Vixarelimab

CSU一种常见的自身免疫性皮肤病，以无明确外部诱因、持续6周及以上自发性出现风团（常伴瘙痒）和/或血管性水肿为特征。CSU病理生理学机制复杂：皮肤肥大细胞异常活化是其核心驱动因素，同时涉及自身免疫反应、炎性细胞浸润、神经源性炎症、补体及外源凝血级联反应激活等多个相互关联的过程。肥大细胞膜表达三类关键受体： ①激活型受体（如FcεRI、MRGPRX2、C5aR等）； ②调控肥大细胞分化、迁移、增殖、存活和凋亡的肥大细胞生长因子受体KIT； ③抑制型受体，如Siglec6/8、CD200受体、FcγRⅡb等。 超半数CSU与自身免疫机制相关：IgE自身抗体介导的自身过敏型（Ⅰ型）和IgG自身抗体介导的自身免疫型（Ⅱb型）。这些自身抗体与肥大细胞表面FcεRI交联后，可激活BTK等细胞质信号蛋白，诱导肥大细胞激活及脱颗粒。此外，肥大细胞还可通过细胞因子（主要是2型炎症相关细胞因子）及其相关细胞内信号通路（如JAK-STAT信号通路）、嗜酸性粒细胞蛋白及神经肽等介质与其他免疫细胞、上皮细胞、感觉神经相互作用，进一步放大自身激活效应。这些过程共同推动CSU的发生发展，同时也成为新药研发的潜在靶点（如图1）。 图1 CSU的主要病理机制及治疗药物研究靶点 当前国内外指南推荐CSU的治疗目标为实现完全疾病控制并改善生活质量，推荐采用“sgAH→奥马珠单抗→环孢素”的阶梯式治疗策略。但是，一线药物sgAH（批准剂量或加倍剂量）治疗后仅约7%患者可达到完全疾病控制；二线药物奥马珠单抗也仅能使约30%的患者达到完全控制；三线药物环孢素A（超说明书用药）虽有效率达54%~73%，但存在动脉高血压、肾功能障碍及广泛免疫抑制等安全性问题。CSU治疗领域仍迫切需要更高效、安全且便利的治疗方法。本文围绕CSU的靶向药物研究进展，对现有研究成果进行了系统梳理，旨在为临床实践提供参考。 靶向肥大细胞疗法 抗IgE疗法 抗IgE疗法是通过中和并阻断IgE与其受体结合等方式实现靶向治疗。奥马珠单抗是一种重组人源化抗IgE单克隆抗体，是首个获批用于CSU的靶向治疗药物，其开展的多项随机对照临床试验及真实世界研究均证实，该药物可显著改善CSU患者的风团、瘙痒等核心症状且安全性良好。 目前其生物类似物SYN008已应用于临床，其他生物类似物如CT-P39、GBR-310和BP-11正在研发中。第二代抗IgE单克隆抗体Ligelizumab对IgE的亲和力约为奥马珠单抗的50倍，但其在Ⅲ期临床试验中疗效并不优于奥马珠单抗，已终止在CSU中的研发。 此外，还有多种新型抗IgE疗法处于不同的研发阶段：IgE-Trap蛋白YH35324处于Ⅰ期临床试验；LP-003——一种新型高亲和力、长效抗IgE抗体，其Ⅱ期临床试验中期数据显示关键疗效指标上优于奥马珠单抗，且展现出长效优势；UB-221单克隆抗体，其IgE中和活性优于奥马珠单抗，目前处于Ⅱ期临床试验。 BTK抑制剂 BTK可调控FcεRI与B细胞受体介导的信号转导，在CSU发病中发挥重要作用。BTK抑制剂可通过双重机制发挥治疗作用，既能抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱颗粒，又能抑制自身反应性B细胞扩增并降低相关自身抗体水平。 目前，多款BTK抑制剂正在进行针对CSU适应证的研发。 1.Fenebrutinib Fenebrutinib的Ⅱ期临床试验最早取得阳性结果，但因脱靶效应引起患者转氨酶升高而终止在CSU中的研发。瑞米布替尼是高选择性、共价不可逆的BTK抑制剂，目前在中国和美国已用于抗组胺药物控制不佳的CSU成人患者。两项瑞米布替尼Ⅲ期临床试验（REMIX-1和REMIX-2）均达到主要终点：药物在25mg剂量（2次/d）下，第1周迅速起效，第12周时UAS7降低幅度显著优于安慰剂，且疗效可维持至52周，但24周双盲期间瘀点的发生率高于安慰剂。 