Phase 2 Study of Rogaratinib (BAY 1163877) in the Treatment of Patients With Sarcoma Harboring Alterations in Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) 1-4 and SDH-Deficient Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)

This phase II trial studies the effect of rogaratinib in treating patients with sarcoma with a change in a group of proteins called fibroblast growth factor receptors (FGFRs) or SDH-deficient gastrointestinal stromal tumor (GIST). Rogaratinib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth.

开始日期2021-05-03

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT04483505 / Completed临床1期

Rogaratinib, Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Hormone Receptor Positive, FGFR1/2/3-positive Breast Cancer: Phase I Clinical Trial Plus an Expansion Cohort

This study is an open, multicenter, prospective phase I dose escalation clinical trial followed by an expansion cohort. The aim of this study is to asses the Recommended Phase 2 Dose (R2PD) and the safety profile, among other efficacy, in FGFR1/2/3 positive, hormone receptor-positive breast cancer (HRPBC) patients with metastatic disease after progression to the combination of an aromatase inhibitor plus palbociclib, abemaciclib or ribociclib, according RECIST 1.1 criteria.

开始日期2020-11-25

申办/合作机构

FUNDACIÓN DE INVESTIGACION DEL CANCER DE LA UNIVERSIDAD DE SALAMANCA

[+3]

NCT04040725 / Withdrawn临床2期IIT

Phase II Clinical Trial of Rogaratinib for High Risk Non-Muscle Invasive Bladder Cancer (NMIBC) Unresponsive to Bacillus Calmette-Guerin (BCG) With FGFR1 or FGFR3 Gene Overexpression: The Bladder Cancer Signal Seeking Trial (BLASST)-3

This research study is studying the safety, tolerability, and tumor activity of the study drug known as rogaratinib as a possible treatment for bladder cancer.

开始日期2019-11-27

申办/合作机构

Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

[+1]

100 项与 Rogaratinib 相关的临床结果

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100 项与 Rogaratinib 相关的专利（医药）

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2022-10-14·Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology

FORT-1: Phase II/III Study of Rogaratinib Versus Chemotherapy in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma Selected Based on FGFR1/3 mRNA Expression.

Article

作者: Cora N Sternberg ; Daniel P Petrylak ; Joaquim Bellmunt ; Hiroyuki Nishiyama ; Andrea Necchi ; Howard Gurney ; Jae-Lyun Lee ; Michiel S van der Heijden ; Eli Rosenbaum ; Nicolas Penel ; See-Tong Pang ; Jian-Ri Li ; Xavier García Del Muro ; Florence Joly ; Zsuzsanna Pápai ; Weichao Bao ; Peter Ellinghaus ; Chengxing Lu ; Mitchell Sierecki ; Sabine Coppieters ; Keiko Nakajima ; Tatiane Cristine Ishida ; David I Quinn

PURPOSE:

Rogaratinib, an oral pan-fibroblast growth factor receptor (FGFR1-4) inhibitor, showed promising phase I efficacy and safety in patients with advanced urothelial carcinoma (UC) with FGFR1-3 mRNA overexpression. We assessed rogaratinib efficacy and safety versus chemotherapy in patients with FGFR mRNA-positive advanced/metastatic UC previously treated with platinum chemotherapy.

METHODS:

FORT-1 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT03410693) was a phase II/III, randomized, open-label trial. Patients with FGFR1/3 mRNA-positive locally advanced or metastatic UC with ≥ 1 prior platinum-containing regimen were randomly assigned (1:1) to rogaratinib (800 mg orally twice daily, 3-week cycles; n = 87) or chemotherapy (docetaxel 75 mg/m², paclitaxel 175 mg/m², or vinflunine 320 mg/m² intravenously once every 3 weeks; n = 88). The primary end point was overall survival, with objective response rate (ORR) analysis planned following phase II accrual. Because of comparable efficacy between treatments, enrollment was stopped before progression to phase III; a full interim analysis of phase II was completed.

RESULTS:

ORRs were 20.7% (rogaratinib, 18/87; 95% CI, 12.7 to 30.7) and 19.3% (chemotherapy, 17/88; 95% CI, 11.7 to 29.1). Median overall survival was 8.3 months (95% CI, 6.5 to not estimable) and 9.8 months (95% CI, 6.8 to not estimable; hazard ratio, 1.11; 95% CI, 0.71 to 1.72; P = .67). Grade 3/4 events occurred in 37 (43.0%)/4 (4.7%) patients and 32 (39.0%)/15 (18.3%), respectively. No rogaratinib-related deaths occurred. Exploratory analysis of patients with FGFR3 DNA alterations showed ORRs of 52.4% (11/21; 95% CI, 29.8 to 74.3) for rogaratinib and 26.7% (4/15; 95% CI, 7.8 to 55.1) for chemotherapy.

CONCLUSION:

To our knowledge, these are the first data to compare FGFR-directed therapy with chemotherapy in patients with FGFR-altered UC, showing comparable efficacy and manageable safety. Exploratory testing suggested FGFR3 DNA alterations in association with FGFR1/3 mRNA overexpression may be better predictors of rogaratinib response.

