Glycerin

☝ 点击上方 一键预约 ☝   最新最热的医药健康新闻政策 2025 0211 药品高端会员区 HOT 高端会员1 【会员编号】y1172 【所在地区】北京，河北，山西 【所在公司】黑龙江久久药业有限责任公司 【工作职务】河北山西招商经理 【相关产品】  ①【香砂养胃颗粒】基药，独家无蔗糖，国家专利保护剩余19年，医保甲，OTC乙。 ②【刺五加颗粒】独家剂型无蔗糖，医保乙，OTC甲。 ③【小儿清热止咳口服液】妇儿急抢目录，医保乙，OTC甲。 ④【健儿消食口服液】基药，医保乙，OTC甲。 【自身资源】基独家，基药 【需要资源】河北，山西三终端，或临床代理 高端会员2 【会员编号】y1199 【所在地区】吉林省 【所在公司】长春海悦药业有限公司 【工作职务】省区经理 【相关产品】海悦美奥，悦思立普，伏立康唑，丙戊酸钠注射用浓溶液，他达拉非，注射用阿奇霉素（儿童），曲克芦丁，盐酸氨溴索，盐酸美金刚等 【自身资源】吉林省内分泌专家以及医院资源，商业公司合作资源（大商业以及地方商业）；吉林省慢病产品市场布局及推广策略（策略层面） 【需要资源】吉林省及东北三省的准入资源，消化内科准入以及一线客户资源（多方式合作）；阿奇霉素注射液市场分析报告（成人&儿童）、奥美拉唑市场分析报告 高端会员3 【会员编号】y1211 【所在地区】陕西 【所在公司】北京轩竹生物科技有限公司 【工作职务】省区经理 【相关产品】安奈拉唑钠 【自身资源】政府事务（医保局）  核心医院ICU临床 【需要资源】医院准入 药剂关系 代理商 高端会员4 【会员编号】y1198 【所在地区】川渝藏 【所在公司】江西青峰药业有限公司 【工作职务】省区经理 【相关产品】艾司奥美拉唑镁肠溶片、枸橼酸托法替布片、阿哌沙班片、富马酸丙酚替诺福韦片、恩替卡韦分散片/胶囊、盐酸乌拉地尔注射液、阿普米司特片、雷贝拉唑钠肠溶片、枳实总黄酮片。 【自身资源】政府事务，四川省消化专家以及医院资源，商业公司合作资源 【需要资源】一线客户资源和代理商资源 高端会员5 【会员编号】y1087 【所在地区】湖南 【所在公司】清华德仁西安幸福制药有限公司 【工作职务】大区经理 【相关产品】生血宝合剂、五灵胶囊、热炎宁合剂、童康颗粒 【自身资源】厂家产品资源 【需要资源】临床类型代理商：湖南省级代理商；湖南省地区代理商。 高端会员6 【会员编号】y0134 【所在地区】北京 【所在公司】北京杏林知松科技有限公司 【工作职务】销售总监 【相关产品】环磷腺苷葡胺、益心胶囊、盐酸曲马多分散片 【自身资源】北京临床渠道多年、全国总代产品 【需要资源】各省总代资源、厂家资源 高端会员7 【会员编号】y1150 【所在地区】贵州 【所在公司】贵州佳德同汇健康咨询服务有限公司 【工作职务】业务负责人 【相关产品】安奈拉唑钠肠溶片、头孢呋辛钠氯化钠注射液、甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液等三十几个产品 【自身资源】贵州省代。贵州部分医院资源，产品资源。 【需要资源】有医院资源的客户，需具备开发能力。可提供品种和资金。 高端会员8 【会员编号】y0855 【所在地区】北京 【所在公司】北京伟林恒昌医药科技有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】自己持有:阿托伐他汀钙片，奥洛他定片 【自身资源】招商和对外贴牌生产 【需要资源】需要各省OTC销售团队 高端会员9 【会员编号】y1002 【所在地区】北京  【所在公司】国药控股北京有限公司 【工作职务】采购中心市场部经理 【相关产品】药品、器械等 【自身资源】北京招采信息 【需要资源】全国招采信息 高端会员10 【会员编号】y1142 【所在地区】江苏南京  【所在公司】凡森特医药 【工作职务】销售总监 【相关产品】抗生素/化药/器械/中成药 【自身资源】渠道、产品、学术 【需要资源】客户、渠道 高端会员11 【会员编号】y1193 【所在地区】北京 【所在公司】北京康辰生物 【工作职务】法务合规经理 【相关产品】原研药品-骨松骨痛相关 【自身资源】药械合规及法律相关 【需要资源】关于医药行业的合规及法律相关的信息 高端会员12 【会员编号】y0317 【所在地区】湖南长沙 【所在公司】湖南广药恒生医药有限公司 【工作职务】采购总监 【相关产品】一类麻精产品 【自身资源】广药集团国企、有一类麻精配送资质、全省医疗机构覆盖配送、新品开发进院能力较强、招商产品可协助推广。 【需要资源】医院自营产品、零售分销业务全省配送。 高端会员13 【会员编号】y1128 【所在地区】云南省昭通市 【所在公司】云南蓝蝶医疗器械有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】医疗产品 【自身资源】昭通市及昭通周边地区的客户资源 【需要资源】优质的医疗产品，及其他地州的客户资源 高端会员14 【会员编号】y1226 【所在地区】四川成都  【所在公司】四川启源药业有限公司 【工作职务】总监 【相关产品】医保甲类基药 【自身资源】厂家临床基药医保产品 【需要资源】江西省区临床团队及省第三终端资源 高端会员15 【会员编号】y1187 【所在地区】南京 【所在公司】悦康药业 【工作职务】招商经理 【相关产品】活心丸 【自身资源】基药，甲类，安全性高 【需要资源】江苏地区招商 高端会员16 【会员编号】y1116 【所在地区】福建（主战区）江西、浙江、江苏 【所在公司】康美药业股份有限公司 【工作职务】区域经理 【相关产品】厂家直销，包含中药饮片、燕窝虫草等贵系礼品 【自身资源】1.国家膏方丸剂代煎等试点单位以及集采中标单位之一；2.可自产600多个品种上万个品规；3.可根据医院要求定制高标及小包装饮片；4.药剂科资源 【需要资源】1、福建、江西、浙江、江苏区域的代理商；2、各大医院及中医馆高层资源 高端会员17 【会员编号】y1140 【所在地区】北京 【所在公司】吉林天衡药业有限公司 【工作职务】市场运营部部长 【相关产品】铝碳酸镁咀嚼片、瑞舒伐他汀钙片、秋水仙碱片 【自身资源】可合作CRO、CMO、CDMO 【需要资源】销售代理商；寻找生产场地：片剂，适应症为痛风，特点是该原料为细胞毒药物，寻求细胞毒专线或可与细胞毒药物共线的生产场地。 高端会员18 【会员编号】y0584 【所在地区】天津 【所在公司】天津市医药集团泰宁医药 【工作职务】市场总监 【相关产品】狗皮膏、护肝胶囊、更年安胶囊、连翘败毒片、葡萄糖酸钙片等基药品种，全国多个省和直辖市已中标 【自身资源】熟悉国各省招投标政府事务，有成熟的全国销售网络 【需要资源】急需各省和直辖市的临床团队 高端会员19 【会员编号】y0907 【所在地区】北京、天津 【所在公司】海诚医药集团有限公司 【工作职务】省区经理 【相关产品】肌苷注射液（静注）、龙血竭胶囊（肠溶）、强力枇杷露（炼蜜）、磷酸川芎嗪注射液（供静脉注射用）、注射用伏立康唑、甘油灌肠剂、注射用哌拉西林钠、注射用头孢唑肟钠、注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠、注射用氨苄西林钠舒巴坦钠、曲克芦丁注射液、核黄素磷酸钠注射液、注射用尼麦角林等产品 【自身资源】全国总代理产品资源 【需要资源】寻临床代理商、省总、地总团队合作 高端会员20 【会员编号】y1219 【所在地区】内蒙古 【所在公司】源浩医疗 【工作职务】总经理 【相关产品】处方药 【自身资源】整个乌兰察布市二级医院、卫生院、诊所资源 【需要资源】独家基药、集采品种、OTC控销产品厂家资源 高端会员21 【会员编号】y0947 【所在地区】江西南昌 【所在公司】江西金耐康医药科技有限公司 【工作职务】经理 【相关产品】神外、妇产、肿瘤领域产品 【自身资源】福建和江西省代和医院客户资源，江西神经外科及妇产科专家资源 