Telbivudine

Everyone deserves to live the best life that they can, as free as possible from the challenges and uncertainty of disease. Driven by that vision, UCB’s journey in rare and ultra rare diseases began with a deeply personal moment: a UCB scientist, frustrated by the limited treatment options available for his wife’s rare autoimmune condition, used his expertise to help transform her care. Decades later, that same ethos of “Inspired by patients, Driven by science” has resulted in an achievement few can claim: three FDA-approved therapies in just three years, each addressing areas of significant high unmet need. Our first two approvals in targeted treatments in generalized myasthenia gravis (gMG) marked critical steps toward expanding the the UCB rare disease portfolio. Today, we are proud to announce that KYGEVVI™, the first and only FDA-approved treatment for thymidine kinase 2 deficiency (TK2d) in adult and pediatric patients with an age of onset on or before 12 years, is now commercially available by prescription in the United States. UCB is committed to patient access and is offering ONWARD®, our patient support program, to help simplify the process of getting eligible patients started on their prescribed therapy of KYGEVVI.With ONWARD, each patient will be assessed at the individual level to understand their coverage.The patient will be paired with a dedicated Care Coordinator, who will help explain potential financial assistance options that could help.* † Three approvals in three years is more than just a milestone. It reflects what is possible when we put the rare and ultra-rare disease patient at the heart of everything that we do. From Patient to Science Alexis had a terrible sinus infection that unexpectedly progressed to double vision, paralysis in one eye, and eventually a diagnosis of generalized myasthenia gravis. For him, everyday activities as simple as walking, brushing his teeth, and cooking for his family became daily challenges. Levee was just four months old when he rapidly lost physical abilities and experienced full respiratory failure before he was diagnosed with TK2d. By listening deeply to patient journeys like these, we gain a clearer understanding of their lived realities — insights that help us design solutions that close the care gap and address the unmet needs of these sub-populations in rare disease communities. From Science to Solution Scientific innovation matters only when it reaches the people who need it. That’s why UCB remains committed to expanding access and delivering meaningful impact beyond regulatory milestones. Closely aligning our goals with the needs of the rare disease community, UCB’s approach to innovation and partnership informs not just our treatments, but also our wider contributions to support and care. Every new approval and launch strengthens our commitment to create value for the rare and ultra-rare