Vixarelimab

背景：结节性痒疹（PN）是一种慢性、神经免疫介导的皮肤病，以剧烈瘙痒和结节性病变为特征，严重损害患者生活质量。传统疗法在提供症状缓解之外的局限性，促使研究人员开发针对该疾病异质性发病机制的新型方法。目标：本综述评估了当前的治疗算法以及未来可能根据PN的免疫和神经病理性内型（endotypes）定制的临床框架。方法：研究人员在PubMed/MEDLINE、Scopus和Google Scholar数据库中对截至2025年12月发表的英文同行评审文章、临床试验和指南进行了全面文献检索，重点关注结节性痒疹的靶向和传统疗法。结果：除了已获批的生物制剂如IL-4/IL-13通路抑制剂dupilumab和IL-31受体拮抗剂nemolizumab外，本综述还讨论了新兴选择，包括JAK抑制剂、肥大细胞靶向疗法和阿片类调节剂。当前证据表明，这些靶向药物通过作用于特定的分子驱动因素，在瘙痒和皮损消退方面均提供了显著改善。结论：PN的管理正在进入一个过渡阶段，新兴目标是从统一方法转向未来基于生物标志物和表型、疾病修饰和个性化的策略。更精确地定义这些内型对于优化潜在的治疗个体化和长期临床成功至关重要。论文主体部分总结如下：**1. 引言**结节性痒疹（PN）的管理本质上具有挑战性，需要多学科和个体化的治疗方法。治疗方案应包含多层面管理，包括全身和局部治疗，特别针对疾病的神经和免疫机制。治疗选择必须个体化，考虑患者年龄、合并症、疾病严重程度和潜在副作用。本综述旨在提供传统疗法、已获批生物制剂和新兴靶向治疗的全面临床概述，强调将神经免疫新见解转化为未来个性化PN管理策略的目标。**2. 方法**本叙述性综述通过对PubMed/MEDLINE、Scopus和Google Scholar数据库进行文献检索完成。检索包括截至2025年12月发表的文章，使用关键词组合如“prurigo nodularis”、“chronic prurigo”、“pathogenesis”、“endotypes”、“dupilumab”、“nemolizumab”、“JAK inhibitors”、“biologics”、“targeted therapy”、“IL-31”、“IL-4”、“IL-13”、“neuromodulators”和“treatment”。通过手动审查参考文献列表识别其他相关出版物。优先考虑随机对照试验、II期和III期临床试验、系统综述、荟萃分析、治疗指南和里程碑式研究。当缺乏更高级别证据时，纳入病例报告和小型病例系列，特别是针对新兴或研究性疗法。考虑以英文发表的文章。**3. 一般原则和传统疗法**治疗的首要步骤是全面的患者教育，重点关注避免瘙痒触发因素、维护皮肤屏障以及减少刺激和瘙痒。症状性控制瘙痒是治疗的基石；建议患者进行温和的皮肤护理，使用温和清洁剂，随后每日多次涂抹润肤剂以舒缓皮肤和缓解干燥。含炉甘石、薄荷醇或樟脑的冷却洗剂，以及含普莫卡因的局部麻醉制剂可用于缓解瘙痒。对于夜间瘙痒，睡前可首选镇静性第一代抗组胺药如羟嗪或苯海拉明。当慢性瘙痒伴有抑郁时，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或三环类抗抑郁药可作为合适选择。治疗的第三阶段旨在通过联合局部和全身疗法打破瘙痒-搔抓循环，促进结节愈合和皮损消退。**3.1. 局限性病变**对于局限性或有限的PN，局部和皮损内皮质类固醇构成一线治疗。冷冻疗法适用于少数病变的特定患者，但可能因疼痛、色素减退或色素沉着等副作用受限。除皮质类固醇外，其他局部替代药物在PN管理中发挥重要作用：0.025%浓度的局部辣椒素可降低P物质水平；局部Janus激酶（JAK）抑制剂，特别是1.5%芦可替尼乳膏，代表新兴治疗类别；局部钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司和吡美莫司、维生素D类似物如卡泊三醇和他卡西醇，以及局部麻醉剂如1%普莫卡因洗剂或利多卡因喷雾可作为替代局部治疗选择。需注意，许多这些治疗的有效性尚未通过大规模随机对照试验验证。**3.2. 广泛性和难治性病变的管理****3.2.1. 光疗**光疗在广泛性PN管理中作为一线治疗手段，因其对免疫调节和神经机制的双重作用。窄谱UVB（NB-UVB）光疗被推荐用于广泛性疾病或对局部/皮损内皮质类固醇反应不佳的难治性病例。NB-UVB通过抗炎作用减轻瘙痒，并为有多重合并症的患者提供安全替代选择。治疗方案通常为每周2-3次，持续约10周，常联合局部皮质类固醇。若无NB-UVB，PUVA（补骨脂素+UVA）疗法仍为可行选择，尤其是浴-PUVA单用或联合准分子激光。联合紫外线与局部药物可增强疗效，例如改良Goeckerman方案（每日宽带UVB、煤焦油和局部皮质类固醇）在治疗抵抗患者中已证明成功。光疗期间可辅助使用抗组胺药、三环类抗抑郁药、加巴喷丁、普瑞巴林、润肤剂和局部皮质类固醇等控制瘙痒。**3.2.2. 传统全身疗法**对于广泛性疾病或对局部治疗和光疗无效或不适合的患者，传统免疫抑制剂和全身疗法是临床上有价值的替代方案。从监管角度看，这些药物是超说明书治疗方式，缺乏对PN的官方批准，但仍作为标准临床选择广泛使用。