Telbivudine

2026年8月24日，日本厚生劳动省批准了人类历史上第一款以"功能性治愈"为标签的慢性乙肝药物。距离那个抗原在一位澳大利亚原住民的血清里被偶然发现，过去了整整六十三年。这篇文章讲的是这六十三年——谁发现了它，谁做出了疫苗，谁把药价从一个月工资打到一天几毛钱，谁在实验室里找到了病毒进入肝细胞的那扇门，以及这一切对世界上乙肝病人最多的国家意味着什么。一、先把"治愈"两个字说清楚 2026年8月24日，GSK（葛兰素史克）宣布，日本厚生劳动省批准其反义寡核苷酸药物 bepirovirsen（日本商品名 Hibsago，中国申报名"贝普若韦生注射液"）上市，适应证是慢性乙肝的"功能性治愈"。这是这款药在全球的第一个上市许可，也是全球第一个以功能性治愈为适应证获批的乙肝药物。 这个消息值得高兴，但"治愈"这个词在乙肝领域有严格的层级，不先讲清楚，后面的一切都会被误读。 第一层：病毒学应答。血液里检测不到乙肝病毒DNA。这是现有口服药（恩替卡韦、替诺福韦等）几乎人人都能做到的，但一停药，病毒大概率反弹。 第二层：功能性治愈（中国指南称"临床治愈"）。停止一切治疗后，血液中乙肝表面抗原（HBsAg）持续检测不到，HBV DNA低于检测下限，肝功能正常，至少维持24周。病毒的"根"——肝细胞核里的cccDNA——还在，但被免疫系统压制到不再作恶。这是目前国际公认的、现实可及的理想终点。 第三层：完全治愈（根治）。cccDNA和整合到人基因组里的病毒DNA被彻底清除。目前没有任何药物能做到，短期内也不会有。 所以，2026年这一步跨越的是第一层到第二层。它不是"乙肝没了"，而是"部分病人可以停药、并且停药后病毒不再翻身"。 具体到数据：GSK的两项全球三期试验（B-Well 1 和 B-Well 2，29个国家，1834名受试者，2026年5月28日同时发表于《新英格兰医学杂志》并在欧洲肝病年会上公布）显示，在已经用口服药控制住病毒、且表面抗原不高于3000 IU/mL的成人中，打24周针后，合并数据的功能性治愈率为19%（233/1220），安慰剂组为0（0/614）；在表面抗原不高于1000 IU/mL的亚组中，治愈率为26%（200/768）。另外，约49%的受试者在第72周时表面抗原降到了100 IU/mL以下——这个水平在医学文献里与更好的长期预后相关。 19%和26%这两个数字，需要放在一个背景下看：现有口服药一年治疗的功能性治愈率大约只有1%。也就是说，这不是把治愈率提高了几个百分点，而是提高了一个数量级。 但也要看到边界：试验排除了肝硬化、HIV合并感染等人群；日本批准的适用条件是已经口服核苷类药物至少6个月、表面抗原不高于3000 IU/mL、HBV DNA低于90 IU/mL。表面抗原高的病人、从未治疗过的病人，暂时不在受益范围内。最常见的不良反应是注射部位红斑、疼痛，以及一过性的转氨酶升高。 截至2026年9月中旬，这款药在美国仍在审评（FDA给出的目标决定日期是2026年10月26日），在中国的上市申请于2026年3月27日获国家药监局受理、4月纳入优先审评，尚未获批。 讲清楚这些，我们再回头看这六十年。二、第一幕：一个被误读的抗原（1963—1976） 乙肝病毒的发现，是科学史上"找A得B"的经典案例。 1960年代初，美国国立卫生研究院的巴鲁克·布隆伯格（Baruch Blumberg）研究的课题跟肝炎毫无关系。他想知道，为什么不同人群对疾病的易感性不同——他的假设是血液蛋白的遗传多态性。为此他在全世界收集血样，然后拿反复输血病人（血友病患者）的血清去和这些血样反应，因为这些病人接触过成千上万人的血液，体内可能产生了针对各种"陌生蛋白"的抗体。 1963年，一份血友病患者的血清与一位澳大利亚原住民的血样发生了反应，形成沉淀线。布隆伯格把这个未知的东西命名为"澳大利亚抗原"（Australia antigen），中文简称"澳抗"。他一开始以为这是某种遗传性血清蛋白。 线索的转折发生在1966年前后。团队里一位唐氏综合征患者的血样起初澳抗阴性，几个月后变成阳性，与此同时他得了肝炎。1968年，纽约血液中心的阿尔弗雷德·普林斯（Alfred Prince）和日本的大河内一雄（Kazuo Okochi）分别独立证实：这个抗原和输血后肝炎直接相关。1970年，英国病理学家大卫·丹恩（David Dane）在电子显微镜下看到了直径约42纳米的完整病毒颗粒——后来被称为"丹恩颗粒"。1972年，"澳大利亚抗原"被正式更名为"乙型肝炎表面抗原"（HBsAg）。 1976年，布隆伯格因此获得诺贝尔生理学或医学奖。他后来说，如果当初申请经费时写的题目是"寻找肝炎病毒"，大概率拿不到钱。 这段历史给中国留下了一个词："澳抗阳性"。