2022-08-28·Lung cancer (Amsterdam, Netherlands)

Fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor rogaratinib in patients with advanced pretreated squamous-cell non-small cell lung cancer over-expressing FGFR mRNA: The SAKK 19/18 phase II study.

Article

作者: Alfredo Addeo ; Sacha I Rothschild ; Lisa Holer ; Martina Schneider ; Christine Waibel ; Simon Haefliger ; Michael Mark ; Eugenio Fernandez ; Nicolas Mach ; Laetitia Mauti ; Philip M Jermann ; Ilaria Alborelli ; Byron Calgua ; Spasenija Savic-Prince ; Markus Joerger ; Martin Früh

BACKGROUND:

Patients with advanced squamous-cell lung cancer (SQCLC) frequently (46%) exhibit tumor overexpression of fibroblast growth factor receptor (FGFR) messenger ribonucleic acid (mRNA). Rogaratinib is a novel oral pan-FGFR inhibitor with a good safety profile and anti-tumor activity in early clinical trials as a single agent in FGFR pathway-addicted tumors. SAKK 19/18 determined clinical activity of rogaratinib in patients with advanced SQCLC overexpressing FGFR1-3 mRNA.

METHODS:

Patients with advanced SQCLC failing standard systemic treatment and with FGFR1-3 mRNA tumor overexpression as defined in the protocol received rogaratinib 600 mg BID until disease progression or intolerable toxicity. A 6-months progression-free survival rate (6mPFS) ≤15 % was considered uninteresting (H0), whereas a 6mPFS ≥38 % was considered promising (H1). According to a Simon 2-stage design, 2 out of 10 patients of the first stage were required to be progression-free at 6 months. Comprehensive Genomic Profiling was performedusing the Oncomine Comprehensive Assay Plus (Thermo Fisher Scientific).

RESULTS:

Between July 2019 and November 2020, 49 patients were screened and 20 were classified FGFR-positive. Among a total of 15 patients, 6mPFS was reached in 1 patient (6.7 %), resulting in trial closure for futility after the first stage. There were 7 (46.7 %) patients with stable disease and 5 (33.3 %) patients with progressive disease. Median PFS was 1.6 (95 % CI 0.9-3.5) months and median overall survival (OS) 3.5 (95 % CI 1.0-5.9) months. Most frequent treatment-related adverse events (TRAEs) included hyperphosphatemia in 8 (53 %), diarrhea in 5 (33 %), stomatitis in 3 (20 %) and nail changes in 3 (20 %) patients. Grade ≥3 TRAEs occurred in 6 (40 %) patients. No associations between mutational profile and treatment outcome were observed.

CONCLUSION:

Despite preliminary signals of activity, rogaratinib failed to improve PFS in patients with advanced SQCLC overexpressing FGFR mRNA. FGFR inhibitors in SQCLC remain a challenging field, and more in-depth understanding of pathway crosstalks may lead to the development of drug combinations with FGFR inhibitors resulting in improved outcomes.

2021-11-25·Urologic oncology3区 · 医学

Targeted therapies: Expanding the role of FGFR3 inhibition in urothelial carcinoma.

3区 · 医学

Review

作者: Zeynep B Zengin ; Alex Chehrazi-Raffle ; Nicholas J Salgia ; Ramya Muddasani ; Sana Ali ; Luis Meza ; Sumanta K Pal

The management of urothelial carcinoma (UC) has rapidly advanced in recent years with new approvals for immune checkpoint inhibitors and antibody-drug conjugates. However, while many UC tumors contain potentially actionable mutations, the role for targeted small molecule inhibitors has been limited. One such target is the fibroblast growth factor receptor (FGFR) family of proteins. Activating mutations and amplifications of FGFR3 are common in UC with higher incidences seen in upper tract as compared to lower tract disease. Consequently, multiple FGFR-directed targeted therapies have been developed and trialed in both UC and other solid tumors harboring FGFR mutations. At current, erdafitinib, an inhibitor of FGFR1-4, is the only approved targeted therapy in metastatic UC following the BLC2001 study, which demonstrated a 49% overall response rate in patients with UC harboring an FGFR3 mutation. Additional FGFR-directed agents also continue to be investigated across multiple disease stages in FGFR-mutated UC including infigratinib, rogaratinib, and AZD4547, among others. Ongoing trials are combining these agents with immune checkpoint inhibitors and chemotherapy regimens. The precision medicine revolution has begun in UC, and FGFR3 inhibitors are leading the charge toward a more personalized, biomarker-driven treatment paradigm.

