Carbidopa/Levodopa

帕金森病（PD）前沿专利技术深度分析报告：从症状控制到疾病修饰（Disease Modification）的范式转变 致医药科研同仁： 作为专注于神经退行性疾病领域的生物医药专利分析师，我已对近期帕金森病（PD）相关的高价值专利文献进行了全面、深度的筛查与剖析。，本报告已严格执行“安全过滤”原则，剔除了化学结构极度复杂且成药性未知的早期探索性专利。本报告聚焦于技术成熟度相对较高、作用机理明确、且最具潜力改善患者生活质量（如缓解震颤、僵硬、运动迟缓等）或延缓疾病进展（DMT）**的突破性研发成果。 以下为基于最新专利文献的深度分析报告，涵盖从“金标准”多巴胺能系统的极致优化，到前沿基因/细胞疗法，再到肠脑轴微生态与现代中药的多靶点协同。第一章 突破传统瓶颈：多巴胺能系统的精细化与革命性重塑 左旋多巴（L-DOPA）及其复方制剂（如配合多巴脱羧酶抑制剂DDCI）长期以来是PD治疗的“金标准”，但长期用药导致的“剂末现象（Wearing-off）”和“左旋多巴诱导的运动障碍（LID）”是限制其疗效的最大痛点。近期的专利在给药策略、新辅助用药和剂型改良上取得了显著突破。1.1 阿片哌酮（Opicapone）：适应症的颠覆性前移与“开启”时间的延长 传统的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂通常仅在疾病晚期出现明显运动并发症时作为辅助用药。然而，最新专利披露了**阿片哌酮（Opicapone）**在临床适应症上的颠覆性前移策略。早期无并发症患者的干预 ：对于能够用左旋多巴和DDCI控制症状，且尚未出现临床诊断的运动并发症的早期特发性PD患者，每天一次施用50mg阿片哌酮作为辅助疗法，可显著推迟运动并发症（如给药末期运动波动）的发生。不可预见的运动波动治疗 ：对于遭受“不可预见”的运动波动的患者（即在少于10分钟内突然从“开启”状态跌入“关闭”状态，且与给药时间无关），阿片哌酮被证实能有效治疗此类极难治症状，每天减少至少30-60分钟的绝对“关闭”时间。这在维持患者生活自理能力方面具有重大临床价值。 [图表展示建议：此处可插入阿片哌酮临床研究设计时间线图（参考图1），展示其长达52周的开放标签治疗阶段，凸显其长期疗效的稳定性]。1.2 美多培坦（Mesdopetam / IRL790）：精准靶向并阻断LID 针对长期服用L-DOPA引发的严重异动症（LID），新专利展示了化合物**美多培坦（2-(3-氟-5-甲磺酰基苯氧基)乙基胺）**的独特应用。优化左旋多巴剂量窗口 ：专利数据显示，美多培坦可用于预防或减轻对L-DOPA的致敏作用。这意味着临床医生在面对患者症状加重时，可以放心、安全地增加L-DOPA的剂量以控制运动症状，而不必担心诱发同等程度的严重异动症。这为中晚期PD患者的剂量滴定提供了全新的安全垫。1.3 递送系统的革新：全天候持续多巴胺能刺激（CDS） 针对左旋多巴半衰期极短（约1.5小时）的药代动力学缺陷，专利文献提出了一种创新的“皮下输注+口服”联合给药方案，以实现持续多巴胺能刺激（CDS）。平稳血药浓度 ：通过24小时连续皮下输注液态的左旋多巴/卡比多巴，配合早晨口服立即释放（IR）的左旋多巴/卡比多巴片剂（如100mg/25mg）。极佳的临床收益 ：该方案能使患者从时间0至输注结束的血浆左旋多巴曲线下面积（AUC）显著高于单纯口服或单纯输注。在临床表现上，患者的总“良好开启（Good ON）”时间增加，而“关闭（OFF）”时间大幅减少，同时显著降低了MDS-UPDRS（运动障碍协会统一帕金森病评定量表）评分。这一非手术的皮下泵入方案，有望替代创伤极大的深部肠道凝胶输注。