甲氨蝶呤通常是首选药物，而环孢素保留用于更严重或需要快速治疗反应的病例。甲氨蝶呤（每周口服或皮下7.5-20 mg）在小型观察性研究中显示对难治性PN有益，多数患者皮损数量和严重程度显著减轻，瘙痒消退并维持临床缓解。环孢素（口服2-5 mg/kg/天）可快速控制瘙痒，临床系列报道平均2-4周内显著反应，多数患者达到缓解，但需监测高血压和肌酐升高。其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤和环磷酰胺可能有效，但硫唑嘌呤的瘙痒改善常短暂且副作用率高。全身性皮质类固醇仅用于急性发作的短期管理（通常<4周），因严重全身副作用不适合长期使用。全身治疗需针对免疫和神经病理性成分采取整体方法，要求仔细选择患者、定期临床监测和谨慎管理潜在并发症。**4. 新颖和新兴治疗方法****4.1. 靶向策略概述**近年来对PN发病机制的深入理解促进了针对免疫和神经通路的新型药物开发。这些当前和新兴的治疗方法旨在通过靶向瘙痒复杂病理生理学的不同阶段，提供更有效和选择性的管理。Th2介导的炎症、细胞因子释放和神经免疫相互作用构成了这些新治疗策略的基础。在PN中，靶向免疫通路的注射疗法已被证明能有效减轻瘙痒和促进皮损愈合，生物制剂因此在PN管理中占据重要地位。靶向IL-4和IL-13通路的dupilumab在临床试验中显著减轻瘙痒严重程度并改善结节性皮损，成为首个获批用于PN的生物制剂。**4.2. 靶向神经发病机制/神经调节疗法**针对神经机制的治疗是PN管理策略的重要组成部分，尤其适用于对传统抗炎方法反应不佳的病例。口服加巴喷丁类药物是最常用的药物。加巴喷丁和普瑞巴林通过抑制钙信号转导减轻瘙痒。临床实践中，加巴喷丁应从低剂量起始（老年人起始100 mg夜间），缓慢滴定；年轻患者起始300 mg夜间，最大剂量约3600 mg/天（分三次）。普瑞巴林剂量范围为75-600 mg/天，需逐渐递增。加巴喷丁类药物对神经病理性成分突出的PN患者瘙痒减轻效果显著，但个体反应各异。最常见的剂量限制性副作用是镇静，尤其是高剂量时，需根据患者年龄、合并症和耐受性调整剂量。**4.2.1. 神经激肽-1受体（NK-1R）拮抗剂（阿瑞匹坦、塞洛匹坦）**NK-1R拮抗剂靶向P物质（SP）介导的信号级联。PN患者血清SP和NK-1R水平升高，以及真皮SP纤维密度增加，支持评估该通路的临床依据。阿瑞匹坦是一种口服NK-1R拮抗剂，在PN中超说明书使用（每日80 mg）。开放标签研究和小型病例系列报告阿瑞匹坦显著减轻瘙痒，但在随机II期试验中未能证明优于安慰剂。类似地，塞洛匹坦在II期试验中显著减轻瘙痒，但随后III期试验未达到主要终点，其用于PN的开发已终止。NK-1R拮抗剂可能对多数PN患者无效，但部分以神经功能障碍为主的亚组可能受益。此外，SP信号还可通过MRGPRX2等替代受体传递，可能解释NK-1R阻断的不足。因此，开发靶向MRGPRX2的新型拮抗剂是PN治疗的未来研究方向。**4.2.2. 沙利度胺和来那度胺**沙利度胺是一种超说明书使用的神经调节剂，用于对传统疗法抵抗的难治性PN。其疗效源于镇静、抗炎、免疫调节和抗血管生成特性。一项回顾性研究（n=42）显示口服沙利度胺100 mg/天约2年，50%病例获得中度至显著临床改善。然而，沙利度胺的使用因严重毒性（致畸性、血栓栓塞事件、中性粒细胞减少和剂量依赖性周围神经病变）而受限，神经毒性是长期使用中断的主要原因。来那度胺是其结构类似物，具有更强的抗炎效力，神经毒性和周围神经病变风险显著降低，但证据仅限于小型病例系列。两者均为顽固性患者的超说明书储备性全身治疗方式。**4.2.3. 靶向阿片受体的治疗****4.2.3.1. 阿片受体调节剂（纳布啡、布托啡诺、纳曲酮）**在PN发病机制中，瘙痒的中枢传递由脊髓阿片受体系统调节，致痒性μ-阿片受体（MOR）活性与止痒性κ-阿片受体（KOR）活性之间的失衡驱动慢性治疗抵抗性瘙痒。纳布啡是一种KOR激动剂和部分MOR拮抗剂。一项关键IIb/III期随机对照试验（n=371）显示，纳布啡在第10周时瘙痒严重程度显著降低（反应率25% vs 14%），但存在依赖风险。其他神经调节阿片类药物包括鼻内布托啡诺和口服纳曲酮。布托啡诺具有KOR激动剂和MOR拮抗剂特性，用于难治性病例中断瘙痒-搔抓循环，但缺乏对照试验支持。纳曲酮（口服50 mg/天）是纯MOR拮抗剂，在小型慢性瘙痒和PN患者队列中显示出部分止痒效果。**4.2.4. 抗抑郁药**在PN管理中，抗抑郁药作为止痒的辅助治疗选择，尤其适用于神经成分突出或靶向神经发病机制的情况。帕罗西汀、氟伏沙明、度洛西汀和阿米替林等药物可缓解轻中度瘙痒。抗抑郁药适合纳入个体化治疗方案，特别是对于神经发病机制占主导和潜在精神合并症的患者。使用抗抑郁药时需考虑副作用，如阿米替林和度洛西汀的镇静作用，三环类抗抑郁药因抗胆碱能副作用（口干、便秘、尿潴留）而受限，多塞平等药物有QT间期延长风险，需谨慎用于心脏病患者。**4.2.5. 大麻素**大麻素通过同时调节神经和免疫通路，具有独特的辅助治疗潜力，可显著减轻对一线疗法反应不佳的慢性瘙痒患者的症状。