disease patient communities that we serve, now and into the future. They deserve care, no matter how rare. * ONWARD is provided as a service of UCB and is intended to support the appropriate use of UCB medicines. ONWARD may be amended or canceled at any time without notice. Some program and eligibility restrictions may apply. † ONWARD does not provide medical advice and does not replace the care of the healthcare provider. Care Coordinators will refer you to your healthcare provider for any treatment-related questions. This content is intended for a U.S. audience only. About KYGEVVIKYGEVVI is a combination of doxecitine and doxribtimine, both pyrimidine nucleosides, indicated for the treatment of thymidine kinase 2 deficiency (TK2d) in adults and pediatric patients with an age of symptom onset on or before 12 years.1 Administration of KYGEVVI is intended to incorporate the pyrimidine nucleosides, deoxycytidine and deoxythymidine, into skeletal muscle mitochondrial DNA.1 This action restores mitochondrial DNA copy number in TK2d mutant mice.1 Important Safety Information for KYGEVVI1 Increase in Liver TransaminasesElevated liver transaminase [alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST)] levels were reported in patients treated with KYGEVVI. Obtain baseline liver transaminase (ALT, AST) and total bilirubin levels in patients prior to treatment initiation with KYGEVVI. If signs or symptoms consistent with liver injury are observed, interrupt treatment with KYGEVVI until liver transaminase (ALT, AST) and total bilirubin levels have either returned to baseline or stabilized at a new baseline value. Consider permanently discontinuing KYGEVVI if signs or symptoms consistent with liver injury persist or worsen. Monitor liver transaminases and total bilirubin levels yearly and as clinically indicated. Gastrointestinal Adverse ReactionsDiarrhea and vomiting leading to hospitalization, dose reduction, and permanent discontinuation were reported in patients treated with KYGEVVI. Based on the severity of the diarrhea and/or vomiting, reduce the dosage of KYGEVVI or interrupt treatment until diarrhea and/or vomiting improves or returns to baseline. Consider restarting KYGEVVI at the last tolerated dose, and increase the dose as tolerated. For persistent or recurring diarrhea and/or vomiting, consider discontinuing KYGEVVI permanently and provide supportive care with electrolyte repletion as clinically indicated. Adverse ReactionsThe most common adverse reactions (incidence ≥5%) are diarrhea, abdominal pain (including abdominal pain upper), vomiting, alanine aminotransferase increased (ALT), and aspartate aminotransferase increased (AST). Please see the full U.S Prescribing Information for additional information. Talk to your healthcare provider about your condition or your treatment. Reference: KYGEVVI [Prescribing Information]. Smyrna, GA: UCB, Inc. KYGEVVITM and ONWARD® are (registered) trademarks of the UCB Group of Companies. ©2026 UCB, Inc., Smyrna, GA 30080. All rights reserved. US-MT-2600001

