Carbidopa/Levodopa

摘要 帕金森病是一种复杂的进行性神经退行性疾病，主要特征是黑质中的多巴胺能神经元变性，导致运动和非运动症状。虽然症状治疗如左旋多巴和单胺氧化酶-B抑制剂提供了短期缓解，但它们不能阻止疾病的进展。近年来，在了解帕金森病的分子机制方面取得了重大进展，包括α-突触核蛋白聚集、线粒体功能障碍、神经炎症和溶酶体损伤。这些见解刺激了旨在改变疾病进展的靶向治疗策略的发展。这篇综述全面探讨了新兴的方法，如基因和细胞疗法，LRRK2抑制剂，α-突触核蛋白免疫疗法和肠道微生物群调节。我们还讨论了有丝分裂激活剂、数字生物标记和神经调节技术的治疗潜力。每一种治疗策略都在潜在的病理生理学机制的背景下进行严格的评估。特别关注最近的临床试验(2023–2025)、转化缺口和帕金森病管理中个性化医疗的潜力。此外，我们研究了多组学数据和数字工具在推进精确治疗中的整合。总的来说，这篇综述强调了超越症状缓解的疾病缓解干预过程中的当前挑战和未来前景。 关键词:帕金森病；多巴胺疗法；基因治疗；神经调节；药物输送；疾病修饰；神经保护 介绍 帕金森病(PD)是一种进行性和复杂的神经退行性疾病，目前影响全球超过1000万人[1]。这是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病[2]。PD的主要标志是黑质中多巴胺能神经元的进行性丧失，导致核心运动症状，如运动迟缓、静止性震颤、强直和姿势不稳定[2–4]。除了运动功能障碍，非运动症状——包括抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍和认知下降——也是疾病负担和生活质量下降的主要原因[5, 6]. 左旋多巴仍然是对症治疗的基础，并能显著缓解运动症状[7, 8]。然而，长期使用通常会导致运动并发症，如“磨损”现象和运动障碍[9, 10]。药物配方和给药方法的创新——包括缓释和输注系统——旨在提供更稳定的多巴胺能刺激并减少副作用。尽管有这些进步，目前的治疗并没有改变潜在的疾病进程[11]. 对疾病缓解疗法的日益增长的需求已经将研究导向基本的病理生理学机制，例如α-突触核蛋白聚集、线粒体功能障碍(图1)、神经炎症和溶酶体途径异常[12–15]. 图1帕金森病的线粒体功能障碍。 帕金森病的线粒体功能障碍是多巴胺能神经变性的重要原因，新兴疗法专门针对这种病理。有丝分裂激活剂如尿石蛋白A和烟酰胺核苷刺激PINK1/Parkin通路，增强受损线粒体的清除并维持线粒体质量控制。同时，线粒体靶向抗氧化剂如MitoQ、辅酶Q10和谷胱甘肽前体通过清除活性氧直接降低氧化应激。此外，调节线粒体动力学(由DRP1、MFN1/2和OPA1调节的分裂和融合过程)的疗法旨在恢复线粒体形态和能量生产。这些动力学的不平衡导致线粒体碎片化，生物能受损，加剧神经元的脆弱性。针对这些机制代表了PD治疗中一种有前途的神经保护方法[12]. 人们正在探索结合分子、药理学和微生物见解的综合方法，以发现新的治疗策略。值得注意的是，氧化应激和线粒体损伤已经成为神经保护的主要目标。同时，肠-脑轴因其对PD进展的潜在影响而受到关注，这表明肠道微生物群的改变可能有助于神经退行性过程。肠道微生物群组成的改变与帕金森病的发病机制有关，其功能后果由特定的微生物代谢产物介导。短链脂肪酸——特别是丁酸、丙酸和乙酸——对维持上皮屏障完整性和调节免疫反应至关重要。PD患者短链脂肪酸产生菌水平降低与肠道通透性增加和全身炎症相关。这种破坏促进内毒素(如脂多糖)的移位，从而激活小胶质细胞并促进α-突触核蛋白的错误折叠。此外，最近的证据支持错误折叠的α-突触核蛋白可能通过迷走神经从肠神经系统传播到大脑的假设，突出了神经变性的肠脑轴。这些见解强调了肠道微生物群调节作为一种治疗策略的相关性[16–19]. 与此同时，基因治疗、基于细胞的干预和下一代测序技术[18, 20, 21] 正被用于识别与帕金森病相关的遗传和微生物特征，促进个性化治疗方法[22, 23]。深度脑刺激(DBS)和左旋多巴-卡比多巴肠凝胶(LCIG)输注等设备辅助治疗已证明可改善晚期帕金森病患者的运动控制[24]。总体而言，这些多方面的进展反映了从纯粹的症状管理到旨在改变疾病轨迹的潜在策略的转变。 这篇综述提供了帕金森病治疗进展的综合概述(表1)，包括药理学进展、复杂的给药方式、基因和细胞疗法以及神经调节方法。特别强调的是研究策略，承诺疾病的修改。 