大麻素受体1（CB1）和2（CB2）在中枢神经系统和皮肤神经纤维中表达，参与抑制瘙痒信号传递。动物模型和有限临床数据表明大麻素激动剂具有强效止痒作用。一项开放标签临床研究显示，含选择性CB2激动剂N-棕榈酰乙醇胺的局部制剂在多数PN患者中显著减轻瘙痒。然而，当前证据仅限于小型患者队列，大麻素靶向制剂被归类为实验性、超说明书辅助选项，需大规模随机对照试验证实。**4.3. 当前和新兴靶向免疫通路的治疗**靶向免疫通路的新型药物通过抑制PN的炎症成分，在减轻瘙痒和促进皮损愈合中发挥关键作用。近年来，主要靶向机制包括白介素-31（IL-31）相关瘙痒信号、IL-4和IL-13介导的2型炎症，以及制瘤素Mβ（OSMβ）通路。针对这些通路的生物制剂和其他创新疗法在临床试验中显示出有希望的结果。**4.3.1. 生物治疗：已获批和新兴靶向药物****4.3.1.1. Dupilumab（IL-4Rα拮抗剂）**Dupilumab是一种人源化单克隆免疫球蛋白G4（IgG4）抗体，与白介素-4受体α（IL-4Rα）亚基结合，阻断IL-4和IL-13信号，抑制JAK-STAT通路介导的2型炎症反应。2022年9月，dupilumab成为首个获批用于成人PN的生物制剂（皮下注射），基于两项III期随机对照试验（LIBERTY-PN PRIME 1和PRIME 2，n=311）。第24周时，dupilumab组瘙痒反应（最严重瘙痒数字评分量表WI-NRS改善≥4分）达60%，安慰剂组为18%，45%-48%患者实现完全或近乎完全皮损清除。安全性良好，不良事件轻微，以结膜炎和疱疹感染最常见。Dupilumab无论患者特应性状态如何，均提供显著临床获益，尤其适用于对局部和传统全身治疗反应不佳的PN病例，特别是合并特应性皮炎（AD）者。**4.3.1.2. 靶向IL-31通路的生物治疗：Nemolizumab和Vixarelimab**Nemolizumab和vixarelimab是靶向IL-31通路的新一代生物制剂。Nemolizumab是针对IL-31受体的单克隆抗体，vixarelimab则同时抑制制瘤素M（OSM）和IL-31通路，抑制神经源性瘙痒和炎症。临床试验显示，IL-31抑制剂显著减轻瘙痒严重程度、改善睡眠质量和生活质量，是靶向、有效且耐受性良好的治疗选择，但需大规模研究评估其与其他全身治疗的比较疗效、长期安全性及预测治疗反应的生物标志物。**4.3.1.3. Nemolizumab（IL-31Rα靶向治疗）**Nemolizumab是一种人源化单克隆抗体，靶向白介素-31受体α（IL-31Rα），通过阻断IL-31介导的瘙痒信号抑制PN的神经成分。2024年8月，nemolizumab获批用于成人PN，推荐剂量为初始60 mg皮下负荷剂量，随后每4周30 mg维持剂量。关键III期试验（OLYMPIA 1和OLYMPIA 2，n=560）在第16周达到主要终点：nemolizumab组58.4%患者达到峰值瘙痒数字评分量表（PP-NRS）改善≥4分，安慰剂组16.7%；研究者整体评估（IGA）成功（0/1分）分别为26.3%和7.3%。止痒效果在48小时内开始，睡眠质量快速改善。安全性良好，最常见不良事件为头痛（6.6%）和AD发作（5.5%）。OLYMPIA DURABILITY维持试验（n=34）显示，继续治疗24周复发率显著低于停药（17% vs 75%）。长期安全性正在评估中。**4.3.1.4. Vixarelimab（KPL-716，抗OSMRβ单克隆抗体）/OSMRβ靶向治疗**Vixarelimab是一种针对制瘤素M受体β（OSMRβ）亚基的完全人源化单克隆抗体，靶向PN发病机制中的瘙痒和炎症。OSMRβ是IL-31和OSM信号通路的共同受体，阻断该通路可抑制瘙痒和炎症反应。目前为研究性药物，缺乏PN监管批准。一项IIa期随机双盲安慰剂对照试验（n=49）在第8周显示，vixarelimab使每周平均最严重瘙痒评分（WI-NRS）降低50.6%，安慰剂组为29.4%（p<0.05），同时改善睡眠障碍，耐受性良好。常见不良事件包括上呼吸道感染、鼻咽炎和荨麻疹。数据限于小样本，需更大规模研究明确其临床作用。**4.3.1.5. Barzolvolimab（CDX-0159）：新一代肥大细胞靶向治疗**Barzolvolimab是一种人源化单克隆抗体，靶向肥大细胞表面表达的受体酪氨酸激酶c-KIT，通过阻断KIT-干细胞因子（SCF）相互作用抑制肥大细胞活化和脱颗粒，减轻神经源性炎症和瘙痒。目前为研究性、超说明书生物制剂。一项Ib期开放标签剂量递增研究（n=24）在第12周显示，3.0 mg/kg静脉注射剂量组瘙痒评分降低57%，1.5 mg/kg组降低43%，安慰剂组降低25%，呈剂量依赖性止痒效果。血清类胰蛋白酶水平显著降低支持肥大细胞活性抑制。总体耐受性良好，无严重不良事件。鉴于肥大细胞在PN发病机制中的重要作用，barzolvolimab是肥大细胞靶向治疗中前景良好的药物。