项与 Rogaratinib 相关的新闻（医药）

2024-03-12

·精准药物

【Nature子刊】靶向FGFR的抑制剂、耐药和新方向

前言成纤维细胞生长因子（FGF）通过FGF受体（FGFR1-4）发出信号，协调胎儿发育，有助于组织和全身稳态，但FGFR基因的融合、重排或突变也可能促进肿瘤发生。FGFR融合可分为I型（非受体型，由融合伴侣的N端置换引起，如BCR-FGFR1和ZYM2-FGFR1）、IIa型（受体型，也由融合伴侣N端置换产生；如FN1-FGFR1、KLK2-FGFR2）或IIb型（受体型，由融合伴侣C端置换产生；如FGFR2-BICC1、FGFR3-TACC3）。在实体瘤中检测到的FGFR变化包括非小细胞肺癌中的FGFR1扩增（20%）、乳腺癌中的FGFR 1/2扩增（7-23%）、尿路上皮癌中的FGFR3突变（10-60%）或FGFR3融合（6%）、肝内胆管癌中的FGFR2融合（10-20%）、子宫内膜癌中的FGFR2突变（12%）和胃癌中FGFR2的扩增（5-10%）。在约7.0%的未经选择的癌症患者中可以检测到FGFR基因的改变。目前，已经开发出了多种FGFR靶向药物，包括泛FGFR抑制剂（erdafitinib和futibatinib）、FGFR1/2/3抑制剂（infigratinib和pemigatinib），以及一系列更具特异性的药物，其中一些已进入临床使用。Erdafitinib已被批准用于携带FGFR2/3突变的尿路上皮癌患者，futibatinib和pemigatinib被批准治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的临床益处在一定程度上受到高磷血症的限制，这是由于FGFR1的脱靶抑制以及FGFR基因中耐药性突变的出现。下一代小分子抑制剂，如lirafugratinib和LOXO-435，以及FGFR2特异性抗体bemarituzumab，有望降低高磷血症的风险，并有能力克服某些耐药性突变。FGFR的结构和信号通路FGFs由具有球状或非典型β三叶结构的保守核心结构域组成，可分为典型FGFs（FGF1-10、FGF16-18、FGF20和FGF22）、内分泌型FGF（FGF19/FGF15、FGF21和FGF23）以及FGF同源因子（FGF11-14）。全长FGF受体（FGFR1-4）是I型跨膜蛋白，具有三个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。典型的FGF与硫酸乙酰肝素辅因子一起通过FGFR传递信号，而内分泌型FGF与klotho共受体（KLA和KLB）和硫酸乙酰肝素辅助因子一起通过FGFR传递信号。FGF–FGFR信号传导参与细胞存活、增殖、代谢、迁移和分化，包括生理作用，如协调胎儿发育和维持组织和/或全身稳态。这些受体也可以驱动肿瘤的发展。FGFR中配体依赖性二聚化或病理改变通过自身抑制机制释放而导致内源性激酶激活。FGFR激活导致FRS2依赖性激活PI3K–AKT、RAS–ERK和磷脂酶Cγ（PLCγ）依赖性二酰基甘油（DAG）–PKC和IP3–Ca2+信号。癌症患者的FGFR改变通过异常的FGFR信号传导促进肿瘤发生：FGFR扩增导致FGFR过度表达和下游信号通路过度激活；FGFR融合或重排导致融合伴侣介导的FGFR二聚化、磷酸化改变和异常的下游信号传导；细胞外区或跨膜结构域中的FGFR突变通过改变对FGF配体的特异性或亲和力，以及配体非依赖性二聚化来激活FGFR；酪氨酸激酶结构域中的FGFR突变由于自身抑制机制的破坏而结构性性地激活FGFR。小分子FGFR抑制剂几种小分子FGFR抑制剂已被开发用于治疗具有FGFR改变的癌症患者，如尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌、卵巢癌和宫颈癌。能够与酪氨酸激酶结构域的ATP结合位点结合的FGFR抑制剂通常分为多激酶FGFR抑制剂或选择性FGFR抑制剂。Derazatinib、dovitinib、tasurgratinib、lenvatinib、lucitanib、nintedanib和ponatinib都是多激酶FGFR抑制剂，对FGFR以外的多种RTK具有活性。然而，由于其广泛的活性，与选择性FGFR抑制剂相比，多激酶FGFR抑制剂的作用机制和不良反应都很复杂。选择性FGFR抑制剂包括泛FGFR、FGFR1/2/3和FGFR2/3抑制剂以及选择性FGFR2、FGFR3或FGFR4抑制剂。泛FGFR抑制剂包括 erdafitinib, futibatinib, rogaratinib和resigratinib；FGFR1/2/3抑制剂包括pemigatinib, infigratinib, fexagratinib和zoligratinib；Lirafugratinib是一种选择性FGFR2抑制剂，LOXO-435是一种选择FGFR3抑制剂，roblitinib和fissotioninib是选择性FGFR4抑制剂。目前，根据在II期试验中观察到的疗效和耐受性，美国食品药品监督管理局（FDA）在这些适应症的二线或更后线的治疗中加速批准erdafitinib、futibatinib、infigratinib和pemiginib。在erdafitinib的临床研究（BLC2001）中，根据FGFR3或FGFR2/FGFR3融合物中至少一种突变的存在，选择局部晚期和/或不可切除的尿路上皮癌患者。整体队列的ORR为40%，中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为5.5个月和13.8个月。46%的患者出现≥3级不良事件，在初步分析中包括低钠血症（11%）、口腔炎（10%）和乏力（7%），以及长期随访的指甲（15%）、口炎（14%）和皮肤事件（8%）。在FIGHT-203的II期研究中，在携带I型FGFR1融合（如ZMYM2–FGFR1或BCR–FGFR2）的MLN患者中测试了pemiginib的药效和安全性。其中77%（24/31）的患者对pemiginib有完全响应。常见的≥3级不良事件包括贫血（18%）、口腔炎和四肢疼痛（均为12%）。2022年8月，FDA批准了pemiginib用于携带FGFR1融合的复发性和/或难治性MLN患者。