【需要资源】厂家岗位或产品 高端会员22 【会员编号】y1197 【所在地区】辽宁 【所在公司】辽宁好护士集团医药有限公司 【工作职务】省区经理 【相关产品】肾炎温阳片、肾炎解热片 【自身资源】独家，挂网，空间好 【需要资源】操作肾病产品的医院资源团队 高端会员23 【会员编号】y1096 【所在地区】河南 【所在公司】浙江仙琚制药 【工作职务】招商大区 【相关产品】屈螺酮炔雌醇片（||） 【自身资源】河南、河北、江西、安徽、北京、天津等地重点医院客户资源 【需要资源】河南、河北、江西、安徽、北京、天津等地妇科团队资源 高端会员24 【会员编号】y1264 【所在地区】枣庄市 【所在公司】某医药公司 【工作职务】经理 【相关产品】肿瘤药 【自身资源】等级医院客户 【需要资源】最新化药产品资源 高端会员25 【会员编号】y0321 【所在地区】厦门、上海 【所在公司】承葛医药集团 【工作职务】项目经理 【相关产品】微生态移植及相关产业 【自身资源】微生态检测、移植、微生态口服产品、微生态研发 【需要资源】各类医药资源 高端会员26 【会员编号】y1221 【所在地区】广东 【所在公司】陕西盘龙药业集团 【工作职务】省区经理 【相关产品】1、盘龙七片（骨科）全国独家专利产品、医保甲类无后缀。2、骨松宝片（预防更年期骨质疏松症）。3、克比热提片（独家口服，皮肤科）4、复方醋酸绵酚片（妇科) 【自身资源】独家、商业公司合作资源 【需要资源】医院准入、广东临床类型代理商 高端会员27 【会员编号】y1278 【所在地区】陕西 【所在公司】西安典茂轩医药科技 【工作职务】总经理 【相关产品】雾化全系列，抗生素、心脑血管领域产品。 【自身资源】陕西省招商全渠道和连锁OTC自营团队及政务商业资源 【需要资源】集采药，国谈化药，进口化药 高端会员28 【会员编号】y1114 【所在地区】四川/西藏 【所在公司】浙江孚诺/浙江惠迪森 【工作职务】市场/销售主管 【相关产品】复方多黏菌素B软膏/注射用拉氧头孢钠 【自身资源】1.四川省皮肤科、烧伤科、肛肠科深耕细作10年建立上层专家资源，临床一线专人覆盖，自建团队，高效专业；2.四川、西藏都有自己的分销渠道，西藏有自己的商业配送公司，承接全国产品。 【需要资源】1.寻找相关科室品种，签总代、有潜力的专科品种；2.寻找省内手术科室合作伙伴，推广外用抗生素品种在四川的销售。 高端会员29 【会员编号】y1294 【所在地区】浙江 【所在公司】浙江天啬生物医药有限公司 、杭州端本医院科技有限公司 【工作职务】招商经理 【相关产品】主营产品线：骨科，麻醉科，消化科；自有持证：氟比洛芬凝胶贴膏 【自身资源】1、浙江省临床品种推广网络;2、自有批文 【需要资源】1、全国省级代理合作伙伴；2、浙江省代理推广甲方产品 高端会员30 【会员编号】y1312 【所在地区】重庆 【所在公司】重庆旭达药业 【工作职务】总经理 【相关产品】补肾健脾口服液、食积口服液 【自身资源】产品资源、团队资源 【需要资源】产品品牌输出 高端会员31 【会员编号】y0857 【所在地区】河北 【所在公司】京津医学 【工作职务】产品经理 【相关产品】养心定悸颗粒  【自身资源】医学实验与研究，团队目前主要承接上市后医学临床再评价项目；临床推广，团队覆盖全国等级医疗及基层医疗招商，京津冀地区临床推广自营 【需要资源】全国总代产品，最好是医保或者独家 高端会员32 【会员编号】y0990 【所在地区】新疆 【所在公司】新疆迈达医药有限公司 【工作职务】销售总监 【相关产品】OTC，临床基药产品  【自身资源】具有完善的新疆省临床基药销售渠道和OTC销售渠道 【需要资源】新特药，基药产品，集采产品，皮肤科基药产品需要在新疆推广的上游企业可接洽，以及OTC优秀品种，新疆市场可跨渠道运营 高端会员33 【会员编号】y1176 【所在地区】广西 【所在公司】洺康医疗 【工作职务】总经理 【相关产品】儿科、妇科、产科、乳腺、骨科、消化、内分泌、放射科 中枢神经线，心脑血管线药品为主 【自身资源】17个集采产品，8个非集采产品，拥有专业的一线自营推广队伍，全区招商队伍 【需要资源】儿科领域，神经领域，心脑血管领域等国家集采产品及国谈，基药的新药 高端会员34 【会员编号】y1395 【所在地区】长春 【所在公司】长春澜江医药科技有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】拉考沙胺口服溶液（9批集采）、托莫西汀口服溶液（9批集采）、氯雷他定糖浆（已过评） 【自身资源】MAH+CRO公司 【需要资源】产品代理销售 高端会员35 【会员编号】y1401 【所在地区】四川 【所在公司】四川九兴仁创医药科技有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】盐酸氨基葡萄糖胶囊、阿法骨化醇片、金天格胶囊、多索茶碱注射液、特立帕肽注射液等 【自身资源】在四川主要做集采业务，目前拥有一支40人的专职直营推广团队，以及一支10人招商团队，2023年产值3.5亿。 【需要资源】承接集采中选药企在四川的推广资源，希望链接更多的厂家资源 高端会员36 【会员编号】y1449 【所在地区】江西宜春 【所在公司】仁和集团江西正方医药有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】大活络胶囊、强力枇杷胶囊 【自身资源】从业30年，有一定的客户资源 【需要资源】适合临床的中成药、学习新的销售方式 高端会员37 【会员编号】y1458 【所在地区】北京 【所在公司】佰力升 【工作职务】销售总监 【相关产品】纽清嘉分离乳清蛋白粉 【自身资源】自营品牌食品、北京多个医院资源 【需要资源】全国营养代理商、北京药品耗材产品 高端会员38 【会员编号】y1407 【所在地区】四川 【所在公司】四川金辉药业有限公司司 【工作职务】副总经理 【相关产品】 多个特色中成药：比拜克胶囊、胆康胶囊、二丁片、金刚藤片、丹参颗粒等 【自身资源】优质特色中成药产品，独家或独家剂型 【需要资源】流通品商销商控（OTC或三终端）全国销售负责人或者代理商 器械高端会员区 高端会员1 【会员编号】X0031 【所在地区】贵州贵阳 【所在公司】贵州众鑫源科技有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】口腔辅料 【自身资源】省级公立医院客户资源 【需要资源】耗材，试剂，医美，口腔 高端会员2 【会员编号】X0028 【所在地区】北京 【所在公司】北博(北京)医疗器械有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】电热针治疗仪+耗材内热式电热针灸针 【自身资源】有源医疗器械的研发、注册、代工 【需要资源】诚招各省耗材代理商,有医保资源,本产品在《全国医疗服务项目技术规范(2023年版)》,需要增加或修订各省医保目录 高端会员3 【会员编号】X0035 【所在地区】云南省昭通市 【所在公司】云南蓝蝶医疗器械有限公司 【工作职务】销售总监 【相关产品】医疗器械相关产品 【自身资源】云南省昭通市及昭通周边地区的客情资源 【需要资源】优质的产品 高端会员4 【会员编号】X0045 【所在地区】福建 【所在公司】福州市东瑞医疗科技有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】狂免、破免、纤原，人用狂犬疫苗等 【自身资源】福建省代，临床医学背景，部分医院、卫健及疾控部门资源 【需要资源】适合急诊外科相关药品，耗材产品资源 高端会员5 【会员编号】X0063 【所在地区】山东济南 【所在公司】山东智辰健康咨询管理有限公司 【工作职务】老板 【相关产品】静电敷贴 【自身资源】山东省及全国临床资源 【需要资源】山东各区域优质招商人员 超级高端会员区 超级会员1 【会员编号】w0201  【所在地区】湖南 【所在公司】湖南健朗药业有限责任公司 【工作职务】总经理 【相关产品】自身持有奥拉西坦胶囊、奥拉西坦注射液、泮托拉唑肠溶胶囊、羟甲烟胺片等产品。 