Phase 2 Study of Rogaratinib (BAY 1163877) in the Treatment of Patients With Sarcoma Harboring Alterations in Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) 1-4 and SDH-Deficient Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)

This phase II trial studies the effect of rogaratinib in treating patients with sarcoma with a change in a group of proteins called fibroblast growth factor receptors (FGFRs) or SDH-deficient gastrointestinal stromal tumor (GIST). Rogaratinib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2021-05-03

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT04483505

/ Completed临床1期IIT

Rogaratinib, Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Hormone Receptor Positive, FGFR1/2/3-positive Breast Cancer: Phase I Clinical Trial Plus an Expansion Cohort

This study is an open, multicenter, prospective phase I dose escalation clinical trial followed by an expansion cohort. The aim of this study is to asses the Recommended Phase 2 Dose (R2PD) and the safety profile, among other efficacy, in FGFR1/2/3 positive, hormone receptor-positive breast cancer (HRPBC) patients with metastatic disease after progression to the combination of an aromatase inhibitor plus palbociclib, abemaciclib or ribociclib, according RECIST 1.1 criteria.

开始日期2020-11-25

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+2]

NCT04040725

/ Withdrawn临床2期IIT

Phase II Clinical Trial of Rogaratinib for High Risk Non-Muscle Invasive Bladder Cancer (NMIBC) Unresponsive to Bacillus Calmette-Guerin (BCG) With FGFR1 or FGFR3 Gene Overexpression: The Bladder Cancer Signal Seeking Trial (BLASST)-3

This research study is studying the safety, tolerability, and tumor activity of the study drug known as rogaratinib as a possible treatment for bladder cancer.

开始日期2019-11-27

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

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项与 Rogaratinib 相关的文献（医药）

2025-04-01·CURRENT TREATMENT OPTIONS IN ONCOLOGY

Recent Advances in Succinate Dehydrogenase Deficient Gastrointestinal Stromal Tumor Systemic Therapies

Review

作者: Van Galen, Joseph ; Dedousis, Demitrios ; Gadra, Elyse ; von Mehren, Margaret

OPINION STATEMENT:

Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are the most common gastrointestinal soft tissue sarcomas, with an incidence of about 15 cases per million person-years. Approximately 15% of GIST develop due to succinate dehydrogenase deficiency (SDH-Def), and such tumors do not respond well to the tyrosine kinase inhibitors (TKIs) used to treat other GIST. Due to its indolent nature SDH-Def GIST can often be surveilled if asymptomatic. In our current practice we typically treat advanced symptomatic SDH-Def GIST with the anti-angiogenic TKIs, sequentially treating with sunitinib, regorafenib and pazopanib. This practice is based on limited data. This systematic review provides an update on new data (12/21/2021 to 9/26/2024) for systemic treatment of SDH-Def GIST, both with agents generally used to treat other GIST subtypes and with agents approved in other malignancies. Olverembatinib and rogaratinib have shown promising activity in pre-clinical models and small SDH-Def GIST cohorts. Other agents whose benefits are explored here include the immune checkpoint inhibitors (ICI) ipilimumab and nivolumab and temozolomide, whether as monotherapy or in combination with INBRX-109 (a pro-apoptotic antibody) or olaparib. Additional research into TKI agents with anti-vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) and anti-fibroblast growth factor receptor (FGFR) activity in this clinical setting is needed. Patients with SDH-Def will benefit more broadly from ongoing explorations of treatments with alternative mechanisms of action, especially those that exploit cellular pathways involved in SDH-Def GIST tumorigenesis.

2024-11-01·JAMA Oncology

Rogaratinib Plus Atezolizumab in Cisplatin-Ineligible Patients With FGFR RNA-Overexpressing Urothelial Cancer

Article

作者: Grünwald, Viktor ; Sweis, Randy F. ; Morales-Barrera, Rafael ; Ellinghaus, Peter ; Zhou, Yinghui ; de Braud, Filippo ; Penel, Nicolas ; Lee, Jae-Lyun ; Meran, Johannes ; Necchi, Andrea ; Rosenberg, Jonathan E. ; Ishida, Tatiane Cristine ; Maruzzo, Marco ; Gajate, Pablo ; Bao, Weichao

Importance:

The oral pan–fibroblast growth factor receptor inhibitor rogaratinib previously demonstrated encouraging safety and efficacy in a phase 1 study of patients with urothelial cancer (UC) overexpressing FGFR messenger RNA (mRNA).