任何级别的高磷血症都发生在大多数接受泛FGFR抑制剂或FGFR1/2/3抑制剂的患者中。这种不良反应很可能反映了泛FGFR或FGFR1/2/3抑制剂对FGF23信号传导的抑制，因为这种分泌蛋白依赖于与近端小管上皮细胞膜上的FGFR1和klotho的结合。该复合物通过抑制磷酸钠协同转运蛋白（NPT2a/c）调节肾脏中的磷酸盐吸收。FGFR1在这一过程中的作用得到证实，因此，开发FGFR2特异性和FGFR3特异性抑制剂有望避免或降低这种不良反应的发生率。FGFR抑制性单克隆抗体在靶向FGF/FGFR信号的生物制剂中，bemarituzumab是目前正在III期试验中评估的唯一药物。bemarituzumab是一种人源化抗FGFR2b抗体，其抑制FGF7、FGF10和FGF22的结合，从而抑制癌细胞中配体诱导的FGFR2b信号传导，并且由于修饰的Fc结构域对自然杀伤细胞上的人FcγRIIIA受体的亲和力增加，因此具有诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的能力。在一项涉及晚期FGFR2b过表达胃和胃食管交界腺癌（GEA）患者的I期试验中，bemarituzumab单药治疗显示出可接受的耐受性，ORR为18%（5/28）。随后，在携带FGFR2扩增或FGFR2过表达的GEA患者的II期FIGHT试验中，将bemarituzumab与mFOLFOX6（包括氟嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）联合测试。bemarituzumab联合化疗组和安慰剂联合化疗组患者的ORR分别为53%和40%，mPFS分别为9.5个月和7.4个月（P=0.073)。bemarituzumab的其他几项试验，包括评估bemarituzumab联合mFOLFOX6加(NCT0511626) 或不加(NCT050252801) nivolumab在先前未经治疗的晚期GEA患者中的研究正在进行中。新型FGFR靶向疗法蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、抗体偶联药物（ADC）、放射免疫偶联物（RICs）和可溶性受体是能够靶向FGF–FGFR信号级联的潜在新治疗模式，其中一些已经或正在临床试验中进行测试。PROTACPROTAC具有双重部分，使其能够与靶蛋白和E3泛素连接酶相互作用，从而诱导靶蛋白的泛素化介导的蛋白酶体降解。LC-MB12是一种基于infigratinib的PROTAC，能够优先降解FGFR2，并抑制表达TEL–FGFR2融合的Ba/F3细胞和FGFR2扩增的SNU16癌细胞的增殖。相比之下，DGY-09-192是另一种基于 infigratinib的PROTAC，旨在募集von Hippel–Lindau蛋白（VHL），从而优先降解FGFR1和FGFR2。这些药物目前仍处于临床前开发阶段。CAR-T细胞由于PAX3–FOXO1的下游作用，FGFR4在儿科横纹肌肉瘤中普遍过表达。然而，N535K和V550L等耐药性突变通常在治疗前出现，这可能会限制小分子抑制剂的有效性。因此，研究人员开发了靶向FGFR4的CAR-T细胞，如RJ154-HL和3A11，具有不同的靶向FGFR4的scFv。目前，靶向FGFR的CAR-T细胞也仍处于临床前开发阶段。基于抗体的药物Aprutumab是一种全人源抗FGFR2抗体，它识别FGFR2b和FGFR2c亚型共同N末端区域P23、L27和E29周围的表位，并已被证明能诱导这些变体的内化和运输至溶酶体降解。Aprutumab和bemarituzumab在I期临床试验中均显示出良好的安全性和耐受性。目前，bemarituzumab已作为联合疗法进行II期和III期临床试验，而Aprutumab用于开发ADCs和RICs。Aprutumab ixadotin（前身为BAY-1187982）是具有不可裂解连接子的抗FGFR2 ADC，LY3076226是具有可裂解连接子的抗FGFR3 ADC。然而，测试这两种药物的第一阶段试验(nct22368951)由于耐受性差和活性有限而终止。此外，Aprutumab和抗FGFR3抗体vofatamab分别用于FGFR2靶向的RIC（227Th-Aprutumab，BAY 2304058）和FGFR3靶向的RIC，225Ac-vofatamab（FPI-1966）和111In vofatamab（FPI-1967）。BAY 2304058仍处于临床前开发阶段，而FPI-1966（用于放射免疫疗法）和FPI-1967（用于放射成像）目前正在I/II期试验(NCT05363605)中进行测试，用于表达FGFR3的晚期实体瘤患者。可溶性FGFR受体可溶性FGFR受体，如衍生自FGFR1c的细胞外结构域的FP-1039和衍生自FGFR 3c的细胞外区域的Recifecept，是另一类通过充当诱饵受体来捕获FGFR配体的重组蛋白药物。FP-1039已显示对促有丝分裂FGF配体具有高亲和力，并且在FGFR1扩增的肺癌和FGFR2突变的子宫内膜癌的小鼠异种移植模型中具有抗肿瘤作用。FP-1039在一期试验中具有可接受的耐受性。测试FP-1039与各种化疗联合用药的Ib期试验(NCT01868022) 显示同时接受紫杉醇和卡铂治疗的鳞状非小细胞肺癌患者的ORR为47%，同时接受培美曲塞和顺铂治疗的恶性胸膜间皮瘤患者的ORR为39%。小结目前，小分子FGFR抑制剂和FGFR靶向抗体药物已在临床后期试验中进行开发和测试，其中几种小分子FGFR抑制剂已被批准用于FGFR改变的癌症患者。尽管如此，某些不良事件，如FGFR1脱靶抑制引起的高磷血症和获得性耐药性，仍然限制了这些药物的临床益处。选择性第三代抑制剂，如特异性靶向FGFR2或FGFR3的抑制剂，正在临床开发中，这些药物可能避免或显著降低高磷血症的风险，并可能克服突变介导的耐药性。参考文献：1.FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions. Nat Rev Clin Oncol.2024 Feb 29声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