第二章 改变疾病进程（DMT）：前沿生物大分子与基因、免疫疗法 当前PD药物多为对症干预，而科研界正全力冲刺能够保护、逆转或阻断黑质多巴胺能神经元死亡的“疾病修饰疗法（DMT）”。相关专利展现了极高的技术壁垒和成药潜力。2.1 iCP-mParkin：可穿透细胞的修饰型重组蛋白（高度瞩目） 帕金森病的根本病理之一是受损线粒体无法被清除（线粒体自噬障碍）。Parkin蛋白作为E3泛素连接酶，在其中起核心作用。突破血脑屏障与细胞膜 ：大分子蛋白极难入脑。本专利展示了一种具有“改善的细胞穿透性（iCP）”的修饰型Parkin重组蛋白（iCP-mParkin）。与传统形式相比，该修饰蛋白在37℃下具有超高稳定性，不聚集且保持高单体纯度（>90%）。疾病修饰的直接证据 ：在6-OHDA及MPTP诱导的小鼠模型中，通过静脉注射 iCP-mParkin，其能顺利进入脑神经元，不仅显著降低了毒性 $\alpha$-突触核蛋白寡聚体和A$\beta$斑块的水平（降低达86%），更使酪氨酸羟化酶（TH）表达水平恢复至90%，全面逆转了运动功能障碍。这是目前最接近彻底治愈PD的大分子候选药物之一。 [图表展示建议：插入iCP-mParkin治疗后小鼠脑内 $\alpha$-突触核蛋白寡聚体减少的免疫印迹（Western Blot）对比图，以及TH阳性神经元恢复的免疫荧光染色图，以直观展现其神经再生与保护能力]。2.2 靶向 $\alpha$-突触核蛋白C末端与ApoTf的神经保护机制阻断病理蛋白播散 ：病理性 $\alpha$-syn纤维在细胞间的“朊病毒样”传播是PD恶化的核心内因。专利揭示，通过特异性结合 $\alpha$-syn的C末端（氨基酸序列见 SEQ ID NO.1），可以阻断其与神经元膜受体（如LAG3）的相互作用，从而有效抑制毒性蛋白在细胞间的传播，延缓PD进程。原运铁蛋白（ApoTf）的协同神经发生 ：ApoTf作为一种铁调节蛋白，被证实不仅能自身发挥神经保护作用，当其与特定小分子（如Y-27632）联合使用时，还能产生意想不到的强效“协同神经源性效应”，促进轴突生长，在MPTP小鼠模型中显著改善了步态和运动距离。2.3 CAR-Treg细胞疗法：重塑中枢神经免疫微环境 神经炎症在PD进展中扮演“加速器”角色。一项颠覆性的专利提出利用**嵌合抗原受体调节性T细胞（CAR-Treg）**治疗神经退行性疾病。精准抗炎 ：通过基因工程使Treg细胞表达靶向髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）的CAR。这些CAR-Treg细胞能够跨越血脑屏障被精准吸引至中枢神经系统，在病灶局部释放强大的免疫抑制信号，关闭导致多巴胺能神经元死亡的破坏性炎症应答。这代表了神经免疫治疗的最高水平。2.4 Cdc42基因的靶向上调 利用过表达腺相关病毒载体（如Lenti-CMV-EGFP-P2A-MCS-3FLAG-CDC42(L61)）靶向上调Cdc42表达量，在D2R敲除小鼠及MPTP模型中被证实能显著改善运动迟缓和运动协调能力，为基因治疗提供了确切的核酸分子靶点。第三章 细胞替代疗法的跨越：干细胞向多巴胺神经元的精准分化 移植干细胞分化而来的多巴胺神经元以替代坏死细胞，是PD的终极疗法。近期专利表明，该领域已解决“致瘤性”、“存活率”和“免疫排斥”三大临床转化拦路虎。3.1 iPSC衍生的高纯度定向多巴胺神经元祖细胞（DDPC） 一项高度成熟的专利披露了用于立体定向注射的DDPC制备全流程及严苛的质控标准。精确的阶段控制 ：移植过于成熟的神经元难以存活，移植极早期细胞易致畸胎瘤。