此外，靶向MRGPRX2和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）等替代通路的治疗被认为是PN管理的未来选择。**4.3.1.6. 白介素-5（IL-5）通路靶向治疗：Benralizumab**IL-5在嗜酸性粒细胞的分化、增殖、活化、粘附和存活中起核心作用，并促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞向皮肤迁移。在PN发病机制中，嗜酸性粒细胞有助于维持神经免疫和炎症反应，尤其是在嗜酸性粒细胞内型中。Benralizumab是一种靶向IL-5受体α亚基（IL-5Rα）的单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）快速消耗循环和组织驻留嗜酸性粒细胞。目前获批用于严重嗜酸性粒细胞哮喘，在PN中为研究性、超说明书生物制剂，正处于II期临床试验中。可能为嗜酸性粒细胞炎症或嗜酸性粒细胞内型占主导的患者亚组提供潜在治疗选择。**4.3.1.7. Omalizumab――PN中的抗IgE方法**Omalizumab是一种抗IgE单克隆抗体，与游离免疫球蛋白E（IgE）结合，阻止其与高亲和力FcεRI受体相互作用，抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞上的IgE介导活化。在PN中，IgE介导的免疫反应、肥大细胞活化和嗜酸性粒细胞炎症可能起重要作用。Omalizumab通过结合游离IgE抑制这些细胞活化，减轻瘙痒和皮损，并通过降低神经生长因子（NGF）释放促进瘙痒-搔抓循环中断和皮损愈合。临床数据主要限于病例报告和小型病例系列，报告了结节性、丘疹性和斑块性PN亚型中瘙痒严重程度和皮损计数的显著降低。但缺乏随机对照试验数据，最佳患者选择标准尚未明确。新型抗IgE药物如ligelizumab正在研究中。**4.3.1.8. Tralokinumab和Lebrikizumab：PN中新兴的IL-13靶向治疗**Tralokinumab和lebrikizumab是靶向白介素-13（IL-13）的皮下注射单克隆抗体，目前为PN中的研究性、超说明书生物制剂。IL-13是2型炎症的关键细胞因子，与瘙痒发病机制和表皮屏障功能障碍密切相关。Tralokinumab直接结合IL-13，阻止其与IL-13Rα1和IL-13Rα2受体相互作用；Lebrikizumab通过阻止IL-13与IL-13Rα1和IL-4Rα形成功能性受体复合物来阻断IL-13信号。两者在AD中的II期临床试验显示快速显著减轻瘙痒，不良事件轻微（结膜炎和上呼吸道感染最常见）。针对PN的随机对照试验尚未完成，需进一步研究明确其疗效和安全性。**4.3.1.9. Rocatinlimab（OX40抑制剂）和PN中新型T细胞靶向方法**Rocatinlimab是一种完全人源单克隆IgG1抗体，靶向OX40（CD134），破坏OX40-OX40L通路，抑制T细胞增殖和存活，从而降低Th2、Th1、Th17和Th22反应，减少IL-4、IL-13和IL-22水平。在AD的IIb期试验中，rocatinlimab使EASI评分降低高达61%，显著控制瘙痒，并维持长期临床获益。目前，一项针对PN的III期试验（NCT06527404）正在进行中，评估皮下注射rocatinlimab的疗效和安全性，主要终点为第24周的瘙痒减轻和临床改善。**4.3.2. JAK抑制剂与PN**JAK抑制剂是小分子药物，靶向细胞因子信号通路，特别是JAK1和JAK2。与生物制剂相比，它们通过同时阻断多种细胞因子通路提供广谱效应。在PN中，口服和局部JAK抑制剂目前为超说明书使用。其最大优势是起效迅速，治疗数天内即可观察到瘙痒和皮肤疼痛显著减轻。主要安全警告包括增加病毒感染、主要不良心血管事件（MACE）和静脉血栓栓塞（VTE）风险，但这些风险高度受患者选择（如高龄、代谢合并症）和剂量策略影响。新型高选择性JAK1抑制剂如upadacitinib和abrocitinib在临床中显示出良好的安全性。需要仔细选择患者并密切监测，特别是老年、有显著合并症或高血栓栓塞风险的患者。**4.3.2.1. 局部芦可替尼（JAK1/JAK2抑制剂）**局部芦可替尼通过阻断JAK-STAT信号通路减轻炎症和瘙痒，抑制嗜酸性粒细胞活化和T调节（Treg）细胞抑制。已获批用于12岁以上轻中度AD。在TRuE-AD1和TRuE-AD2 III期试验中，首次涂抹后12小时即观察到瘙痒显著减轻，第8周约50%患者达到IGA 0-1反应，疗效持续至第52周。一项针对PN的III期随机双盲赋形剂对照试验（TRuE-PN）正在进行中，评估1.5%芦可替尼乳膏的安全性和有效性，预计纳入383例患者，第16周为初步评估时间点。常见不良事件包括头痛、上呼吸道感染和涂抹部位瘙痒或烧灼感。尽管全身吸收低，但处方信息包含与口服JAK抑制剂类似的MACE、血栓形成和恶性肿瘤警告。**4.3.2.2. Abrocitinib（选择性JAK1抑制剂）**Abrocitinib是一种选择性口服JAK1抑制剂，获批用于中重度AD。