放射疗法

2022-07-05

·药渡Daily

和誉医药 | 全球首个FGFR2/3抑制剂ABSK061完成首例患者给药

2022年7月4日，和誉医药宣布，其自主研发的口服高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061的I期临床研究完成首例患者给药，该药针对治疗晚期实体瘤。ABSK061是全球第一款首次进入临床研究阶段的高选择性FGFR2/3抑制剂。本次临床研究（ABSK061-101，NCT05244551）是ABSK061的首次人体I期试验，旨在评估ABSK061在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征，同时要确定ABSK061在II期剂量研究（RP2D）中的推荐剂量以及评估初步的抗肿瘤活性。目前，该项临床研究在中国和美国同时进行。关于ABSK061ABSK061是和誉医药自主研发并拥有全球知识产权的新一代口服高活性、高选择性小分子FGFR2/3抑制剂。目前有几个第一代泛FGFR抑制剂在多种携带FGFR2/3突变的肿瘤中已经展现出临床活性，并已经在包括中国和美国的全球范围内获批上市，但是安全窗和药效均受限于FGFR1抑制相关的副作用。通过降低对FGFR1抑制作用并保持对FGFR2/3的高活性，ABSK061作为第二代FGRR2/3抑制剂有望在临床上取得更好的安全窗和临床药效。除肿瘤以外，ABSK061还具备拓展用于治疗包括软骨发育不全在内的非肿瘤适应症的巨大潜力。ABKS061研发时光轴来源：药渡数据库关于FGFR靶点成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一个高度同源的受体家族，人类基因组有4种FGFR受体亚型（FGFR-1、2、3和4）。4种FGFR受体亚型的每个亚型由一个胞外配体结合域、一个跨膜域及一个胞浆蛋白酪氨酸激酶域组成。FGFR信号调节广泛的基本生物过程，包括组织发育及组织再生，其功能障碍被视为癌症发展的原因之一。FGFR畸变在实体瘤患者中普遍存在，约占全部实体瘤患者的7.1%。最常受FGFR畸变影响的癌症为尿路上皮细胞癌(32%)、肝癌（30%）、胆管癌(25%)、乳腺癌(18%)、胃癌（7%）等。来源：和誉医药招股书不同亚型的FGFR突变已经在多种特定癌症中被检测出来。例如：FGFR1在鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌及食道癌中观察到了扩增；FGFR2突变多发现于子宫内膜癌；FGFR3突变存在于尿路上皮细胞癌以及FGFR4在HCC中被发现。FGFR突变占实体瘤患者总病例数百分比及按癌症类型划分百分比，如下图：来源：和誉医药招股书全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人，复合年增长率为3.0%，预计到2035年增长至680万人。中国的这一数字在2020年达到140万人，从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%，预计到2035年达到约190万人。预测全球泛FGFR抑制剂市场规模将于2035年增至215亿美元，高选择性FGFR抑制剂目前尚未形成市场规模，市场前景广阔。FGFR靶点竞争格局目前，全球范围内已经有三款针对FGFR的药物获批，强生的Balversa（厄达替尼）、Incyte的Pemazyre（佩米替尼）和BridgeBio/Helsinn的Infigratinib。Balversa（厄达替尼）厄达替尼是Astex公司研发的一款口服泛FGFR抑制剂，2008年6月9日强生与Astex公司就该药达成独家全球授权和合作协议，2019年4月12日被FDA批准用于携带特定FGFR基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。目前，厄达替尼正在国内开展多项II期临床试验，适应症为：实体瘤、食道癌、胃癌、膀胱癌、泌尿系统肿瘤。厄达替尼研发进展来源：药渡数据库Pemazyre（佩米替尼）佩米替尼是2018年12月18日信达生物自Incyte公司引进的一款针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，2022年3月29日经NMPA批准在国内上市，适应症为胆管癌，这是国内首个获批上市的FGFR抑制剂。