点击上方“感染学苑” 掌握感染疾病前沿动态 全文共13145字，全文阅读时间约1小时 春节前，广生堂药业宣布其在研乙肝新药奈瑞可韦（GST-HG141）的 Ⅲ 期临床试验已完成 578 例受试者入组。 该试验由树兰（杭州）医院李兰娟院士和北京大学第一医院王贵强教授担任主要研究者，主要终点为治疗48周后HBV DNA<10 IU/mL的患者比例，预计在今年底即可出结果。 值得一提的是，这款国产新药与现有的核苷（酸）类药物、干扰素的乙肝治疗原理截然不同，它可以直接抑制乙肝病毒（HBV）衣壳的脱壳与组装过程。因此奈瑞可韦（GST-HG141）在核苷类药物基础治疗之上，还能进一步显著抑制 HBV DNA，同时有效降低 HBV pgRNA 水平，并间接体现出其对 HBV cccDNA 具有潜在的抑制与耗竭作用。 而该药针对低病毒血症慢乙肝患者开展的 Ⅱ 期临床试验结果，现已发表于柳叶刀子刊《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》上，感染学苑已完成该研究全文翻译，助力感染科同仁抢先了解这款新药的临床研究数据。 https://doi. org/10.1016/j.eclinm.2025.103400                                                                                                                                                 全文一万余字，完整阅读约一小时，先看下两分钟速览版： 在研乙肝新药奈瑞可韦（GST-HG141）治疗低病毒血症慢乙肝II期临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究。聚焦于该药联合核苷（酸）类似物（NUCs）治疗慢乙肝低病毒血症（LLV）患者的安全性与有效性，为 NUCs 应答不佳患者提供新治疗方向。 01 奈瑞可韦（GST-HG141）研究背景与必要性 1.慢乙肝低病毒血症（HBV DNA 20-2000 IU/mL）在 NUCs 治疗患者中占 15%-40%，与肝硬化、肝癌风险升高相关； 2.传统 NUCs 仅抑制病毒逆转录，无法清除 cccDNA，单药治疗对 LLV 患者效果有限； 3.GST-HG141 为新型 CAM-E 类药物，Ⅰb 期已证实其抗病毒活性与安全性，作用机制区别于 NUCs，可靶向乙肝病毒生命周期多阶段。 02 奈瑞可韦（GST-HG141）研究设计关键信息 1.研究对象：中国 10 家中心筛选的 90 例 LLV 患者，均接受 NUCs 治疗超 1 年、ALT≤5×ULN，按 1:1:1 分三组； 2.干预方案：低剂量组（50mg GST-HG141，每日两次）、高剂量组（100mg GST-HG141，每日两次）、安慰剂组，均联合原有 NUCs，疗程 24 周 + 4 周随访； 3.主要终点：治疗 24 周时血清 HBV DNA<20 IU/mL 的患者比例；次要终点：HBV DNA、pgRNA 等病毒学指标变化，及安全性评估。 03 奈瑞可韦（GST-HG141）核心研究结果 1.抗病毒疗效显著：24 周时低 / 高剂量组 HBV DNA 转阴率达 84.0%、81.5%，远高于安慰剂组 32.1%；两组 HBV DNA 平均降幅超 1 log₁₀ IU/mL，pgRNA 平均降幅 1.7 log₁₀ copies/mL，转阴率超 55%，安慰剂组仅 9.5%； 2.起效快且持续：低 / 高剂量组实现病毒抑制中位时间仅 15 天，治疗期病毒抑制率始终超 70%，且无病毒学突破，安慰剂组 4 例出现突破； 3.安全性良好：三组不良事件发生率无显著差异，治疗组最常见 ALT/AST 轻度升高，3 级及以上药物相关不良事件发生率仅 5.1%，与安慰剂组（3.3%）相近，耐受性佳。 04 奈瑞可韦（GST-HG141）研究主要结论与意义 1.50mg/100mg 每日两次的 GST-HG141 联合 NUCs，对慢乙肝 LLV 患者安全、耐受，能高效抑制 HBV DNA 和 pgRNA，潜在作用于 cccDNA 库； 2.该药或为 NUCs 应答不佳的 LLV 患者提供新型辅助治疗方案，也为后续开展长期疗效、联合用药研究奠定了关键证据。 全文如下 新型乙肝衣壳组装调节剂 GST-HG141 治疗低病毒血症慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 Ⅱ 期研究 单位：吉林大学第一医院肝病科等多家单位及福建广生堂药业股份有限公司 摘 要 研究背景 慢性乙型肝炎（CHB）仍是全球重大的公共卫生挑战，目前尚无根治性治疗方案。接受恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF/TAF）等核苷（酸）类似物（NUCs）这类当前标准抗病毒治疗的患者中，约 15%~40% 无法完全抑制血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA），进而出现持续性低病毒血症（LLV），而该病症与肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发病风险升高相关。GST-HG141 是一款新型乙肝衣壳组装调节剂，其 Ⅰb 期研究已显示出良好的安全性和抗病毒活性，为慢性乙型肝炎低病毒血症患者的临床管理提供了极具潜力的新方案。 研究方法 本项 Ⅱ 期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验旨在评估 GST-HG141 治疗慢性乙型肝炎低病毒血症患者的有效性和安全性，试验已在 ClinicalTrials.gov（NCT05637541）和临床试验注册中心（GST-HG141-II-02）完成注册。2023 年 1 月至 2024 年 7 月，研究团队在中国 10 个研究中心共筛选 144 例患者，最终纳入 90 例符合入组标准的受试者。所有受试者均接受核苷（酸）类似物治疗超过 1 年，血清 HBV DNA 水平处于 20~2000 IU/mL，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤5×ULN。