专利指出，最佳移植状态是细胞高度表达EN1和CORIN标志物，但全群体中只有不到10%（甚至<5%）的细胞表达酪氨酸羟化酶（TH）。这种处于“中间态”的中脑底板祖细胞在植入纹状体后，具有极高的体内成熟度和整合效率。低免疫原性改造（Off-the-shelf） ：为实现异体通用，这些细胞被基因编辑去除了多态性HLA-A/B/C和HLA II类分子，并敲入了PD-L1、HLA-G和CD47等“别吃我”免疫逃逸基因，从根本上解决了免疫排斥问题。3.2 脂肪干细胞（ADSCs）的非人灵长类功能验证 自体脂肪干细胞取材方便。通过特定诱导剂（如FGF-8、SHH等组合），ADSCs可分化为功能性多巴胺能神经元。这一技术的高价值在于其不依赖外源基因的转入，降低了安全性风险，是极具可行性的自体细胞替代方案。第四章 “肠脑轴”微生态干预：非运动症状与全身代谢的新型赛道 基于“帕金森病可能始于肠道”的理论，微生态制剂和靶向肠脑轴的专利大量涌现，为缓解PD极度困扰患者的非运动症状（如焦虑、抑郁、便秘）提供了确切方案。4.1 具确切临床实证的复合益生菌与蛋白组合 一项突破性专利披露了脆弱拟杆菌BF839 + 乳酸乳球菌乳亚种AD-839 + 格氏乳杆菌TTys-839 + 地龙蛋白的黄金组合。多维症状改善 ：临床试验表明，该口服组合不仅能改善运动评分，更能使患者的SAS焦虑自评量表评分显著下降，大幅提升患者生活质量。改善脑血流（CBF） ：地龙蛋白的加入巧妙解决了神经退行性病变早期的脑血流量不足问题，通过改善微循环为受损神经元输送营养并清除代谢废物。4.2 鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）的神经保护作用 在6-OHDA帕金森病大鼠模型中，口服鼠乳杆菌可显著延长大鼠在转棒上的运动时间，增加自发探索活动距离，并通过免疫印迹证实其能有效挽救纹状体区域酪氨酸羟化酶（TH）蛋白的损失，是一种极具潜力的神经保护功能性食品或微生态新药候选物。第五章 多靶点协同干预：小分子多肽与传统医药的现代化 单靶点药物在复杂的神经退行性疾病中往往遇到瓶颈，而具有“多靶点协同、低毒副作用”优势的天然提取物、多肽及现代中药复方正成为研发热点。5.1 线粒体与氧化应激的精准防护多肽与小分子线粒体衍生肽MOTS-c ：在鱼藤酮诱导的PD模型中，MOTS-c能够强力降低中脑氧化应激，改善运动迟缓。Myr-SIRT2小分子多肽（封端肉豆蔻酸） ：该12氨基酸短肽（序列见SEQ ID NO.1）通过增强线粒体功能，显著减少MPP+/MPTP导致的神经元凋亡和TH阳性细胞丢失，提高细胞存活率。羊栖菜多糖纳米硒（SFPS-SeNPs） ：采用多糖为模板合成纳米硒，极低剂量（1mg Se/kg）即可激活Nrf2/HO-1抗氧化信号通路，大幅提升体内SOD和GSH-Px活力，降低MDA，改善步态与黑质神经元数目。化合物C-1（相比白杨素优化） ：具有比白杨素更高的生物利用度。不仅显著增加MPTP小鼠的爬杆时间、改善运动功能损伤，还能同时降低高脂饮食诱导的血糖、血脂（LDL）升高。这种兼顾脂代谢与神经保护的双重作用，对伴有代谢综合征的老年PD患者尤为适用。5.2 现代中药复方的科学验证与给药途径创新牛膝多肽鼻腔给药系统 ：中药大分子极难透过血脑屏障。专利揭示通过鼻腔给药，牛膝多肽可沿嗅神经直接入脑，显著提高中脑TH表达，恢复多巴胺能神经元数量，为生物大分子的无创递送提供了完美范例。川蛭通络制剂（水蛭、川芎等） ：通过极其精细的动物步态动力学分析证实，其能显著增强小鼠的肢体协调能力（如缩短胶布移除时间、增加爬杆能力），且最关键的是，生化指标显示其相比于经典西药“美多巴”显著减少了肝肾功能损害（降低ALT、BUN等指标），具有长期作为辅助治疗的极高安全性。