【自身资源】招商和对外贴牌生产 【需要资源】需要购买若干化学药品注册批文，已出批文或者即将申报的均可。 超级会员2 【会员编号】w0045 【所在地区】山东东营 【所在公司】山东凤凰制药股份有限公司 【工作职务】普药事业部总监 【相关产品】盐酸二甲双胍缓释片、苯磺酸氨氯地平片、辛伐他汀片、维格列汀片、护肝片、降脂宁片、复方丹参片、胃灵颗粒、半夏露颗粒、益母草颗粒、板蓝根颗粒、微达康颗粒、感冒清热颗粒、小儿咽扁颗粒、小儿咳喘灵颗粒、灵芝胶囊、活力胶囊、穿心莲胶囊、黄柏胶囊等 【自身资源】厂家产品资源 【需要资源】市县级临床业务团队 超级会员3 【会员编号】w0150 【所在地区】山东 【所在公司】山东天元盈康医疗科技有限公司 【工作职务】销售总监 【相关产品】人血白蛋白，破免，狂免，静丙，小儿复方氨基酸注射液，盐酸纳美芬，环磷腺苷 等产品。 【自身资源】政府事务 在山东做省代17年 有直营团队 同时通过招商团队覆盖全省医院。 【需要资源】上游厂家，国代，批文持有人，原料药 超级会员4 【会员编号】w0033 【所在地区】四川成都  【所在公司】四川省百草生物药业有限公司 【工作职务】市场总监 【相关产品】苯磺酸氨氯地平片、盐酸舍曲林胶囊、泛昔洛韦片 【自身资源】通过一致性评价产品。医保甲类。基药。大部分省份已挂网。渠道终端市场管理好。 【需要资源】临床、终端渠道代理商 超级会员5 【会员编号】w0186 【所在地区】山东 【所在公司】深圳万和制药有限公司 【工作职务】销售部经理 【相关产品】商品名：和安，和爽，和流，爱伦多等 【自身资源】消化，肝病以及普外等领域专家资源 【需要资源】政府事务相关 超级会员6 【会员编号】w0163 【所在地区】广西  【所在公司】广西炬邦乾承投资有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】集采中选:哌他，左氨氯地平，左卡尼汀，噻肟，呋塞米，他啶，曲松，丙戊酸钠，头孢地尼 呼吸:沙丁，氟替卡松，异丙，左沙，乙酰半胱氨酸，茶碱，孟鲁司特。肾内:左卡，达肝，司维拉姆，促红，百令片。围手术期:羟考酮，纳布啡。布托啡诺。抗感染:磷霉素，哌舒，唑肟，阿奇。慢病:达格列净，格列齐特，氟伐他汀，左氨氯地平，门冬氨氯地平。心脑血管:辅酶Q10，倍他司汀，曲克芦丁，吡拉西坦，己酮可可碱。 【自身资源】地方政府事务，专业推广能力，经销商储备，行业口碑认可。 【需要资源】甲方产品 超级会员7 【会员编号】w0160 【所在地区】内蒙古  【所在公司】商贸公司 【工作职务】总经理 【相关产品】集采药品、集采器械、化妆品、特医食品等。 【自身资源】35人销售团队 【需要资源】集采药品、集采器械、化妆品、特医食品等。 超级会员8 【会员编号】w0104 【所在地区】南京 【所在公司】翎耀生物科技（上海）有限公司 【工作职务】全国商务分销总监 【相关产品】利培酮口服溶液、氨己烯酸口服溶液用散、阿托伐他汀钙片、利伐沙班片 【自身资源】过评产品：医保、国谈，慢病系列 【需要资源】全国临床、二三终端相关领域省级经销商、终端代理商 超级会员9 【会员编号】w0127 【所在地区】山东 【所在公司】山东誉众医药 【工作职务】总经理 【相关产品】骨科/肿瘤/抗生素/心血管/重症/透析/呼吸产品 【自身资源】专业化的省级医药推广服务商。自营1条线+招商3条线+市场部1条线+集采产品专项。学术推广能力、政务关系、商业资源优秀。 【需要资源】优质的相关产品升级代理。 超级会员10 【会员编号】w0009 【所在地区】浙江 【所在公司】浙江明晖医药有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】全国总代:阿昔洛韦颗粒、别嘌醇片；自有持证：他达拉非片 【自身资源】1.浙江省临床品种推广网络；2、全国总代理产品；3、自有批文；4、零售电商公司；5、C端电商供应链 【需要资源】1、需要在浙江代理推广的甲方产品；2、全国省级代理合作伙伴 超级会员11 【会员编号】w0172 【所在地区】江苏南京 【所在公司】西安良医网络科技集团有限公司 【工作职务】营销中心负责人 【相关产品】1.米墨 2.超医助手 【自身资源】有一个医药互联网服务交易溯源平台“米墨”为行业发展提供新方案、新模式，为药械厂商提供深度学术推广及精准营销升级服务；以及医生资源平台“超医助手”目前大约有数百万的医疗行业从业者资源。拥有各类医疗互联网平台资源，企业资源，医药企业资源。 【需要资源】链接医药企业 超级会员12 【会员编号】w0173 【所在地区】上海市静安区 【所在公司】上海鑫意医药科技有限公司 【工作职务】董事长 【相关产品】关节镇痛巴布膏、强力天麻杜仲胶囊等 【自身资源】招标、医疗终端等 【需要资源】需要上家优质产品，需要有管理能力的业务经理 超级会员13 【会员编号】w0029 【所在地区】湖南 【所在公司】湖南思达医药有限公司 【工作职务】销售总监 【相关产品】主营产品线：儿科，骨科，妇科，内科等 【自身资源】湖南思达医药公司主营临床新药推广，团队覆盖湖南省14个地区，团队结构：地区经理10人，专业学术经理2人，商务经理2人；现有代理推广品种包含国采，省际联盟集采，基药，医保等类型，主营产品线：儿科，骨科，妇科，内科等；具备湖南药品招标准入能力。 【需要资源】上游厂家，国代，批文持有人，原料商等，品种需要在湖南落地推广的。 超级会员14 【会员编号】w0174 【所在地区】山西太原 【所在公司】山西龙行医药 【工作职务】总经理 【相关产品】省代临床，OTC。呼吸科，心血管等 【自身资源】地政，临床开发，OTC操作 【需要资源】代理优秀品种，山西市场跨渠道运营 超级会员15 【会员编号】w0202 【所在地区】广西 【所在公司】广西花红药业集团有限公司 【工作职务】业务部总经理 【相关产品】花红胶囊，花红颗粒，消肿止痛酊，解毒生肌膏，葛根芩连丸 【自身资源】独家医保，基药，企业品牌优势，全国有成熟的商务体系及招商资源 【需要资源】寻求有资源的妇科，骨科，肛肠，慢创，儿科等合作优质客户 超级会员16 【会员编号】w0166 【所在地区】杭州 【所在公司】浙江和融达医疗技术有限公司 【工作职务】董事长 【相关产品】消化领域、心脑血管、骨科的药品和器械耗材 【自身资源】成立了MAH上市持有人与院内制剂转化平台，成熟的全国销售网络，目前每年立项研发的药品和器械2-3个 【需要资源】1、全国各省医疗器械和药品销售精英及MAH合伙人。2、一流研发机构和优秀生产企业战略合作。 超级会员17 【会员编号】w0048 【所在地区】杭州 【所在公司】浙江万晟药业有限公司 【工作职务】总监 【相关产品】蔓迪、芪明颗粒 【自身资源】市场准入、政策法规 【需要资源】市场准入（医保、招采） 超级会员18 【会员编号】w0216 【所在地区】江苏南京 【所在公司】武汉天安医药 【工作职务】市场总监 【相关产品】B证持有人公司，拥有泮托拉唑、奥美拉唑、倍他米松、阿托品等品种，奥美拉唑、阿托品为国采中选产品 【自身资源】定位B证公司合作平台，可一起合作开发立项 【需要资源】各省代理商资源，其中湖北、江苏拥有精细化招商团队，也可代理品种 超级会员19 【会员编号】w0221 【所在地区】浙江 【所在公司】浙江敬紫堂生物科技有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】酒制蜂胶 【自身资源】全国临床和三终端代理商资源 【需要资源】更多的终端资源 超级会员20 【会员编号】w0133 【所在地区】河北 【所在公司】河北东鼎医药科技有限公司 【工作职务】销售总监 【相关产品】喷他佐辛注射液、盐酸曲马多注射液、氯化钾颗粒、香丹 注射液等 【自身资源】河北省内完善的等级医院客户资源，包括镇痛类、心血管、抗生素等优质的销售网络。 