通过选择性抑制JAK1，抑制多种致痒和致炎细胞因子（尤其是IL-4、IL-13和IL-31）的信号传导。在一项II期开放标签非随机试验（n=12）中，abrocitinib 200 mg/天单药治疗12周，在PN和不明原因慢性瘙痒（CPUO）患者中显著改善瘙痒严重程度和生活质量。PN组报告了临床显著且高比例的瘙痒评分降低。治疗耐受性良好，无严重不良事件。需更广泛的对照临床试验阐明其疗效和安全性。**4.3.2.3. Upadacitinib（选择性JAK1抑制剂）**Upadacitinib是一种选择性口服JAK1抑制剂，通过抑制JAK-STAT信号通路减轻瘙痒传递和皮肤炎症，目前已获批用于中重度AD，并正在研究用于难治性PN。一项24周真实世界回顾性队列研究（n=10）显示，每日口服upadacitinib 15 mg可快速显著减轻瘙痒严重程度、疾病活动性和改善皮肤病变，生活质量显著提高。治疗耐受性良好，无严重不良事件。这些有限但有希望的数据表明upadacitinib可能是难治性PN的快速起效的口服靶向治疗选择，但需更大规模对照试验确定长期安全性和疗效。**4.3.2.4. Povorcitinib（选择性口服JAK1抑制剂）**Povorcitinib是一种选择性口服JAK1抑制剂，目前正在研究用于PN。一项II期随机双盲安慰剂对照试验（n=126）的40周结果显示，povorcitinib治疗使瘙痒严重程度（NRS≥4）和皮肤病变（IGA-TS）显著改善，治疗反应在整个延长期内维持。药物耐受性良好，长期随访未发现新安全信号。目前正在进行的III期STOP-PN1研究正在评估不同剂量方案在约140例PN患者中的疗效和安全性。**4.3.2.5. Tofacitinib和Baricitinib（JAK抑制剂）**关于tofacitinib（JAK1/3抑制剂）和baricitinib（JAK1/2抑制剂）的病例报告和小型病例系列表明，这些药物可能为难治性PN提供潜在治疗益处。目前证据仅限于小型队列（n≤3），缺乏大规模试验。Tofacitinib治疗导致瘙痒严重程度和疾病活动性显著降低，报道起效迅速（平均约11天），大部分患者维持持续缓解。推测tofacitinib通过抑制STAT6/STAT3介导的Th2/Th17炎症发挥强效止痒和抗炎作用。需对照大规模临床试验充分阐明其疗效和安全性。**4.4. 补充剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）在PN中的应用**NAC是一种硫醇化合物，具有抗氧化、抗炎和神经递质调节特性。它可能通过调节谷氨酸能系统、减少氧化应激和抑制细胞增殖来影响瘙痒和神经炎症。通过抑制成纤维细胞和角质形成细胞增殖，有助于恢复表皮屏障功能。NAC在皮肤搔抓障碍、拔毛癖等精神相关皮肤病以及表皮屏障功能障碍疾病中已显示获益。关于NAC在PN中的临床证据有限，小型病例系列报告口服NAC 1200 mg/天可部分改善亚急性PN患者的临床症状。现有数据表明NAC可能作为PN的支持性和潜在治疗选择，但需更大规模对照研究确定其确切疗效。**5. 结论**PN是一种慢性、神经免疫介导的皮肤病，严重损害生活质量。其发病机制具有多因素结构，涉及Th1、Th2、Th17和Th22免疫失调、神经元敏感性增加和神经肽改变。尽管这种异质性发病机制在概念上支持基于临床表型和生物标志物谱定义不同内型的潜力，但将这种分层转化为日常实践仍是精准皮肤病学的新兴目标。目前，临床决策主要依赖疾病严重程度、临床范围和个体全身合并症。近期临床框架已确立明确治疗路径：获批的靶向IL-4/IL-13和IL-31轴的生物制剂在特应性和非特应性人群中均提供持久疗效；同时，JAK抑制剂对难治性疾病提供高效、多细胞因子抑制和超快速起效，但需严格患者选择和专科监测。阿片受体调节剂和NK1受体拮抗剂等替代选择在广泛人群水平上缺乏疗效，但在管理以神经功能障碍为主的特定患者亚组中具有有限的辅助作用。这些进展强调统一方法在现代PN护理中不足，凸显向定制化治疗框架的明确临床转变。未来对内型的更精细验证有望优化免疫调节和神经调节治疗的序贯、轮换和长期维持方案。

慢性结节性痒疹（CPN）是一种高度负担的慢性炎症性皮肤病，其特征是剧烈瘙痒的丘疹结节性病变，可能持续数年。其病理生理学反映了神经-免疫-纤维化轴，其中2型细胞因子（IL-4/IL-13/IL-31）、神经肽和促纤维化信号相互作用，维持痒-抓循环和真皮纤维化。CPN主要影响老年女性，常伴有皮肤病、神经精神和心脏代谢合并症。定义、命名和管理仍是争论领域，欧洲和美国共识文件之间存在相关差异。治疗领域随着度普利尤单抗（dupilumab）和奈莫利珠单抗（nemolizumab）的引入而扩展，这是目前仅有得到III期证据支持的药物，而JAK抑制剂（JAK inhibitors）仍是有前景但处于研究阶段的选择，需要谨慎的安全性背景化。本叙述性综述综合了从定义和流行病学到病因发病机制和不断发展的治疗方面的当前知识，同时强调了诊断和管理中持续存在的未满足需求。以下是对论文主体部分的学术性总结：**引言**慢性结节性痒疹（CPN）是一种慢性炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒的丘疹结节性病变为特征，可能持续数年或数十年。