表1帕金森病主要药物和给药疗法概述疗法机制利益限制参考左旋多巴/卡比多巴多巴胺替代有效的症状控制运动波动，运动障碍[32–35]多巴胺激动剂D2受体刺激降低运动障碍的风险(早期帕金森病)幻觉，冲动控制问题毛-B & COMT抑制剂减少多巴胺分解延长左旋多巴效应失眠，恶心LCIG持续空肠输注减少“关闭”时间侵入性的设备相关问题IPX066(缓释左旋多巴)双相吸收更长的“开启”时间不适合所有患者吸入/舌下制剂快速全身吸收快速“开启”响应持续时间短，局部副作用 单胺氧化酶B；LCIG，左旋多巴-卡比多巴肠凝胶；COMT，儿茶酚-O-甲基转移酶；帕金森病警局。 药物疗法 左旋多巴和d不透明的绅士 左旋多巴仍然是治疗帕金森病运动症状最有效的药物[7, 8]。它通常与多巴脱羧酶抑制剂(如卡比多巴)一起给药，以增加其生物利用度并最小化外周副作用。然而，长期给药会引起运动功能的波动，最好的解释是“磨损”现象和运动障碍的发生[6]。为了解决这些问题，辅助疗法如多巴胺激动剂、单胺氧化酶-B (MAO-B)抑制剂(图2)和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂已经被包括在治疗方案中，以延长左旋多巴的作用和平滑运动反应[25–27]. 图2多巴胺合成、降解的机制以及MAO-B抑制剂在神经保护中的作用。 MAO-B抑制剂，包括司来吉兰和雷沙吉兰，通常用于抑制多巴胺降解和延长多巴胺能活性。虽然主要被归类为对症治疗，但这些药物已在临床前模型中显示出神经保护作用，如抗氧化活性和抑制促凋亡途径。然而，临床试验在改变疾病进展的能力方面产生了不一致的结果。因此，尽管MAO-B抑制剂具有药理学前景，但在现有的临床指南中，MAO-B抑制剂目前不被认为是疾病缓解疗法，主要用于控制早期运动症状。 多巴胺激动剂，例如普拉克索和罗匹尼罗，在疾病的早期阶段复制多巴胺的作用并提供症状缓解和较少的运动并发症。然而，长期使用它们会产生神经精神方面的副作用，如幻觉和冲动控制障碍[4]. 非d不透明的绅士 随着PD病理学超越多巴胺能变性，正在探索针对谷氨酸能、5-羟色胺能和腺苷能途径的非多巴胺能药物。金刚烷胺，一种谷氨酸受体拮抗剂，已显示出减少运动障碍的功效[28]。最近，腺苷A2A受体拮抗剂(如依曲茶碱)已在某些地区被批准用于减少已接受左旋多巴治疗的PD患者的“停药”发作[29]。这三种药物(抗抑郁药、胆碱酯酶抑制剂和非典型抗精神病药)也分别用于治疗抑郁症、认知障碍和幻觉[30, 31]。它们需要谨慎使用，因为它们可能会与其他药物相互作用并产生副作用。 先进的药物输送系统 持续多巴胺能刺激策略的发展旨在模拟生理多巴胺释放模式，从而最大限度地减少运动波动和运动障碍。 LCIG LCIG通过经皮内窥镜胃造口术进入空肠，并在一整天中维持稳定的血浆左旋多巴水平[36, 37]。临床试验表明，在晚期帕金森病患者中，在没有令人烦恼的运动障碍的情况下,“关”时间显著减少，而“开”时间增加[10]。虽然有效，LCIG疗法是侵入性的，昂贵的，并与设备相关的并发症，如感染和管道脱位。 扩展release和s皮下levodopa f配方 后来的缓释制剂，如IPX066，混合了速释和缓释特性，用于延长治疗血浆水平。与传统的左旋多巴片剂相比，在III期试验中已经确定了减少的“关闭”时间[6, 38]。皮下注射左旋多巴输注系统(如ND0612)也处于最终临床试验阶段，与LCIG相比，有望降低运动波动，提高患者依从性，减少并发症[39]. 吸入和吸入双语测试疗法 吸入左旋多巴(CVT–301)通过将左旋多巴直接输送到肺部，实现快速全身吸收，快速缓解突然“关闭”发作[40]。类似地，舌下阿扑吗啡膜剂已被开发用于按需抢救治疗[41]。这两种方法都为管理不可预测的电机波动提供了可行的替代方案[4, 24]. 基于基因和细胞的疗法 由于症状治疗的局限性，基因和细胞治疗已经成为旨在通过恢复神经元功能或防止神经变性来改变疾病进展的创新方法。 基因测试治疗 帕金森病的基因治疗主要涉及使用病毒载体将治疗基因递送到中枢神经系统。研究最多的载体包括腺相关病毒(AAVs)[42, 43]和慢病毒，因为它们的安全性和转导神经元的能力[44]. 治疗目标包括: 芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)。编码一种催化多巴胺合成最后一步的酶。AADC在突触前末梢将左旋多巴转化为多巴胺。在帕金森病中，黑质纹状体神经元的变性会削弱这种转化。通过AAV2载体将AADC基因转移到纹状体中恢复了局部酶的表达，使多巴胺的持续产生不依赖于存活的黑质神经元。这增强了运动功能和对外源左旋多巴的反应[45]. 胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)。一种用于多巴胺能神经元的有效神经营养因子。基因递送后，GDNF与其共受体GFRα1结合，然后与受体酪氨酸激酶RET复合。