从1970年代到1990年代，这四个字在中国意味着入学受限、招工被拒、婚恋被嫌弃。抗原的名字改了，标签却在中国社会里又延续了三十年。 中国的乙肝研究也几乎同步起步。1972年，北京医学院附属人民医院的陶其敏开始研究肝炎；她的团队确认了中国首例乙肝病毒携带者，自制了第一套乙肝检测试剂。当时的中国并不知道自己有多少携带者——第一次全国性的血清学调查要等到1979年，结果是全人群表面抗原阳性率8.83%；1992年的第二次调查是9.75%，估算全国有约1.2亿携带者。按世界卫生组织的定义（阳性率≥8%），中国是典型的高流行区。三、第二幕：从血液里提炼希望（1975—1992） 乙肝疫苗是人类历史上第一个能预防癌症的疫苗，也是第一个由基因工程生产的疫苗。它的诞生分两代。 第一代：血源疫苗。 思路来自一个看似简单的观察：慢性携带者的血液里，除了完整病毒，还漂浮着大量"空壳"——只含表面抗原、不含病毒基因的小球和细丝，数量是完整病毒的几千倍。如果把这些空壳从血浆里提纯、灭活，就是一支天然疫苗。 1970年前后，纽约大学的索尔·克鲁格曼（Saul Krugman）在威洛布鲁克州立学校做了一项后来饱受伦理争议的实验：把含病毒的血清煮沸一分钟再注射给智障儿童，发现能产生保护。这个实验证明了"灭活的表面抗原可以免疫"，但其在收容机构儿童身上进行的方式，成为医学伦理教科书上的反面案例。 默克公司的莫里斯·希勒曼（Maurice Hilleman）把这个思路做成了产品。他用胃蛋白酶、尿素、甲醛三重灭活处理携带者血浆，1981年11月，Heptavax-B获美国FDA批准，成为世界上第一支乙肝疫苗。 中国的第一代疫苗，几乎与美国同步。1975年7月1日，陶其敏团队研制出中国第一支血源性乙肝疫苗，代号"7571"。当时的中国没有条件做动物实验（一只黑猩猩要几十万元），疫苗做出来只能锁在冰箱里。1975年8月29日下午，陶其敏把疫苗打进了自己的身体。她回家对两个孩子说，妈妈今天打了肝炎疫苗试验针，很可能得肝炎，你们暂时离我远一点。这段"以身试药"的故事，在中国医学史上与顾方舟试服脊灰糖丸并列。 血源疫苗1986年在中国获批。但它有两个致命问题：产量取决于合格血浆的供应，永远不够；而且原料来自携带者血液，在艾滋病刚被发现的1980年代，公众对"血液制品"的恐惧压倒了一切科学解释。当时一支疫苗要80元，相当于普通工人两三个月工资。 第二代：基因重组疫苗。 1979年，乙肝病毒的完整基因组被测序。1981年前后，加州大学旧金山分校的威廉·鲁特（William Rutter）和巴勃罗·瓦伦苏埃拉（Pablo Valenzuela）把编码表面抗原的基因放进酵母菌，让酵母像酿啤酒一样批量"酿造"抗原。默克公司把这项技术产品化，1986年7月，Recombivax HB获FDA批准——人类第一支基因工程疫苗。从此，疫苗与人血彻底脱钩，产量只取决于发酵罐的大小。 中国当时也启动了三条重组疫苗技术路线，但都没能走到大规模工业化。真正的转折是1989年：经原卫生部批准，默克公司以700万美元的价格，把重组酵母乙肝疫苗的全套生产工艺、设备设计和人员培训转让给中国，承诺不收专利费、不分利润、不在中国销售自家疫苗。时任默克CEO罗伊·瓦杰洛斯（Roy Vagelos）说服董事会接受这笔"不赚钱的生意"。1989年中国的外汇储备总共只有55.5亿美元。默克派工程师驻华两年，在北京和深圳建成两条生产线，年产能4000万剂——足以覆盖当年全部新生儿。 从全球看，1984年台湾率先启动新生儿乙肝疫苗接种计划，成为世界上第一个大规模实施的地区，二十年后台湾儿童肝癌发病率的下降，成为"疫苗防癌"的第一份人群证据。1992年，世界卫生组织建议所有国家把乙肝疫苗纳入儿童免疫规划。四、第三幕：中国的全民免疫工程（1992—2020） 有了疫苗，剩下的问题是钱和执行力。中国用了十三年才把这支疫苗变成"免费"。 •1992年：乙肝疫苗纳入免疫规划管理——但自费，疫苗和接种费用由家长承担。这一年也是中国乙肝表面抗原流行率的历史高点：9.75%。 •2002年：纳入国家免疫规划，疫苗免费，家长只付接种服务费。同期中国与全球疫苗免疫联盟（GAVI）合作，为中西部贫困地区儿童提供免费疫苗。 •2005年：新生儿乙肝疫苗全程免费，并要求出生24小时内接种第一针——这一针是阻断母婴传播最关键的一针。 •2009—2011年：对1994—2001年出生、未免疫的15岁以下儿童开展补种，累计补种6800余万人。 结果写在四次全国血清学调查里： 调查年份 全人群HBsAg流行率 1—4岁儿童 1979—1980 8.83% — 1992 9.75% 9.67%（5岁以下） 2006 7.18%（1—59岁） 0.96% 2014 （1—29岁人群调查） 0.32% 2020 5.86% 0.30% 全人群流行率下降了近40%，5岁以下儿童下降了96%以上。