养血凉肝方 ：专门针对“血虚肝热型”PD患者。专利罕见地提供了详实的多导睡眠监测（PSG）数据，证明其能显著提高睡眠效率（SE）、缩短入睡潜伏期（SL），并增加快速眼动期（REM）占比。这完美填补了西药在治疗PD严重睡眠障碍方面的空白，极大改善了PDQ-39生活质量评分。首席分析师总结与高价值研发建议 综合上述专利分析，帕金森病领域的研发正在发生深刻的范式转变，呈现出**“早期干预、修饰病程、精准靶向、微生态协同”**的四大趋势。针对贵机构的医药科研立项，我提出以下高价值建议：产品管线的优化升级：挖掘左旋多巴的“黄金搭档” 不应仅仅局限于寻找替代左旋多巴的新药。开发如美多培坦（Mesdopetam）此类抗LID的伴随药物，或探索24小时持续皮下泵入左旋多巴/卡比多巴组合（ND0612类似管线），以及将阿片哌酮推广至无运动并发症的极早期患者，具有巨大的市场变现能力和极高的临床转化确定性。重注“Disease-Modifying”大分子与干细胞赛道 这是未来PD领域的皇冠明珠。建议重点关注iCP-mParkin修饰蛋白技术（解决大分子入脑及稳定性难题），以及低免疫原性定向多巴胺祖细胞（DDPC，TH<10%）。在细胞制备过程中，早期分化标志物（EN1/CORIN）的严格质控是突破致瘤性与存活率瓶颈的关键。异军突起的辅助新星：神经免疫与肠脑轴CAR-Treg细胞疗法 在神经退行性疾病中的应用是一片蓝海，靶向MOG的抗炎策略颠覆了传统认知。此外，针对伴随严重便秘、抑郁的PD患者，开发基于脆弱拟杆菌组合或纳米硒多糖配合物的微生态制剂，不仅安全性极高，且研发周期短，是提升患者整体生活质量的“奇兵”。中药单体多肽的透脑递送技术牛膝多肽的鼻腔递送系统 和Myr-SIRT2的肉豆蔻酸修饰为我们提供了极佳的灵感。建议在开发天然神经保护小分子（如化合物C-1、多肽类）时，前置性地引入仿生递送或脂质体修饰技术，跨越血脑屏障，这将极大提高成药率。 希望这份详尽的专利技术情报能够为您在帕金森病治疗药物的研发立项、技术引进以及管线布局上提供高视角的战略支撑。如有需要，我们可进一步针对某一具体细分靶点（如iCP穿透技术平台或低免疫干细胞基因编辑路径）出具定制化的技术调研报告。

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注 文章来源：中华神经科杂志, 2025, 58(11): 1235-1240. 作者：尹译萱 吴涛 冯涛 摘要 在过去的2024年，帕金森病的临床治疗领域取得了多项重要进展。这些进展涵盖了胰高血糖素样肽-1受体激动剂、普拉西珠单抗、左旋多巴皮下注射等新型药物，闭环自适应脑深部电刺激的新型神经调控疗法，双侧磁共振成像引导聚焦超声损毁术以及粪便菌群移植治疗等关键领域，推动了帕金森病的精准治疗。文中系统梳理了2024年发表在国际主要学术期刊的帕金森病临床治疗领域的重要进展。 在过去的2024年，帕金森病（Parkinson′s disease）的临床治疗研究取得了多项重要进展。这些研究成果涵盖了从靶向突触核蛋白药物研发到神经调控技术应用等诸多方面，全面促进帕金森病的精准治疗。文中将立足当前帕金森病临床需求和转化医学研究方向，系统梳理2024年发表在国际主要学术期刊的帕金森病临床治疗领域的重要进展。 一、ND0612左旋多巴皮下注射：帕金森病运动波动治疗新希望 口服左旋多巴制剂是帕金森病临床治疗的主要手段，但长期口服左旋多巴后出现的运动并发症（剂末现象、异动症等）严重影响患者生活质量［1］。已接受最佳药物治疗仍存在运动波动的患者目前主要依赖于脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）、持续性左旋多巴-卡比多巴肠凝胶输注等侵入性治疗方法［2］。