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环球视野，深度视角广告位招租点击这里下一个出现在这里！LDT的广州方案，定稿了。胖鸽第一时间进行了分享，欢迎各位点击链接查看详情。个人觉得，我国对LDT（特别是NGS领域的LDT）所持的“先发展，稳试点，缓严管”策略监管路径是清晰和明确的。当然，从另一个角度来看，就是不如美国的灵活或者说激进。不过，这事被美国监管部门，准确的来说FDA的一张“A4纸”给搅黄了。核弹级！！FDA拟发布监管新规，将LDT纳入IVD监管框架！大家可以看下上文的内容，再来看下面这条，就可以直接跳转到第二章节了。就您也配管LDTs？如果懒得跳来跳去，咱们就先来点前情提要，回顾一下。角力我们都知道，LDT在美国开展的如火如荼的原因就是其此前并不归FDA监管。我们再来回顾下“LDTs (Laboratory Developed  Tests) 一般是指在实验室内部研发、验证和使用的检测方法。在美国，医疗保险和辅助服务中心（CMS）依据临床实验室改进修正案（Clinical Laboratory Improvements Ac，CLIA ‘88）对临床实验室进行监管，根据技术复杂度分类进行CLIA认证。CMS对临床实验室的人员专业性、质控能力、产品验证及实验记录等方面制定了相关标准和要求。IVDs（In vitro Diagnostic）则相对简单，根据Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act)由FDA进行监管，需要获得医疗器械认证，也就是经常说的510(K)才能上市销售。”2023年9月2023年9月29日星期五，美国食品药品监督管理局（FDA）发布新规征求意见稿。核心就2条：1，明确即便IVD是实验室生产的，依然被归类为IVD进行监管。2，FDA打算逐步取消对LDT的宽限（或者说自由裁量），使其与其他IVD采用相同的监管方案。后来，在2023年12月11日我们提到，美国各个LDT利益相关组织都对FDA监管LDT提出了反对意见。结果，所有的信息要么被无视，要么被FDA驳回。那么，问题来了，FDA为什么有恃无恐？直到今天，我才明白过来，有人意志不坚定。似乎，有人背叛了“革命”。然而，真相真的是如此么？背叛？2024年1月18日，一个注定载入史册的日子。FDA和CMS联合发表声明：美国人民值得拥有准确可靠的诊断检测，无论它由谁制造！第一反应：CMS，叛徒！第二反应：美帝人民这么惨？！第三反应：美国LDT/IVD之争结束了这份公告由FDA CDRH的主任Jeff Shuren和CMS 临床质量与标准中心代理主任Dora Hughes联合签发，代表了FDA和CMS双方的意志。以下，我们首先简单概述下这里面的内容（原文后附）。第一，在美国，据CDC统计约70%的医疗决定由LDT检测单独决定，因此，监管LDT是非常重要的。第二，此前LDT往往简单、用途单一，因此FDA放松了监管。但是，LDT发展迅速，已经超出了上个世纪的监管框架，需要重新考虑LDT的监管方式。比如，有人因LDT检测结果的不准确过度治疗或治疗不足，甚至对一些罕见病或阿尔兹海默症做出错误诊断。这部分主要想说明LDT本来就归FDA管，FDA并没有扩权，这是法理依据，也是为了美国人民好。更为关键的是，CMS支持FDA的加强监管提案！看来，似乎CMS颇为无奈，毕竟人家本来就管这事。第三，FDA和CMS的监管框架是明确的，二者的目标是一致的，那就是患者和医生有权利知道检测方法是否有效。CMS的法理依据是CLIA，也就是说，CMS监管对象是实验室的检测是否准确，而对其背后所代表的临床意义并不做任何背书。而FDA对此也没有意见，CMS可以继续根据CLIA进行监管。那么，是否可以通过对CLIA扩权来达到监管目的呢？不行。FDA直接引用CMS 2015年在国会听证会上的证词，当时的代局长Patrick Conway明确表示CMS不具备这种能力。而通过CLIA扩权获得这种能力的话，基本等同于再建立一套与FDA平行的系统。这有必要么？第四，CMS和FDA共同支持FDA对LDT进行监管。通过相同的监管方式，LDT和IVD将成为共同基于科学的、使患者受益的临床检测。简单点，CMS放弃抵抗了，基本上交出了这部分权力。呃，其实也不是。FDA似乎揭开了此前美国LDT此前被大家忽视的事实：我只对检测准确性、重复性等检测本身性能负责，而对背后的临床意义、科学依据无需做出必要性的说明。这就是相当于此前真空地带的红利就此消失了。从这方面说，美国可能此前存在很多从CMS“套保”的LDT检测。所以说，这一切都是CMS和FDA演的一场戏？？？？？？？？摸着石头过河对于CMS和FDA这种老奸巨猾的机构，咱还是嫩了点。啪啪打脸，脸都打肿了。我们来看下此前我们做出的预判和目前的结果：推演1：FDA此项监管草案极有可能遭到抵制而撤回或大修。结果：不完全打脸，遭到抵制，但是没有撤回或大修。推演2：VALID或相似法案将通过，LDT监管形成妥协。