受试者按 1:1:1 的比例随机分为三组，分别接受低剂量 GST-HG141（50 mg，每日两次，n=30）、高剂量 GST-HG141（100 mg，每日两次，n=30）或安慰剂（n=30）口服治疗，疗程24周。研究主要终点为治疗第 24 周时，血清 HBV DNA 水平低于检测下限（<20 IU/mL）的受试者比例；次要终点为自基线起，受试者 HBV DNA 水平及其他病毒学指标的变化情况。研究另设置 4周随访期，以评估药物的安全性及受试者的持续病毒学应答。 研究结果 本研究共纳入 89 例至少接受 1 剂研究药物的患者，其中 80 例完成全部治疗并纳入符合方案集分析，包括低剂量组 25 例、高剂量组 27 例、安慰剂组 28 例。 研究结果显示，对于既往核苷（酸）类似物治疗应答不佳的慢性乙型肝炎患者，GST-HG141 可显著降低其血清 HBV DNA 水平。治疗第24周时，低剂量组 84.0%、高剂量组 81.5% 的患者实现 HBV DNA<20 IU/mL，而安慰剂组该比例仅为 32.1%（治疗组与安慰剂组比较，均 p<0.05）。两个 GST-HG141 治疗组的 HBV DNA 平均降幅均超过 1 log₁₀ IU/mL；此外，患者pgRNA水平平均下降 1.7 log₁₀ copies/mL，低剂量组和高剂量组分别有 60% 和 55% 的受试者实现 pgRNA 检测不到，而安慰剂组该比例仅为 9.5%。研究同时显示，GST-HG141 具有良好的安全性特征和耐受性，各组不良事件发生率无显著差异。 研究结论 每日两次口服 50 mg 和 100 mg 剂量的 GST-HG141 安全性良好、耐受性佳，能高效抑制慢性乙型肝炎低病毒血症患者体内残留的 HBV DNA 和 pgRNA 水平。上述研究结果为进一步研发 GST-HG141、将其打造为传统核苷（酸）类似物治疗应答不佳的慢性乙型肝炎患者的新型治疗方案提供了有力支持。 基金支持：本研究由福建广生堂药业股份有限公司资助 关键词：慢性乙型肝炎（CHB）；低病毒血症（LLV）；衣壳组装调节剂（CAM）；GST-HG141 研究背景 既往研究证据 截至 2025 年 3 月 3 日，研究团队以 “慢性乙型肝炎”“衣壳组装调节剂”“临床试验 / 随机对照试验” 为医学主题词在 PubMed 数据库检索各语种相关文献，共筛选出 11 项相关研究。包括 REEF-1、REEF-2 和 JADE 在内的多项 Ⅱ 期试验，已评估了贝沙卡韦、JNJ-56136379 等衣壳组装调节剂联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎患者的效果；另有针对 Freethiadine、GLS4 和 NVR 3-778 的研究进一步证实了衣壳组装调节剂的抗病毒活性。本研究基于新型衣壳组装调节剂 GST-HG141 的研发和早期临床研究开展，该药物通过靶向乙肝衣壳组装抑制病毒复制，此前的临床试验已证实，其对初治和病毒学抑制的慢性乙型肝炎患者均具有强效的抗病毒活性和良好的安全性。鉴于长期接受核苷（酸）类似物治疗的低病毒血症患者仍存在疾病进展风险，本研究旨在评估 GST-HG141 能否进一步增强该类人群的病毒学抑制效果。 本研究的创新价值 本项 Ⅱ 期随机、双盲、安慰剂对照研究推动了 GST-HG141 在慢性乙型肝炎低病毒血症患者中的临床研发进程。研究发现，对于长期接受核苷（酸）类似物治疗的患者，加用 GST-HG141 可显著增强病毒抑制效果，治疗 24 周时，低、高剂量组分别有 84% 和 81.5% 的患者实现 HBV DNA<20 IU/mL，而安慰剂组仅为 32.1%；此外，超过 55% 的治疗组患者实现 pgRNA 检测不到，提示该药物可能对cccDNA库存在潜在作用。上述结果表明，GST-HG141 可快速且持续地实现病毒抑制，是核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎低病毒血症患者的潜在有效辅助药物。 现有研究证据的意义 本研究结果为 GST-HG141 在慢性乙型肝炎低病毒血症患者管理中的治疗潜力提供了有力支撑。GST-HG141 能快速且持续降低患者 HBV DNA 和 pgRNA 水平，为解决慢性乙型肝炎治疗中的持续性难题提供了新途径；同时也进一步证实，靶向 cccDNA 库是实现乙肝病毒彻底清除的关键，亟需研发针对该靶点的治疗药物。基于试验中显著的疗效，GST-HG141 或可成为核苷（酸）类似物治疗应答不佳的低病毒血症患者的一线治疗方案；且其良好的安全性特征提示该药物具备长期使用的潜力，值得开展进一步研究，评估其长期疗效及与其他抗病毒药物的联合应用效果。 引言 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的传染性疾病，在全球范围内广泛流行，儿童和青壮年为高发人群，也是导致肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要原因。据世界卫生组织数据，截至 2017 年，全球约有 2.57 亿人感染慢性乙型肝炎。目前乙肝病毒感染尚无根治方案，临床管理的核心策略为通过抗病毒药物长期最大程度抑制病毒复制，或通过增强宿主免疫应答提高病毒清除率。 目前临床用于慢性乙型肝炎治疗的抗病毒药物主要分为干扰素（IFNs）和核苷（酸）类似物（NUCs）两类。干扰素是一类基于细胞因子的抗病毒药物，可调节宿主免疫功能，有效抑制乙肝病毒复制，但该类药物临床应用受限，原因包括应答率低、需皮下注射给药、部分患者会出现严重不良反应等。核苷（酸）类似物虽能快速、高效抑制 HBV DNA 复制，却无法清除肝细胞核内的 cccDNA，停药后易出现病毒反弹。 血清 HBV DNA 水平是慢性乙型肝炎临床管理中关键的预后指标。然而，即使采用一线抗病毒治疗，初治慢性乙型肝炎患者接受核苷（酸）类似物治疗至少 1 年后，仅约 70% 能实现 HBV DNA 完全抑制，20%~40% 的患者会进展为低病毒血症。低病毒血症是慢性乙型肝炎治疗中的特殊状态，通常定义为患者经长期抗病毒治疗后，血清 HBV DNA 水平持续或间歇性处于 20~2000 IU/mL。纵向队列研究显示，与病毒学持续应答的患者相比，低病毒血症患者发生失代偿期肝硬化、肝细胞癌等终末期肝病的风险显著升高。 美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝病研究学会（EASL）等发布的国际指南均推荐，恩替卡韦、替诺福韦等高耐药屏障的单药治疗方案用于低病毒血症患者，以实现持续性病毒抑制。但低病毒血症的持续存在表明单药治疗存在局限性，这可能与病毒基因多样性和 / 或宿主免疫逃逸机制相关。因此，针对慢性乙型肝炎低病毒血症患者的治疗需求，研发作用机制与核苷（酸）类似物不同、能实现持续性病毒抑制并降低肝病进展风险的新型药物成为研究重点。 