患者不仅经历难治性瘙痒，还有疼痛、刺痛、灼烧和麻刺感，这促进反复搔抓、瘢痕形成和巨大的疾病负担。中重度疾病可损害生活质量，程度与其他慢性疾病（如高血压或关节炎）相当。这种负担因频繁的合并症（包括特应性皮炎、糖尿病、慢性肾病和精神疾病）而进一步加剧。尽管相关疾病多样，但所有CPN病例共享一种共同的病理生理机制，即“痒-抓循环”，其中无法控制的瘙痒导致持续搔抓并随后发展为结节性皮肤病变。最近的研究强调了神经-免疫-纤维化轴的作用，其中2型细胞因子（IL-4/IL-13/IL-31）、神经肽和促纤维化通路驱动痒-抓循环、表皮棘层肥厚和纤维化。目前尚无普遍接受的CPN定义或标准化的临床管理指南。现有专家共识文件提出了主要基于经验的治疗策略，对治疗顺序、组合、最佳持续时间或特殊人群管理的指导有限。最近的进展，特别是度普利尤单抗（dupilumab）和奈莫利珠单抗（nemolizumab）的获批――唯一有III期证据支持的药物――以及新兴的JAK抑制剂（JAK inhibitors），正在重塑治疗格局。**方法**研究人员在MEDLINE (PubMed)、Embase和Cochrane图书馆进行了针对性的文献检索，时间范围为2015年1月至2025年9月。检索策略结合了MeSH/Emtree术语和与CPN/PN、流行病学、病理生理学（包括IL-4、IL-13、IL-31、神经免疫通路和纤维化）、诊断、患者报告结局和治疗（度普利尤单抗、奈莫利珠单抗、JAK抑制剂）相关的自由文本关键词。检索词还涵盖新兴生物制剂及其靶点（如维沙瑞利单抗（vixarelimab）/OSMRβ、巴佐沃利单抗（barzolvolimab）/CDX-0159/KIT、罗卡替利单抗（rocatinlimab）/OX40、司普奇拜单抗（stapokibart）/CM310/IL-4Rα、SHR-1819/IL-4Rα），以及类别术语（如制瘤素-M（oncostatin-M/OSM）、IL-4受体、OX40拮抗剂、KIT抑制剂）。研究人员纳入了涉及CPN定义或分类、流行病学、合并症、病理生理学、诊断、结局指标或治疗的人类研究（英文或西班牙文）。优先考虑了临床实践指南、系统综述或荟萃分析、随机和前瞻性干预研究、大规模观察性队列以及选定的开创性机制研究。排除了以其他慢性瘙痒性疾病为中心且无可提取CPN数据的报告、与研究目标无关的非原始文献以及孤立的病例报告（除非它们说明了一种缺乏更高级别证据的新兴疗法）。对关键综述和指南的参考文献列表进行了手动检索以识别额外记录。最终叙述性综合纳入了127篇参考文献。由于本综述是叙述性综述而非系统综述，因此没有PRISMA样式的筛选流程图、正式偏倚风险评估以及所有筛选引文的预先记录层次分母；现在明确声明此限制以避免夸大方法严谨性。然而，研究人员描述了检索过程以增强透明度，并遵循叙述性综述文章评估量表（SANRA）的原则。**慢性结节性痒疹的相关方面****定义**尽管皮肤科医生通常对CPN的临床理解清晰，但其命名历史上一直是混淆的来源。在美国，术语“结节性痒疹（prurigo nodularis, PN）”被优先使用，并用于涵盖所有慢性痒疹变异型，因为它被认为具有足够描述性。相比之下，在欧洲，“慢性痒疹（chronic prurigo）”被用作总括术语，而“慢性结节性痒疹（CPN）”被指定为其结节亚型。慢性痒疹因此作为一个广泛类别，包括同一疾病的多种临床形态，如丘疹型、结节型、斑块型或脐凹型。**流行病学**CPN的发病率和患病率数据仍然稀少且异质性大，部分原因是该疾病认识不足，且不同数据集间的病例确定方法不同。欧洲和美国的报告患病率范围为每10万人口9至210例。在大型欧洲和美国横断面研究中，老年人占主导，平均年龄分别为64岁和56岁。未显示一致性别关联，某些队列中女性患病率与一般人群相似或仅略高。英国流行病学数据显示，CPN患病率从2007年的每万居民2.49例增加到2019年的8.8例。这些发现与其他报告存在差异，可能源于研究方法不同。**病因发病机制**大多数报告中CPN的病因仍不清楚。该疾病常与皮肤病、全身性、神经系统或精神疾病相关，但也可能无明确基础疾病。研究人员根据病因因素和合并症将CPN分为四组：(1) 皮肤病相关性CPN，最常见与特应性皮炎相关；(2) 全身性/代谢性疾病相关性CPN，包括糖尿病、慢性肾病、血液和肝胆疾病以及药物诱发性瘙痒；(3) 精神疾病相关性CPN，与强迫症、冲动控制障碍或焦虑抑郁障碍相关；(4) 特发性CPN，定义为无相关疾病的CPN，比例极小。这些不同的合并症谱系导致了显著的临床异质性。尽管存在差异，但患者共享一个共同的病理生理机制：痒-抓循环，由免疫、环境和疾病相关因素的复杂相互作用维持。CPN现在被认为是一种由免疫失调、神经元致敏和显著的促纤维化反应驱动的多因素疾病，这区别于大多数其他慢性瘙痒性疾病。**神经-免疫-纤维化轴**维持痒-抓循环的神经-免疫-纤维化轴涉及免疫失调和神经失调。