结果：完全打脸，FDA通过“说服”CMS，“重新收回”LDT的监管。推演3：美国LDT监管探索很可能影响国内监管政策。结果：啪啪打脸，似乎反而是NMPA监管反向输出给FDA，让FDA鼓起勇气重新做自己。那么，目前看来似乎只有国会通过立法的形式重新规制这一条路来阻止FDA监管LDT了。假设这没有发生，美国LDT的企业会面临什么样的局面？（图片截取自cooley，见注4）首先，肯定是要执行FDA分批实施的过渡政策。质量体系建立、申请文件等补充起来，PMA/510K申请起来。其次，我们前面提过，FDA仍然支持CMS继续通过CLIA监管各个实验室。也就是说，美国实验室有福了，真的要迎来双监管了。等等，我发现此前也被美国各个机构给误导了。他们并不是担心从CMS转到FDA监管造成的申请繁琐、冗长，而是担心被双重监管！用着有证的试剂盒，接受CLIA认证，每年做室间质评。除了集采外，鹰酱再一次摸着我们过河...哎，咱这脸还是有点嫩，要不别打了？附：FDA&CMS原文：END啊对对对对，扫描这货能联系到我近期文章：5700万美元>4.1亿美元所以，这是另外一个GRAIL？断臂求生，呃不，先断手指Geneoscopy：天下肠癌早筛者苦Exact Sciences久矣！是时候出手了！相关资料：注1：https://www.fda.gov/medical-devices/medical-devices-news-and-events/fda-and-cms-americans-deserve-accurate-and-reliable-diagnostic-tests-wherever-they-are-made注2：https://www.govinfo.gov/content/pkg/STATUTE-90/pdf/STATUTE-90-Pg539.pdf注3：https://democrats-energycommerce.house.gov/sites/evo-subsites/democrats-energycommerce.house.gov/files/Testimony-Conway-LDTs-2015-11-17.pdf注4：https://www.cooley.com/news/insight/2023/2023-11-29-proposed-rule-on-laboratory-developed-tests-takes-center-stage

2023年11月16日，生命科学和生物信息公司Nature's Toolbox（以下简称“NTx”）宣布获得由RA Capital Management 领投的4750万美元B轮融资，A轮领投方Anzu Partners和长期投资者Blue Stone Venture Partners也参与此次融资，资金将持续用于公司的无细胞生物合成平台NTxpress和NTxscribe，推进蛋白质和mRNA合成技术的发展。截至目前，NTx共完成三轮融资，总额超6000万。除此次B轮融资的4750万美元外，还包括新墨西哥州经济发展部就业培训激励计划(JTIP) 提供的33.9万美元赠款，以及Anzu Partners A 轮融资的1300万美元。法兰克福大学校友联手创业，目标瞄准疫苗开发千亿蓝海市场NTx的创始人Alex Koglin毕业于法兰克福大学，后在哈佛大学医学院完成博士后研究。主要从事天然产物生物合成簇的生物信息分析，在洛斯阿拉莫斯国家实验室（LANL）担任奥本海默研究员期间，创造了两种可研制结核病（TB）疫苗的化合物。2015年，Koglin博士从LANL休了创业假，与Michael Humbert博士共同创办了Nature's Toolbox，希望以他在洛斯阿拉莫斯期间创造的这两种抗生素化合物为基础，开发结核病治疗方法并将其商业化。Michael Humbert博士同样在法兰克福大学获得博士学位，与Koglin博士在洛斯阿拉莫斯国家实验室共事。他主要从事疫苗设计和抗体开发工作，开发了用于血液检测的诊断性抗体。他们在专业领域的独特见解和契合度，促使二人一拍即合，创建了NTx公司，通过模仿酶最初在细胞中协同工作的方式来构建化合物，为日后NTx的无细胞（CF）生物合成平台的构建奠定了基础。后随着新冠疫情的爆发，发现在这个系统中可以使用必要的酶化合物来开发mRNA疫苗，将与COVID-19的斗争转向流行病阶段，为日后NTx的商业化疫苗的开发奠定了基础。（图源：NTX官网）自创无细胞生物合成系统，实现mRNA生产完整性高达85%生物合成是合成生物体生长增值所必需的物质的过程，包括蛋白质、核酸和核苷酸的生物合成等。有细胞内表达系统与无细胞合成系统两种，无细胞（CF）生物合成的优势在于不需要冷藏和复杂的冷链，可以更高效地按需提供蛋白质，加速疫苗开发进程。与基于细胞的表达相比，无细胞（CF）生物合成系统具有灵活性、高效性、环保性的特点。且设施占地面积较小，不需要为每个菌株配备专用设施，可以在整个商业化过程中进行扩展，节约生产成本。NTx也走过一些弯路——起初使用传统生产技术无细胞生物合成。