近几十年来，靶向乙肝病毒生命周期不同阶段研发治疗药物，已成为慢性乙型肝炎药物研发的核心策略，相关药物包括入胞抑制剂、衣壳组装调节剂、cccDNA 破坏 / 沉默剂和分泌抑制剂等。与主要抑制病毒逆转录过程的核苷（酸）类似物不同，衣壳组装调节剂在乙肝病毒复制周期的更早阶段发挥作用。根据调节乙肝核心蛋白组装过程的机制差异，衣壳组装调节剂可分为 CAM-A 和 CAM-E 两类：CAM-A 会破坏病毒衣壳结构稳定性，形成异常的病毒衣壳；而 CAM-E 可稳定并加速衣壳结构形成，进而产生不含 pgRNA、DNA 等病毒遗传物质的空病毒颗粒。两类衣壳组装调节剂均可抑制肝细胞核内松弛环状 DNA（rc-DNA）的循环利用，减少 cccDNA 库；此外，CAM-E 还可通过抑制病毒脱壳过程阻断其入核，进一步减少 cccDNA 的合成。 基于上述机制，研究团队研发出新型乙肝衣壳组装调节剂 GST-HG141，其作用机制与 CAM-E 相似。该药物可结合乙肝核心抗原（HBcAg），稳定病毒衣壳结构并抑制乙肝病毒在肝细胞核内的脱壳过程，从而减少新的 rc-DNA 生成，或有助于降低 cccDNA 库水平；同时，GST-HG141 通过加速并稳定衣壳组装，形成不含病毒 DNA 和 pgRNA 的空病毒颗粒，有效抑制血清 HBV DNA 和 pgRNA 水平。 在早期体外临床前研究、动物模型试验及慢性乙型肝炎患者 Ⅰb 期临床试验中，这款新型衣壳组装调节剂 GST-HG141 已显示出强效的 HBV DNA 抑制效果，且安全性和耐受性良好。2024 年 12 月，GST-HG141 获国家药品监督管理局（NMPA）突破性治疗品种认定。 本项双盲、随机、安慰剂对照、多中心 Ⅱ 期临床试验，旨在评估每日两次口服 GST-HG141，对既往核苷（酸）类似物治疗未实现完全病毒抑制的慢性乙型肝炎低病毒血症患者的安全性和有效性。 研究方法 01 研究设计与研究对象 本项随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅱ 期临床试验在中国 10 家医疗中心开展，旨在评估 GST-HG141 治疗慢性乙型肝炎低病毒血症患者的抗病毒疗效、安全性和耐受性。 入组标准：年龄 18~70岁；男性体质量≥50 kg，女性体质量≥45 kg；体质量指数（BMI）18~35 kg/m²；接受恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）等核苷（酸）类似物治疗超过 1 年，且近 1 年服药依从性≥11 months；经高灵敏度聚合酶链反应（PCR）检测，血清 HBV DNA 水平 20~2000 IU/mL；ALT≤5×ULN；有生育能力的女性及配偶有生育能力的男性，同意在研究期间及治疗结束后 28 days 内采取有效避孕措施；所有受试者均签署书面知情同意书。 排除标准：有严重过敏史；近 28 天 内使用过细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）调节剂；近 6 月内使用过免疫抑制剂 / 免疫调节剂，或近 12 月内使用过干扰素；近期发生急性感染；合并严重的非乙肝病毒相关性肝病或肝硬化；合并累及多系统的严重基础疾病；存在影响口服药物吸收的疾病；近期接受重大手术；合并人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）等其他病毒感染。研究团队通过处方续药记录和药房购买记录验证受试者既往核苷（酸）类似物治疗的依从性，近 12 月内治疗中断累计超过 30 days 的受试者被排除。 02 随机化与盲法 本研究采用计算机生成的随机序列进行随机化分组，按 1:1:1 的比例将受试者分配至低剂量 GST-HG141 组、高剂量 GST-HG141 组和安慰剂组，未进行分层。随机分配序列在干预措施分配前对受试者和研究人员均设盲。研究采用双盲设计，受试者和研究者均不知晓治疗分配情况；研究药物与安慰剂在外观上保持一致，以保证试验全程的盲态。 03 样本量计算 本研究设定样本量为 90 例受试者，按 1:1:1 的比例分配至低剂量 GST-HG141 组（50 mg）、高剂量 GST-HG141 组（100 mg）和安慰剂组，每组 30 例。样本量计算未基于统计学假设，而是根据研究预设的纳入受试者数量确定。研究主要分析采用符合方案集（PP）人群，共 80 例完成全疗程治疗和随访且无重大方案偏离的受试者，其中低剂量组 25 例、高剂量组 27 例、安慰剂组 28 例。 研究流程 1.伦理审批、知情同意与筛选：本研究经吉林大学第一医院伦理委员会批准（批件号：22Y250），已在中国临床试验注册中心（注册号：GST-HG141-II-02）和 Clinical Trials.gov（注册号：NCT05637541）完成注册。所有受试者入组前均签署书面知情同意书。筛选流程包括全面评估受试者基线健康状况、乙肝病毒感染情况、实验室指标，并排查是否存在合并症相关排除标准。 2.病毒学评估：通过检测受试者 HBV RNA、乙型肝炎HBeAg、HBcrAg水平进行病毒学评估，各指标检测方法、试剂盒及定量下限见表 1。 表 1 病毒学指标检测方法及相关参数 1.干预措施与给药方案：入组受试者按 1:1:1 的比例随机分组，在原有核苷（酸）类似物治疗方案基础上，分别接受低剂量 GST-HG141（50 mg，每日两次）、高剂量 GST-HG141（100 mg，每日两次）或匹配的安慰剂（每日两次）口服治疗，疗程 24周s。受试者每 4周进行一次随访，在双盲条件下评估药物耐受性、服药依从性和抗病毒疗效。研究根据预设方案，采用计算机生成的序列进行随机化和治疗分配，以保证各组人群分布均衡。 2.随访与评估：研究期间受试者进行多次随访：治疗启动前 1~28 天为第 1 次随访（V1），完成知情同意签署、基线数据收集和实验室检测；第 2~8 次随访（V2~V8）分别在治疗第 2、4、8、12、16、20、24周 进行，重点评估服药依从性、安全性，并开展疗效评价（包括病毒载量检测）；第 9 次随访（V9，治疗第 169 day）在 24周 治疗期结束时进行，评估药物长期安全性和有效性；治疗期后设置 4-week 随访期，第 10 次随访（V10，治疗第 197 day）采用电话随访方式，记录不良事件（AEs），不收集疗效数据。所有随访时间允许 ±2天 的窗期，以保证数据完整性和受试者便利性。随访期完成全面的安全性数据收集，第 10 次随访在治疗后 197天内进行，以评估长期预后。服药依从性的定义和评估标准详见补充材料。 研究终点 主要终点：24周 治疗期结束时，血清 HBV DNA 水平低于检测下限（<20 IU/mL）的受试者比例，用于评估 GST-HG141 联合核苷（酸）类似物在降低和清除慢性乙型肝炎低病毒血症患者病毒载量方面的抗病毒疗效。 