【需要资源】镇痛类产品，集采产品，高端学术产品。 超级会员21 【会员编号】w0231 【所在地区】河南郑州 【所在公司】河南诚济医药有限公司 【工作职务】销售总监 【相关产品】临床基药产品销售推广业务 【自身资源】具有完善的河南省临床基药销售渠道 【需要资源】在河南有新特药、基药产品需要推广销售的上游企业可接洽 超级会员22 【会员编号】w0110 【所在地区】河南 【所在公司】医药园区 【工作职务】顾问 【相关产品】三方业务；共享仓设立GSP公司 【自身资源】政策红利（共享仓、按月返税） 【需要资源】客户资源 超级会员23 【会员编号】w0179 【所在地区】福州 【所在公司】福建润辉商务管理有限公司 【工作职务】总经理 【相关产品】环丙沙星缓释片（悉复欢）500mg*6片/12片 【自身资源】全国总代产品资源 【需要资源】各省份/各区域代理商 超级会员24 【会员编号】W0235 【所在地区】河北 【所在公司】海南凯瑞医药 【工作职务】营销总监 【相关产品】首儿药业全系儿科产品 【自身资源】河北、山东药械资源 【需要资源】各省医药口服产品代理商，医院、诊所、零售、院外等渠道合作伙伴 超级会员25 【会员编号】w0192 【所在地区】湖北 【所在公司】香连药业 【工作职务】营销总监 【相关产品】中成药 【自身资源】20个品种 【需要资源】全国代理商客户 超级会员26 【会员编号】w0260 【所在地区】广东 【所在公司】百奥泰生物制药 【工作职务】心血管线BU负责人 【相关产品】倍维巴肽注射液，托珠单抗注射液200mg 【自身资源】心血管领域全球1.1类新药/风湿免疫领域系列全球首仿生物类似药 【需要资源】心脑血管和风湿免疫领域优质的代理商资源（全国31个省市自治区省代和个代） 超级会员27 【会员编号】w0284 【所在地区】北京 【所在公司】四川金辉药业有限公司 【工作职务】副总经理 【相关产品】丹参颗粒、比拜克胶囊、熊胆降热片、胆康胶囊等多个独家中成药等 【自身资源】优质特色中成药产品，独家或独家剂型 【需要资源】1、第三批中药集采中选产品丹参颗粒（有空间）需对接部分省代理商（湖南、云南、山西、安徽、内蒙、海南） 2、招聘临床产品全国销售负责人 3、招聘OTC产品电商渠道负责人 扫码加高端会员 获取更多医药资源信息

摘要:高浓度蛋白质冻干药物产品具有适合ADC及其他稳定性敏感分子的产品稳定性优势，能够加快首次人体临床试验的速度（缩短开发时间），以及允许低体积高剂量的蛋白质治疗药物的皮下给药。成功开发出在药学和经济上可行的高蛋白质浓度冻干药物产品，需要对高蛋白质浓度对关键质量属性和冻干过程的影响有深入的理解，以及实施配方和工艺开发的综合方法。在本章中，我们讨论了与高蛋白质浓度冻干药物产品开发相关的科学基础和独特挑战。还提供了成功开发高蛋白质浓度冻干药物产品的实际指导，以及一种可能的稳定性策略，用于开发可在室温下储存的冻干蛋白质药物产品。 1.引言 自1986年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个治疗性单克隆抗体（mAb）muromonab-CD3（Orthoclone OKT3）以来，单克隆抗体治疗药物已成为过去几十年中多种疾病的主要治疗方式。技术进步极大地加速了单克隆抗体治疗药物的发现和开发。如今，单克隆抗体治疗药物越来越多地应用于肿瘤学、免疫学和血液学等多个疾病领域。许多单克隆抗体治疗药物，如Humira、Dupixent和Keytruda，具有多种疾病适应症。目前，Humira是全球最畅销的药物，通过皮下（SC）注射给药，用于治疗类风湿关节炎和其他TNFα介导的慢性衰弱性疾病。皮下注射具有允许患者在家中自我给药以及在临床环境中由医疗保健提供者使用各种药物输送系统给药的优势。皮下注射还可以显著缩短剂量准备和给药时间，并降低设施成本。 然而，皮下注射传统上每次注射量通常限制在1-2毫升。对于需要高剂量生物制剂（>200毫克）的皮下给药，通常需要高浓度配方。高浓度配方通常含有≥100毫克/毫升的蛋白质，并通过辅料稳定的配方缓冲液来实现。除了高粘度外，高蛋白质浓度还可能导致蛋白质稳定性降低，原因是蛋白质-蛋白质和蛋白质-辅料之间的分子间相互作用增加。在低浓度蛋白质配方中通常被严格控制在极低水平的杂质（如宿主细胞蛋白）可能会在生产过程中与蛋白质共同浓缩，从而影响药物产品的稳定性和安全性。 与液体配方相比，冻干配方通常具有更好的稳定性、便于储存和运输以及更短的开发时间。对于高浓度配方而言，开发稳定的液体配方往往更具挑战性，这一点尤为明显。冻干配方还提供了更大的剂量灵活性。通过调整复溶体积，一种冻干药物产品可以复溶成不同浓度，以满足静脉注射（IV）和皮下注射（SC）的需求。由于这些优势，冻干蛋白质药物产品特别适合于早期临床开发阶段，此时快速进入人体试验（FIH）通常是优先考虑的事项，而用于配方开发的时间和资源有限。如果开发稳定的高蛋白质浓度液体配方不可行，冻干高浓度蛋白质药物产品也可能是商业药物产品开发的一种可行策略。值得一提的是，冻干蛋白质药物产品有可能被开发成室温稳定的药物产品，以便于储存和运输。开发室温稳定的冻干蛋白质药物产品可以使药物在冷链不可用的偏远地区也能使用。 尽管具有这些优势，但在开发高浓度冻干蛋白质药物产品的过程中，可能会遇到一些潜在的挑战，如次优的干燥过程、有限的长期储存和复溶时间慢，这些因素可能会影响液体配方与冻干配方之间的选择。在药物开发的早期使用冻干药物产品，特别是用于首次人体临床试验（例如安全性评估、I期），一个显著的优势是为优化最终配方（即液体或冻干）以满足商业需求提供足够的时间和资源。 本章讨论了高蛋白质浓度药物产品冻干的科学基础以及相关的关键问题。具体而言，讨论了冻干的相互关联过程、相关的变性压力以及更重要的，对冻干蛋白质配方的影响。此外，还提出了成功开发高浓度抗体冻干配方的指导方针。 2.高蛋白质浓度冻干药物产品的特点 蛋白质浓度的增加可能会对冻干蛋白质药物产品的关键质量属性（例如物理外观、饼状结构、粘度、渗透压、复溶时间）和冻干过程（例如初级干燥时间）产生广泛影响。在本节中，我们将讨论高蛋白质浓度冻干药物产品的关键特点。 2.1.物理外观和饼状结构 高蛋白浓度冻干药物产品通常呈现出从灰白色到淡黄色的颜色，这种颜色通常由配方药物物质引起，并随着蛋白质浓度的增加而加深。复溶后，药物产品通常显得乳白。蛋白质配方的乳白通常是由蛋白质分子的瑞利散射引起的，通常被认为是蛋白质药物产品的不良特性。乳白与制药优雅的普遍观念不一致，也容易与由蛋白质聚集和颗粒形成引起的浑浊混淆，引起对药物产品质量的担忧。此外，开发与乳白药物产品外观相匹配的安慰剂产品通常更加困难。研究表明，高蛋白浓度配方中的乳白通常与蛋白质分子的可逆自结合和瞬时蛋白质网络的形成相关。通过改变配方条件（例如pH值和盐浓度）来减轻蛋白质可逆自结合已被证明能够减少高蛋白浓度配方中的乳白。 蛋白质浓度还会影响蛋糕结构。如图1所示，随着蛋白质浓度的增加，冻干蛋白质药物产品的蛋糕变得更加密实且孔隙更少。尽管这种特性使得对于高蛋白浓度药物产品来说更容易获得坚固的蛋糕，但它也使得高蛋白浓度冻干药物产品的复溶更加困难。 图 1 单克隆抗体的冻干程度与上样浓度的函数关系。左上面板：从左到右的加载浓度分别为 40 、 60 、 80 、 100 和 110 mg/mL，同时保持相同的 MAb 和赋形剂总质量。左下面板：扫描冻干固体的电子显微镜检查，用于 40 和 110 mg/mLMAb 负载浓度 2.2.长时间复溶 高蛋白浓度的冻干药品通常表现出较长的复溶时间，从几分钟到数小时不等。如图2所示，复溶时间通常与蛋白浓度呈正相关。