2.TAS5315 另一款共价不可逆BTK抑制剂TAS5315在Ⅱa期临床试验中获阳性结果，4、2及0.25mg剂量下均展现出临床意义的疗效改善，所有不良反应均为轻中度，瘀点是其最常见的治疗相关不良反应（0.0%~33.3%）。 3.Rilzabrutinib Rilzabrutinib是一种高选择性、共价可逆的BTK抑制剂，在Ⅱ期临床试验（RILECSU研究）取得积极结果：第1周快速起效，12周时高剂量（1200mg/d）组UAS7改善著优于安慰剂，且整体耐受性良好，仅头痛、恶心、腹泻的发生率略高于安慰剂组，已计划推进至Ⅲ期临床试验。相较于现有治疗CSU的靶向药物，BTK抑制剂的核心优势包括： ①起效迅速（1周起效）； ②在机制上对两种内型（Ⅰ型和Ⅱb型）均有效，覆盖人群更广泛； ③口服给药，更方便。 虽然BTK抑制剂整体安全性良好，其瘀点发生率高于安慰剂组这一现象仍需关注。 MRGPRX2拮抗剂 肥大细胞活化主要依赖两大途径：一是经典的IgE/IgG自身抗体依赖性途径，通过与肥大细胞表面FcεRI交联实现激活；二是IgE/IgG非依赖性途径，以MRGPRX2介导的激活为代表。CSU患者皮损中肥大细胞总数与健康人相近，但MRGPRX2阳性肥大细胞比例更高；且皮内注射P物质等MRGPRX2配体后，CSU患者风团反应较健康人更显著。 当前已有多款MRGPRX2拮抗剂进入研发阶段：EP262因毒理学问题Ⅱ期临床试验已终止；EVO756在慢性诱导性荨麻疹中的Ⅱa期临床试验已完成，30例患者分别接受300mg（1次/d）或50mg（2次/d）口服4周，症状改善显著，两组疗效一致，安全性良好；KRP-M223还处于临床前阶段。总之，针对IgE/IgG非依赖性途径的靶向药物如MRGPRX2拮抗剂在CSU中的应用前景值得期待。 抗C5aR疗法 人皮肤组织肥大细胞表达C5aR，C5a与该受体结合可诱导肥大细胞活化并脱颗粒。与健康对照组比较，CSU患者外周血中C5a水平升高，抗C5a受体抗体能抑制C5a或CSU患者血清介导的组胺释放，且C5AR1基因多态性与CSU易感性及患者对抗组胺药的疗效相关，提示C5aR1可作为CSU的潜在治疗靶点。 目前，CSU领域已有两款靶向C5aR1的药物进入Ⅱ期临床试验： 一是口服小分子抑制剂INF904，其Ⅱa期临床试验结果显示60mg剂量疗效更优，可显著降低患者UAS7评分，疗效持续至停药后4周，且对重度、合并血管性水肿及低IgE自身免疫型的CSU患者均有效，安全性良好，无严重相关不良事件； 二是全人源单克隆抗体Avdoralimab，可特异性结合并阻断C5aR1，目前相关临床研究数据尚未披露。 抗KIT疗法 KIT作为酪氨酸激酶受体，可调控肥大细胞前体生长、分化、迁移和存活，以及肥大细胞增殖、成熟和介质释放，是CSU等肥大细胞相关疾病的核心调控因子。Barzolvolimab是一款人源化IgG1κ单克隆抗体，通过阻断干细胞因子与KIT结合及KIT二聚化，抑制KIT活化。在Barzolvolimab治疗慢性诱导性荨麻疹的早期试验中，几乎所有患者达到完全应答，且皮肤肥大细胞数显著减少。Barzolvolimab在治疗CSU的Ⅱ期临床试验中也达到主要疗效终点，总体耐受性良好，且对既往是否使用奥马珠单抗的患者均有效。 Barzolvolimab治疗CSU的两项Ⅲ期临床试验（EMBARQ-CSU1/CSU2）正在进行。另一款抗KIT单克隆抗体Briquilimab在治疗CSU的研究处于Ⅱ期临床试验。口服小分子KIT抑制剂MOD000001还处于临床前研发阶段。