中国乙肝疫苗全程接种率达99.6%，首针及时接种率95.6%。世界卫生组织2030年的目标是5岁以下儿童流行率降到0.1%以下，中国的0.30%已经非常接近；WHO曾把中国称为发展中国家病毒性肝炎防控的典范。 一个容易被忽略的事实：中国的乙肝疫苗几乎全部是国产的。北京和深圳那两条生产线的后代，加上后来各家企业的酵母、CHO细胞、汉逊酵母等平台，撑起了每年数千万剂的供应。中国疾控中心的专家多次公开表示，国产乙肝疫苗与进口产品在质量上没有区别。 这个过程也不是没有波折。2013年12月，深圳一家企业的乙肝疫苗被媒体报道与多起婴儿死亡"相关"，引发全国性恐慌，多地暂停使用该企业疫苗；随后的国家调查未发现疫苗质量问题与死亡之间的因果关系，但当年新生儿首针及时接种率一度明显下滑。疫苗信心的脆弱，是任何免疫规划都必须面对的现实。 2008年，《南方周末》评选改革开放三十年中国十大科技进步，乙肝疫苗排在第三，仅次于神舟飞船和杂交水稻。这个排名放在今天看，仍然是公允的：按公开报道的估算，血源疫苗使用的25年间让中国至少减少了4000万携带者，而重组疫苗的三十年，则让一个高流行国家的下一代基本告别了这种病。五、第四幕：药物——从干扰素到"一天一片"（1992—2016） 疫苗能保护还没感染的人，但对已经感染的一亿多中国人无能为力。治疗的历史，是另一条更慢的曲线。 干扰素时代（1992—）。1992年，美国批准干扰素α用于慢性乙肝。它不是直接杀病毒，而是唤醒免疫系统。副作用像重感冒持续半年，有效率大约三分之一，但它有一个至今无法替代的优点：疗程有限，且是目前所有已上市药物中最有可能实现表面抗原清除的。2005年，长效的聚乙二醇干扰素α-2a获批用于乙肝。 核苷（酸）类似物时代（1998—）。这类药的原理是"以假乱真"：它们长得像病毒复制所需的核苷酸原料，病毒的逆转录酶把它们装进新DNA链，链就断了。 • 1998年，拉米夫定获批。它本来是艾滋病药，副作用小、一天一片，第一次让乙肝治疗变得"轻松"。但它有个致命弱点——耐药。用药五年，约七成病人的病毒会变异逃逸。 • 2002年阿德福韦、2005年恩替卡韦、2006年替比夫定、2008年替诺福韦（TDF）相继获批。恩替卡韦和替诺福韦的耐药屏障极高，用药十年耐药率接近零，成为全球一线药物。 • 2016年，替诺福韦的升级版TAF获批，剂量只有TDF的十分之一，对肾脏和骨骼更友好。 • 2021年，中国自主研发的艾米替诺福韦获批，成为首个国产乙肝新药。 核苷类药物把慢性乙肝从"等死"变成了"可控"。长期用药可以逆转肝纤维化，把肝硬化、肝癌的风险降低一半以上。但它有两个绕不过去的天花板： 第一，它只能压制，不能清除。病毒的模板cccDNA藏在肝细胞核里，核苷类药物碰不到它。停药，cccDNA就重新开工。所以医生的标准建议是：终身服药。 第二，它几乎不能清除表面抗原。表面抗原是病毒的"烟雾弹"——每天以远超病毒本身的数量释放到血液里，把免疫系统耗到麻木。核苷类药物一年治疗的表面抗原清除率不到1%。 而对中国病人来说，在2016年之前还有第三个天花板：价格。 2016年5月，中国首次国家药品价格谈判，替诺福韦（韦瑞德）的月均费用从1500元降到490元，降幅67%。当时一位昆明的年轻患者月工资2000多元，每天药费25元——降价后变成17元。 2018年，"4+7"带量采购试点，正大天晴的恩替卡韦分散片中标价13.76元一盒（28片），平均每片0.62元，比此前各省招标价降了90%以上。到2025年，恩替卡韦、替诺福韦等药物经多轮集采后，患者年治疗费用已从4000—5000元降到100—200元。 一个月工资，变成了一天几毛钱。这是中国乙肝治疗史上最被低估的一次革命——它不是新药，但它决定了新药能不能被吃到。六、第五幕：看清敌人——中国科学家找到了那扇门（2012—2026） 要治愈一种病毒感染，先得知道它怎么进细胞。自1970年代乙肝病毒被发现后的四十年里，全世界的实验室都在找它的受体，都没找到。这件事的困难在于：乙肝病毒只感染人和黑猩猩的肝细胞，普通细胞系根本不被感染，没有可靠的体外感染模型，就无法筛选。 2007年，李文辉辞去哈佛医学院讲师的职位，回国加入北京生命科学研究所。他在哈佛时曾于2003年第一个发现了SARS病毒的受体ACE2，回国后把目标对准乙肝。 五年之后，2012年，他的团队确认：钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）是乙肝病毒和丁肝病毒进入肝细胞的功能性受体。成果当年11月发表于《eLife》。 这个发现的意义有三层。