从剂量准备和给药的角度来看，长时间复溶是极其不理想的，并且会显著限制冻干药品的实际使用。长时间复溶还可能增加在给药前复溶不完全的可能性，尤其是在患者自行给药的情况下，这可能导致给药溶液中存在未溶解的蛋白颗粒，增加免疫反应的风险，从而影响冻干药品的安全性和有效性。 图 2 蛋白质浓度范围为 40 至 210 mg/m 的冻干单克隆抗体制剂的重构时间 高蛋白浓度冻干药品的长时间复溶通常可归因于其不理想的饼状特性，如润湿性差、吸水倾向低、崩解性差和孔隙率低；最近一项研究表明，高蛋白浓度冻干药品的长时间复溶还可能源于饼状溶解表面的高局部粘度。Kulkarni等人表明，对于>50 mg/mL蛋白的无定形配方，复溶时间主要与“浓缩配方粘度”相关（此处定义为用复溶液体1/3体积复溶后得到的溶液的粘度），而不是饼状特性。然而，复溶时间与完全复溶溶液的粘度相关性较差。作者提出，“浓缩配方粘度”与复溶时间之间的相关性更好，是因为“浓缩配方粘度”更能反映对侵蚀速率、润湿和饼状核心水化有重大影响的饼状溶解表面的粘度。作者还建议，可以使用降低粘度的辅料，如盐酸精氨酸和氯化钠，通过降低“浓缩配方粘度”来缩短复溶时间。考虑到粘度与蛋白浓度之间的关系，有理由相信高蛋白浓度冻干药品的长时间复溶可能源于溶解表面的高局部粘度。据报道，高蛋白浓度还可能通过影响冻干饼的结晶度来影响复溶时间。在研究一种含有Fc融合蛋白、蔗糖、甘露醇和聚山梨酯20的配方时，Cao等人揭示了高蛋白浓度可通过抑制甘露醇的结晶，从而降低冻干饼的结晶度，进而延长复溶时间。作者还表明，在100 mg/mL蛋白浓度下，更高的甘露醇与蔗糖比例可导致结晶度更高的冻干饼和更短的复溶时间。这项研究的另一个有趣发现是，在30–150 mg/mL的蛋白浓度范围内，冻干饼的比表面积保持在约1 m²/g，表明比表面积在这种情况下可能并非复溶时间的关键因素。 2.3.高粘度 蛋白浓度与粘度之间的关系已得到广泛研究。当蛋白浓度相对较低时，蛋白配方的粘度通常会随着蛋白浓度的增加而适度增加。然而，对于高浓度蛋白配方，粘度与蛋白浓度之间通常呈现出近似的指数关系。研究表明，高蛋白浓度下粘度的显著增加通常是由于蛋白分子的可逆自聚集以及瞬时蛋白网络的形成。在将冻干产品复溶为较小体积以实现更高蛋白浓度（这是使用冻干药品的常见策略）的情况下，根据复溶后的蛋白浓度和蛋白本身（即可逆自聚集的倾向以及瞬时蛋白网络的形成），复溶溶液的粘度可能显著高于冻干前的液体配方。由于高蛋白浓度冻干药品通常用于皮下给药，复溶溶液的粘度需要控制在给药装置可接受的范围内，通常低于20–30 cp，以用于自动注射器。可以在配方中加入粘度降低剂，如盐酸精氨酸和氯化钠，以减轻复溶后的粘度。 2.4.更长的一次干燥时间 高蛋白浓度配方的总溶质重量通常超过配方总重量的10%。高溶质含量会导致一次干燥过程中阻力更大（或水蒸气通过干燥层的通量更低），因此一次干燥时间更长，使得冻干过程更加耗时且成本更高。为了避免饼状坍塌，一次干燥通常在最大冻浓缩溶液的玻璃化转变温度（Tg’）或坍塌温度（Tc）以下2–3 °C的温度下进行。如图3所示，Tg’和Tc随着蛋白浓度的增加而增加。在较低蛋白浓度下，Tg’和Tc通常在1–2 °C范围内，可以互换使用。然而，在较高蛋白浓度下，Tc可能显著高于Tg’。据报道，对于高蛋白浓度的无定形配方，在Tg’以上但低于Tc的温度下进行一次干燥可以显著缩短一次干燥时间，但仍能产生药学上可接受的冻干饼。然而，当蛋白浓度相对较低时，同样的一次干燥策略可能会导致冻干饼坍塌。在Tg’以下进行一次干燥的另一个原因是避免蛋白展开，因为蛋白在Tg’以上的温度下热力学不稳定。作者等人的研究表明，即使在远高于Tg’的产品温度下，如果配方具有高粘度，蛋白展开可能仍然太慢，无法在冻干的时间尺度上发生。高蛋白浓度配方通常具有高粘度，因此在冻干过程中对蛋白展开的动力学阻力更大。高蛋白浓度配方的这一特性便于在一次干燥过程中以相对较高的搁板温度进行操作，以减少冻干过程的时间和成本。 图 3 最大冷冻浓缩溶液的玻璃化转变温度和 Tc 与蛋白质浓度的关系。mAb A 的值用三角形表示，mAb B 用圆圈表示，mAb C 用正方形表示，Pro X 用菱形表示。闭合符号：Tg';开路符号：Tc 2.5.渗透压 渗透压是开发高蛋白浓度冻干药品时需要特别考虑的另一个关键质量属性，因为高蛋白浓度配方通常用于皮下给药，要求渗透压为600 mOsm/kg或更低，以尽量减少注射疼痛。大多数蛋白易受到冻干过程和长期储存带来的压力的影响，需要添加稳定辅料以保持其稳定性。由于通常需要一定摩尔比的稳定剂与蛋白才能达到足够的稳定效果，高蛋白浓度配方往往需要更多的稳定辅料，从而使配方呈高渗状态，对患者的舒适性不利。为了尽量降低高蛋白浓度配方的渗透压，通常需要筛选pH值和辅料，以确定在较低摩尔浓度下具有足够稳定效果的稳定辅料。有时，配方科学家在开发配方时可能需要在配方稳定性和渗透压之间进行平衡。 3.高蛋白浓度冻干药品开发中的稳定性考虑 在冻干过程中，可能会出现多种导致蛋白变性的压力，包括冷变性、冻浓缩、冰-水界面、pH变化、相分离和脱水。这些压力可能会直接损害药品在冻干过程和/或长期储存期间的稳定性。在本节中，我们将讨论蛋白在冻干过程中会暴露的主要压力。 3.1.蛋白冷变性 冷变性是指蛋白在低温下自发展开。与热变性相比，冷变性研究较少。根据当前理论，蛋白展开的自由能与温度呈抛物线关系，存在两个展开转变点，其中展开的自由能为零。高于室温的转变点通常被称为热变性点，而另一个通常低于冰点的转变点被称为冷变性点。当温度高于热变性点或低于冷变性点时，蛋白的展开在能量上是有利的。与熵驱动的热变性不同，冷变性是一个焓驱动的过程，主要是由于在温度降低时，非极性基团在水中的溶解度增加，导致蛋白中的疏水相互作用减弱。冷变性可能发生在冻干的冷冻过程中（操作温度为-20 °C至-50 °C），从而损害过程中的稳定性以及长期储存稳定性。以β-乳球蛋白和磷酸甘油酸激酶（PGK）为模型蛋白，作者等人表明，蛋白配方的冷稳定性取决于pH值、蛋白浓度和添加剂，稳定剂（如糖和/或多元醇）的存在可显著增强蛋白的冷稳定性。如图4所示，该研究还观察到在较高蛋白浓度下冷稳定性显著增加，这可能是由于分子间非特异性立体排斥引起的宏观分子拥挤效应。这一结果表明，与低蛋白浓度配方相比，高蛋白浓度配方通常在冷变性方面风险更低。 图 4 通过 DSC 测定的蛋白质浓度对 β-乳球蛋白冷变性温度的影响 在另一项研究中，作者等人研究了低温下蛋白展开速率与系统粘度之间的相关性。结果表明，冻干冷冻步骤中的冻浓缩效应和低温会导致一个高度粘稠的系统，其中冷变性的速率显著降低，因此蛋白冷变性可能不会在远低于冷变性温度的温度下发生。这一结果表明，由于高粘度，高蛋白浓度配方在动力学上可能对冷变性更具抵抗力。 3.2.冻结压力 3.2.1.冻结浓缩 在冷冻干燥的冷冻过程中，蛋白质和其他溶质被排除在冰晶之外，导致溶液中剩余溶质的浓度急剧增加。这种现象通常被称为冻结浓缩。例如，当150 mM NaCl溶液被冷冻到其共晶温度-21°C时，其浓度可以增加24倍，达到3.5 M。冻结浓缩还可能导致蛋白质浓度增加7倍，并将低分子质量碳水化合物的浓度提高到高达80%。任何与溶质浓度相关的性质都可能因冻结浓缩而显著改变，而这种改变可能会导致蛋白质不稳定。例如，由于冻结浓缩导致离子强度急剧增加以及相应的盐浓度增加，可能会导致蛋白质变性和聚集。冻结浓缩还可以增加溶液中杂质的浓度，如活性氧和蛋白酶。Wisniewski等人报告称，由于冻结浓缩，溶液中的氧浓度可以增加1150倍。尽管化学反应速率通常会随着温度的降低而降低，但由于冻结浓缩导致杂质浓度急剧增加，仍然可以加速蛋白质的降解。还有报道称，冻结浓缩中的停留时间对蛋白质稳定性有深远影响，较长的停留时间可能会导致蛋白质聚集显著增加。 3.2.2.冰 - 水界面 在冷冻过程中，随着冰晶的形成，蛋白质暴露于广泛存在于部分冻结状态的冰 - 水界面。