从现有数据来看，该治疗靶点达到的完全缓解率最高，疗效显著；但同时观察到，其不良事件发生率高于安慰剂对照组，且治疗后肥大细胞数显著减少，对肥大细胞正常生理功能的影响尚不清楚。此外，研究中还观察到皮肤色素减退以及味觉减退等不良反应，这对患者生活质量产生较大影响。未来在安全性方面需要重点关注。 靶向肥大细胞抑制型受体 肥大细胞除表达激活型受体外，还存在Siglec6、Siglec8、CD200R、CD300a、FcγRⅡb等抑制型受体，此类受体与配体结合后可抑制肥大细胞活性，阻断其活化。 Lirentelimab是一种人源化抗Siglec 8 IgG1单克隆抗体，可抑制肥大细胞活化并减少嗜酸性粒细胞。其在CSU开放标签Ⅱa期临床试验中显示出一定疗效（奥马珠单抗敏感和难治CSU患者的完全缓解率分别为92%和57%），但在Ⅱb期临床试验（MAVERICK）中未达主要终点，因而研发终止。靶向Siglec6的AK006，其Ⅰ期临床试验及开放标签延长试验已完成，但疗效未达预期，甚至劣于安慰剂，针对CSU适应证的研发已终止；另一种靶向CD200R的抑制剂LY3454738针对CSU的Ⅱ期临床试验因中期分析疗效不佳提前终止。针对肥大细胞抑制型受体的药物大多以失败告终，提示此类受体可能并非CSU的核心发病机制。 靶向细胞因子疗法 抗IL-4疗法 2型炎症在CSU发病机制中起关键作用，其核心特征包括肥大细胞参与、Th2细胞激活，以及IL-4、IL-13等细胞因子的介导效应。 目前，度普利尤单抗已在美国、日本、欧洲获批用于治疗CSU。度普利尤单抗是一种单克隆抗体，通过阻断IL-4Rα抑制IL-4/IL-13信号传导。三项Ⅲ期临床试验结果已发布：两项（CUPID A/C）在未接受过奥马珠单抗治疗的sgAH难治性CSU患者中开展，显示均达主要终点； 一项（CUPID B）在奥马珠单抗不耐受、应答不完全或无应答的CSU患者中未达到主要终点。提示未接受过抗IgE治疗的患者，IL-4/IL-13介导的2型炎症可能是其主要发病机制，而奥马珠单抗应答不佳的患者可能存在非IgE/非2型炎症驱动机制（如IgG自身抗体介导的肥大细胞激活），导致疗效减弱。相比其他靶向药物，度普利尤单抗具有良好的安全性，但起效速度相对较慢，其研究纳入的年龄范围更广（6~80岁）。 抗TSLP疗法 TSLP是上皮细胞受促炎刺激分泌的细胞因子，主要通过作用于树突状细胞、肥大细胞及2固有淋巴细胞驱动炎症反应。肥大细胞表达TSLP受体，TSLP可诱导其发育并抑制皮肤肥大细胞凋亡。CSU患者风团中TSLP表达显著上调，提示其在CSU发病中具重要作用。Tezepelumab是人源单克隆抗体，可阻断TSLP与受体作用，目前已用于治疗哮喘。Tezepelumab治疗CSU的Ⅱb期临床试验中16周未达主要终点，但低IgE或长病程亚组32周时UAS7改善，提示靶向TSLP的药物可能仅对特定群体有效。 抗IL-17/23疗法 有研究发现，CSU患者血清IL-17和IL-23水平升高，且与疾病活动度相关。抗IL-17A单克隆抗体司库奇尤单抗在8例对多线治疗（sgAH、奥马珠单抗、环孢素）无应答的高活动性CSU患者中，用药30和90d平均UAS7分别降低55%和82%；抗IL-23单克隆抗体Tildrakizumab治疗3例抗sgAH和奥马珠单抗控制不佳的中重度CSU患者，90d后UAS7降低19%~75%。提示对于IL-17/IL-23升高的难治性CSU，抗IL-17/IL-23治疗药物具有潜在的价值。但目前尚无这类药物在CSU中开展随机对照临床研究。 其他 1.IL-5 IL-5可诱导嗜酸性粒细胞成熟、活化和募集，参与CSU发病。抗IL-5Rα单克隆抗体贝那利珠单抗虽在12例sgAH耐药CSU患者中显示出良好结果，但Ⅱb期临床试验中疗效未优于安慰剂，相关研发已终止。美泊利单抗治疗难治性CSU的10周单臂试验中，仅3例患者应答（UAS7下降超过95%）。