这通过PI3K/Akt和MAPK/ERK途径触发下游信号，导致神经元存活增加，轴突发芽和抗凋亡基因上调。此外，GDNF保护线粒体免受氧化应激，并支持溶酶体清除[22]. 富含亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)。一种参与溶酶体内运输和线粒体动力学的多功能激酶。致病性LRRK2突变(例如G2019S)增强激酶活性，促进缺陷性自噬、线粒体断裂和炎症反应(图3)[46]。LRRK2靶向RNA干扰或激酶抑制剂通过恢复囊泡运输、自噬体清除和减少促炎细胞因子来减少Rab GTP酶的磷酸化和减轻α-突触核蛋白的毒性[46, 47]. 图3 LRRK2作为帕金森病的治疗靶点。 几项基于AAV2的试验(如AAV2-GAD、AAV2-AADC)已经证明了安全性和适度的疗效，为更广泛的临床应用铺平了道路(表2) [22，24，48–52]. 表2帕金森病代表性基因治疗临床试验矢量病人s组ize参考aa v2-GDNF(AB–1005)早期和晚期帕金森病(轻度/中度)n = 11 (6个轻度，5个中度)(NCT04167540)[48]AAV2-AADC (VY-AADC01)中度帕金森病伴运动波动n = 10 (5低，5高)(NCT00229736)[49]普罗沙文(慢病毒AADC/TH/GCH-I)中度帕金森病伴运动波动n = 15 (3个剂量组)(NCT00627588)[50]aa v2-NRTN(CERE–120)高级PDn = 16 (NCT00643890)[22]AAV2-GAD中度晚期帕金森病n = 15(低3，中6，高6) (NCT00627588)[51]AAV2-GBA1具有GBA突变的医学难治性帕金森病n = 6 (NCT00985517)[52] AAV，腺相关病毒；AAV2，腺相关病毒血清型2；GDNF，胶质细胞源性神经营养因子；帕金森病PD；AADC，芳香族L-氨基酸脱羧酶；VY-AADC01，编码AADC的AAV2载体；ProSavin，编码AADC、酪氨酸羟化酶和GTP环化水解酶I的慢病毒载体；TH，酪氨酸羟化酶；GCH1，GTP环化水解酶I；NRTN，neurturinCERE-120，编码NRTN的AAV2载体；谷氨酸脱羧酶；GBA，葡萄糖脑苷脂酶；SCFA，短链脂肪酸；统一帕金森病评定量表；Ras相关蛋白rab 10；DRP1，动力蛋白相关蛋白1；MFN1/2，mitofusin 1/2；OPA1，视神经萎缩1；LPS，脂多糖；BBB，血脑屏障；诱导多能干细胞。 细胞-based t治疗 细胞替代疗法试图通过移植产生多巴胺的细胞来恢复多巴胺能传递(图4)[53]。使用胎儿中脑组织的早期试验显示了移植物诱导的运动障碍的可变结果和风险[54]。最近，基于干细胞的方法，特别是那些涉及人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞的方法，获得了关注[23]. 图4帕金森病目前关于多巴胺控释纳米载体的研究。 临床试验已经开始使用诱导多能干细胞(iPSC)衍生的多巴胺能神经元，初步安全性和疗效结果令人鼓舞。在免疫原性、伦理考虑和确保长期移植物存活和整合方面仍然存在挑战。 基因治疗载体在转导效率和生物分布方面有显著差异。与AAV2相比，AAV9提供了更广泛的中枢神经系统转导和全身递送潜力，aa v2通常需要脑内注射，并且具有更有限的向性。虽然AAV2的安全性仍在临床上得到验证，但AAV9对血脑屏障的通透性增强，为非侵入性给药提供了优势。与此同时，基于iPSC的疗法，如Sawamoto等人在2025年进行的试验，显示了多巴胺能神经元替代疗法的前景。然而，临床翻译面临的挑战包括免疫排斥，甚至在自体背景下，以及需要严格的细胞分化方案，以确保纯度和防止肿瘤发生。这些考虑对于优化再生PD疗法的安全性和有效性至关重要。 神经调节和设备辅助干预 设备辅助疗法在治疗晚期帕金森病中起着至关重要的作用，尤其是当药物治疗变得不那么有效或耐受性差时。 直播卫星 DBS包括在目标大脑区域(如丘脑底核或苍白球内部)外科植入电极，传递连续的电刺激以调节异常的运动回路(图5) [55, 56]。它已被证明能显著减少运动症状，降低药物需求，并提高生活质量[10]. 图5帕金森病深部脑刺激靶区。 尽管有好处，DBS并不适合所有患者，尤其是那些有认知障碍或严重精神症状的患者。副作用可能包括言语障碍、情绪变化和手术并发症 [57]. 磁性r谐振-指导聚焦的超声波(磁共振血管成像) MRgFUS是一种侵入性较小的无切口手术，使用高强度超声波消融目标脑组织。