蛋白质直接吸附到冰 - 水界面可能会诱导蛋白质展开和聚集。即使没有蛋白质直接吸附到界面，冰 - 水界面诱导的蛋白质变性也可能发生。利用分子动力学模拟，Arsiccio等人证明，冰 - 水界面可以通过增加冰 - 水界面附近水分子的活性来增强界面附近蛋白质的冷变性，这些水分子通过水合蛋白质的非极性基团，从而降低蛋白质展开的自由能障碍。该研究还表明，冰 - 水界面介导的蛋白质冷变性增强可以通过添加抗冻剂（如糖）来缓解。冰 - 水界面的面积取决于冰晶的大小和形态。较大的冰晶通常与较小的冰 - 水界面面积相关。冷冻速率可以直接影响冰晶的大小和形态。在较慢的冷却速率下，可以获得较大的冰晶或较小的冰 - 水界面面积。冰晶的成核温度和冰晶成核后配方的热历史也可以影响冰晶的大小和形态，进而影响冰 - 水界面的面积。在较高温度下进行受控成核已被证明有助于通过促进形成较大冰晶和较小冰 - 水界面面积来降低冰 - 水界面的风险。 3.2.3.pH变化 在冷冻干燥的冷冻过程中，由于缓冲盐的差异结晶，可能会发生显著的pH变化。例如，在冷冻过程中，磷酸氢二钠比磷酸二氢钠更容易结晶，这可能导致pH值降至4.0或更低。磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的差异结晶可能导致最终pH值达到9。由于缓冲盐在冷冻过程中的差异结晶导致的pH剧烈变化，可能会损害过程中的蛋白质稳定性以及在长期储存期间干燥产品的稳定性。对于那些对pH敏感且仅在相对较窄的pH范围内稳定的蛋白质，冷冻过程中pH的变化尤其令人关注。因此，在开发冷冻干燥药物产品时，通常更倾向于选择在冷冻过程中pH变化最小的缓冲盐，如组氨酸、Tris和柠檬酸，而不是那些可能导致pH剧烈变化的缓冲盐，如磷酸氢二钠和磷酸氢二钾。通过优化冷冻过程和配方组成，可以减少冷冻过程中缓冲盐的结晶。有报道称，快速冷冻和缩短退火时间有助于最小化缓冲盐的结晶。在另一项研究中，几种辅料，包括蔗糖、山梨醇、乳糖、海藻糖和葡聚糖，可以减轻或防止磷酸氢二钠的结晶。 3.3.相分离 在冷冻干燥的冷冻过程中，冻结浓缩和低温下溶解度降低可能会使所有溶质在冻结浓缩物中保持单一相变得热力学上不利。因此，配方基质可能会分离成几个不同的相。缓冲盐、填充剂和稳定辅料等配方组分可能会在冷冻过程中结晶并与富含蛋白质的相分离。在冷冻过程中也可能发生液 - 液相分离，这可能导致形成富含蛋白质的相和富含稳定剂的相，以及大量的蛋白质变性液 - 液界面。由于相分离导致的溶液性质（如pH和离子强度）的剧烈变化以及蛋白质与稳定剂的分离，可能会在冷冻干燥过程和长期储存期间损害蛋白质的稳定性。鉴于相分离对冷冻干燥药物产品稳定性的影响显著，因此在冻结浓缩物和干燥状态下检测和控制相分离至关重要。检测晶体相的形成相对较为简单。粉末X射线衍射、偏振光显微镜和振动光谱学等多种技术已被应用于晶体相的检测。然而，检测非晶相的形成通常更具挑战性。差示扫描量热法（DSC）、扫描电子显微镜（SEM）和拉曼成像已被用于检测冻结浓缩物和固态中的非晶相分离。DSC检测到多个玻璃化转变温度通常表明存在多个非晶相。由于蛋白质的热容变化较小（在玻璃化转变期间）以及蛋白质的宽玻璃化转变温度，DSC对富含蛋白质的相通常不太敏感。扫描电子显微镜（SEM）依赖于视觉识别代表非晶相分离的特征。据报道，拉曼成像分析已用于检测几种蛋白质 - 聚合物配方和蛋白质 - 二糖配方中的非晶相分离。 3.4.脱水压力 在水溶液中的蛋白质分子被一层水化壳（或一层水分子单层）覆盖，其重量约为每克蛋白质0.35克。水化壳中的水分子可以与蛋白质表面的极性基团形成氢键，这些氢键对于维持蛋白质的天然结构和构象至关重要。在干燥过程中，蛋白质表面的大部分水化壳被移除，导致稳定氢键的破坏和蛋白质展开。文献中已广泛记录了脱水诱导的蛋白质结构和构象变化。这些变化通常是不可逆的，可能会损害过程中的稳定性以及干燥产品在长期储存期间的稳定性。还有报道称，移除水化壳会导致蛋白质表面电荷的丧失，从而促进蛋白质聚集。如果水对蛋白质的功能至关重要（例如依赖于活性位点中的水进行催化的酶），脱水可能会直接导致蛋白质功能丧失，而不会干扰蛋白质结构。为了在干燥过程中保护蛋白质免受脱水压力的影响，通常会在配方中加入具有功能羟基的稳定剂，如二糖（例如蔗糖和海藻糖）和多元醇（例如山梨醇和甘露醇）。这些辅料可以替代水分子并与蛋白质形成氢键，这对于在固态中维持蛋白质结构至关重要。 4.在冷冻干燥过程和货架寿命储存期间最小化蛋白质降解的稳定性策略 通过添加稳定剂（如糖（例如蔗糖或海藻糖）和氨基酸）以及含有微量表面活性剂的pH缓冲系统，可以提高冷冻干燥药物产品的蛋白质稳定性。 4.1.缓冲盐、表面活性剂和粘度降低剂的选择 为了最小化pH变化，最好选择在冷冻过程中不易结晶的有机缓冲盐，如组氨酸、柠檬酸和Tris。如果由于蛋白质稳定性必须使用磷酸盐缓冲液，则应使用相对较低浓度的磷酸盐缓冲液（例如，≤20 mM），以最小化磷酸氢二钠的结晶，从而减少在冷冻过程中潜在的pH变化。表面活性剂（通常在临界胶束浓度以上）被包含在冷冻干燥的蛋白质配方中，以保护蛋白质免受冷冻过程中冰晶形成的界面应力以及在复溶过程中空气 - 液体界面应力的影响。一般来说，建议使用最少量的表面活性剂，以有效保护蛋白质分子免受冷冻过程中蛋白质 - 冰晶界面应力以及复溶过程中空气 - 液体界面应力的影响。可以将粘度降低剂（如盐酸精氨酸或氯化钠）包含在配方中，以管理高浓度冷冻干燥蛋白质药物产品的粘度。氯化钠倾向于在冷冻干燥过程或货架寿命储存期间部分结晶，这可能会导致蛋白质降解。由于盐酸精氨酸保持非晶态并稳定蛋白质，因此它是粘度降低剂的首选。 4.2.稳定剂的选择 稳定剂可以作为抗冻剂和冻干保护剂，在冷冻干燥过程中保护蛋白质分子免受冷冻和脱水压力的影响。稳定剂还可以保护蛋白质在产品长期货架寿命储存期间免受降解（主要是聚集形成对于冷冻干燥蛋白质药物产品）。在常用的稳定剂中，二糖（如蔗糖或海藻糖）已被证明是有效的冻干保护剂和抗冻剂，并已广泛用于冷冻干燥的蛋白质药物产品。不建议在高浓度冷冻干燥蛋白质配方中使用多糖（如葡聚糖和羟乙基淀粉）和其他聚合物（如聚乙烯吡咯烷酮），因为在冷冻干燥过程中稳定剂和蛋白质之间可能存在相分离。为了在储存期间为蛋白质分子提供足够的稳定效果以防止聚集，需要特定的糖（如蔗糖或海藻糖）与蛋白质的最小摩尔比。在摩尔比为360:1或更高时，蛋白质稳定性得到优化。对于高浓度单克隆抗体配方（例如，150 mg/mL单克隆抗体），蔗糖或海藻糖的浓度应为360 mM或更高（在复溶药物产品中蔗糖或海藻糖的浓度≥12.3% w/v），以实现稳定剂与蛋白质的摩尔比为360:1。一般来说，当配方中含有较高摩尔比的稳定剂与蛋白质时，单克隆抗体更稳定。如图5所示，在不同储存条件（即5°C、25°C和30°C）下研究了150 mg/mL冷冻干燥单克隆抗体（聚集形成率与储存时间平方根的关系）的稳定性。结果表明，随着作为稳定剂的蔗糖浓度增加，蛋白质稳定性得到改善。当150 mg/mL冷冻干燥单克隆抗体配方中含有18%（w/v）的蔗糖时，观察到最佳稳定性，这代表了本研究中评估的最高稳定剂浓度。对于高浓度单克隆抗体配方（例如，150 mg/mL单克隆抗体），含有约9%蔗糖（或海藻糖）的配方是等渗配方，增加蔗糖（或海藻糖）浓度会显著增加配方的渗透压和粘度，而具有过高粘度和渗透压的配方会使制造生产和皮下给药变得困难或不可能。考虑到高浓度蛋白质配方中粘度降低剂（如盐酸精氨酸）对渗透压的贡献，为了实现等渗药物产品，稳定剂的浓度会进一步受到限制。因此，对于旨在皮下给药的高浓度冷冻干燥单克隆抗体配方，通过增加稳定剂浓度来增强蛋白质稳定性显然存在明显的限制。 图 5 150 mg/mL 冻干 mAb 在不同条件下的稳定性（聚集形成速率与储存时间平方根的函数关系）蔗糖作为稳定剂的浓度 4.3.