佩米替尼此前已于2020年4月17日获FDA批准用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者；2021年3月26日获EMA和PDMA批准上市，适应症分别为胆道上皮癌和胆道癌。佩米替尼同时针对FGFR1/2/3三种亚型，如前文提到的，多种癌症与这三种亚型相关，市场需求很大。佩米替尼全球销量来源：药渡数据库目前佩米替尼在国内的多项临床研究正在进行中。随着未来更多适应症的获批，未来的销售数据可能再创新高。佩米替尼研发进展来源：药渡数据库InfigratinibInfigratinib是一种创新型、口服、FGFR1/2/3选择性强效抑制剂，2021年5月日获FDA批准，用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。该药是BridgeBio于2018年初从诺华Novartis引进，BridgeBio和Helsinn共同负责该药在美国市场的商业化。2020年8月，联拓生物宣布与BridgeBio建立战略合作关系，联拓负责拓展中国及其他亚洲主要市场，包括FGFR抑制剂Infigratinib。Infigratinib研发进展来源：药渡数据库作为一种高选择性FGFR抑制剂，Infigratinib在多种肿瘤适应症中继续进行临床研究，同时扩大适应症研究在软骨发育不全这种严重影响儿童患者生存质量的疾病中，期待未来这些临床研究都能取得可喜的结果。目前，国内外多家药企布局FGFR抑制剂的药物研发，并且部分药企已经开始致力于开发靶向FGFR2、FGFR3、FGFR4的高选择性抑制剂和克服现有FGFR抑制相关不良反应的第二代高选择性FGFR抑制剂。全球在研FGFR抑制剂来源：药渡数据库国际上进展较快的项目主要有大鹏制药的Futibatinib、拜耳的Rogaratinib。国内的竞争格局也日渐激烈，除了License-in，也涌现出了许多具有自主知识产权的国产在研项目。其中，和誉医药布局的研究管线最为丰富。和誉医药和誉医药针对FGFR靶点布局了多款小分子药物，包括泛FGFR抑制剂ABSK091、ABSK121，以及高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061，高选择性FGFR4抑制剂ABSK011和ABSK012。和誉医药在研管线来源：和誉医药官网进展最快的是自主研发的高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061，目前已完成首例患者给药。进展较快的包括泛FGFR抑制剂ABSK091，目前正在中国启动一项II期临床试验（CTR20210782），以评估ABSK091伴有FGFR2或FGFR3突变的尿路上皮癌患者中的安全性及有效性。ABSK091研发进展来源：药渡数据库其次还有FGFR4抑制剂ABSK011，目前已在中国内地启动Ib期临床试验（CTR20213287），以评估治疗FGF19过表达晚期肝细胞癌患者的安全性及有效性，于2021年6月对首位病患进行给药。ABSK011研发进展来源：药渡数据库联拓生物联拓生物由BridgeBio引进的Infigratinib目前在国内进行III期临床试验，适应症为胆管癌，Infigratinib目前最有可能成为在国内上市的第二款泛FGFR抑制剂。再鼎医药FPA144（Bemarituzumab）注射液是再鼎医药从安进引进的一款FGFR2b靶向人源化单克隆抗体。FPA144于2021年9月22日被NMPA纳入突破性治疗品种。目前已有两项适应症正在国内进行II期临床阶段，分别针对晚期/转移性胃癌和晚期/转移性食管癌。FPA144研发进展来源：药渡数据库诺诚健华诺诚健华自主研发的FGFR抑制剂Gunagratinib（ICP-192）于2021年6月获得美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗胆管癌。Gunagratinib是诺诚健华具有全球自主知识产权的1类创新药，可用于治疗多种实体瘤，目前正在中国和美国开展多项临床研究。ICP-192研发进展来源：药渡数据库参考来源和誉医药官网和誉医药招股书药渡数据库