Objective:

To evaluate the safety, pharmacokinetics, and preliminary efficacy of rogaratinib in combination with the programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) inhibitor atezolizumab in cisplatin-ineligible patients with FGFR mRNA-positive, locally advanced/metastatic UC.

Design, Setting, and Participants:

The FORT-2 nonrandomized clinical trial was an open-label, single-arm, multicenter study conducted between May 15, 2018, and July 16, 2021, in 30 centers across Asia, Europe, and North America. Eligible patients had locally advanced/metastatic UC with FGFR1/3 mRNA overexpression and were ineligible for cisplatin-based chemotherapy. The data analysis was completed from July 2022 to September 2022.

Interventions:

Patients received rogaratinib 600 mg or rogaratinib 800 mg twice daily in combination with intravenous atezolizumab 1200 mg every 21 days.

Main Outcomes and Measures:

Primary end points included safety, tolerability, and the recommended phase 2 dose (RP2D) of rogaratinib in combination with atezolizumab.

Results:

Among 153 patients screened, 73 (48%) had tumors with FGFR1/3 mRNA overexpression, and 37 patients were enrolled and treated (median [range] age, 75.0 [47.0-85.0] years; 32 [87%] male). The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) included diarrhea in 23 patients (62%), hyperphosphatemia in 19 (51%), and fatigue in 15 (41%). Grade 3 or higher TEAEs were reported in 27 patients (73%), and 4 grade 5 TEAEs were reported, though unrelated to treatment. The RP2D was rogaratinib 600 mg in combination with atezolizumab 1200 mg. At the RP2D, the overall response rate was 53.8% in the rogaratinib 600 mg group, including 4 patients (15%) with complete responses; 12 responders (86%) did not have an FGFR3 gene alteration, and 11 (79%) had low PD-L1 expression.

Conclusions and Relevance:

In this phase 1b nonrandomized clinical trial, rogaratinib plus atezolizumab demonstrated a manageable safety profile, with no unexpected safety signals. Efficacy for this combination at the RP2D was observed in tumors with low PD-L1 and was not dependent on FGFR3 gene alterations, suggesting broad potential benefit for patients with locally advanced/metastatic UC and FGFR mRNA overexpression.

Trial Registration:

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03473756

2024-04-01·HELVETICA CHIMICA ACTA

Evolution of the Manufacturing Route towards a Key Benzothiophen‐2‐yl‐Boronic Acid Building Block of Rogaratinib

作者: Paulsen, Holger ; Gries, Joerg ; Platzek, Johannes

Abstract:

The evolution of the synthesis of a benzothiophene‐2‐yl‐boronic acid ‐ a key building block for the anti‐cancer agent Rogaratinib ‐ is reported from multi‐gram scale to industrialization. The pitfalls and learnings during process development are outlined, describing the optimization of the initial research synthesis route, investigation of an alternative approach based on a palladium‐catalyzed Newman‐Kwart rearrangement and finally changing the synthetic strategy from thiophene‐construction to benzene‐ring formation. Although the initial route was utilized to deliver material on kg‐scale, the requirements for market‐supply triggered the decision to pursue a new synthetic route. Catalyst costs, high purity‐requirements, and not the least technical practicality caused the change to a synthesis with indeed higher step‐count. However, this could be mitigated by repeated application of a telescoping approach. The free boronic acid was finally selected and manufactured as a stable isolated intermediate after challenges like proto‐deboronation and trimerization to boroxine upon drying could be solved by an optimized crystallization procedure.