目前抗IL-5药物在CSU治疗中效果不太理想，其应用价值及适用场景需进一步明确。 2.IL-2 IL-2，亦称“T细胞生长因子”，是一种对调节性T细胞和效应T细胞具有多效性免疫调节作用的细胞因子。一项在15例sgAH难治性CSU患者中开展的回顾性研究显示，低剂量IL-2治疗可有效改善患者症状并控制疾病进展，12周时患者完全缓解率达到73.3%。目前有两项IL-2治疗sgAH难治性CSU患者的随机、双盲、安慰剂研究正在进行。 3.Vixarelimab Vixarelimab是一款靶向制瘤素M受体β亚基的人源化单克隆抗体，可抑制IL-31和制瘤素M的信号通路（这两种细胞因子均参与瘙痒的发生机制）。Vixarelimab已成功用于结节性痒疹患者的治疗。在CSU中，Vixarelimab目前已完成Ⅱ期临床试验，疗效未优于安慰剂，因此未开展进一步研发。 靶向Janus激酶疗法 在CSU中，肥大细胞及其他免疫细胞释放的IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、γ干扰素等促炎性细胞因子通过JAK-STAT信号通路传递信号。JAK抑制剂可阻断多种细胞因子下游信号传导，进而减弱驱动CSU症状的炎症反应和免疫应答。 两项回顾性研究纳入11例对糖皮质激素、环孢素或奥马珠单抗抵抗的CSU患者，托法替布治疗后9例完全缓解、1例显著缓解，耐受性良好。 另一项研究显示，6例奥马珠单抗治疗无效患者经阿布昔替尼治疗后，5例完全缓解、1例显著改善，无明显不良反应。 最新中国难治性CSU指南推荐JAK抑制剂超说明书用于难治性CSU治疗。 多款新型JAK抑制剂针对CSU的研发目前正处于临床试验阶段。双靶点JAK1/TYK2抑制剂TLL-018的Ⅰb期临床试验取得积极结果： 在41例sgAH难治性CSU患者中，TLL-018组UAS7和ISS7评分改善显著优于安慰剂组。TLL-018目前已进入Ⅲ期临床试验，在预先设定的中期分析中达主要终点，第12周时UAS7评分改善显著优于安慰剂且给药2d后即可观察到疗效。 选择性JAK1抑制剂Povorcitinib和JAK1/3抑制剂Ritlecitinib均在开展CSU治疗的Ⅱ期临床试验，目前尚未披露试验结果。从作用机制来看，JAK抑制剂对2型炎症相关和自身免疫相关CSU均有效，适用人群广泛。但是，美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理局黑框警告提示，已上市的JAK抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼和阿布昔替尼）存在严重感染、心血管事件、静脉血栓栓塞及恶性肿瘤等潜在风险。因此，用药前必须严格筛查相关指标，以排除用药禁忌；用药期间也需密切监测，确保用药安全。 总结 近年来CSU治疗药物研究正快速发展。在靶向肥大细胞疗法中，靶向IgE、BTK和KIT的药物研究进展较快，且均取得了积极的结果。其中研究进展最快的为奥马珠单抗、瑞米布替尼、度普利尤单抗和Barzolvolimab。 治疗效果 奥马珠单抗是治疗CSU首个获批的靶向药物，目前其生物类似药已进入临床；度普利尤单抗和瑞米布替尼也在部分国家已获批用于治疗CSU；Barzolvolimab目前正在进行Ⅲ期临床试验。目前尚无这些药物头对头疗效和安全性对比研究。Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果显示： 在疾病控制率方面：Barzolvolimab最优，其次是奥马珠单抗和瑞米布替尼，度普利尤单抗最差且其对奥马珠单抗控制不佳的患者效果也不佳； 在安全性方面：奥马珠单抗和度普利尤单抗最优，瑞米布替尼总体耐受性良好，但瘀点发生率升高，Barzolvolimab的整体耐受性尚可，但其导致的毛发改变和味觉改变等不良反应对患者的生活质量影响较大； 在起效速度方面：瑞米布替尼和Barzolvolimab（1周起效）最优，其次为奥马珠单抗（2~4周），最后为度普利尤单抗（12周）； 在便利性方面：瑞米布替尼为口服制剂，更符合大多数患者的治疗选择；在潜在疾病修饰方面，瑞米布替尼（作用于B淋巴细胞，可减少上游自身抗体的产生）和度普利尤单抗（通过抑制2型炎症反应）可能具有潜在的疾病修饰作用。 用药情况 CSU是一种异质性很强的疾病，已知的内型包括Ⅰ型、Ⅱb型、Ⅰ型合并Ⅱb型和非Ⅰ型/Ⅱb型（非FcεRI受体介导型）。不同内型的患者对应不同的病理机制，治疗应答情况也有所不同。靶向药物的潜在定位须结合患者疾病亚型、病理机制特征、既往治疗应答及合并症等因素综合判断： 奥马珠单抗适合IgE水平升高、合并过敏性哮喘的患者； BTK抑制剂瑞米布替尼适合所有CSU患者，包括自身免疫型CSU以及对奥马珠单抗治疗无应答的患者； 度普利尤单抗适合合并2型炎症相关共病的患者； 抗KIT疗法适用于所有CSU患者，包括对奥马珠单抗治疗无应答的患者； 抗IL-5及抗IL-5受体α链药物适用于存在嗜酸性粒细胞浸润、合并嗜酸性粒细胞相关共病的患者； JAK抑制剂适用于所有CSU患者； IL-17及抗IL-23药物适合自身免疫性CSU患者。 此外，有部分创新靶向药物在临床试验中未达到主要终点，但不能否认这些药物在特定人群中仍有治疗价值。 未来随着越来越多的创新靶向治疗药物进入临床，将有力推动CSU患者个体化治疗方案的落地实施，同时可推动疾病精准分型及生物标志物的研发进程，最终实现疾病临床缓解、疾病修饰，甚至是治愈的目标。 参考文献： [1]周林润,胡晨吉,王世燕,等.慢性自发性荨麻疹靶向药物研究进展[J/OL].浙江大学学报(医学版),1-10[2026-03-10]. 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过去十年，跨国药企的研发投入几乎都指向一个方向：在新药越来越难做，单个产品的开发成本越来越高，技术平台越来越复杂的背景下，研发预算顺理成章地一路攀升。但到了2025年，风向似乎变了。开始有人猛踩油门，有人主动收手；有人把钱继续砸向后期管线和前沿技术，有人则把预算从内部研发转向BD、并购和优化自身资产配置。全球药企研发投入TOP10中的6家公司，都出现了不同规模的研投金额下滑，而这一数字在2024年是3家，2023年仅2家，并且是微跌。仅仅三年过去，MNC围绕新药研发的投入为何出现如此大的变化？当超级重磅炸弹的专利悬崖逼近、美国药价政策压顶、GLP-1和ADC等超级赛道虹吸资本、Biotech成为新兴技术赛道的创新源头，跨国药企们在坚持什么？又在放弃什么？谁在“踩刹车”？先看研投规模收缩的“阵营”。默沙东、罗氏、强生、辉瑞、BMS、艾伯维，这些占据全球制药业半壁江山的TOP级药企，不约而同地在过去一年踩下了研发投入的刹车。2025年，默沙东以158亿美元、占营收24.3%的研发投入总额领跑各大MNC，但同比12%的降幅也让人难以忽视。对此默沙东给出的解释是“业务拓展活动费用减少”。换言之就是“用于收购外部管线的钱少了。”但更关键的是，默沙东内部研发也在被精简。2025年7月，默沙东宣布终止多个重要研发项目，包括通过19亿美元收购Pandion Therapeutics获得的IL-2突变蛋白MK-6194，以及与康方生物合作开发的CTLA-4抗体MK-1308。按照计划，到2027年底前，默沙东将削减30亿美元年度支出，节约的成本全部投向重点管线。对默沙东而言，当下乃至未来几年都需要长期回答的一个问题是：Keytruda之后，谁来接班？