MRgFUS被批准用于单侧治疗震颤为主的帕金森病，为不适合手术的患者提供了一种可行的替代方案[58]。研究表明，虽然对运动迟缓和僵硬的影响有限，但震颤明显减少[10]. 消融和我融合-based t疗法 其他方法包括针对丘脑或苍白球的立体定向放射外科和射频消融[59, 60]。由于不可逆性和潜在的副作用，这些方法的使用频率较低。输注疗法如持续的阿扑吗啡皮下输注提供了稳定的多巴胺能刺激，但需要定期监测并具有局部部位反应的风险。 新兴和研究方法 最近的治疗努力旨在疾病过程的早期进行干预，并针对非多巴胺能机制来实现疾病的缓解。几种研究试剂和策略正处于临床开发的不同阶段。 阿尔法-s核蛋白t目标设定 帕金森病的病理标志是路易体中错误折叠的α-突触核蛋白的积累。正在探索使用单克隆抗体(例如，prasinezumab)的免疫疗法来中和或清除这些聚集物。尽管临床前模型显示出了希望，但临床疗效数据仍然参差不齐[11]. 一项名为PASADENA (2023)的2b期临床试验评估了prasinezumab，这是一种人源化单克隆抗体，旨在针对早期帕金森病中聚集的α-突触核蛋白。虽然未达到主要临床终点，但事后分析表明，在基线疾病活动性较高的亚组中，运动症状进展适度减缓，这支持了对分层患者人群的进一步研究。 LRRK2和葡萄糖脑苷脂酶 m调制 LRRK2是一种多功能激酶，参与多种细胞过程，包括囊泡运输、细胞骨架动力学、自噬和线粒体稳态。LRRK2基因的突变——特别是G2019S变异——是家族性和散发性帕金森病最常见的遗传因素，导致其激酶结构域的过度激活。 最近的研究表明，LRRK2激酶活性过高通过损害Rab GTP酶磷酸化(特别是Rab10和Rab29)来破坏溶酶体降解途径，这对囊泡成熟和运输至关重要。这种功能障碍导致α-突触核蛋白聚集物的清除减少——这是帕金森病的病理标志——并导致神经毒性和炎症。 治疗作用的机制: l的恢复溶酶体f涂油。LRRK2激酶抑制剂，如DNL201和DNL151,由Denali Therapeutics开发，显示出降低Rab蛋白异常磷酸化的能力。这种修复改善了溶酶体的完整性，增强了组织蛋白酶D的活性，并支持自噬体成熟——从而促进了错误折叠或聚集的α-突触核蛋白的分解。 a的缩减lpha-s核蛋白b乌尔登。通过使溶酶体内运输正常化，LRRK2抑制促进了细胞内α-突触核蛋白聚集物的降解。实验模型已经证明了用LRRK2靶向药物治疗的神经元中α-突触核蛋白内含物的可测量的下降。 氮的缓解欧洲炎症。小胶质细胞中的LRRK2活性有助于促炎细胞因子的释放。抑制LRRK2抑制小胶质细胞的活化，减少IL-1β、TNF-α和其他炎症介质的表达，提供神经保护作用。 m的改进线粒体b生物能学。过量的LRRK2活性扰乱线粒体分裂/融合平衡，导致线粒体片段化和功能障碍。抑制LRRK2有助于恢复线粒体膜电位和ATP生成，改善氧化应激条件下的神经元生存能力。 临床e证据。DNL201和DNL151的I期临床试验表明: 高选择性和透过血脑屏障。 降低Rab10磷酸化作为药效学生物标志物。 良好的安全性，无剂量限制性毒性。 虽然Rab10磷酸化是LRRK2抑制的一个有前途的药效学标志，但DNL201和DNL151的早期试验并没有在Rab10去磷酸化和临床运动结果之间建立有统计学意义的相关性。这些试验证明了剂量依赖的靶参与，但是对剂量反应关系和临床疗效的纵向分析——特别是UPDRS评分的变化——是有限的。正在进行的研究旨在通过将Rab10的调节与遗传分层PD队列中的症状改善和进展减缓联系起来，验证rab 10是一种可靠的替代生物标志物。 这些发现支持LRRK2抑制剂作为疾病缓解治疗方法的潜力，特别是对于遗传上确定的PD亚型，但由于重叠的病理机制，也可能用于特发性PD患者[24]. LRRK2激酶抑制剂，如DNL201和DNL151，通过降低Rab10磷酸化(一种拟议的药效学标志)显示出有效的靶向参与。然而，I期试验尚未证明Rab10去磷酸化和临床运动改善之间有统计学意义的相关性。剂量递增研究确实证实了药代动力学反应，但将Rab10调节与症状结果联系起来的纵向分析——如统一帕金森病评定量表运动评分——仍不完整。需要进一步的试验来确定Rab10磷酸化水平的降低是否可以作为LRRK2相关和特发性帕金森病疗效的有效生物标志物。 抗我炎症和非炎症欧洲保护组织绅士 现在，神经炎症被认为是疾病发病机制中越来越重要的驱动因素。艾塞那肽(GLP-1的激动剂)、辛伐他汀和铁螯合剂是目前正在研究其大脑保护作用的药物[61]。虽然早期试验显示了令人鼓舞的安全性，但长期疗效仍在测试中[44, 62]. 