高浓度冻干蛋白药物产品的稳定性策略，适用于室温储存 为了克服仅通过增加稳定剂浓度来提高蛋白稳定性的局限性，需要一种替代策略来提高高浓度冻干单克隆抗体（mAb）的稳定性，同时不会不利地增加产品黏度和渗透压。一般来说，冻干过程旨在从药物产品中去除残留水分，以获得低水分含量的干燥产品，从而实现药物产品的长期储存稳定性。冻干药物产品提供了干燥基质，固定了蛋白分子，防止其降解。然而，也可以加入增塑剂以降低干燥无定形基质中蛋白分子的局部流动性，在某些情况下，增塑剂有助于保持蛋白的天然结构和稳定性。增塑剂包括小分子量的糖醇（如山梨醇和甘油）和其他多元醇，或者是故意保留在冻干蛋白药物产品中的少量水分（水分子）。在冻干蛋白药物产品中使用水分作为稳定剂，不需要在配方中添加额外的辅料，因此不会增加复溶产品的黏度或渗透压。在图 6 中，总结了不同水分含量的 150 mg/mL 冻干 mAb 配方的稳定性。通过聚集形成速率作为储存时间平方根的函数来衡量冻干药物产品的稳定性，结果显示，水分含量最低（约 0% 水分含量或未检出水分含量）的冻干药物产品在 5 °C 至高达 50 °C 的任何储存条件下都没有达到最佳稳定性。对于冷藏（5 °C）和室温储存（25 °C 和/或 30 °C），约 4%（3–5%）的水分含量是最优的。在较高储存温度（50 °C）下，最佳蛋白稳定性的最优水分含量较低（约 2.5%）。这种稳定性策略的优势在于，药物产品中的水分含量不会增加配方黏度或渗透压。因此，通过优化水分含量，可以开发出具有可接受产品黏度和渗透压的等渗稳定高蛋白浓度冻干产品。 图 6 150 mg/mL 冻干 mAb 在不同水分下的稳定性（聚集形成速率与储存时间平方根的函数关系）内容。产品水分含量为 0% 表示水分含量仪无法检测到水分含量 在图 4 中，进一步研究了在约 4% 的最佳水分含量下，高浓度 mAb 冻干药物产品在 24 个月内的不同时间点的稳定性。实验使用 150 mg/mL mAb 等渗配方，在 25 °C 的控制室温条件下进行储存，通过使用凝胶排阻色谱法（SEC）检测主要降解途径（即高分子量聚集物的形成）。与水分含量低于 0.5% 的配方（蓝色曲线）相比，水分含量约为 4% 的配方（红色曲线）在 25 °C 的储存条件下至少在 24 个月内表现出更好的稳定性。冻干蛋白药物产品中相对较高的残留水分含量可以作为无定形蛋白 - 稳定剂基质在“固态”中的有效增塑剂，至少在 24 个月内稳定蛋白，同时在室温下储存（图 7）。 图 7 具有最佳水分含量（~4% H2O，红色）的室温稳定冻干高浓度 mAb 制剂 （150 mg/mL mAb）痕量）和低水分含量（<0.5% H2O，蓝色痕量），一种适用于静脉和皮下给药的等渗制剂 4.4.高浓度冻干蛋白药物产品的共配方 在制药行业，越来越多的人对联合使用生物治疗剂感兴趣，即将针对相同或不同抗原的多种抗体混合在同一药物产品中，特别是在肿瘤学（例如，百时美施贵宝的 Nivolumab + Ipilimumab 共配方用于黑色素瘤）和传染病（例如，Regeneron 的针对埃博拉病毒感染的三重人 IgG1 鸡尾酒共配方）领域。共配方产品的开发技术上具有挑战性，需要将不同的蛋白分子（有时具有非常不同的稳定性特征）配制在同一配方中。蛋白与蛋白之间的不相容性（非天然相互作用）以及异质性聚集物的形成是开发两种或更多蛋白治疗剂共配方用于长期储存的主要障碍。为了将不同的蛋白分子混合在同一溶液中，可能会产生妥协配方，使得每种混合的蛋白分子相对于其独立配方的稳定性较低，尤其是当共配方的蛋白分子对 pH 值、辅料类型和离子强度的偏好非常不同时。因此，开发一种液体共配方对于早期临床开发的时间限制具有挑战性，特别是当需要高浓度蛋白共配方用于皮下（SC）给药时。在这种情况下，考虑到冻干蛋白药物产品具有稳定性高和快速进入临床的优势，冻干共配方可以成为液体配方的可行替代品。一个冻干蛋白共配方的例子是 Durvalumab（抗 PD-L1，Imfinzi®）和 Tremelimumab（抗 CTLA-4）。Durvalumab 和 Tremelimumab 被配制成各自稳定的配方，并以不同的体积比混合，以获得一系列新的液体和冻干共配方，具有不同的蛋白浓度比。与液体共配方相比，冻干共配方显示出显著的稳定性优势，当没有足够的液体共配方稳定性数据（包括长期储存稳定性数据）时，冻干共配方具有更快进入临床的较低风险。 5.最小化复溶时间的配方和工艺策略 在给药前，冻干产品需复溶成溶液。复溶时间是冻干药物产品的一个关键质量属性。对于给定的冻干蛋白药物产品，其复溶时间取决于复溶后的蛋白浓度（图 8）。通常，当冻干药物产品复溶为较高蛋白浓度时，复溶时间会更长。在冻干配方中，随着蛋白浓度从 70 mg/mL 增加到 140 mg/mL，复溶时间从 6 分钟逐渐增加到 16 分钟，正如预期的那样，复溶时间随蛋白浓度增加而增加。 图 8 蛋白质浓度范围为 10 mg/mL 至 100 mg/mL 的冻干样品的复溶时间 5.1.提高饼的润湿性和结晶度 人们认为复溶特性（如复溶时间）与冻干饼的表面积和形态相关。表面积减少可能导致润湿性差，从而延长复溶时间（图 9）。提高润湿性可缩短这些部分结晶饼的复溶时间。在 122 mg/mL 配方中，8% 的结晶度改善了饼的润湿性，从而显著缩短了复溶时间（从 0% 结晶时的 13 分钟缩短到 8% 结晶时的 4 分钟）。在冻干配方中，甘露醇或甘氨酸等填充剂可以在冻干过程中结晶。如表 1 所示，通过 XRPD 显示部分结晶的药物产品配方的复溶时间较短（约 1–5 分钟）。然而，当饼呈无定形时，复溶时间要长得多（约 13–18 分钟）。减少稀释剂体积的复溶方法能够在复溶溶液中实现高蛋白浓度，并且复溶时间较短。数据显示，即使稀释剂体积减半，70 mg/mL 配方的复溶时间也显著缩短（图 10）。减少稀释剂体积的复溶方法实现了最终复溶浓度为 140 mg/mL，且复溶时间较快（约 4 分钟），相比之下，100 mg/mL 配方的复溶时间为 12–14 分钟。与 140 mg/mL 配方的复溶时间（通常在 15 至 28 分钟之间）相比，这种方法实现了 4–7 倍的复溶时间缩短。在真空下进行复溶的程序也有潜力缩短高浓度配方的复溶时间（图 10）。 图 9 重构时间冻干样品（100 毫克/mL 蛋白浓度），其中不同的稀释剂 图 10 重构时间不同的稀释剂体积 5.2.控制成核 据报道，“控制冰晶成核”技术改善了复溶特性，并提出复溶时间的缩短归因于冻干饼中形成了更大的孔隙。在 -5 °C 成核的冻干药物产品比采用传统冻干过程的产品复溶时间更快。值得注意的是，与正常冷冻过程的样品相比，控制成核的样品在复水过程中产生的泡沫要少得多。采用控制成核方法的冻干单克隆抗体药物产品与采用传统冻干冷冻过程的产品相比，复溶时间显著缩短（图 11）。 图 11 重构时间确定为不同的冻结协议和所有 reconstitution 设置配方 6.高蛋白浓度药物产品的冻干周期开发 冻干周期开发在制造用于临床使用和商业化的高浓度冻干蛋白药物产品方面发挥着重要作用，这些产品具有所需的关键质量属性。冻干药物产品的重要质量属性包括可接受的稳定性、不塌陷（或不回熔）的冻干干饼，具有期望的水分含量，以及相对较短的复溶时间，以便于临床使用。冻干过程经过优化，以生产出具有期望质量属性的产品，并且相对较短的冻干周期可最小化制造成本。典型的冻干过程包括冷冻、一次干燥和二次干燥步骤。 6.1.冻结 冻结是冷冻干燥过程的第一步，确保产品溶液处于冻结状态且低于无定形系统的玻璃化转变温度（Tg'）或结晶系统的共晶温度。冻结过程中冷却速率可能会影响过冷度的程度以及冰晶的大小和类型，这可能会对初级和次级干燥速率产生影响。通常，在冷冻干燥机中通过改变冷却速率来操纵过冷度并不现实，因为冷却速率通常限制在每分钟小于2°C，而在如此小的范围内过冷度不太可能发生变化。