默沙东在2025年公布了18项III期阳性数据、启动21项新的III期临床，并在2026JPM大会上表示，约有80项III期研究，新增管线的增长动力对应的商业机会“超过2028年Keytruda预测销售额的两倍”。从近两年默沙东看似分散，却也清晰的动作来看：默沙东并没有把全部筹码继续押在其肿瘤基本盘上，而正试图把增长引擎从单一的肿瘤王者，发展到多领域、多机制的组合。早在2023年时，默沙东花108亿美元买下Prometheus，拿到TL1A抗体tulisokibart，并且已经推进该药在溃疡性结肠炎和克罗恩病中的两项III期研究，并把适应证拓展到更多免疫介导疾病。同时，默沙东在2025年7月以约100亿美元收购Verona Pharma，直接拿下COPD吸入药Ohtuvayre，补齐呼吸系统的版图，被外界普遍视为默沙东在Keytruda专利悬崖前的布局。心血管也是默沙东近两年重新加码的方向。索特西普是全球首个激活素信号通路抑制剂，2024年获FDA批准用于肺动脉高压，默沙东在2025财报表示，索特西普对业绩增长的贡献正在提升。作为曾经的“研发之王”，罗氏在2011-2020连续十年间位居全球药企研发榜首。过去一年，2025年罗氏砸下122亿瑞士法郎（约148亿美元），按固定汇率计算减少6%（130.42亿瑞士法郎）。罗氏在肿瘤免疫领域，拥有几乎算得上MNC中最深厚的积累。但过去几年，TIGIT抑制剂等多个重磅在研药物在III期临床接连失败，导致罗氏大量研发投入打了水漂。2025年Q4，罗氏一口气终止了7个临床研究项目，包括RG6120（VEGFA×ANGPT2双抗）治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的I期临床、RG6221（LTBR×FAP-α双抗）治疗实体瘤的I期临床、抗肿瘤药RG6561的实体瘤I期研究、OSMRβ单抗RG6536（vixarelimab）治疗特发性肺纤维化或系统性硬化症相关间质性肺病（IPF/SSc-ILD）的II期临床试验、RG7446（阿替利珠单抗）用于NSCLC围手术期治疗的III期临床、CD3/CD20双抗RG7828（莫妥珠单抗皮下制剂）获批用于三线治疗滤泡性淋巴瘤（FL）。虽然研投有所收缩，但过去一年，罗氏也有10种关键分子进入III期临床试验，12项后期临床试验取得积极成果。与此同时，罗氏产品管线中仍有66个新分子实体和共计107个项目。肿瘤仍是主要研发领域，同时其在心血管、肾脏、代谢和免疫学领域也进行了大量投资。剧降29%。艾伯维是榜单中研投收缩最剧烈的公司。自从其核心产品修美乐2023年专利到期后，昔日药王的年销售额从2022年的212.37亿美元骤降至2025年的45.4亿美元，并且还在持续下行区间中。“失去Humira后如何生存”也成了艾伯维过去数年一直在找的答案。过去一年，艾伯维的研发总投入虽然降幅较大，但动作频频。作为修美乐之后的自免双子星之一的Rinvoq，在2025年达成持续拓展适应证。艾伯维已向FDA和EMA提交了 Rinvoq 治疗非节段性白癜风的新适应症申请，若能顺利获批，Rinvoq 将成为首个治疗白癜风的全身性疗法。除了内部研发，艾伯维也通过外部合作和收购加速管线扩充。通过与多家生物制药公司的合作，其管线覆盖了从自免到实体瘤、从早期研发到后期临床。谁在“加油门”？如果说默沙东、罗氏、艾伯维们代表的是在“收缩中进攻”，那么礼来、阿斯利康、GSK则是在“确定性赛道里持续加码”。礼来在榜单里“独树一帜”。礼来2025年研发投入133.37亿美元，同比大增21%，是Top10公司里，唯一增幅超过20%的。过去一年，礼来不仅有替尔泊肽、米吉珠单抗、Inluriyo等关键进展，其在2025年财报中还明确表示2026年研发支出还将继续加速增长。