第一，它终结了四十年的悬案。第二，它带来了可靠的体外感染模型（表达NTCP的HepG2细胞系），全世界的乙肝药物筛选从此有了标准工具。第三，它直接催生了新药——针对NTCP的进入抑制剂，已经有产品在欧洲获批用于丁型肝炎。 李文辉因此获得2021年巴鲁克·布隆伯格奖——国际乙肝研究领域的最高奖，也是中国科学家首次获奖——以及2022年未来科学大奖生命科学奖。2015年，他创办华辉安健，开发基于这一机制的乙肝、丁肝新药。 故事还在继续。2026年5月20日，李文辉团队在《细胞》发表论文，首次发现乙肝病毒的"细胞内受体"SCARF2（清道夫受体F2）：病毒经NTCP进入细胞后，由SCARF2负责把它运送到细胞核孔，并帮助病毒核衣壳从内体囊泡中释放。用李文辉自己的比喻：NTCP是大门，SCARF2是进门之后的导航。敲低SCARF2，病毒感染效率显著下降。这是一个全新的药物靶点。 从"澳抗"到NTCP再到SCARF2，中国在乙肝基础研究上完成了从跟随到领跑的转身。这不是偶然——世界上没有哪个国家比中国更有理由把这件事做成。七、第六幕：功能性治愈的技术路线图 理解了病毒为什么赖着不走，就能理解各条治愈路线在攻什么。 慢性乙肝之所以慢性，有三个支柱：cccDNA（藏在细胞核里的病毒模板）、整合DNA（病毒基因片段插进了人的染色体，即使cccDNA清零也能持续生产表面抗原）、免疫耗竭（海量表面抗原把针对乙肝的T细胞、B细胞"训练"到麻木）。 功能性治愈的核心逻辑是：先把表面抗原压下去，解除免疫系统的麻痹，再让免疫系统自己把残余的感染细胞控制住。围绕这个逻辑，主要有五类武器： 1. 小干扰RNA（siRNA）。用一段人工设计的RNA，在细胞质里找到病毒的信使RNA并切断，病毒就造不出蛋白。代表药物有罗氏的xalnesiran、Vir/腾盛博药的elebsiran、强生的daplusiran/tomligisiran、Arbutus的imdusiran等。siRNA降表面抗原的能力很强，但单用时停药后往往反弹；2024年发表于《新英格兰医学杂志》的Piranga研究显示，xalnesiran联合长效干扰素在低表面抗原病人中的停药后24周表面抗原清除率约为23%。 2. 反义寡核苷酸（ASO）——即bepirovirsen。它和siRNA同属"RNA干扰"家族，但走的是另一条酶通路（RNase H）。bepirovirsen的独特之处是"三重机制"：降解病毒RNA、降低表面抗原、同时通过激活先天免疫（TLR8通路）刺激免疫应答。2022年的二期试验B-Clear已经显示出信号，2026年的三期B-Well把它做成了世界第一。GSK还在推进"序贯治疗"策略，试图在此基础上进一步提高治愈率。 3. 核衣壳组装调节剂。干扰病毒外壳的组装，从源头减少新的cccDNA形成。多家企业在研，尚未有产品上市。 4. 免疫调节。包括长效干扰素、TLR激动剂、PD-1/PD-L1抑制剂（把肿瘤免疫的思路搬到病毒感染）、治疗性疫苗（如腾盛博药的BRII-179）、中和抗体（如Vir的tobevibart）。2025年11月发表于《自然·医学》的ENSURE研究显示，elebsiran联合长效干扰素的表面抗原清除率高于干扰素单药；而先用BRII-179"预激"、产生了抗体应答的病人，随后接受联合治疗的停药后24周表面抗原清除率达到42.1%——这提示治疗性疫苗既能"预热"免疫，又能筛出最可能治愈的人群。 5. 进入抑制剂与基因编辑。前者已在丁肝中获批；后者（用CRISPR等工具直接切除cccDNA）仍在早期，是"完全治愈"的唯一理论路径，但递送和安全性问题短期内难以解决。 把这五类武器组合起来，是未来十年的主旋律。一个越来越清晰的共识是：单药很难超过30%，联合或序贯方案有望把治愈率推到40%—50%甚至更高。bepirovirsen的历史地位，不是"终局"，而是"第一块被证明能用的积木"。八、第七幕：这一切对中国人意味着什么8.1 中国的乙肝画像（2026年） •存量：约7500万慢性感染者（2020年全国调查；国际Polaris模型估算约8000万），占全球的近三分之一。全球每三个乙肝感染者，就有一个在中国。 •诊断率：约24%。四分之三的感染者不知道自己感染了。 •治疗率：不足15%。 •后果：中国原发性肝癌的70%—80%由乙肝病毒导致；2022年全球新发肝癌约86.5万例，中国占近一半。 •全球坐标：世界卫生组织《2026年全球肝炎报告》显示，2024年全球有2.4亿慢性乙肝感染者，当年110万人死于乙肝相关的肝硬化和肝癌——比2015年还增加了17%；中国是十个合计占全球乙肝死亡69%的国家之一。全球接受治疗的感染者不到5%。 