缓慢冻结还可能会增加易发生相分离系统的蛋白质损伤，并延长蛋白质存在于冰-液界面的浓缩液体状态的时间，在这种状态下生物分子降解反应会加速。通常，每分钟0.5-1°C的冷却速率可以获得合理的过冷度，同时在给定的小瓶内以及从小瓶到小瓶之间形成适度的冰表面积和均匀的冰结构。当配方中使用结晶填充剂（如甘露醇或甘氨酸）来管理复溶时间时，需要进行退火步骤以实现填充剂的有效结晶。退火温度应在无定形相的Tg'和填充剂的Teu之间，以实现高结晶速率和完全结晶。足够的退火时间是完成结晶所必需的。在高于Tg'的玻璃化转变温度的温度下进行退火，有助于冰晶的生长，这降低了产品对水蒸气流动的阻力，从而缩短了初级干燥时间。此外，可以将控制冰晶成核技术应用于冻结步骤，以减少高浓度冷冻干燥蛋白药物产品的复溶时间。 6.2.初级干燥 初级干燥是在冻结步骤之后通过高真空使冰升华的过程，以从药物配方中去除冻结的水分。由于初级干燥通常消耗冷冻干燥循环时间的最大部分，因此优化这一部分过程具有显著的经济影响。优化后的冷冻干燥过程在尽可能高的产品温度下运行，通常比产品塌陷温度（Tc）低几度，以获得外观可接受的干燥产品。Tc通常比蛋白质配方中的Tg'高几度，具体取决于蛋白质和稳定剂的浓度。在典型的蛋白质配方（例如，基于蔗糖或海藻糖的配方）中，随着蛋白质浓度的增加，Tg'也会增加。此外，当蛋白质浓度增加时，Tc和Tg'之间的温差更大，在≥100 mg/mL的蛋白质配方中，Tc可能比相应的Tg'高出15°C以上。因此，高浓度蛋白质配方的Tc通常较高，这使得冷冻干燥过程可以在相对较高的搁板温度下进行初级干燥（例如，搁板温度在0°C或以上），以尽量缩短冷冻干燥过程的总时长。在高搁板温度（例如，>10°C）和快速冰升华速率下进行冷冻干燥时，必须注意不要超出冷冻干燥机的热量和质量传递能力。由于初级干燥中的产品温度相对较高，建议在初级干燥中采用适中的腔室压力（例如100-150毫托），以实现一组玻璃小瓶之间热量传递的最佳均匀性。然而，如果配方中包含大量盐酸精氨酸（例如，≥100 mM）以管理溶液粘度，则需要考虑盐酸精氨酸对产品塌陷温度的负面影响，并相应调整初级干燥条件。对于高浓度蛋白质配方（含有大量无定形稳定剂，如蔗糖或海藻糖），冷冻干燥产品将处于无定形状态，呈现出适度的饼状收缩外观。这种预期的适度饼状收缩通常被视为无定形饼的外观特征，不会对药物产品的关键质量属性产生不利影响，包括蛋白质稳定性、水分含量和复溶时间。可以通过在初级干燥期间以较低的搁板温度冷冻干燥产品，并在次级干燥期间以较慢的升温速率进行操作，从而减轻饼状收缩，但这会导致较长的冷冻干燥周期。然而，为了减轻饼状收缩而过度开发较长的冷冻干燥周期在技术上或经济上都不会带来益处。一般来说，高浓度蛋白质配方（含有较高溶质含量，例如15-20%或以上）会导致在初级干燥过程中饼状物对冰升华的阻力较大，从而在给定的搁板温度和腔室压力组合下，初级干燥时间相对较长。必须有足够的初级干燥时间，以确保完成冰升华且产品不会熔化回流（或饼状物塌陷）。因此，确定初级干燥的终点和初级干燥的持续时间以实现完全的冰升华非常重要。可以通过几种不同的方法检测初级干燥的终点，包括产品小瓶中的热电偶、皮拉尼规和电容规之间测量的腔室压力差，以及气压温度测量（MTM）。在初级干燥结束时，产品温度会上升到搁板温度，冷冻干燥腔中的蒸汽组成从初级干燥期间几乎全部为水蒸气变为主要是空气或氮气。因此，当产品温度接近搁板温度时，可以使用产品温度数据作为初级干燥终点的指示。由于热电偶小瓶由于冻结偏差引起的质量传递效应会比其他小瓶更早完成冰升华，因此通常会增加一个安全裕度，以确保所有小瓶都完成初级干燥。另一种常用的方法是使用皮拉尼压力规和电容压力规之间的压力差，当压力差减小并接近零时，表明初级干燥结束。MTM方法是另一种非常灵敏的方法，用于指示初级干燥的终点。通过将压力上升数据拟合到MTM方程来确定冰的蒸汽压，当冰完全升华时，冰的蒸汽压接近腔室压力，这可以用来确定初级干燥的终点。 6.3.次级干燥 冷冻干燥的最后阶段是次级干燥。在这个阶段，通过从溶质相中解吸来去除冷冻干燥饼中的吸附水。次级干燥的目标是将残余水分含量降低到适合稳定性的水平。为了确保饼状物的完整性，次级干燥的搁板温度应缓慢升高，因为快速升温可能会导致在次级干燥初期，残余水分含量较高且玻璃化转变温度较低的无定形产品发生塌陷。一般来说，对于高浓度蛋白质配方，考虑到其相对较高的玻璃化转变温度，每分钟0.2-0.3°C的适中升温速率是一个安全且合适的操作程序。次级干燥的搁板温度通常高于初级干燥所用的温度，以便在相同的初级干燥腔室压力下，从无定形基质中解吸水分。在较高溶质浓度（包括配方中的高浓度蛋白质和稳定剂，即溶液中固体含量>15%）的情况下，干燥产品具有较小的比表面积，因此更难以去除产品中的吸附水。为了达到冷冻干燥药物产品所需的水分含量，可能需要在相对较高的搁板温度（例如，≥35°C）下进行较长时间的次级干燥（例如，≥6小时），以完成次级干燥。 6.4.冷冻干燥周期放大考虑因素 使用实验室规模的冷冻干燥机开发的冷冻干燥过程需要放大到生产规模的冷冻干燥机，以用于药物生产。实验室和生产冷冻干燥机在搁板温度控制、搁板冷却和加热速率、腔室真空控制以及搁板内和搁板间的温度均匀性方面应具有可比性。此外，还需要考虑生产冷冻干燥机冷凝器容量和冰捕获速率的限制，以确保在初级干燥期间不会过载。当开发用于早期临床试验的冷冻干燥药物产品时，冷冻干燥周期可以相对保守，具有更大的安全裕度，以确保成功放大到生产冷冻干燥机，考虑到快速进入临床和有限的生产批次。保守的冷冻干燥周期在不同生产地点以及不同的生产单元进行药物产品制造时具有优势。然而，对于晚期或商业生产，需要一个优化的稳健冷冻干燥过程，并且必须考虑过程的可放大性以及实验室规模和产品规模单元之间的差异。最重要的冷冻干燥可放大性因素是实验室和商业冷冻干燥机之间的热传递差异、实验室和生产冷冻干燥产品在初级干燥期间对冰升华的干燥饼阻力差异以及过程参数控制的变异性。实验室冷冻干燥机的非典型辐射和边缘效应更为显著，因为商业单元通常具有更好的隔热性能，并安装在受控环境中。应根据实验室和生产规模冷冻干燥机之间的小瓶热传递系数差异调整初级干燥条件（例如，搁板温度设定点和初级干燥时间）。此外，清洁的GMP操作工作环境（即，颗粒物较少）倾向于在冷冻干燥过程的冻结阶段诱导更高的过冷度，特别是对于高蛋白质浓度和高粘度的药物溶液，这会导致形成较小的冰晶和较大的干燥饼对冰升华的阻力，在初级干燥期间需要考虑这一点。在这种情况下，需要延长初级干燥时间，以确保在过程进入次级干燥步骤之前完成冰升华。 7.总结 除了冷冻干燥药物产品的典型优势，包括更好的稳定性（特别是对于抗体偶联药物和其他稳定性敏感分子）、便于储存和运输以及较短的开发时间（适用于早期临床试验）之外，对低体积高剂量皮下给药的蛋白质治疗药物的快速增长需求极大地提高了对高蛋白质浓度冷冻干燥药物产品开发的兴趣。蛋白质浓度的增加可能会对冷冻干燥药物产品的关键质量属性（例如稳定性、粘度、饼状结构、复溶时间）和冷冻干燥过程（例如初级干燥时间）产生直接或间接的影响，因此也会影响药物产品的制造、储存和给药能力。理想的高浓度蛋白质冷冻干燥药物产品将具有以下一种或多种产品质量属性： 适合静脉注射和皮下注射的粘度和渗透压 临床使用时复溶时间短 便于患者在家中使用双室注射器系统（前室为干粉，后室为复溶溶液）等设备进行给药 在2-8°C下长期储存和分发稳定 理想情况下，室温储存和分发稳定 成功开发出药学上和经济上都合适的高蛋白质浓度冷冻干燥药物产品需要对高蛋白质浓度对关键质量属性和冷冻干燥过程的影响有深入的理解，并实施配方和工艺开发的综合方法。在本章中，我们讨论了高蛋白质浓度冷冻干燥药物产品开发的科学依据及其独特的挑战。还提供了成功开发高蛋白质浓度冷冻干燥药物产品的实用指导。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。