礼来大举研发的逻辑很明确：GLP-1。替尔泊肽（Mounjaro和Zepbound）已经站上全球药王的位置。GLP-1作为一个万亿美元级别的赛道，礼来正站在赛道的最前沿。研发投入的指向性也很明确：开发口服GLP-1、探索多靶点组合、拓展心血管适应证、解决产能瓶颈。2026年，礼来表示，受正在进行和新启动的后期项目推动，研发支出将继续加速增长。预计将迎来多项监管获批，包括替尔泊肽获批治疗心血管结局、Orforglipron获批治疗肥胖等。增长位居次席的是GSK。2025年其研发投入98.58亿，较上年增长19%。近年来，GSK正在从“疫苗和呼吸老牌巨头”向更强创新管线公司转型，并进入兑现期。在产品进展方面，包括Penmenvy（脑膜炎球菌病）、Blujepa（单纯性尿路感染）、Nucala（COPD）、Blenrep（多发性骨髓瘤）、Exdensur（重度哮喘）等产品获批。同时，GSK还启动7个III期临床，涉及COPD、MASH、胃肠道间质瘤、广泛期小细胞肺癌等多个适应证。目前，GSK产品管线中有58个资产，其中包括17个III期临床阶段项目。2026年，GSK预期将有5项关键临床数据读出，并启动10项关键临床试验。阿斯利康2025年研发投入142.32亿美元，同比增长4%，占营收24%。过去一年，阿斯利康取得了16项III期阳性数据，后期管线连续两年维持在37款左右，拥有超100项III期临床试验，并且，预计2026年还将有20余项III期临床结果。在2030年营收800亿美元目标的指引之下，阿斯利康在2026JPM大会上明确将“下一代IO双抗+高价值ADC”列为创新增长支柱，通过“自主研发+生态合作”覆盖肿瘤、自免领域，成为支撑其2030年800亿美元营收目标的关键力量。研投逻辑变了研投费用增长代表着一家公司加大投入，但研发支出下降，并不一定意味着创新收缩。当前MNC收缩研发投入的逻辑也相对清晰，可以归结为三个方面：其一，核心产品专利悬崖临近或已至。修美乐、K药、Eliquis、Stelara等超级重磅炸弹核心专利到期或陆续到期，带来的是每年数百亿美元营收归零的风险。在找到确定的“营收接班人”之前，控制研发支出、聚焦核心管线是最理性的选择。2025年末，辉瑞给出的2026指引低于市场预期，一个重要原因就是COVID相关收入衰减和专利到期产品造成的收入缺口；而2026年2月，默沙东宣布架构调整，而核心原因正是系统地应对Keytruda未来专利到期的冲击。其二，Eroom’s Law（反摩尔定律）正在持续发酵。过去十年，单个新药的平均研发成本从10亿美元攀升至25亿美元，而回报率持续走低。当内部研发的ROI（投资回报率）低于BD时，砍掉内部项目、从外部购买创新就成了必然选择。与其从零开始赌一个靶点，经历十年研发、十亿美元投入、90%的失败风险，不如等Biotech完成概念验证后直接溢价收购。虽然收购价格昂贵，但风险大大降低，回报周期也大幅缩短。动辄百亿美金的交易，正在成为MNC的标配。其三，美国药价政策压力。Inflation Reduction Act（IRA）允许美国政府直接谈判药价，迫使药企更加谨慎地评估研发投资回报。因IRA迫使药企在9年内，不得不想方设法快速提高销售以达到峰值。而在研发端，提高成功率和效率对药企而言将更为重要，而研发投入将可能会减少。根据美国国会预算办公室（CBO）的预测，IRA实施后，在未来30年可能会导致新药的数量减少1%。事实上，MNC投入到研发的支出并没有减少，只是出现了分叉：一部分从内部研发流向了外部BD，一部分从成熟管线流向了新兴赛道，一部分从“广撒网”式的探索流向了对更高确定性管线的攻坚。这种研投逻辑的变化也决定了，巨头未必是研发投入最多的，但一定是资本配置能力最强、创新整合效率最高的。