次要终点：评估 GST-HG141 更广泛治疗作用的各项病毒学和生化指标，包括：自基线起血清 HBV DNA、乙型肝炎表面抗原（HBsAg）定量、HBcrAg 和血清 HBV pgRNA 水平的变化；基线 HBeAg 阳性受试者的 HBeAg 消失率和血清学转换率；基线 ALT 异常受试者的 ALT 水平自基线起的变化；病毒学突破发生时间及发生病毒学突破的受试者比例。 安全性评估：监测不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs），不良事件判定标准参照《常见不良事件评价标准》（CTCAE，5.0 版）。 统计学方法 本研究采用 SAS 9.4 软件进行统计学分析。对于连续变量，根据数据分布特征，采用均数 ± 标准差（SD）或均数 ± 标准误（SE）描述；采用描述性统计分析总结不同治疗组受试者的人口学特征、疗效结局和安全性数据。所有检验均采用双侧检验，检验水准 α=0.05，p<0.05 为差异具有统计学意义。 组间比较时，对于分类变量（如 HBV DNA 检测不到的患者比例），根据情况采用卡方检验、Fisher 确切概率法或 Cochran-Mantel-Haenszel 检验；对于连续变量（如 HBV DNA 和 pgRNA 水平变化），采用重复测量混合效应模型（MMRM）分析；对于时间 - 事件结局，采用 Kaplan-Meier 生存分析，组间比较采用 log-rank 检验。 基线特征和安全性的描述性分析基于所有入组受试者（即所有随机分组并至少接受 1 剂研究药物的受试者），其中低剂量组 29 例、高剂量组 30 例、安慰剂组 30 例；主要分析采用符合方案集人群，即完成全疗程治疗和随访且无重大方案偏离的受试者（低剂量组 25 例、高剂量组 27 例、安慰剂组 28 例），包括基线特征、主要和次要疗效分析（除非另有说明）。此外，本研究还对治疗的相对效应和绝对效应进行了统计学计算，文中报告了绝对治疗效应，相对治疗效应结果详见补充表 S2 和 S3。 基金资助方的角色 本研究基金资助方未参与研究设计、数据收集与分析、结果解读、研究报告撰写及论文投稿决策。 研究结果 01 受试者入组及基线特征 2023 年 1 月 3 日至 2024 年 7 月 24 日，研究团队在中国 10 家医疗中心共筛选 144 例受试者，其中 90 例符合入组标准，按 1:1:1 的比例随机分配至三个研究组：低剂量 GST-HG141 组（50 mg，每日两次）、高剂量 GST-HG141 组（100 mg，每日两次）和安慰剂组，每组 30 例（图 1）。90 例随机分组的受试者中，80 例完成 24周 全疗程治疗和 4-week 随访，10 例因不良事件、个人意愿或失访退出研究（补充表 S1）。 入组前，绝大多数受试者（>97%）接受核苷（酸）类似物治疗至少 1 年，且三组治疗时长分布相对均衡；约 40%~50% 的受试者入组前核苷（酸）类似物治疗超过 2 年。低剂量组 1 例受试者随机分组后退出研究，未接受研究药物，且无随访数据，故被排除在分析之外。 三组入组受试者（低剂量组 29 例、高剂量组 30 例、安慰剂组 30 例）的基线人口学和临床特征具有可比性：低剂量组平均年龄 35.6岁，高剂量组 39.0岁，安慰剂组 40.4岁；性别分布相似，男性占比分别为 62.1%、73.3% 和 70.0%；各组平均 BMI 一致，低剂量组 23.43 kg/m²、高剂量组 23.28 kg/m²、安慰剂组 23.36 kg/m²；基线血清 HBV DNA 水平平均为，低剂量组 447.83 IU/mL、高剂量组 328.44 IU/mL、安慰剂组 433.60 IU/mL。 大多数受试者基线时 HBeAg 阳性，低剂量组、高剂量组和安慰剂组阳性率分别为 86.2%、73.3% 和 76.7%，提示各治疗组基线特征均衡（表 2，入组人群）。研究同时分析了符合方案集人群的基线特征（低剂量组 25 例、高剂量组 27 例、安慰剂组 28 例），结果详见表 2（符合方案集人群）。 入组前对所有受试者进行药物耐药性检测，70 例完成检测的受试者中，49 例（70%）耐药基因扩增阳性，提示存在可检测的耐药性；21 例（30%）检测结果阴性，提示无耐药性；19 份样本因病毒载量过低未完成检测。 表 2 入组人群和符合方案集人群的基线人口学特征 注：入组人群指所有随机分组并至少接受 1 剂研究药物的受试者，共 89 例（低剂量组 29 例、高剂量组 30 例、安慰剂组 30 例）；符合方案集人群指完成全疗程治疗和随访且无重大方案偏离的受试者，共 80 例（低剂量组 25 例、高剂量组 27 例、安慰剂组 28 例）；ALT 异常定义为检测值超过正常上限；除非另有说明，所有数据以均数 ±SD 表示。 02 GST-HG141 低、高剂量方案的抗病毒活性 24周治疗期结束时，血清 HBV DNA 水平低于定量下限（<20 IU/mL）的受试者比例为： 低剂量组 84.0%（21/25）、高剂量组 81.5%（22/27）、安慰剂组 32.1%（9/28）。低剂量组、高剂量组与安慰剂组的应答率差异分别为 51.9%（95% CI：24.0%~72.5%）和 49.3%（95% CI：21.1%~70.3%），均具有统计学意义（p<0.05）（图 2A）。 基线至治疗第 2周，所有组别受试者血清 HBV DNA 水平均下降，安慰剂组下降速度较慢； 第 2周 至 24周，所有组别受试者血清 HBV DNA 水平呈逐渐下降趋势，低、高剂量治疗组下降幅度显著大于安慰剂组。治疗结束时，受试者 HBV DNA 水平自基线起的平均（SE）变化为：低剂量组 log₁₀-1.15（0.102）、高剂量组 log₁₀-1.16（0.098）、安慰剂组 log₁₀-0.33（0.096）；与安慰剂组相比，两个治疗组的 HBV DNA 水平下降均具有统计学意义（p<0.0001）（图 2C）。 第 7、8、9 次随访时，血清 HBV DNA 水平 < 20 IU/mL 的受试者比例为：低剂量组 72.0%、高剂量组 74.1%、安慰剂组 25.0%。低剂量组与安慰剂组的应答率差异为 47.0%（95% CI：17.7%~68.7%），高剂量组与安慰剂组的应答率差异为 49.1%（95% CI：21.1%~70.2%），均具有统计学意义（p<0.05），这提示了GST-HG141 可实现慢性乙型肝炎低病毒血症患者的持续性病毒抑制（图 2B）。 此外，研究显示，GST-HG141 治疗可使低、高剂量组受试者 HBV DNA 水平快速下降，且整个治疗期间病毒抑制率始终保持在 70% 以上，凸显了 GST-HG141 在治疗低病毒血症慢性乙型肝炎中的强效抗病毒疗效（图 2D）。 