项与 Rogaratinib 相关的新闻（医药）

2025-05-05

·小药说药

FGFR靶向治疗的临床进展

-01-引言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。-02-一、FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。-03- 二、小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。-04-三、FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。-05-四、新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。-06-结语目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考资料：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

引进/卖出临床结果临床2期

2024-03-12

·精准药物

【Nature子刊】靶向FGFR的抑制剂、耐药和新方向

前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

放射疗法

2021-11-19

·新浪医药

打破肿瘤微环境！FGFR新药开发势头迅猛_新浪医药新闻

打破肿瘤微环境的保护壁垒，是抗肿瘤药物开发的重要方向。FGFR抑制剂，近3年连续获FDA批准3个新药，获批适应症均为临床急需，迎来了开发道路上的多个里程碑。而从泛抑制剂到单一亚型药物的开发，临床在研品种十余个，又可见其潜力巨大。不难看出，FGFR绝对为当下肿瘤领域药物开发极热的靶点之一！ 1、FGFR/靶点重要信息肿瘤微环境重要的组成之一，即为肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子，即FGF。成纤维生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族：由22个配体组成，其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。分布方面：在鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌及食道癌中观察到了FGFR1的扩增，在胃癌和乳腺癌中发现了FGFR2的扩增，在膀胱癌、子宫内膜癌和肺鳞状细胞癌中观察到FGFR的激活点突变，在多发性骨髓瘤中观察到易位、FGFR3的扩增和突变。图1.1 乳腺癌中FGFR信号通路（图片源BBA Reviews on Cancer 2021） 2、FGFR抑制剂/全球专利申请统计国内有研究人员对FGFR抑制剂的开发进行过专利申请统计，通过对数据库进行检索，截至2018年12月1日，国内外FGFR小分子抑制剂相关化合物专利申请186项；其中，申请量快速增长期出现于2012年之后；专利权人方面，国外是以阿斯利康专利申请数量相对较多，国内是以上海药物所相对靠前。图2.1 1995-2017年/国内外FGFR抑制剂专利申请统计（图片源：Chinese Journal of New Drugs 2020） 3、FGFR抑制剂/全球新药统计针对FGFR抑制剂的开发，全球已上市代表药物相继为Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib；III期临床品种2个，分别为Rogaratinib和Futibatinib；而II期品种和I期品种就相对多一些，共约10个品种为临床在研。现在主要介绍开发阶段≥III期临床的品种，如下。 ➢ Erdafitinib（2019）开发公司为Janssen Biotech，是在Astex Therapeutics的许可下（最早可追溯至2008年），上市推出Erdafitinib；该产品的先导是源自一系列的小分子血管生成抑制剂，后开发为FGFR抑制剂；2018年3月，FDA授予Erdafitinib用于治疗尿路上皮癌的突破性疗法认定，9月杨森向美国FDA提交新药申请；2019年4月FDA据其II期临床试验数据，加速批准Erdafitinib上市，用于具FGFR2/3基因突变且经铂基化疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，这是FDA批准的首款针对FGFR基因突变的转移性膀胱癌的靶向疗法。除已获批的临床适应症外，在研的临床适应症还有非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、多发性骨髓瘤等。 ➢ Pemigatinib（2020）开发公司为美国Incyte生物制药公司，后与我国的信达生物共同开发，2019年11月FDA授予pemigatinib治疗成人复发性FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者的突破性疗法和罕见病用药，给予优先审查资格；2020年4月FDA加速批准pemigatinib上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。该品种对于FGFR1-4都有很强的抑制活性，对先前治疗过的晚期胆管癌患者所进行的Ⅱ期临床试验数据显示，疾病控制率(DCR)高达82%。 ➢ Infigratinib（2021）开发公司为QED Therapeutic，经诺华公司许可开发，是一种口服FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂，2020年8月中国联拓参与并达成合作开发，临床主要指向化疗难治的FGFR2融合型胆管癌，同时，QED Therapeutic还在开发FGFR驱动的罕见病，如小儿骨骼发育不良、神经胶质瘤和晚期乳腺癌。2021年5月，FDA加速批准Infigratinib上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部的晚期或转移性胆管癌成人患者。 ➢ Rogaratinib（III期）开发公司为拜耳，是一种泛FGFR激酶抑制剂，为口服片剂，用于治疗晚期实体瘤，包括转移性尿路上皮癌和转移性乳腺癌。2018年5月，在FGFR阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中启动了II/III期试验；2020年11月，启动了Rogaratinib联合帕博西尼/氟维司群临床治疗FGFR1-3阳性、激素受体阳性乳腺癌患者的I期临床试验。 ➢ Futibatinib（III期）该品种由Taiho Pharmaceutical及其子公司Taiho Oncology开发，是FGFR1-4不可逆泛抑制剂，口服用于肿瘤的治疗，包括转移性乳腺癌、携带FGFR2扩增的转移性胃/食管交界处癌症、具有FGFR1重排的髓系淋巴癌、尿路上皮癌、肝细胞内胆管癌、子宫内膜癌或转移性肝细胞癌。2019年12月，启动转移性乳腺癌的II期临床；2020年3月，启动III期临床；2020年7月，启动1项针对FGFR2扩增的转移性胃癌以及患有FGFR1重排的淋巴癌的II期试验；2021年1月，启动一项针对晚期/转移性UC患者的II期临床。 4、小结综上，从临床效果来看，里程碑式的适应症获批，证实了FGFR抑制剂的突破性特点；大型药企的介入，国内药企的引入，证实了行业对该靶点未来的看好；另国内现已有多家药企自主研发的多个品种进入到临床阶段，赛道已经开始火热；故同行还可进一步关注，即亚型的细化，抑制剂选择性的增强也是当下FGFR抑制剂开发的重要方向！参考文献： 1.BBA - Reviews on Cancer 1876 (2021). https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2021.188595 2.Chinese Journal of New Drugs 2020, 29( 8). 3.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm 4.Life Sciences 258 (2020) . https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118163 5.Current Opinion in Immunology 2020. https://doi.org/10.1016/j.coi.2020.03.004 6.Molecular Therapy Vol. 29 No 5 May 2021. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.04.015. 7.European Journal of Medicinal Chemistry 214 (2021) 113205. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113205 8.European Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019 *声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。