作为新型左旋多巴皮下持续输注系统，ND0612（含60.0 mg/ml左旋多巴和7.5 mg/ml卡比多巴）在Ⅰ/Ⅱ期临床试验［3, 4］已被证实可有效延长开期时间，且不会引起异动［4, 5, 6］，并在1年的随访中显示出良好的安全性和耐受性［6］。 Espay等［7］进行了应用ND0612治疗帕金森病的Ⅲ期、随机、双盲、双模拟、阳性对照、多中心临床试验，该研究纳入557例Hoehn-Yahr分期≤3期的早期帕金森病患者，在16个国家的117个研究中心开展，研究结果发表于Lancet Neurology。研究包括筛查期（确定口服左旋多巴-卡比多巴剂量），开放标签试验前期（初步使用ND0612进行治疗及调整优化）以及12周的双盲对照期。主要疗效终点设定为无严重运动障碍的日均开期时间与基线的变化。有效性数据显示，在开放标签阶段，ND0612组每日无严重运动障碍的平均开期时间从9.4 h增加到11.79 h，口服左旋多巴-卡比多巴组则增加到到12.1 h。在随后双盲治疗的阶段，两组之间出现了显著差异。ND0612组维持了相对稳定的无严重运动障碍开期时间，组内平均值为11.47 h，口服左旋多巴-卡比多巴组的开期时间则减少到9.75 h，组间差异达1.72 h。 双盲期结束时，与口服左旋多巴-卡比多巴相比，ND0612输注可显著改善运动障碍学会-统一帕金森病评定量表（Movement Disorder Society-Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，MDS-UPDRS）第二部分评分。安全性数据显示，在双盲治疗期间，两组严重不良事件的发生率相似（80%比74%）。因此，与口服左旋多巴-卡比多巴联合使用的皮下注射ND0612增加了开期时间，减少了关期时间，具有良好的风险收益比。ND0612可能成为治疗帕金森病运动症状波动的一种安全而有效的左旋多巴皮下注射制剂。二、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂是否延缓帕金森病进展 α-突触核蛋白异常聚集可以激活小胶质细胞释放促炎因子，小胶质细胞的激活和炎性介质的积累也可以加速异常α-突触核蛋白的积聚，二者相互作用的恶性循环加剧帕金森病进展［8］。临床病理研究证实，未经治疗的早期帕金森病患者脑内小胶质细胞活化程度不仅与多巴胺能神经元密度呈显著负相关，还与运动症状严重程度存在直接关联［9］，这为靶向调控小胶质细胞活性提供了潜在治疗方向。既往研究发现，α-突触核蛋白的异常聚集与大脑中的胰岛素抵抗有关［10］，且接受GLP-1受体激动剂药物治疗的糖尿病患者中帕金森病发病率显著降低［11］。GLP-1受体分布广泛，在纹状体、大脑皮质和海马区域尤为丰富［12］。前期研究结果表明，GLP-1受体激动剂可通过抑制小胶质细胞过度活化以减轻神经炎症、拮抗细胞因子诱导的细胞凋亡、刺激神经再生等途径发挥神经保护作用［13, 14］。在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶诱导的帕金森病小鼠模型中也证实，GLP-1受体激动剂不仅能显著改善运动功能障碍，还可减少多巴胺能神经元丢失并延长生存期［15］。 利司那肽属于GLP-1受体激动剂中的一种，因其良好的血脑屏障穿透能力可在中枢神经系统达到治疗浓度。在New England Journal of Medicine发表的临床试验评估了利司那肽对早期帕金森病患者运动症状的治疗效果［16］。