研究采用多因素 logistic 回归分析，评估治疗结束时（V9）血清 HBV DNA 水平低于定量下限（<20 IU/mL）的影响因素，结果显示，模型中基线 HBV DNA 水平（log₁₀ IU/mL）是具有统计学意义的独立影响因素（p=0.003），比值比（OR）=0.167（95% CI：0.051~0.544），提示基线 HBV DNA 水平与治疗结束时实现 HBV DNA 检测不到的可能性呈负相关（表 3、图 3）。 采用 Kaplan-Meier 生存分析评估符合方案集人群（n=80）在双盲治疗期内实现 HBV DNA 检测不到（<20 IU/mL）的时间，定义 “实现治疗期 HBV DNA<20 IU/mL” 为事件，对治疗期未实现病毒学抑制的受试者（包括未接受研究药物的受试者）进行截尾处理。结果显示，低、高剂量组实现病毒抑制的中位时间均为 15 天，而安慰剂组因截尾率过高，无法估算该指标；高剂量组病毒抑制速度显著快于安慰剂组（log-rank 检验，p<0.001），详细结果见补充图 S1、补充表 S4（符合方案集人群，n=80）。 本研究中，病毒学突破定义为：HBV DNA 水平升高≥1 log₁₀，或初始实现 HBV DNA<20 IU/mL 后反弹至 100 IU/mL 以上，且上述结果需经间隔≥1 月复查确认。研究结果显示，安慰剂组 4 例患者发生病毒学突破，而 GST-HG141 治疗组未观察到病毒学突破病例。 表 3 治疗结束时血清 HBV DNA 水平低于定量下限的影响因素分析 注：数据以比值比（OR）及对应的 95% CI（CI）、p 值表示；本多因素 logistic 回归分析基于符合方案集人群，校正了治疗组、基线 HBV DNA 水平（log₁₀ IU/mL）、既往抗病毒治疗方案（ETV/TDF/TAF）、基线 ALT 状态（正常 / 异常）和基线 HBeAg 状态（阴性 / 阳性）；样本量：GST-HG141 低剂量组 25 例、高剂量组 27 例、安慰剂组 28 例（符合方案集人群）；缩写：ETV = 恩替卡韦，TDF = 替诺福韦，TAF = 丙酚替诺福韦。 03 次要探索性终点 血清 HBV pgRNA 水平自基线的变化 分析基于符合方案集人群（低剂量组 25 例、高剂量组 27 例、安慰剂组 28 例），其中低剂量组 20 例、高剂量组 20 例、安慰剂组 21 例基线 pgRNA 阳性，对该部分受试者进行治疗反应分析。治疗结束时，血清 HBV pgRNA 水平低于定量下限（1000 copies/mL）的受试者比例为：低剂量组 60.0%、高剂量组 55.0%、安慰剂组 9.5%。低剂量组与安慰剂组、高剂量组与安慰剂组的差异分别为 50.5%（95% CI：20.7%~73.4%）和 45.5%（95% CI：16.6%~69.2%）（图 4A）。 受试者 log 转换后的 HBV pgRNA 水平（log₁₀ copies/mL）自基线起的平均（SE）变化为：低剂量组 - 1.6（0.16）（95% CI：-1.9~-1.3）、高剂量组 - 1.7（0.15）（95% CI：-2.0~-1.4）、安慰剂组 - 0.1（0.15）（95% CI：-0.4~0.2）；与安慰剂组相，两个治疗组的 pgRNA 水平下降均具有统计学意义（p<0.0001）（图 4B）。 血清 HBsAg、HBeAg、HBcrAg 水平自基线的变化 除特殊说明外，所有比较均基于符合方案集分析。治疗结束时，受试者 HBsAg 水平（log₁₀ IU/mL）自基线起的平均（SE）变化为：低剂量组 - 0.113（0.031）、高剂量组 - 0.116（0.030）、安慰剂组 - 0.079（0.030）；低剂量组、高剂量组与安慰剂组比较，p 值分别为 0.4263 和 0.3757（图 5A）。低、高剂量组和安慰剂组均无受试者实现 HBeAg 血清学转换或总体血清学转换（数据未显示）。 对于 HBcrAg 水平，治疗结束时自基线起的平均（SE）变化为：低剂量组 - 0.23（0.074）、高剂量组 - 0.33（0.071）、安慰剂组 - 0.13（0.070）；低剂量组、高剂量组与安慰剂组比较，p 值分别为 0.3125 和 0.0449（图 5B）。 安全性特征 本研究安全性数据集（SS）纳入所有入组患者（n=89），低剂量组 1 例未接受研究药物的患者被排除。三组不良事件（AEs）发生率相似：低剂量 GST-HG141 组（n=29）23 例受试者（79.3%）发生 117 起不良事件；高剂量组（n=30）21 例受试者（70.0%）发生 90 起不良事件；安慰剂组（n=30）21 例受试者（70.0%）发生 77 起不良事件，各组不良事件总体发生率具有可比性。 《常见不良事件评价标准》（CTCAE）3 级及以上的治疗相关不良事件（TEAEs）发生率，治疗组（n=59）为 15.3%，安慰剂组为 6.7%。治疗组中，低剂量组 7 例受试者（24.1%）发生 8 起该类事件，高剂量组 2 例受试者（6.7%）发生 5 起该类事件；安慰剂组 2 例受试者（6.7%）发生 2 起该类事件。 与研究药物相关的 3 级及以上治疗相关不良事件，治疗组 3 例受试者（5.1%）报告 7 起事件（低剂量组 1 例受试者报告 2 起，高剂量组 2 例受试者报告 5 起），安慰剂组 1 例受试者（3.3%）报告 1 起事件；治疗组药物相关 3 级及以上治疗相关不良事件发生率为 5.1%，安慰剂组为 3.3%（表 4、表 5）。 表 4 常见不良事件总结 注：样本量 n=89（所有入组患者）；缩写：ALT = 丙氨酸氨基转移酶，AST = 天门冬氨酸氨基转移酶，GGT=γ- 谷氨酰转移酶，AE = 不良事件；各列百分比的分母为各组安全性分析集的受试者数量。 表 5 CTCAE≥3 级不良事件总结 注：样本量 n=89（所有入组患者）；缩写：CTCAE = 常见不良事件评价标准，TEAEs = 治疗相关不良事件，ADR = 药物相关不良事件。 治疗组最常见的不良事件为 ALT 和 AST 升高，且在低、高剂量组中发生频率相近：低剂量组 6.9%（2 例）、高剂量组 6.7%（2 例）的受试者出现 ALT 升高；低剂量组 6.9%（2 例）、高剂量组 6.7%（2 例）的受试者出现 AST 升高。安慰剂组未报告显著不良事件。 