免疫疗法小分子药物创新药孤儿药

2021-11-19

·新浪医药

打破肿瘤微环境！FGFR新药开发势头迅猛_新浪医药新闻

打破肿瘤微环境的保护壁垒，是抗肿瘤药物开发的重要方向。FGFR抑制剂，近3年连续获FDA批准3个新药，获批适应症均为临床急需，迎来了开发道路上的多个里程碑。而从泛抑制剂到单一亚型药物的开发，临床在研品种十余个，又可见其潜力巨大。不难看出，FGFR绝对为当下肿瘤领域药物开发极热的靶点之一！ 1、FGFR/靶点重要信息肿瘤微环境重要的组成之一，即为肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子，即FGF。成纤维生长因子（fibroblast growth factor，FGF）家族：由22个配体组成，其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。分布方面：在鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌及食道癌中观察到了FGFR1的扩增，在胃癌和乳腺癌中发现了FGFR2的扩增，在膀胱癌、子宫内膜癌和肺鳞状细胞癌中观察到FGFR的激活点突变，在多发性骨髓瘤中观察到易位、FGFR3的扩增和突变。图1.1 乳腺癌中FGFR信号通路（图片源BBA Reviews on Cancer 2021） 2、FGFR抑制剂/全球专利申请统计国内有研究人员对FGFR抑制剂的开发进行过专利申请统计，通过对数据库进行检索，截至2018年12月1日，国内外FGFR小分子抑制剂相关化合物专利申请186项；其中，申请量快速增长期出现于2012年之后；专利权人方面，国外是以阿斯利康专利申请数量相对较多，国内是以上海药物所相对靠前。图2.1 1995-2017年/国内外FGFR抑制剂专利申请统计（图片源：Chinese Journal of New Drugs 2020） 3、FGFR抑制剂/全球新药统计针对FGFR抑制剂的开发，全球已上市代表药物相继为Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib；III期临床品种2个，分别为Rogaratinib和Futibatinib；而II期品种和I期品种就相对多一些，共约10个品种为临床在研。现在主要介绍开发阶段≥III期临床的品种，如下。 ➢ Erdafitinib（2019）开发公司为Janssen Biotech，是在Astex Therapeutics的许可下（最早可追溯至2008年），上市推出Erdafitinib；该产品的先导是源自一系列的小分子血管生成抑制剂，后开发为FGFR抑制剂；2018年3月，FDA授予Erdafitinib用于治疗尿路上皮癌的突破性疗法认定，9月杨森向美国FDA提交新药申请；2019年4月FDA据其II期临床试验数据，加速批准Erdafitinib上市，用于具FGFR2/3基因突变且经铂基化疗后局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，这是FDA批准的首款针对FGFR基因突变的转移性膀胱癌的靶向疗法。除已获批的临床适应症外，在研的临床适应症还有非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、多发性骨髓瘤等。 ➢ Pemigatinib（2020）开发公司为美国Incyte生物制药公司，后与我国的信达生物共同开发，2019年11月FDA授予pemigatinib治疗成人复发性FGFR2基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者的突破性疗法和罕见病用药，给予优先审查资格；2020年4月FDA加速批准pemigatinib上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，是FDA批准的首个胆管癌靶向药物。该品种对于FGFR1-4都有很强的抑制活性，对先前治疗过的晚期胆管癌患者所进行的Ⅱ期临床试验数据显示，疾病控制率(DCR)高达82%。 ➢ Infigratinib（2021）开发公司为QED Therapeutic，经诺华公司许可开发，是一种口服FGFR1-3选择性酪氨酸激酶抑制剂，2020年8月中国联拓参与并达成合作开发，临床主要指向化疗难治的FGFR2融合型胆管癌，同时，QED Therapeutic还在开发FGFR驱动的罕见病，如小儿骨骼发育不良、神经胶质瘤和晚期乳腺癌。2021年5月，FDA加速批准Infigratinib上市，用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部的晚期或转移性胆管癌成人患者。 ➢ Rogaratinib（III期）开发公司为拜耳，是一种泛FGFR激酶抑制剂，为口服片剂，用于治疗晚期实体瘤，包括转移性尿路上皮癌和转移性乳腺癌。2018年5月，在FGFR阳性的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中启动了II/III期试验；2020年11月，启动了Rogaratinib联合帕博西尼/氟维司群临床治疗FGFR1-3阳性、激素受体阳性乳腺癌患者的I期临床试验。 ➢ Futibatinib（III期）该品种由Taiho Pharmaceutical及其子公司Taiho Oncology开发，是FGFR1-4不可逆泛抑制剂，口服用于肿瘤的治疗，包括转移性乳腺癌、携带FGFR2扩增的转移性胃/食管交界处癌症、具有FGFR1重排的髓系淋巴癌、尿路上皮癌、肝细胞内胆管癌、子宫内膜癌或转移性肝细胞癌。2019年12月，启动转移性乳腺癌的II期临床；2020年3月，启动III期临床；2020年7月，启动1项针对FGFR2扩增的转移性胃癌以及患有FGFR1重排的淋巴癌的II期试验；2021年1月，启动一项针对晚期/转移性UC患者的II期临床。 4、小结综上，从临床效果来看，里程碑式的适应症获批，证实了FGFR抑制剂的突破性特点；大型药企的介入，国内药企的引入，证实了行业对该靶点未来的看好；另国内现已有多家药企自主研发的多个品种进入到临床阶段，赛道已经开始火热；故同行还可进一步关注，即亚型的细化，抑制剂选择性的增强也是当下FGFR抑制剂开发的重要方向！参考文献： 1.BBA - Reviews on Cancer 1876 (2021). https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2021.188595 2.Chinese Journal of New Drugs 2020, 29( 8). 3.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm 4.Life Sciences 258 (2020) . https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.118163 5.Current Opinion in Immunology 2020. https://doi.org/10.1016/j.coi.2020.03.004 6.Molecular Therapy Vol. 29 No 5 May 2021. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.04.015. 7.European Journal of Medicinal Chemistry 214 (2021) 113205. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113205 8.European Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019 *声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。