这张画像揭示了一个残酷的错位：中国在预防上已经接近世界最好水平（儿童流行率0.30%），在治疗上却仍是重灾区。新发感染基本被疫苗堵住了，但1990年代之前出生的那一代感染者正在集体进入肝硬化、肝癌的高发年龄。这就是中国专家所说的"存量时代"。8.2 被一张化验单改变的人生 技术史之外，还有一部社会史。 "澳抗阳性"四个字，在中国造成的伤害远不止于肝脏。乙肝病毒只通过血液、母婴和性接触传播，不经消化道和呼吸道传播，共餐、握手、共用办公室都不会传染——这在医学上早已是定论。但在几十年的时间里，中国的入学体检、招工体检、公务员录用体检都把乙肝五项作为常规项目，携带者被系统性地排斥在教育和就业之外。 2003年是一个转折点。这一年，浙江大学毕业生周一超因乙肝被取消公务员录用资格，情绪失控刺伤考官，酿成一死一伤；几个月后，安徽芜湖的张先著同样因乙肝被人事局拒录，他把人事局告上法庭并最终胜诉，成为"乙肝歧视第一案"。同年，一位记者对"乙肝代检"产业链的调查报道引发全国讨论——这段往事后来被拍成电影《不止不休》。乙肝患者自发聚集的"肝胆相照"论坛，成了中国最早的患者权益社群之一。2005年到2008年，"代检"中介的生意最红火，有人靠替乙肝携带者抽血一年赚几十万。 政策在压力下逐步转向：2010年2月10日，人社部、教育部、卫生部联合发文，明令各类教育机构、用人单位在入学、就业体检中不得要求进行乙肝项目检测、不得要求提供检测报告、不得询问是否为携带者；医疗机构也不得在入学、就业体检中提供乙肝检测。2011年，卫生部进一步规范。从法规层面，歧视被正式禁止。 但正如患者组织负责人在2023年所说：二十年过去，乙肝歧视有了很大改善，但还没有消失。招聘方"格外关注"乙肝携带者的心态，从未真正退场。 这才是"功能性治愈"对中国人最深的意义：一个停药后表面抗原转阴的人，在任何体检单上都和健康人无异。它不仅是医学上的解放，也是社会身份上的解放。8.3 中国病人什么时候能用上，谁能用 时间线是清楚的： • 2021年8月，bepirovirsen在中国获突破性治疗药物认定。 • 2026年3月27日，上市申请获国家药监局受理；4月纳入优先审评审批程序。 • 2026年5月11日，中国生物制药旗下正大天晴与GSK达成独家合作：正大天晴负责该药在中国内地的进口、分销、医院准入和推广，初始合作期5.5年；GSK保留上市许可持有人身份。正大天晴是中国肝病用药市场份额最大的企业之一，商业网络覆盖5000多家医疗机构，也是当年把恩替卡韦价格打到0.62元的那家公司。 • 市场普遍预期中国获批时间在2026年下半年至2027年初。 谁能用？按日本的批准条件推算，中国的首批适用人群大致是：已经规范口服核苷类药物至少6个月、病毒DNA被压到极低、表面抗原不高于3000 IU/mL的非肝硬化成人。据GSK的数据，表面抗原不高于1000 IU/mL的人群约占全球已诊断慢乙肝病例的45%；中国的具体比例尚无公开数据。有业内人士估计，中国目前约500万—600万口服抗病毒药物的人群中，可能有三成左右符合追求临床治愈的优势条件——这是企业方的估算，需谨慎看待。 价格是最大的未知数。截至本文写作时，GSK未公布任何市场的定价，日本的医保价格也尚未见公开报道。对中国来说，真正的分水岭将是国家医保谈判——替诺福韦2016年的先例说明，一次谈判可以把可及性改变两个数量级。8.4 中国自己的治愈路线 中国不只是一个市场。 •临床治愈的中国实践。2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》明确提出：对部分适合条件的慢乙肝患者，应追求临床治愈，并大幅扩大了抗病毒治疗的适应证，把此前大量"不确定期"的患者纳入治疗。以长效干扰素为核心的"珠峰工程"、张文宏团队2020年启动的"绿洲工程"（245家医院、2万余名患者），积累了全球最大规模的临床治愈真实世界数据。国家层面计划建设百家以上"乙肝临床治愈门诊"。 •国家行动计划。国家疾控局等多部门制定的《中国防治病毒性肝炎行动计划（2025—2030年）》明确要求持续提升诊断率和治疗率，并鼓励探索功能性治愈的临床路径。 •本土创新药。腾盛博药的BRII-179治疗性疫苗联合elebsiran与干扰素的方案，是全球数据最好的联合疗法之一（尽管其三期推进因与Vir的仲裁而存在不确定性）；李文辉创办的华辉安健基于NTCP机制开发的HH003已进入临床；正大天晴自身在MASH、乙肝治愈性疗法、肝硬化等领域也布局了自研管线。 •基础研究。NTCP和SCARF2两个受体的发现，让中国实验室成为乙肝感染机制研究的世界中心之一。