讨论 临床上，慢性乙型肝炎患者经长期（>1 年）抗病毒治疗后仍出现血清病毒 DNA 低水平表达，其原因主要包括五点：一是抗病毒治疗依从性差，如漏服、减药、自行调整给药方案（如隔日服药）或用药方式不当（如恩替卡韦未空腹服用，服药前后至少2小时未进食）；二是初始病毒载量过高，研究显示，初始 HBV DNA 水平≥10⁸ copies/mL 的患者，治疗 52周 后仍有 33.8% 可检测到 HBV DNA，持续治疗 3 年后该比例降至 23.5%；三是出现药物耐药，包括恩替卡韦原发性耐药，以及既往接受拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）或阿德福韦酯（ADV）治疗患者的获得性耐药；替诺福韦耐药虽较为罕见，但也有相关报道，乙肝病毒 B、D 基因型中出现的 rtA181V、rtN236T 等突变与替诺福韦耐药相关；四是药物相互作用，药物间或药物与食物间的相互作用可能影响一线核苷（酸）类似物的抗病毒疗效；五是检测过程中的污染或误差。 目前乙肝治疗指南（AASLD、EASL）中对低病毒血症的定义，排除了依从性差、药物耐药、检测误差等外部因素，仅限定为内在机制导致的低病毒血症。本研究采用严格的筛选标准，符合指南中低病毒血症的定义，排除了依从性差、药物耐药、检测误差等因素，研究对象为内在机制导致的低病毒血症患者，其发病的内在机制可能包括： ①核苷（酸）类似物通过竞争性抑制逆转录发挥抗病毒作用，该机制本身存在局限性； ②宿主免疫状态的作用，尤其是乙肝病毒特异性免疫，免疫功能较弱的患者清除受感染肝细胞的能力下降，导致 rcDNA 从头合成增加，进而引发低病毒血症； ③受感染肝细胞核内持续存在 cccDNA，成为乙肝病毒持续复制的来源。 GST-HG141 是新型口服乙肝核心蛋白组装调节剂，靶向乙肝病毒生命周期的多个关键阶段：该药物可加速乙肝病毒衣壳组装并稳定衣壳结构，形成只有病毒 “外壳”、没有病毒 “遗传核心” 的空病毒颗粒，从而降低 HBV DNA 和 pgRNA 水平；此外，GST-HG141 还可阻断乙肝病毒衣壳脱壳及其向肝细胞核的入核过程，可能减少 cccDNA 库。在核苷（酸）类似物标准治疗基础上加用 GST-HG141，可解决核苷（酸）类似物治疗应答不佳、无法完全清除 HBV DNA 的慢性乙型肝炎患者的未被满足的医疗需求以及cccDNA 的持续存在和核苷（酸）类似物竞争性抑制的机制局限性。 基于 CAM-E 的作用机制及细胞实验的临床前数据，GST-HG141 可能具有抑制肝细胞核内 cccDNA 水平的作用。Ⅰb 期研究显示，对于基线 HBV DNA 水平较高（>7.5 log₁₀ IU/mL）、核苷（酸）类似物治疗应答不佳的初治慢性乙型肝炎患者，单药使用 GST-HG141 治疗 28 days，可显著抑制血清 HBV DNA 和 pgRNA 水平：HBV DNA 降幅超过 3.0 log₁₀ IU/mL，pgRNA 降幅达 1.71 log₁₀IU/mL。 pgRNA 由 HBV cccDNA 直接转录生成，不受核苷（酸）类似物治疗的影响，可作为反映细胞内 cccDNA 水平及其转录活性的替代标志物。核苷（酸）类似物治疗期间，血清 HBV pgRNA 的下降速度通常慢于 HBV DNA，原因是核苷（酸）类似物仅抑制病毒逆转录，无法直接抑制 cccDNA 的转录活性。长期接受核苷（酸）类似物治疗但 pgRNA 持续可检测的患者，提示其肝内 cccDNA 仍在进行病毒转录，且停药后病毒学复发风险升高。本研究数据证实，GST-HG141 具有有效抑制乙肝病毒复制、潜在耗竭 cccDNA 的药理活性。 本研究显示，仅接受核苷（酸）类似物持续治疗 24周的低病毒血症患者，其血清 HBV DNA 完全抑制的应答率约为30%；对于病毒未完全抑制的低病毒血症患者，更换或联用另一种核苷（酸）类似物后，应答率逐步提升，治疗48周 后约为 50%。而在本研究中，持续接受核苷（酸）类似物治疗的低病毒血症患者加用 GST-HG141 后，24周 治疗期结束时血清 HBV DNA 完全抑制率超 80%，显著优于延长核苷（酸）类似物治疗或更换治疗方案的历史数据。 此外，GST-HG141 起效迅速，加用后约 2周 内即可达到约 80% 的病毒抑制效果，远快于更换或联用核苷（酸）类似物的治疗方案。 尽管 GST-HG141 相较于核苷（酸）类似物单药治疗展现出显著的临床优势，但目前该药物仍处于早期探索阶段，它是否能成为低病毒血症慢性乙型肝炎患者的一线治疗方案，仍需进一步研究验证。 与此同时，GST-HG141 治疗能显著降低患者血清 HBV pgRNA 水平，完全抑制率超 55%，这进一步证实了该药物与核苷（酸）类似物存在不同的作用机制，也提示其对 cccDNA 库具有潜在的调控作用。上述数据支持将这款新型衣壳组装调节剂用于实现持续性 HBV DNA 抑制，作为低病毒血症或其他核苷（酸）类似物治疗无应答患者的治疗选择。 本研究存在一定局限性： 1、样本量相对较小，限制了检测微小差异的统计效能，也难以得出确定性结论；作为一项探索性 Ⅱ 期研究，本研究的主要目的是评估 GST-HG141 的初步疗效和安全性，其研究结果仍需更大样本量的验证性研究进一步证实。 2、尽管本研究采用区组随机化以实现各组均衡分配，但仍观察到治疗组间存在轻微的基线不平衡，这可能是小样本量带来的随机变异所致；这些差异虽为随机、非系统性的，但在解读研究结果时仍需予以考虑。 3、治疗周期仅 24周，可能无法充分反映药物的长期抗病毒效果——即便研究显示，GST-HG141 在治疗早期即可快速实现病毒抑制，且在 24周 研究期间疗效保持稳定。 4、研究人群均为亚洲患者，可能限制研究结果在其他种族人群中的推广；未来亟需开展多中心研究，验证 GST-HG141 在不同人群中的疗效。 综上，本研究为 GST-HG141（新型乙肝核心蛋白组装调节剂）联合核苷（酸）类似物治疗低病毒血症患者的疗效和良好安全性提供了初步但极具潜力的证据，该药物能有效抑制患者体内残留的 HBV DNA 和 pgRNA 水平。临床结果提示，GST-HG141 或可成为低病毒血症患者的潜在治疗方案，但其在慢性乙型肝炎治疗中的具体地位，仍需更多广泛的临床研究进一步证实，尤其是与当前标准治疗方案的头对头比较。 研究观察到，GST-HG141 治疗仅约 2周 即可快速抑制 HBV DNA 和 pgRNA，这一结果令人鼓舞，也显示其与传统核苷（酸）类似物具有不同的作用机制。尽管本研究存在诸多局限性，但仍有必要开展进一步的临床研究，如延长随访期、增设对照组、直接检测 cccDNA 等，以评估 GST-HG141 的长期疗效和安全性，该药物或可成为治疗低病毒血症及其他核苷（酸）类似物治疗无应答慢性乙型肝炎患者的潜在新型方案。 作者贡献、数据共享声明、利益冲突声明、致谢、补充数据、参考文献 略，请参考原文 【免责声明】 信息性质：本文内容为健康知识科普，仅基于公开信息进行整理与分享。文章内容不属于医疗诊断、治疗建议或专业医学意见，不可替代专业医疗建议。 信息准确性：我们力求内容准确，但医学知识更新迅速，不保证信息的绝对准确性与完整性，若有疏漏欢迎指正。 版权声明：尊重原创与版权。如内容涉嫌侵权，请提供证明与我们联系，我们将及时处理。 点分享 点收藏 点在看 点点赞