2025年在英国进行的艾塞那肽(一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂)3期试验报告称，虽然它不符合帕金森病统一评分量表运动评分显著改善的主要结果，但它显示了对次要终点的有益影响，包括减少神经炎症、改善非运动症状和提高生活质量。这些结果支持在帕金森病继续发展基于GLP-1的神经保护策略[61]. 数字biomarkers和p人格化m监控 基于智能手机的监测和可穿戴设备等数字技术正在被纳入临床试验，以便实时监测运动和非运动体征。这种技术提供了更客观的终点，并且可以帮助针对个体患者的需求进行个性化治疗(图6)[63, 64]. 图PDMonitor生态系统。  挑战和未来方向 虽然已经取得了重大进展，但在PD疾病缓解和个性化治疗的过程中仍然存在许多障碍: 疾病进展的异质性使得临床试验设计和治疗目标复杂化。 生物标志物的开发对于早期诊断、患者分层和监测治疗反应至关重要，但仍不完整。 基因和细胞疗法虽然前景看好，但在递送、可扩展性、伦理批准和长期安全性方面面临挑战。 设备辅助和先进生物疗法的成本和可获得性可能会限制现实世界的实施。 遗传和侵入性治疗中的监管和伦理考虑需要强有力的监督和国际共识。 应对这些挑战需要学术、临床、监管和行业利益相关者以及患者权益团体的共同努力。 尽管基于基因和细胞的疗法代表了帕金森病治疗的变革途径，但它们的临床转化显示出明显的不一致性。例如，使用GDNF的基因疗法在临床试验中产生了相互矛盾的结果——一些报告了神经恢复效果，而另一些则没有显示出显著的运动改善。这些差异可能是由载体递送、患者选择或靶脑区中转基因表达不足的变化引起的。类似地，使用iPSC衍生的多巴胺能神经元的细胞治疗在安全性和移植物存活率方面取得了有希望的进展，正如最近的I/II期试验所强调的那样。然而，关于移植细胞的免疫原性、致瘤性和功能整合的担忧仍然存在。此外，在这些疗法广泛应用之前，必须解决细胞系的来源、规模和标准化方面的伦理和后勤挑战。这些例子强调了细致的试验设计、患者分层和长期随访的必要性，以解决不确定性并确保安全、可重复的结果。 透视和批判观点 尽管在治疗开发方面取得了相当大的进展，但许多转化挑战阻碍了帕金森病疾病缓解治疗的完全实现。从临床角度来看，最紧迫的问题之一是缺乏能够准确诊断早期PD和预测治疗反应的可靠、有效的生物标志物。这严重限制了患者的分层和干预的个性化。此外，目前的临床试验设计经常不能解释PD的异质性，导致亚组分析能力不足和疗效结果模糊。作者倡导向精确神经学的范式转变——整合遗传、分子和数字生物标记来设计个体化治疗计划。未来的治疗模式不仅必须优先考虑症状缓解，还必须优先考虑由多组学分析和纵向数字监测工具指导的预防策略。 结论 帕金森病的治疗前景已经超越了传统的症状管理，包括一系列广泛的药理学、技术和生物学创新。虽然左旋多巴及其衍生物仍然是基础，但新的给药方法、基因和细胞疗法、神经调节和靶向疾病缓解策略正在逐步重塑临床护理。 尽管没有明确的治疗方法，但目前的进步在生活质量和功能能力方面提供了切实的改善。下一个前沿在于个性化和预防性方法，由生物标志物提供信息并由多学科研究驱动。实现这一目标不仅需要科学突破，还需要为临床整合和公平获取做好系统准备。 参考： https://www.tmrjournals.com/article.html?J_num=14&a_id=3738&s_htm=1

CADEMPINO, Switzerland--(BUSINESS WIRE)--Zambon Biotech, a specialized biotech company part of the Zambon group that aims to build a scientifically robust and commercially viable portfolio of innovative patient-oriented drugs through the scouting, acquisition, licensing and development of new molecules, today announced that the first participant with advanced Parkinson’s disease has been enrolled in the European Phase 3b ADIP (IPX203 in Advanced Parkinson’s disease) study, which is planned to evaluate the efficacy and safety of IPX203 versus immediate-release (IR) levodopa/carbidopa (LD/CD) in a regimen which has not yet been the focus of a Phase 3 trial. “At Zambon Biotech we are fully committed to build a long-term pipeline of innovative medicines that make patients’ lives better." IPX203 is a novel, oral modified-release formulation of LD/CD designed for the treatment of Parkinson’s disease, the fastest growing neurological condition in the world according to the World Health Organization1. IPX203 contains immediate-release granules and extended-release beads, providing both a rapid onset of action and a longer duration of benefit, sustaining the levodopa therapeutic effect for a longer period of time compared to IR LD/CD. Last year, Zambon Biotech entered into an exclusive licensing agreement with Amneal Pharmaceuticals for IPX203 in the European Union, United Kingdom, and Switzerland. Zambon submitted IPX203 to the EMA for regulatory approval in June 2025. “Dosing the first person in our phase 3b ADIP study marks an important milestone for our company and for the people living with Parkinson’s disease who urgently need new therapies that truly improve their quality of life and the therapeutic outcomes” explained Mathias Knecht, M.D., Chief Medical Officer, Zambon Biotech. “We recognise the substantial need for new treatment options, and with ADIP we aim to demonstrate the potential of IPX203 to become a core therapy for people with PD and moderate to severe motor fluctuations”. ADIP is a phase 3b open-label, active comparator, randomized clinical trial designed to assess the efficacy and safety of IPX203 in patients with advanced PD and motor fluctuations. The study aims to compare IPX203 with standard immediate-release levodopa-carbidopa, focusing on improving ON time and reducing OFF time through personalized dosing schedules. Unlike previous trials, ADIP allows dosing intervals tailored to individual patient needs. This flexible approach is expected to enhance symptom control and overall patient