九、六十三年关键时间线 年份 事件 1963—1965 布隆伯格发现"澳大利亚抗原" 1968 普林斯、大河内一雄证实其与乙型肝炎相关 1970 丹恩颗粒：首次看到完整乙肝病毒 1972 澳抗更名为乙肝表面抗原（HBsAg）；陶其敏开始肝炎研究 1975 中国第一支血源疫苗"7571"研制成功，陶其敏以身试药 1976 布隆伯格获诺贝尔奖 1979 乙肝病毒基因组测序完成；中国首次全国血清调查（8.83%） 1981 世界首支乙肝疫苗Heptavax-B获批 1984 台湾率先启动新生儿普遍接种 1986 世界首支基因工程疫苗Recombivax HB获批；中国血源疫苗获批 1989 默克以700万美元向中国转让重组疫苗技术 1992 WHO建议全球普及乙肝疫苗；中国纳入免疫规划管理；干扰素获批用于乙肝；中国流行率峰值9.75% 1998 拉米夫定获批，口服抗病毒时代开始 2002 中国将乙肝疫苗纳入国家免疫规划；阿德福韦获批 2003 张先著案：乙肝歧视第一案 2005 中国新生儿乙肝疫苗全程免费；恩替卡韦、长效干扰素获批 2008 替诺福韦获批用于乙肝 2009—2011 中国为6800余万15岁以下儿童补种 2010 三部委发文：入学就业体检禁查乙肝 2012 李文辉团队发现乙肝病毒受体NTCP 2016 TAF获批；中国首次国家药价谈判，替诺福韦降价67% 2018 "4+7"集采，恩替卡韦降至每片0.62元 2020 中国第四次全国调查：流行率5.86%，5岁以下0.30% 2022 B-Clear二期结果发表；中国2022版指南提出"追求临床治愈" 2026年1月7日 B-Well 1/2三期达到主要终点 2026年3月27日 中国受理bepirovirsen上市申请 2026年5月11日 正大天晴与GSK达成中国独家合作 2026年5月20日 李文辉团队发现细胞内受体SCARF2 2026年5月28日 B-Well结果发表于《新英格兰医学杂志》 2026年8月24日 日本批准Hibsago：全球首个功能性治愈药物上市 2026年10月26日 FDA目标决定日（待定）十、未来十年：几个可以押注的判断 判断一：2027年前，中国病人可以在医院开到这款药；2028年前后，它会进入医保。 理由是三重叠加：优先审评、正大天晴的渠道、以及中国政府在2030消除肝炎目标上的政治压力。医保谈判后的价格，大概率会比日本和美国低得多——这是中国医药市场的一贯规律，也是7500万存量患者带来的议价能力。 判断二：19%不是终点，2030年前联合方案会把治愈率推到40%以上。 bepirovirsen证明了"压抗原+激免疫"这条路能走通。接下来的三期试验会围绕siRNA+ASO、ASO+干扰素、治疗性疫苗预激+联合治疗展开。中国的绿洲、珠峰工程已经积累了大量干扰素联合治疗的数据，中国研究者很可能在联合方案的临床试验中扮演主角。 判断三：真正的瓶颈不是药，是诊断。 再好的药也只能治已知的病人。中国75%的感染者不知道自己感染了。《行动计划（2025—2030）》把提升诊断率放在首位是对的。可以预见的路径是：把乙肝表面抗原筛查纳入常规体检和住院检查（2022版指南已建议对一般人群筛查）、在高流行省份开展大规模社区筛查（广东计划到2026年筛查2000万人）、以及用互联网医院解决基层随访问题。 判断四：乙肝将在中国变成一种"老年病"，然后逐渐消失。 1992年后出生的中国人，儿童期感染率只有千分之三。到2040年，中国的慢性乙肝患者将以60岁以上人群为主，肝癌发病曲线会先冲高（因为存量患者集体老化）再下降。这是疫苗时代和治疗时代两条曲线的交汇，也是判断中国能否实现"消除"的关键窗口。 判断五：乙肝歧视会随着"治愈"这个词的普及而加速消退。 当"乙肝可以治愈"成为常识，"乙肝携带者"这个标签的社会含义会发生根本改变——正如丙肝在直接抗病毒药物普及后迅速"去污名化"一样。 判断六：完全治愈（根治）在2035年前不会实现，也不必等。 cccDNA的清除需要基因编辑技术在肝脏递送和脱靶安全性上的突破。但功能性治愈已经足够：表面抗原清除与肝癌风险降低89%、全因死亡降低62%相关（据GSK引用的2026年美国真实世界研究）。对病人来说，这已经是可以"回到正常生活"的终点。十一、给普通人的行动清单 1.知道自己的状态。乙肝两对半（五项）加肝功能，一次门诊就能查清。1992年以前出生、从未做过筛查的人，尤其应该查。 2.没有抗体就补种疫苗。成年人接种三针，安全、便宜，终身受益。 3.正在服用核苷类药物的人，不要自行停药。功能性治愈药物的前提恰恰是"已经用口服药把病毒压住"。停药不仅不能"腾出位置"，反而可能引发肝炎爆发。 4.表面抗原低的人，主动和医生讨论"临床治愈"的机会。今天可以讨论长效干扰素方案，明年可能可以讨论新药。 5.孕产妇一定要做母婴阻断。高病毒载量孕妇在孕晚期服用替诺福韦、新生儿24小时内接种疫苗和免疫球蛋白，阻断成功率超过95%。