Veligrotug

摘要：胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）具有双重药物研发价值：在甲状腺眼病（TED）中，阻断受体信号的单克隆抗体已有明确的临床验证；在肿瘤领域，早期 IGF1R 抑制策略曾遭遇疗效分层与补偿信号等难题；在中枢神经系统（CNS）递送领域，非中和型 IGF1R 结合模块被用于血脑屏障（BBB）穿梭抗体设计。本文以赛业生物 IGF1R 靶点 PDF 所收录的药物、临床前结果、管线及合作信息为基础，比较三条开发路径各自的证据和局限，并探讨全人抗体发现、细胞模型、受体人源化模型和临床前药效平台如何服务于下一代研发决策。 一、IGF1R 的研发定位如何从经典治疗靶点扩展至递送平台？ 1.1 信号转导枢纽：IGF1R 的传统药理价值 IGF1R 属于受体酪氨酸激酶，IGF-1/IGF-2 与受体结合后可引发受体自磷酸化，并激活 PI3K–AKT–mTOR 与 RAS–RAF–MEK–ERK 等通路。这些机制参与组织发育、代谢与细胞存活，也与某些肿瘤及炎症相关病理过程有关。由于 INSR 等相关受体和并行通路存在，抑制 IGF1R 不必然引起所有靶标阳性组织的同等药理反应。 1.2 TED：受体信号阻断具有直接疾病治疗意义 在甲状腺眼病中，TSHR 与 IGF1R 的功能关联可促进眶成纤维细胞信号活化、透明质酸生成及炎症相关因子释放。研究内容将 teprotumumab 的临床成功视为 IGF1R 的关键验证节点：靶点与疾病过程具有可解释的联系，拮抗抗体也获得了与临床终点一致的证据。这是“靶点—机制—疾病疗效”相互支撑的典型范例。 1.3 CNS：将受体由“抑制对象”转变为“运输入口” 在脑递送研究中，IGF1R 的正常受体功能反而需要尽量保留。了解IGF1R靶点研究方向 所述 Grabody B 使用非中和型 IGF1R 结合模块，与抗 α-突触核蛋白（α-Syn）治疗性抗体组成融合分子，探索受体介导跨胞转运（RMT）。该策略的评价标准主要是中枢暴露、脑实质定位、疾病相关药效以及受体信号安全性，不能与经典拮抗抗体的评价框架简单混用。 二、治疗性 IGF1R 抗体的临床验证：从 Teprotumumab 到下一代分子 2.1 Teprotumumab：TED 的靶点药理验证 研究内容介绍，teprotumumab（早期研发代号 R1507）为靶向 IGF1R 胞外区域的全人源 IgG1 抗体，可抑制 IGF1R 相关信号。在 TED 相关患者来源 CD34+ 纤维细胞研究中，抗体降低 TSH 和 IGF-1 刺激下的 AKT 磷酸化及 IL-6、IL-8 相关表达，提供了与 TED 病理过程相连的体外机制证据。 临床层面，胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析研究信息 引述随机对照研究的眼球突出改善及安全性结果，将 teprotumumab 作为 IGF1R 治疗性抗体成功转化的代表。不过，临床成功并不意味着长期或所有 TED 亚群中的获益完全相同，仍需结合研究入组人群、剂量、疗程、疗效终点与不良事件进行具体解释。 2.2 Teprotumumab 的药理特征与安全性边界 靶点广泛参与生长和代谢，是 IGF1R 拮抗治疗必须认真处理的风险来源。研究内容在 teprotumumab 的临床证据中提到高血糖、肌肉痉挛等事件，并记录了在 SUM149 肿瘤模型中使用放射性标记 R1507 研究组织结合和成像分布的实验。后者说明抗体具有可观察的组织摄取与保留，但肿瘤成像结果不能被解释为 TED 动物疾病疗效证据。涉及具体人群的风险判断需要结合原始临床研究与上市药品安全信息。 2.3 VRDN-001/VRDN-003：优化给药暴露而非重新定义靶点 在已有机制验证的基础上，下一代抗体可以尝试改善半衰期、给药途径与患者治疗负担。研究信息 介绍 VRDN-003 与 VRDN-001 具有相同抗原结合区域，同时引入半衰期延长设计。VRDN-003 在 HOCFs 和 IGF1R 表达细胞上保留抗体结合及受体信号拮抗特性，对 IGF1 诱导的 IGF1R 和 AKT 磷酸化具有明显抑制作用。 研究内容列出的食蟹猴数据中，VRDN-003 半衰期约为 11.9–12.8 天，对照 VRDN-001 约为 6.3–6.6 天，且皮下给药的生物利用度约为 71%。这些结果说明分子工程可改变 PK 特征并为皮下给药提供实验依据，但“半衰期更长”并不自动等于临床疗效更好，仍需相应人体研究予以确认。 IGF1R 代表性治疗性抗体及阶段汇总表TED 相关抗体与 VRDN-003 开发策略的对比示意 2.4 从治疗性抗体迭代看研发评价的变化 针对同一 IGF1R 靶点，早期研究关注“能否结合并抑制受体”，后续开发更关心“能否在目标疾病人群中提供稳定、可持续的临床获益”。这推动评价体系从结合 EC50 和信号 IC50，扩展到药代动力学、组织暴露、患者给药体验与靶点相关安全性。