这种技术通过除去细胞中如长链DNA等使其具有活性的部分，冷冻干燥剩下的部分。然后用水对干燥的材料进行再水化，加入核酸，对分子机器进行编程，进而合成无限的目标蛋白质。 但问题也很明显，需要的生产规模较大，技术成本极高。存在着生物体酶的稳定性有限，ATP再生减少（能量损失、运行时间短），残余代谢活动降低效率（核苷酸和氨基酸循环），细胞核酸酶和蛋白酶的存在产生蛋白质假象，密码子使用依赖性等问题。此后，NTx开始寻找一种更具有“性价比”的技术——“体外合成生物学”，即以更具稳定性的重组酶代替细胞提取物的无细胞合成过程。利用体外合成生物学，NTx开发了重组连续流方法，这就是NTxpress技术平台的“前身”。随着大规模流行病的出现，团队迅速意识到其系统的重要性，并用第二个平台NTxscribe对第一个平台进行补充，利用转录（蛋白质翻译的第一步）生产基于mRNA的产品。与基于提取物的无细胞表达相比，平台提高了最终产品浓度（>7g/l），提高了NTP转化率，利用更少的T7聚合酶提高了DNA模板的利用率。且可以生成长度大于150nt的poly(A)尾。无需Oligo-DT亲和层析，即可实现高达85%的mRNA完整性。即使是基因组长度大于11kb的saRNA，也可以完成高完整性的转录。NTx公司利用中空纤维生物反应器首创完全重组的连续流体外无细胞转录系统，使capping和尾修饰过程在连续流中完成，减少了生产步骤之间对材料的损耗与生产时间。且平台所设计的所有酶都具有亲和性标签，可在所有加工步骤中进行连续捕获和清洗。如今，该公司正凭借其无细胞（CF）生物合成平台NTxpress和NTxscribe，以环保和可持续的方式合成生物制剂，将小规模药物的应用扩展到商业规模治疗药物的生产。● NTxpress：目前唯一一个完全重组的无细胞表达平台，是一个恒温、稳定且功能强大的体外转录和翻译系统，可用于合成蛋白质并最大限度地减少不必要的细胞代谢。基于提取物的无细胞表达和NTx的无细胞表达对比表（依据NTx官网内容整合）● NTxscribe：是一种无细胞的、真正的连续流合成平台，用于生产常规和自扩增mRNA，旨在提供一种低成本、高速度的垂直整合生产系统，且兼具环保性和安全性。NTxscribe采用模块化技术，具有高度的灵活性和可扩展性，可满应对GMP生产中快速变化的需求。NTx的平台技术适应性强，可快速合成和生产不同的候选药物，从而更快将大量生物制剂引入开发流程，缩短开发周期。此外，与传统的生物制剂系统相比，平台所需的设备和设施更简易，易于以较低的资本支出扩大生产规模。易耗品套件使用标准的一次性组件组装而成，具有稳定的供应链，实现了完全受控的垂直整合供应。NTxscribe的主要组成部分包括：1、独特的生物反应器设计2、生产mRNA序列、添加5'cap和poly(A)尾端的全套酶3、专门设计的手套箱，可保持工作区的无菌状态专有的生物反应器流程图（图源：NTx官网）一个5ml的生物反应器可以在40min内合成25g目标化合物，在12h内合成400mg目标化合物。NTxscribe平台中使用的所有酶，包括m7G-capping（cap0）、cap1-generating酶和poly(A)聚合酶，都被设计具有亲和性标签，可在所有加工步骤中连续捕获和清洗。这种方法最大限度地减少了生产步骤之间对材料的处理，减少对分子的破坏确保其完整性。NTx关键酶成分供应稳定，通过可提高产量的纯化流程，减轻了供应链对第三方供应商的依赖，满足从研发到商业的各种需求。屡获基金会赠款，加速全球疫苗供应链迭代NTx被《科技论坛报》评为2022年新墨西哥州最佳初创企业之一，当年，NTx获得了比尔及梅琳达-盖茨基金会的一笔赠款，用于开发新的生产方法，以降低成本并改善中低收入国家获得mRNA疫苗和疗法的机会，与多家企业、政府部门和医院等达成合作。新墨西哥州向NTx公司投资500万美元的经济发展基金。新墨西哥州经济发展部部长Alicia Keyes认为，NTx预计将在未来10年内产生13亿美元的经济影响，“这家公司不仅将改变新墨西哥州，还将在健康领域产生全球影响。”虽然无细胞生物合成早在几十年前就已建立，但研究人员一直在使用无细胞系统进行生化反应，且主要是在实验室进行研究，没能延伸到从诊断传感器开发到疫苗生物制造等领域。NTx利用自身具有可扩展性的平台，应对不断变化的全球需求，帮助研究人员更快地进行创新，快速支持临床试验，简化和提高生产，最终推动全球供应链的发展。利用专有的酶和生物反应器系统，可以用远小于传统生物加工方法的时间和成本合成RNA（包括mRNA、saRNA等），降低纯化成本。根据QYResearch最新调研报告显示，预计2029年全球mRNA疫苗核心酶市场规模将达到2063百万美元，未来几年年复合增长率CAGR为-2.5%。用于抗击癌症和自身免疫性疾病的基于蛋白质的疗法先前也都面临着与疫苗制造相同的挑战，该技术的潜力或不仅限于疫苗生产。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台