在免疫失调方面，当上皮受损（由于搔抓或促炎细胞因子和瘙痒介质）时，角质形成细胞释放诱导瘙痒的介质（胸腺基质淋巴生成素、IL-33、组织蛋白酶S、激肽释放酶），激活感觉神经元。来自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、2型固有淋巴细胞、Th2细胞和肥大细胞的额外瘙痒性和2型细胞因子（IL-4、IL-13、IL-31、组胺、类胰蛋白酶）进一步刺激这些神经元。2型炎症是CPN的核心，IL-4、IL-13和IL-31通过其受体直接激活感觉神经元。在神经失调方面，CPN以皮肤神经的结构和功能改变为特征。表皮内神经纤维密度降低，但病变消退后恢复正常；真皮中则观察到神经元增生。感觉神经元的慢性激活诱发了神经源性炎症和外周致敏。激活的神经元释放神经肽（降钙素基因相关肽、P物质、血管活性肠肽）刺激免疫细胞产生IL-4、IL-13等介质，进一步激活神经元，形成自我加强的循环。在纤维化反应方面，皮肤纤维化是CPN的一个标志性组织病理学特征，源于反复组织损伤。2型细胞因子是主要的纤维化驱动因素：IL-4和IL-13在失调时变得致病，激活促纤维化通路，诱导成纤维细胞过度增殖和细胞外基质沉积。CPN还以角化过度表皮、不规则表皮增生、局灶性角化不全、乳头状真皮纤维化和炎症浸润为特征。**合并症**一项系统综述将CPN相关疾病分组为：(1) 可能导致或共存于CPN的瘙痒性疾病；(2) 炎症性疾病；(3) 年龄相关疾病。多项研究显示，许多疾病在CPN中更为普遍，特别是特应性皮炎、哮喘、糖尿病、高脂蛋白血症、心力衰竭、高血压、慢性阻塞性肺疾病和慢性肾病。高达50%的CPN患者有特应性疾病史。全身合并症中，慢性肾病尤为重要。其他全身关联包括感染性、内分泌性、心血管性和肿瘤性疾病（如淋巴瘤）。代谢合并症中最常见的是2型糖尿病（约35%）和慢性肝病（约16%）。精神合并症也很常见，尤其是焦虑（45.6%）和抑郁（16.4%）。睡眠障碍常见，并与C反应蛋白水平升高相关。患者聚类分析识别出：第1类：特应性；第2类：神经精神性；第3类：高合并症负担；第4类：慢性心肺疾病。在一项多中心研究中，瘙痒强度与高血压显著相关，而生活质量在合并抑郁的患者中显著更差。**对患者的影响**CPN患者经历多维度的负担，影响身心健康。除了剧烈瘙痒和丘疹结节性病变（伴抓痕和瘢痕形成），他们经常报告疼痛和躯体感觉症状（如刺痛、灼烧、麻刺感）。CPN患者的瘙痒是慢性瘙痒中最严重的之一，强度达7/10。超过53%报告皮肤疼痛，超过54%报告灼烧、刺痛或麻刺感。结节可能随时间消退，但常留下瘢痕和色素沉着异常，尤其是治疗不充分时，增加了精神情感困扰。这种负担导致生活质量显著受损，与其他瘙痒性皮肤病和全身性疾病（如高血压、中风、冠心病、关节炎）相当。情绪健康也受影响，常见焦虑、抑郁、愤怒、厌恶、羞耻和无助感，抗抑郁药和抗焦虑药使用增加。CPN患者发生行为障碍、饮食障碍、注意缺陷/多动障碍、物质滥用、精神分裂症和自伤行为几率高于特应性皮炎患者。总体负担因合并症而进一步加剧，更高的查尔森合并症指数（CCI）与更多的专科医疗服务使用相关。**慢性结节性痒疹的诊断与评估**CPN包括多种病变类型，丘疹结节性病变最常见。不同痒疹病变可能共存。病变数量从几个到数百个不等，通常双侧对称分布于四肢伸侧。可能观察到“蝴蝶征”，即搔抓不可及的区域（典型为中背部）不受累。溃疡也可能发生。欧洲和美国的诊断文件临床诊断CPN使用三个主要体征或症状：两者都要求慢性瘙痒至少持续6周；欧洲指南还强调多发性局限性或全身性瘙痒性病变以及反复搔抓的历史或体征；美国共识则强调结节性病变加上反复搔抓、捏或摩擦。术语也不同：欧洲使用“慢性结节性痒疹”，美国使用“结节性痒疹”。鉴别诊断仍然重要。指南推荐包括实验室检查和皮肤活检在内的补充诊断检查。2024年，西班牙皮肤科医生提出了符合欧洲标准的诊断流程，接受所有病变类型（不仅是结节），并使用病史和检查指导鉴别诊断和病因分类，最终诊断分为四类：皮肤病相关性CPN、全身性/代谢性疾病相关性CPN、精神疾病相关性CPN或特发性CPN。**疾病评估与控制工具**CPN严重程度和疾病控制可通过多种工具和评分系统评估，共同捕捉病变活动、瘙痒强度、生活质量、睡眠和患者感知的控制。最广泛使用的临床医生报告指标之一是结节性痒疹研究者整体评估（IGA-PN）。其他工具如痒疹活动度评分（PAS）提供更细化的信息，但常规实践中不太实用。IGA-PN因其简便性而受欢迎，它基于活动性病变数量使用5分制评估疾病活动度（IGA-PN-A）和阶段（IGA-PN-S）。生活质量评估至关重要，最常用的工具是皮肤病生活质量指数（DLQI）。医院焦虑抑郁量表（HADS）也很有用。目前仅有DLQI在CPN中经过正式验证。最新工具之一是痒疹控制测试（PCT），从患者角度评估疾病控制。ItchyQoL是瘙痒特异性生活质量问卷。在睡眠测量中，睡眠数字评定量表（睡眠NRS）因简便性而广泛使用。**慢性结节性痒疹的治疗**CPN治疗的主要目标是快速减少瘙痒、中断痒-抓循环、愈合病变和恢复皮肤完整性。现代共识文件和达标治疗建议将有意义反应定义为皮肤清晰或几乎清晰（IGA-PN 0/1）以及瘙痒强度临床相关降低（通常为WI-NRS或PP-NRS至少降低4分）。