免疫疗法加速审批突破性疗法小分子药物优先审批

100 项与 Rogaratinib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	美国	Corden Pharma GmbH	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	美国	Bayer AG	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	日本	Corden Pharma GmbH	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	日本	Bayer AG	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	澳大利亚	Bayer AG	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	澳大利亚	Corden Pharma GmbH	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	比利时	Bayer AG	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	比利时	Corden Pharma GmbH	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	巴西	Bayer AG	2018-05-31
FGFR阳性尿路上皮癌	临床3期	巴西	Corden Pharma GmbH	2018-05-31

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03473756 (FORT-2, CTgov)	临床1期	膀胱尿路上皮癌 \| 局部晚期尿路上皮癌	37	Rogaratinib+Atezolizumab (Rogaratinib 800 mg BID + Atezolizumab)	築選鑰壓網鬱遞積鹹製 = 顧糧夢構築獵製夢鹹糧淵簾製構築廠遞廠膚艱 (製襯網膚獵鹹顧衊鹹糧, 願憲窪構顧鏇齋衊積獵 ~ 襯鑰遞製壓廠鬱齋廠夢) 更多	-	2025-04-09
				Rogaratinib+Atezolizumab (Rogaratinib 600 mg BID + Atezolizumab)	築選鑰壓網鬱遞積鹹製 = 鑰餘鏇壓選夢憲願膚壓淵簾製構築廠遞廠膚艱 (製襯網膚獵鹹顧衊鹹糧, 鏇觸繭觸鹽簾膚夢憲鬱 ~ 鹽範壓範簾繭齋衊製憲) 更多
NCT03410693 (FORT-1, Pubmed)	临床2/3期	尿路上皮癌	175	Rogaratinib	鹹夢鏇範構鬱積壓築齋(餘選廠繭鹹觸積鏇壓夢) = No rogaratinib-related deaths occurred 蓋齋獵鹹簾顧積夢糧蓋 (繭積觸製範襯獵獵壓艱 ) 更多	积极	2022-10-14
				Chemotherapy (docetaxel, paclitaxel, or vinflunine)
NCT03762122 (SAKK 19/18, ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床2期	鳞状非小细胞肺癌 FGFR Overexpression	15	rogaratinib	鹽簾觸衊淵積壓蓋廠餘(鹹廠醖膚鹽築鹹衊顧築) = hyperphosphatemia (60%), diarrhoea (20%), and dry mouth (20%) 衊壓觸繭網蓋顧廠壓憲 (淵繭網齋鹹襯遞襯醖選 ) 更多	不佳	2021-05-28
NCT03473756 (FORT-2, ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床1期	转移性尿路上皮癌一线 FGFR Positive	26	atezolizumab+rogaratinib	網構膚製衊夢範鬱觸範(襯衊遞蓋壓襯衊憲襯醖) = The RP2D for R+A was 600 mg BID 夢憲壓選網餘鹽顧憲遞 (夢齋餘選願夢窪鹹簾衊 ) 更多	积极	2021-05-20
				atezolizumab+rogaratinib (low/negative PD-L1 protein and FGFR3 mRNA overexpression without mutation)
NCT03473756 (FORT-2, ASCO2020)	临床1/2期	转移性尿路上皮癌一线	27	Rogaratinib 600 mg + Atezolizumab	衊範鑰鬱鹹淵膚繭獵顧(網鏇築遞簾蓋艱鹽築網) = 63% 願築憲淵選遞餘憲構憲 (淵鑰鹹廠鹽觸鏇窪繭顧 ) 更多	积极	2020-05-25
NCT03410693 (FORT-1, ASCO_GU2020)	临床2/3期	转移性尿路上皮癌	175	Rogaratinib	築鹹廠積簾廠顧顧夢醖(廠網襯壓積淵鏇鑰蓋選) = 蓋窪觸艱窪淵獵範夢顧觸範醖鏇夢築壓糧蓋願 (網夢遞壓廠築蓋蓋顧壓 ) 更多	积极	2020-02-19
				Chemotherapy (docetaxel, paclitaxel, or vinflunine)	築鹹廠積簾廠顧顧夢醖(廠網襯壓積淵鏇鑰蓋選) = 夢夢獵網觸觸艱願選鹹觸範醖鏇夢築壓糧蓋願 (網夢遞壓廠築蓋蓋顧壓 ) 更多
NCT01976741 (ASCO_GU2020)	临床1期	肿瘤	74	Rogaratinib 800 mg po BID	壓廠選夢淵壓鑰齋齋範(醖獵獵簾醖壓網醖膚鬱) = The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) are shown in the Table. The most common drug-related TEAEs (any grade) were diarrhea (52.7%), increased blood phosphorus (41.9%), and decreased appetite and dry mouth (31.1% each). No ocular toxicities were reported. Increased blood creatinine and acute kidney injury (AKI), regardless of relatedness, were reported in 16.2% and 2.7% of pts, respectively; 1 case of AKI was confirmed as acute tubular necrosis. 獵觸選憲夢製範淵鬱餘 (觸製製積壓餘範襯壓餘 )	积极	2020-02-19
NCT03762122 (ASCO2019)	临床2期	非小细胞肺癌	260	Rogaratinib 800 mg BID	壓餘願憲範廠簾艱夢襯(遞鏇積觸製襯獵襯壓繭) = 35% 範遞廠壓鬱繭遞鬱範獵 (淵鑰遞選蓋選窪艱鑰範 ) 更多	积极	2019-05-26
NCT01976741 (ASCO2018)	临床1期	晚期尿路上皮癌	219	Rogaratinib 800mg twice daily	選淵糧壓觸憲積築簾簾(淵窪鬱蓋餘構膚築鏇鑰) = 鑰構襯獵簾齋夢醖衊網鬱齋醖網觸衊獵鬱壓簾 (鑰遞積積鬱憲積鏇積獵 ) 更多	积极	2018-06-01