布局，存在较大的研发空白。行业趋势与展望 从 11 大热门靶点的研发格局来看，全球创新药研发呈现三大趋势：一是技术升级驱动靶点迭代，siRNA 纳米疗法、双抗 ADC 等新技术与传统靶点结合，实现疗效与安全性的突破；二是适应症跨领域延伸，HIF-2α、PTH1R 等靶点从肿瘤拓展至心血管、肾病领域，拓宽商业天花板；三是国内外研发差异化竞争，国内在 MAT2A 等靶点形成密集布局，而国外在 OSMR、双抗 ADC 等领域保持技术领先。 BD 合作成为加速研发的关键驱动力，强生收购 Momenta、石药授权百济神州等案例显示，优质靶点管线的授权与并购价值持续攀升。对于国内企业而言，需重点关注三大方向：一是跟进成熟靶点的剂型优化（如 OSMR 口服制剂），缩短研发周期；二是聚焦国外空白的技术路径（如 IL22 多抗），打造差异化优势；三是依托国内政策与患者优势，加速 MAT2A 等靶点的临床转化。 随着全球创新药研发的深入，靶点竞争将进一步聚焦 “机制验证 + 临床价值”，具备差异化技术路径与明确临床需求的管线，有望在资本与产业的双重助力下脱颖而出，为患者带来更多治疗选择。

*仅供医学专业人士阅读参考 聚焦SSc治疗最新突破，解析创新疗法的临床证据与应用策略。 撰文丨kangkang 系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是一种以血管病变、免疫失调及皮肤和内脏器官纤维化为核心特征的系统性自身免疫性结缔组织病，其疾病相关死亡率居自身免疫性风湿病之首。传统治疗主要依赖免疫抑制剂和对症支持，虽能部分稳定病情，但难以逆转纤维化。 近期，发表于Nature Reviews Rheumatology的综述《Emerging therapies for the treatment of systemic sclerosis》系统地概述了一系列新型药物和细胞疗法，标志着SSc治疗领域正迎来一场深刻变革。本文旨在梳理最新进展，为临床医生提供前沿的诊疗视角与决策依据。 病理核心与传统治疗 SSc的病理生理过程可概括为“三重打击”：血管病变、免疫失调和进行性纤维化。传统治疗遵循个体化原则，基础治疗强调非药物干预，如戒烟、保暖及锻炼。 针对脏器受累：皮肤病变首选甲氨蝶呤(MTX)或吗替麦考酚酯（MMF）；间质性肺病以MMF或环磷酰胺(CYC)为基础；胃肠道症状主要应用质子泵抑制剂及对症处理；血管病变如雷诺现象，主要使用钙通道阻滞剂等血管扩张剂。对于快速进展型，可评估自体造血干细胞移植（AHSCT）。这些方案主要目的在于稳定病情而非逆转病情。 新型有效疗法 过去五年间，SSc治疗取得了关键突破，三类药物（见表1）尤为突出： 1.尼达尼布（Nintedanib）：作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其能显著减缓SSc相关间质性肺病（SSc-ILD）患者的肺功能年下降率（以FVC衡量），由此成为SSc-ILD抗纤维化治疗的支柱。 2.托珠单抗（Tocilizumab）：作为IL-6受体拮抗剂，其能改善早期弥漫性皮肤型SSc患者皮肤评分的趋势，并在后续分析中体现出对稳定肺功能的显著益处，使其成为活动性、炎症性表型患者的重要选择。 3.利妥昔单抗（Rituximab）：尽管说明书未明确，但高质量的RCT证据（如DESIRES试验）表明，这种抗CD20的B细胞耗竭剂能显著改善皮肤纤维化（mRSS），并在RECITAL试验中显示出与环磷酰胺相当的稳定肺功能效果，且安全性更优，使其在临床中的应用日益广泛。 表1：改变系统性硬化症治疗管理的临床试验（主要或次要结局阳性） 注：CTD：结缔组织病；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化症；FVC：用力肺活量；ILD：间质性肺病；K-BILD问卷：King's简要间质性肺病问卷；mRSS：改良Rodnan皮肤评分；PPF：进展性肺纤维化；RCT：随机对照试验；SSc：系统性硬化症。 临床试验中的前沿探索 随着对发病机制理解的深入，治疗策略转向针对特定病理环节的精准靶向。以下六大方向代表了当前最具前景的研发前沿（具体疗法详见表2）： 1 靶向成纤维细胞的策略 ■核心机制：直接抑制成纤维细胞的活化、增殖或诱导其静息，从效应端阻断纤维化进程。 ■临床试验疗法：ENV-101、Fipaxalparant、Ziritaxestat、RG6315。 2 双重靶向成纤维细胞与免疫细胞 ■核心机制：通过单一靶点同时调控免疫炎症和成纤维细胞活化，干预免疫-纤维化交叉对话。 ■临床试验疗法：Nerandomilast、CAN10、Dersimelagon、Asengeprast、CAL101、Itacitinib、Vixarelimab、Nemolizumab。 3 靶向B细胞与自身抗体 ■核心机制：清除B细胞/浆细胞、抑制其生存因子或加速清除致病性自身抗体，从体液免疫源头干预。 ■临床试验疗法：Efgartigimod、Belimumab、Ianalumab、Telitacicept、Inebilizumab、抗CD19 CAR-T细胞、抗BCMA CAR-T细胞、CD19xCD3/CD20xCD3/BCMAxCD3 BITEs。 4 T细胞靶向策略 ■核心机制：调控T细胞的活化、共刺激、分化及功能，纠正适应性免疫失调。 ■临床试验疗法：Amlitelimab、Tulisokibart、Brodalumab、Guselkumab。 5 其他免疫调节策略 ■核心机制：靶向固有免疫或其他非特异性免疫通路，广泛抑制炎症反应。 ■临床试验疗法：Tibulizumab、Anifrolumab、Efzofitimod。 6 兼具血管作用的抗纤维化策略 ■核心机制：主要针对血管病变，同时通过改善缺氧、抑制内皮-间质转化等机制发挥抗纤维化作用。 ■临床试验疗法：Avenciguat、Ifetroban。 表2：当前正在或即将进入临床试验的系统性硬化症疗法 注：αMSH：α-黑素细胞刺激素；BAFF：B细胞活化因子；BCMA：B细胞成熟抗原；BiTEs：双特异性T细胞衔接器；cAMP：环磷酸腺苷；CAR：嵌合抗原受体；cGMP：环磷酸鸟苷；DR3：死亡受体3；HARS：组氨酰tRNA合成酶1；IFNAR1：干扰素-α/β受体亚基1；IL-31RA：IL-31受体A；IL-1RAP：IL-1受体辅助蛋白1；ILCs：固有淋巴细胞；JAK1：Janus激酶1；LPA：溶血磷脂酸；LPAR1：溶血磷脂酸受体1；MC1R：黑皮素受体1；OSM：抑瘤素M；PDE4B：磷酸二酯酶4B；sGC：可溶性鸟苷酸环化酶；SSc：系统性硬化症；STAT：信号转导与转录激活因子；TFH细胞：滤泡辅助T细胞；TH细胞：辅助T细胞；TL1A：TNF样配体1A；TPR：血栓烷前列腺素受体；dcSSc：弥漫性皮肤型系统性硬化症；FVC：用力肺活量；ILD：间质性肺病；PPF：进展性肺纤维化。 以上创新疗法中，部分疗法因其在临床试验中展现的显著疗效潜力与疾病治疗作用，已成为SSc重点关注的方向： 1 靶向B细胞的深度免疫调控 以自体抗CD19 CAR-T细胞疗法为代表的深度B细胞耗竭策略，在难治性、进展型SSc患者中显示出突破性潜力。临床观察证实，该疗法可快速改善mRSS、稳定甚至逆转内脏纤维化进程，并显著缓解血管功能障碍。尤为重要的是，其临床获益在CAR-T细胞从外周血清除后仍能长期维持，提示其可能诱导了深度的免疫重建，为根治本病带来了希望。基于同一理念，靶向BCMA等B细胞谱系标志物的双特异性T细胞衔接器（BITEs）也正在积极探索中，旨在实现更彻底的体液免疫清除。 2 核心致病通路的精准干预 Anifrolumab（抗IFNAR1单抗）可有效抑制SSc患者的Ⅰ型干扰素信号通路，并下调纤维化相关基因表达，显示出明确的抗纤维化潜力，目前正在进行Ⅲ期验证。Efgartigimod（FcRn拮抗剂）通过阻断IgG再循环、加速其分解代谢，可显著、快速且安全地降低包括致病性自身抗体在内的总IgG水平，为从源头上干预SSc的体液免疫致病环节提供了全新机制。 3 协同干预纤维化与血管病变 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂Avenciguat旨在同时改善SSc的纤维化与血管病变两大核心病理环节，代表了协同治疗的新方向。其作用不依赖于内源性一氧化氮，在氧化应激环境下依然有效，尤其适用于SSc的病理生理特点。 此外，CONQUEST平台试验作为风湿病领域首个平台试验，极大提升了新药研发效率。在此框架下评估的Nerandomilast（高选择性PDE4B抑制剂）及可同时中和IL-17A与BAFF的双特异性抗体Tibulizumab，均体现了通过创新研发模式与多通路协同调控实现更高效治疗的理念。这些进展标志着SSc治疗正从传统的非特异性免疫抑制，迈向以精准靶向和深度免疫调控为特征的疾病治疗新阶段，为改善患者长期预后带来了实质性希望。 总结 随着对疾病分子机制理解的深化和临床试验结果的不断涌现，未来SSc的治疗将更加个体化、精准化，为每位SSc患者量身定制最优治疗方案将成为可能，从而优化治疗路径。临床医生深刻理解不同药物的作用机制与临床定位，是将前沿进展转化为患者长期获益的基石。 医学界风湿免疫领域交流群正式开放！ 长按识别二维码 加入我们吧！ 参考文献： [1]Distler JHW, Kuwana M, Assassi S, et al. Emerging therapies for the treatment of systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol. 2025 Oct;21(10):612-625. [2]邹和建,朱小霞,戴生明,等. 系统性硬化病诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2022,61(8):874-882. 责任编辑：墨水 *"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 ↓↓↓点击「阅读原文」学习更多临床技能