治疗评估还应包括生活质量、睡眠和患者感知控制，管理应包含对相关疾病、精神负担和潜在诱因的评估。治疗证据可分为三个层级：高质量证据目前限于度普利尤单抗（PRIME/PRIME2）和奈莫利珠单抗（OLYMPIA1/OLYMPIA2）的III期试验；中级证据来自JAK抑制剂等药物的II期试验；大多数传统超说明书治疗仅由小型前瞻性队列、回顾性系列或病例系列支持。**度普利尤单抗**度普利尤单抗是一种重组人IgG4单克隆抗体，通过I型受体（IL-4Rα/γc）阻断IL-4信号，通过II型受体（IL-4Rα/IL-13Rα）阻断IL-4和IL-13信号。PRIME和PRIME2试验纳入局部治疗控制不佳的CPN患者。与安慰剂相比，度普利尤单抗组在第24周达到具有临床意义的瘙痒改善（WI-NRS降低≥4分）和皮肤清晰/几乎清晰（IGA-PN 0/1）的比例显著更高。这些获益在基线病变严重程度以及特应性和非特应性患者中一致。无患者停药，未出现新的安全性信号。度普利尤单抗目前与奈莫利珠单抗共同构成CPN中证据基础最强的两种疗法之一。**奈莫利珠单抗**奈莫利珠单抗是一种人源化IgG2单克隆抗体，通过选择性结合IL-31RA抑制IL-31信号。OLYMPIA1和OLYMPIA2试验评估了其疗效和安全性。在第16周，接受奈莫利珠单抗的患者达到PP-NRS降低≥4分的比例显著高于安慰剂，并且这种改善维持至第24周。IGA 0/1率也显著改善。大多数不良事件为轻中度，最常见的是头痛和特应性皮炎。这些III期数据将奈莫利珠单抗与度普利尤单抗并列于当前CPN治疗证据层次的最顶层。**JAK抑制剂**口服JAK1抑制剂包括阿布昔替尼（abrocitinib）、乌帕替尼（upadacitinib）和波沃替尼（povorcitinib）。其中，波沃替尼拥有最强的CPN特异性数据集，基于一项随机II期研究。在第16周，与安慰剂相比，波沃替尼组达到WI-NRS降低≥4分和IGA-PN 0/1的患者比例显著更高。尽管信号有前景，但JAK抑制剂目前在CPN中应被视为研究性或选择性使用选项，而非与度普利尤单抗或奈莫利珠单抗同等的证据级别。在CPN中考虑JAK抑制剂时，需要进行个体化的风险-获益评估并密切监测安全性参数。**新兴疗法**几种新兴生物制剂正在CPN中进行研究。抗OSMRβ单克隆抗体维沙瑞利单抗（vixarelimab）在IIa期痒疹研究中实现了快速瘙痒减轻和约三分之一患者的皮肤清晰或几乎清晰。IL-4Rα阻断抗体如瑞德米拜特（rademikibart）在II期特应性皮炎试验中显示出强大疗效。OX40抗体罗卡替利单抗（rocatinlimab）和抗KIT抗体巴佐沃利单抗（barzolvolimab）也在2型炎症或肥大细胞驱动疾病的II期开发中。目前这些药物在CPN中仍处于研究阶段。**真实世界证据**真实世界证据通过反映更广泛病例组合和常规使用安全性来补充临床试验，但在CPN中，它仍以非对照的小型研究为主。早期真实世界文献主要关注沙利度胺、甲氨蝶呤、环孢素、加巴喷丁类药物等超说明书治疗。2023年以来，最有信息量的前瞻性队列涉及度普利尤单抗，显示瘙痒、病变清除和生活质量的一致改善。近期回顾性研究基本上确认了度普利尤单抗的快速止痒和病变水平获益。奈莫利珠单抗的有限真实世界经验也提示有意义改善，但已有皮肤不良事件报告。总体而言，当前真实世界证据的主要价值是确认获批生物制剂在更多样化患者中的有效性，并突出随机试验中不太明显的安全性和可及性问题。**针对慢性结节性痒疹治疗的当前指南**国际瘙痒研究论坛（IFSI）指南（2020年）以及欧洲和美国专家共识提出了CPN诊断和管理的逐步方法，但它们基于共识、非个体化，且很大程度上是在度普利尤单抗和奈莫利珠单抗III期数据之前制定的。这些文件一致从触发因素控制和局部抗炎治疗开始，然后升级至光疗或全身性药物，但在如何明确区分神经导向和免疫导向选项上存在差异。值得注意的是，大多数指南在获得III期生物制剂数据之前制定，因此严重依赖低质量证据支持的超说明书治疗。最近的SWITCH算法更接近达标治疗模型，通过将治疗决策与瘙痒、病变计数、生活质量和睡眠联系起来。基于此概念，本文提供了一个简化的实用算法，在可用时优先考虑高级别证据，保留超说明书或研究性药物用于特定情况，并强调每3-6个月进行重新评估。**慢性结节性痒疹管理中的未满足需求**尽管最近取得进展，但CPN管理目前面临紧迫的未满足需求，这凸显了对更清晰治疗策略的必要性。首先，跨区域的统一术语、诊断标准和治疗指导仍然必要；当前建议主要基于共识，留下了相当大的实践变异空间。其次，治疗顺序和组合策略仍定义不清。第三，CPN的神经源性和纤维化成分仍靶向不足。第四，特殊人群的长期数据和指导很少，包括儿童、老年人、孕妇以及患有重大心脏代谢或精神合并症的个体。最后，可及性仍是一个主要未满足需求：即使生物制剂可用，成本、报销限制和卫生系统不公平可能延迟使用证据最强的药物。这些差距强调了CPN的复杂性以及对更实用和个性化指导的需求。未来研究应优先考虑生物标志物指导的表型分型、实用比较试验、长期安全性数据和数字终点，以更好地定义CPN亚型和治疗反应。