outcomes. The trial will run for up to 25 weeks, including a 1-week screening, 12-week treatment, and an optional 12-week extension. It will enroll 92 patients across sites in Italy, Spain, and Poland. “At Zambon Biotech we are fully committed to build a long-term pipeline of innovative medicines that make patients’ lives better. Given our group’s capabilities in commercialization and our existing footprint in neurology, particularly Parkinson’s, we believe IPX203 could represent a valuable therapeutic option in Europe to improve the lives of moderate to severe Parkinson patients” said Frank Weber, M.D, Chief Executive Officer at Zambon Biotech. About Zambon Biotech SA Zambon Biotech SA is a specialized biotech company that aims to build a scientifically robust and commercially viable portfolio of innovative patient-oriented drugs through the scouting, acquisition, licensing and development of new molecules. Zambon Biotech is part of Zambon, a modern multinational chemical-pharmaceutical company established in 1906 in Vicenza, whose history is founded on the values of an Italian family committed to innovating cure and care to improve patients’ lives. Zambon employs 2,768 people worldwide, is present in 23 countries in Europe, America and Asia, and has production facilities in Italy, Switzerland, China, Brazil and in France with its APIs and CDMO site. Thanks to its innovative, quality products commercialized in 87 countries, the group reported a revenue of 885 million euros in 2024. Alongside the three historical therapeutic areas - diseases of the respiratory system, urinary tract infections and pain treatment – Zambon pharma business is focused on developing treatments for neurodegenerative diseases such as Parkinson's or rare diseases such as cystic fibrosis, BOS, to which is linked the major 2019 acquisition of Breath Therapeutics, and NCFB. For further information on Zambon please visit www.zambon.com 1 https://www.who.int/publications/i/item/9789240050983