免疫疗法加速审批突破性疗法小分子药物优先审批

100 项与 Rogaratinib 相关的药物交易

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
尿路上皮癌	临床3期	韩国更多	Bayer AG 更多
转移性尿路上皮癌	无进展	美国更多	Bayer AG 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01976741 (Pubmed)	临床1期	FGFR突变肿瘤	866	Rogaratinib	(鹽蓋夢選壓齋膚遞衊選) = 鹹膚鬱淵淵鹽艱網壓蓋膚鏇範構範遞簾範壓鏇 (築鏇壓憲範壓簾鹹窪鏇, 8·6 ~ 23·5)	-	2019-10-01
NCT03473756 (FORT-2, ASCO2021) 人工标引	临床1期	转移性尿路上皮癌一线 FGFR Positive	26	atezolizumab+rogaratinib	(築夢糧艱鏇鹽醖鹹鹹範) = The RP2D for R+A was 600 mg BID 範襯鏇廠獵積鹹齋醖鏇 (窪糧餘構積衊蓋選繭鏇 ) 更多	积极	2021-05-20
NCT03473756 (FORT-2, ASCO2021) 人工标引	临床1期	转移性尿路上皮癌一线 FGFR Positive	26	atezolizumab+rogaratinib (low/negative PD-L1 protein and FGFR3 mRNA overexpression without mutation)		积极	2021-05-20
NCT03473756 (FORT-2, ASCO2020)	临床1/2期	转移性尿路上皮癌一线	27	Rogaratinib 600 mg + Atezolizumab	(膚鹽餘鏇廠築壓糧範膚) = 63% 觸繭醖願選壓鬱築構構 (廠醖鏇製糧憲觸蓋積鬱 ) 更多	积极	2020-05-25
NCT04483505 (ROGABREAST, SABCS2022)	临床1期	HR阳性乳腺恶性肿瘤二线 FGFR1/2 amplification	9	Rogaratinib	(鑰製壓餘願齋觸襯獵鹹) = 窪構選淵壓夢淵窪顧遞顧構願選齋壓鹹繭蓋鏇 (壓簾糧淵糧觸齋構鑰築 )	-	2022-05-01
NCT03762122 (ASCO2019)	临床2期	非小细胞肺癌	260	Rogaratinib 800 mg BID	(窪淵構壓壓醖糧獵憲鬱) = 35% 衊鬱築夢鏇鬱艱憲壓網 (齋膚鬱構夢鏇廠夢齋願 ) 更多	积极	2019-05-26
NCT01976741 (ASCO2018)	临床1期	晚期尿路上皮癌	219	Rogaratinib 800mg twice daily	(衊膚淵蓋艱鹹蓋鹹憲淵) = 願壓憲廠獵壓餘廠積鬱網艱觸蓋廠選網窪夢淵 (襯蓋鹹餘製網願簾獵鏇 ) 更多	积极	2018-06-01
NCT04483505 (ROGABREAST, SABCS2023)	临床1期	HR阳性乳腺癌二线 FGFR1/2 amplification	9	Rogaratinib	(夢觸鹹膚築鏇築鹹鏇蓋) = 廠構製廠繭糧積廠鑰糧遞憲範壓遞齋構淵網鏇 (廠鹽遞淵廠築簾繭鹹鏇 )	-	2023-12-05
NCT01976741 (ASCO_GU2020)	临床1期	肿瘤	74	Rogaratinib 800 mg po BID	(襯鬱鏇鏇顧壓鏇鑰衊襯) = The most common treatment-emergent adverse events (TEAEs) are shown in the Table. The most common drug-related TEAEs (any grade) were diarrhea (52.7%), increased blood phosphorus (41.9%), and decreased appetite and dry mouth (31.1% each). No ocular toxicities were reported. Increased blood creatinine and acute kidney injury (AKI), regardless of relatedness, were reported in 16.2% and 2.7% of pts, respectively; 1 case of AKI was confirmed as acute tubular necrosis. 鬱淵遞艱獵齋顧醖鏇繭 (鹹廠膚簾鏇醖鹽窪選範 )	积极	2020-02-19
NCT01976741 (ASCO_GU2018)	临床1期	晚期尿路上皮癌	219	Rogaratinib 800mg	(醖衊範窪艱範鹽遞遞壓) = 49% 鬱願醖膚窪繭製襯襯積 (鑰鬱網繭夢齋觸鏇餘餘 ) 更多	-	2018-02-26