这项双盲、随机对照、多中心的Ⅱ期临床试验中纳入了156例正在接受标准药物治疗的早期帕金森病患者，随机分配至每日皮下注射利司那肽或者安慰剂组。在12个月治疗期后，利司那肽组MDS-UPDRS第三部分评分较基线改善0.04分，而安慰剂组的评分增加3.04分。在2个月的洗脱期后，利司那肽组仍维持稳定的运动功能改善，表明利司那肽能够延缓早期帕金森病患者的运动障碍进展。然而本研究对象为早期帕金森病患者，其病理生理机制可能与病程后期存在差异，提示当前结果的外推性有限。因此后续研究应进一步纳入病程较长、伴随运动波动的中晚期帕金森病患者，以全面评估利司那肽在不同疾病阶段的疗效与安全性。在研究方案设计方面，可以同步监测生物标志物及神经影像学标志物变化，以增强研究终点的科学性和可靠性。 艾塞那肽是另一种GLP-1受体激动剂，NLY01则是可穿透血脑屏障的艾塞那肽聚乙二醇类似物，具备中枢靶向能力。在McGarry等［17］进行的一项针对新发早期帕金森病患者的Ⅱ期临床试验中，受试者以1∶1∶1的比例随机分至低剂量NLY01治疗组（2.5 mg）、高剂量NLY01治疗组（5.0 mg）以及安慰剂组，每周1次皮下注射。研究结果表明，NLY01在36周治疗期间总体上表现出良好的安全性和耐受性，但未能在帕金森病的运动及非运动症状方面显示出改善。NLY01与利司那肽在临床疗效方面显示出一定差异。其可能机制之一在于NLY01经相对分子质量40 000聚乙二醇修饰以延长其体内半衰期，尽管提高了药物稳定性，但也显著增加了分子体积，可能削弱其穿越血脑屏障的能力，限制其在中枢神经系统的有效浓度。但是在预设的探索性亚组分析中发现，小于60岁的早期帕金森病患者接受NLY01治疗后MDS-UPDRS第二、三部分的总评分与安慰剂治疗组相比有改善趋势，且主要与MDS-UPDRS第三部分评分降低有关。这一结果可能与年龄相关的病理生理差异有关，提示年龄小于60岁的早期帕金森病患者这一特殊人群在运动症状方面的潜在获益可能。然而，由于整体研究结果为阴性，上述亚组发现仅具探索性意义，且受限于样本量不足及潜在混杂因素（如疾病进展速度、个体代偿能力等）未被充分控制，对其临床解释应持谨慎态度。未来需要在独立的前瞻性队列中进一步验证。 三、普拉西珠单抗减缓快速进展型早期帕金森病的运动进展及其潜在的长期持续作用 α-突触核蛋白异常聚集是帕金森病特征性神经病理表现。作为靶向α-突触核蛋白病理传播的单克隆抗体，普拉西珠单抗通过结合α-突触核蛋白C端结构域实现对细胞外致病蛋白的中和，以及对细胞间α-突触核蛋白病理传递的阻断［18, 19, 20］。普拉西珠单抗独特的作用机制使其对α-突触核蛋白聚集体的表观结合亲和力显著高于单体形式［21］。 Pagano等［22］发表于Nature Medicine的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，评估了普拉西珠单抗在早期帕金森病患者中的安全性和有效性。尽管主要终点（52周时 MDS-UPDRS第一、二、三部分的总评分相对于基线的变化）在治疗组与对照组间差异无统计学意义，但发现接受普拉西珠单抗治疗的患者在运动症状评分（MDS-UPDRS第三部分）方面表现出较少的进展，在快速进展的帕金森病亚组中表现尤为明显。在后续为期4年的开放标签扩展研究中进一步发现，持续接受普拉西珠单抗治疗的患者运动症状恶化程度显著低于作为外部对照组的PPMI（Parkinson′s progression markers initiative）队列，提示普拉西珠单抗可能在减缓帕金森病运动症状进展方面具有长期效果［23, 24］。尽管这些发现为α-突触核蛋白靶向治疗提供了概念验证，但仍需更大规模的Ⅱ期随机对照试验，扩展入组标准及延长观察周期，进一步验证该疗法延缓帕金森病病理进展的潜力。 