这是把乙肝"断代"最有效的一步。 6.关注两个日期：2026年10月26日（FDA决定日）和中国国家药监局的批准公告。结语 六十三年前，一个研究遗传多态性的科学家在澳大利亚原住民的血清里看到了一条沉淀线。五十一年前，一位北京女医生把自己做的疫苗打进了自己的手臂。三十七年前，一家美国公司用700万美元把生产线卖给了一个外汇储备55亿美元的国家。十四年前，一位从哈佛回国的科学家找到了病毒进入肝细胞的那扇门。 这些事在发生时都不起眼。但把它们连起来看，就是一亿中国人从"澳抗阳性"走到"可以停药"的全部路程。 2026年8月24日不是终点。但它确实是人类第一次可以对一位慢性乙肝病人说：打半年针，你有大约五分之一的机会，从此不再需要任何药。 对一个曾经每十个人里就有一个携带者的国家，这句话的分量，值得被认真记住。主要资料来源 • GSK新闻稿：Hibsago (bepirovirsen) approved in Japan as first and only functional cure for chronic hepatitis B，2026年8月24日。https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/hibsago-bepirovirsen-approved-in-japan-as-first-and-only-functional-cure-for-chronic-hepatitis-b/ • GSK新闻稿：Bepirovirsen achieves unprecedented functional cure rates，2026年5月28日。https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/bepirovirsen-achieves-unprecedented-functional-cure-rates-with-potential-to-redefine-treatment-for-chronic-hepatitis-b/ • GSK新闻稿：Bepirovirsen accepted for priority review and granted Breakthrough Therapy Designation by the US FDA，2026年4月28日。https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/bepirovirsen-accepted-for-priority-review-and-granted-breakthrough-therapy-designation-by-the-us-fda/ • Hou J, Lim SG, Buti M, et al. Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection. N Engl J Med 2026;394:2395-2406. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2515131 • 世界卫生组织《2026年全球肝炎报告》及2026年4月28日新闻稿。https://www.who.int/teams/global-hiv-hepatitis-and-stis-programmes/hepatitis/reports/global-hepatitis-report-2026 ；https://www.who.int/news/item/28-04-2026-efforts-to-eliminate-hepatitis-delivers-gains-but-more-action-needed-to-meet-2030-targets • 中国疾病预防控制中心：乙型病毒性肝炎（历次全国血清流行病学调查数据）。https://www.chinacdc.cn/jkyj/mygh02/jbzt/bdxcrb/yxgy/202409/t20240925_300978.html • 澎湃新闻：2024中国乙肝流行病学报告解读，2025年2月17日。https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_30179932 • 21世纪经济报道：诊断率24%、治疗率不足15%，2026年7月27日。https://www.21jingji.com/article/20260727/herald/b0a261a648cb98d54d54413c3f339865.html • 新华网：正大天晴联手GSK加速慢乙肝同类首创新药在华上市进程，2026年5月11日。