四、闭环自适应DBS（adaptive DBS，aDBS）为帕金森病个体化精准治疗提供新方案 传统的DBS（conventional DBS，cDBS）通过恒定的参数调控丘脑底核（subthalamic nucleus）等核团改善运动症状，但无法根据患者日常活动中的症状波动动态来调整刺激参数。aDBS可以通过实时检测神经信号，自动调整刺激参数，以应对患者的需求，初步展现出在个性化治疗方面的潜在价值［25, 26］。初步研究结果表明，aDBS与cDBS相比，能够提供相当或更好的临床效果［27, 28］。但现有研究多在DBS电极植入几天后开展，而cDBS刺激参数的充分优化往往需要几个月时间，aDBS在真实世界中的长期疗效及稳定性是否能超越cDBS尚未明确［29］。此外，已有研究结果表明丘脑底核局部场电位中的β波和运动皮质信号与帕金森病的运动状态密切相关，可作为控制信号［30, 31］，但DBS刺激本身对神经调控信号的影响和相关机制仍待阐明［32, 33］。 Oehrn等［34］纳入4例帕金森病患者进行双盲、随机、交叉对照研究，旨在比较aDBS与cDBS的治疗效果，系统评估治疗刺激下不同神经信号作为生物标志物驱动aDBS的应用价值，研究结果发表于Nature Medicine。研究发现，与刺激同步的丘脑底核γ振荡在高多巴胺状态下显著增加，能准确追踪aDBS期间的症状变化，且在区分低多巴胺和高多巴胺状态方面显著优于其他频段。通过建立控制信号线性模型发现，丘脑底核γ振荡的预测精度也明显优于β振荡，因此可作为治疗性刺激强度下的最佳神经信号。此外，与临床优化的cDBS相比，aDBS显著减少了患者运动症状持续时间，显著提高了患者的生活质量，并在研究期间保持稳定。 这项创新性的数据驱动aDBS研究为实现个性化的帕金森病精准神经调控提供了可能，但是受限于小样本量及较短的观察时间，试验结果的普适性尚不能明确。未来需要通过多中心大样本研究以及延长随访时间全面评估aDBS的长期效果和安全性。 五、分期双侧磁共振成像引导聚焦超声丘脑切除术治疗帕金森病 单侧磁共振成像引导聚焦超声丘脑底核损毁术（focused ultrasound subthalamotomy nucleus，FUS-STN）已被证实可以减轻有不对称性症状帕金森病患者的靶点对侧症状［35, 36］。随着疾病的进展，未治疗的一侧身体可能出现运动功能恶化［37］。因此，单侧治疗可能不足以提供令人满意的整体改善状态。针对特发性震颤的分阶段双侧FUS-STN的研究，以及针对帕金森病的分阶段双侧苍白球损毁术的病例报告中，均证实了双侧聚焦超声的效果［38, 39］。与双侧脑DBS和双侧射频消融术相比，双侧聚焦超声表现出更好的耐受性［40］。 Martínez-Fernández等［41］在JAMA Neurology上发表了一项临床研究，纳入单侧FUS-STN治疗后对侧症状进展的6例帕金森病患者，对其实施了分阶段双侧FUS-STN治疗，旨在评估分期双侧FUS-STN治疗的安全性和有效性。在有效性方面，术后6个月随访结果显示在停药状态下，患者MDS-UPDRS第三部分评分显著改善52.6%，其中靶点对侧肢体以及中轴症状均有改善，且在开期保持稳定。患者生活质量量表评分提示术后改善，术后左旋多巴等效剂量也显示多巴胺能药物需求减少。在安全性方面，术后早期（第1周内）不良事件包括对侧肢体异动症（4例）、轻度构音障碍（2例）、吞咽困难和轻度步态失衡（1例），但均在3个月内完全消失。术后神经心理学评估未发现认知或行为障碍，磁共振成像检查亦未发现任何放射性并发症。 该研究结果表明，FUS-STN可能突破单侧治疗的局限，分期双侧FUS-STN作为帕金森病的治疗手段可能是安全有效的，但是对于与言语相关的不良事件仍需要谨慎对待。研究的局限性包括样本量小（n=6）、单中心研究以及随访时间有限，且入组患者相对年轻（中位年龄56岁），因此双侧FUS-STN在老年帕金森病群体的适用性仍需进一步验证。未来需开展多中心随机对照试验比较双侧FUS-STN与双侧DBS的长期疗效差异，并进一步明确不同患者群体对这两种治疗方法的适应性。 六、粪便菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）治疗帕金森病的随机临床试验 肠道菌群失调是帕金森病中常见的前驱期症状［42, 43］。有研究发现，肠道菌群组成与帕金森病运动和非运动症状的进展速度以及严重程度均密切相关［42，44, 45］。FMT等针对肠道菌群的干预措施已在帕金森病动物模型中显示出对运动症状的改善及潜在的神经保护作用，但其作用机制尚不明确［42，46, 47］。现有关于应用FMT治疗的临床研究普遍存在样本量小、缺乏对照组等设计缺陷，临床证据仍显不足［48］。 Scheperjans等［49］开展了一项为期3.5年的多中心、双盲、安慰剂对照、随机临床试验，研究结果发表于JAMA Neurology。所有受试者均接受标准化肠道准备。分配到FMT治疗组的帕金森病患者接受了经结肠镜盲肠灌注30 g健康供体粪便混悬液，对照组给予同等体积无菌生理盐水和甘油作为安慰剂。主要终点为6个月时MDS-UPDRS 第一、二、三部分评分变化。结果显示，1个月内仅有24%接受FMT的帕金森病受试者表现出肠道菌群组成变化，且该效应随时间急剧衰减，在12个月时变化率降至仅3%。两组在主要终点方面也未显示出显著差异，在部分次要终点（如非运动症状量表、计时起立-行走测试）中，与安慰剂组相比，FMT组甚至存在恶化迹象。6个月内，对照组在完全排便频率、自主排便次数等肠道功能指标上甚至优于FMT治疗组。 该研究结果显示，FMT仅能在一小部分患者中诱导肠道菌群组成的短期变化，且未能转化为具有临床意义的症状改善，与帕金森病小鼠模型中观察到的FMT组运动症状改善结果相矛盾，提示单次菌群移植难以维持菌群稳定性，可能不足以逆转帕金森病的神经退行进程。其次，该研究试验设计方面存在明显局限性，甘油并非惰性干预手段，作为临床常用的灌肠剂，甘油本身可以通过改变肠道渗透压影响肠道功能指标。且有研究证明，甘油在单次使用后也能持续影响肠道微生物组成和肠道药物吸收。此外，允许受试者在随访期间根据自身症状调整多巴胺能药物剂量可能也导致了混杂因素引入。6个月内，安慰剂组的左旋多巴等效每日剂量显著高于FMT组，表明药物代偿效应可能掩盖了运动和非运动症状的变化。未来需要进一步优化试验方案，建立供体筛选标准，探索最佳移植频次，并从基因、代谢等角度深入解析肠道菌群的中枢神经调控机制，进一步明确FMT治疗的安全性及有效性。 七、总结 回眸2024年，帕金森病的临床治疗取得了重要进展，推动帕金森病的临床治疗向精准治疗、疾病修饰治疗、个性化治疗方向进一步发展。但当前研究尚存在着临床试验样本量较小，随访周期较短，检测技术标准化程度不足等局限性，影响了这些试验结果的普适性，制约了研究成果向临床实践的转化。未来的研究中需着眼于建立多维度验证体系，如多中心大样本队列以及跨种族生物样本库；推动多学科、多中心协作研究，整合不同领域关键技术，实现临床应用目标。 2024年的帕金森病临床治疗取得了卓越的成果，在推动临床治疗手段更新的同时，也揭示了诸多方向和机遇，更提出了新的科学问题和挑战。受限于篇幅，我们无法一一阐明帕金森病临床治疗领域全部的研究进展。期待未来帕金森病临床治疗领域能够涌现出更多引领学科发展的宝贵科研成果。 参考文献略