http://www.news.cn/digital/20260511/d799c6989ad24362870e45b9d1741bfa/c.html • 中国新闻网：陶其敏教授已过世，她的功绩泽被后人，2018年8月1日。https://www.chinanews.com.cn/m/sh/2018/08-01/8586387.shtml • 北京大学新闻网：陶其敏——在自己身上试验了我国第一支乙肝疫苗。https://news.pku.edu.cn/bdrw/395b1c7fbc8f4216b8618dbce1686fb4.htm • MedSci：乙肝疫苗技术转让中国30周年，2019年11月10日。https://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=169518283046 • 澎湃新闻：预防先行，筑牢健康防线（梁晓峰访谈），2024年10月12日。https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_29010308 • 澎湃新闻：百万美元"2022未来科学大奖"揭晓，李文辉获生命科学奖，2022年8月21日。https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_19549764 • 清华大学新闻网：清华李文辉团队新突破——发现乙肝病毒的细胞内受体，2026年5月。https://www.tsinghua.edu.cn/info/1182/126310.htm • 人社部发〔2010〕12号：关于进一步规范入学和就业体检项目维护乙肝表面抗原携带者入学和就业权利的通知。 • 澎湃新闻：乙肝代检产业调查，2017年。https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_1686886 • 浙江在线：国家药品价格首次谈判结果，2016年5月21日。https://china.zjol.com.cn/gnxw/201605/t20160521_1566987.shtml • 新华网：价格平均降幅超60%，第十批国采药品中选结果相继落地，2025年4月29日。https://www.news.cn/fortune/20250429/a30e94de30a943bf85a28048bda1f1ed/c.html • Wong GLH, et al. Elebsiran and PEG-IFNα for chronic hepatitis B infection: a partially randomized, open-label, phase 2 trial. Nat Med 2025. https://www.nature.com/articles/s41591-025-04049-z • Battistella S, Protzer U, Forns X. Elebsiran and pegylated-IFNα: Progress toward a functional cure for chronic hepatitis B. JHEP Rep 2026;8(4):101741. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S258955592600011X • Drug Discovery News：Brii Biosciences inches closer to functional cure for hepatitis B but future is uncertain，2026年9月。https://www.drugdiscoverynews.com/brii-biosciences-inches-closer-to-functional-cure-for-hepatitis-b-but-future-is-uncertain-17480 • 中国日报网：从治疗到治愈——我国乙肝防治迈入临床治愈新时代（《中国防治病毒性肝炎行动计划（2025—2030年）》解读），2025年10月29日。https://cn.chinadaily.com.cn/a/202510/29/WS6901ace1a310c4deea5eed0d.html 说明：文中1960—2010年代的国际药物获批时间、疫苗研发史等为医学史公认事实；2024—2026年的数据均来自上述最新一手来源。凡属企业方估算或尚无公开数据之处，文中已明确标注。