对新一代治疗性抗体而言，真正的差异化应体现在可比较的临床和药理学证据，而不是单个体外活性数值。 三、IGF1R 肿瘤药物研发为什么没有复制 TED 的成功？ 3.1 促增殖机制明确，不代表肿瘤必然依赖单一受体 IGF1R 参与细胞存活和抗凋亡，部分肿瘤存在高表达或相关信号活跃现象，因此曾被视为潜在广谱治疗靶点。但是，肿瘤存在明显的分子异质性，受体存在或表达较高，不等于其已经成为决定肿瘤存活的唯一驱动因素。不同患者、病理类型及既往治疗背景下，对 IGF1R 的药理依赖程度可能不同。 3.2 Ganitumab、Figitumumab 等研究的启示 原 IGF1R靶点解析研究信息 回顾了 ganitumab 在胰腺癌、figitumumab 在非小细胞肺癌等临床研究未达到预期的情况，也提及 IGF1R/HER3 双靶点及 IGF 配体中和策略的探索。这些研究提示，尽管受体阻断在细胞或部分模型中能够产生预期信号变化，仍未必在未筛选的人群中形成可靠临床获益。对这类历史项目的解读应以试验终点和具体研究设计为准，不把某一项目结果推广为“整个 IGF1R 方向无效”。 3.3 失败背后涉及哪些可研究的机制？ 研究信息 将患者分层和预测性生物标志物不足、INSR 相关补偿以及下游旁路信号列为潜在限制因素。它们对应三个独立问题：研究对象是否真正依赖 IGF1R？干预后是否出现绕过受体的信号恢复？抗体是否在组织中达到足够、且可耐受的作用暴露？若只研究单一受体表达量，便可能错过决定临床药效的重要背景。 3.4 联合或多靶点方案为什么仍值得探索？ 从研究内容所述 PI3K/MEK、内分泌治疗及其他受体组合来看，IGF1R 在肿瘤中的未来定位更接近需要生物标志物支持的联合或多靶点策略。关键不是机械增加靶点数，而是在特定癌种中证明组合干预具有机制互补、合理的安全边界和可预测的疗效优势。实验设计应关注同时阻断后的信号变化、耐药适应和模型相关性。 四、BBB Shuttle：IGF1R 开辟的新抗体药物研发方向 4.1 抗体药物需要跨过的是真实血脑屏障 普通全长抗体进入脑实质的比例有限，神经退行性疾病中的病理靶标却常位于中枢。胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析研究信息 指出 IGF1R 在脑微血管内皮细胞中的表达特征，使其具有受体介导跨胞运输的研究价值。真正有说服力的穿梭证据，不能仅来自体外受体结合或 CSF 浓度，还必须处理血管残留、脑实质分布及治疗靶标的可及性问题。 4.2 Grabody B 与 SAR446159/ABL301 的抗体工程逻辑 研究信息 将 Grabody B 描述为 IGF1R 非中和型结合模块，相关表位位于胞外 FnIII-2 区域，与 IGF1 主要结合位点不重叠。SAR446159/ABL301 将该模块与识别病理性 α-Syn 聚集体的抗体 1E4 组合，利用不对称二特异性结构兼顾病理蛋白识别及 BBB 递送。此处的技术重点不是抑制 IGF1R，而是尽量在保留内源性受体信号的同时增加治疗分子入脑的可能。 Grabody B 融合抗体与脑递送示意图 4.3 临床前脑暴露和疾病药效证据如何互相支撑？ 在 IGF1R靶点解析研究信息 汇总的大鼠等摩尔给药研究中，SAR446159 相较未融合穿梭模块的母抗体 1E4，脑脊液 AUClast 约提高 2.1 倍、脑组织 AUClast 约提高 5.3 倍。非人灵长类研究也观察到不同剂量下脑与 CSF 暴露变化。脑组织定位研究进一步尝试区分血管与脑实质信号，使“抗体更多进入中枢”获得比单一体液浓度更充分的支持。 药效方面，研究内容总结了 α-Syn 转基因模型及 PFF 诱导小鼠的研究，涉及 pSer129-α-Syn 病理、TH 阳性神经元、纹状体神经纤维和转杆/悬线行为学等终点。相关研究构成“抗体结构—脑暴露—病理改变—行为表型”的临床前证据链，但动物研究中的病理改善不等于人体已获得疾病修饰作用。 SAR446159 相关脑暴露及动物研究数据 4.4 CNS 穿梭抗体仍面临哪些开发边界？ 首先，非中和型结合需在不同浓度、组织和长期给药条件下复核其对 IGF1R/AKT 及生理功能的影响。其次，跨物种结合需要与物种药理相关性相结合，不能以“人鼠序列高度相似”替代实际结合和安全实验。再次，穿梭效率与内吞后去向、脑实质释放和载荷功能相关；更高的 CSF 或全脑信号并不必然获得更好的疾病疗效。最后，CNS 免疫反应和 Fc 效应功能也可能因载荷及作用机制不同而改变。 五、如何解读 IGF1R 药物管线与行业竞争格局？ 5.1 研究内容体现“TED 治疗+脑递送平台”双轨布局 研究信息 第 26–27 页以全球新药竞争情报库检索为基础，汇总 IGF1R 相关在研管线及抗体项目。其中提到活跃靶向治疗管线约 56 项、抗体类约 20 项，涉及单抗、双抗及其他药物形式。这属于特定数据库、特定收录时点及口径下的历史统计，不能直接解释为当前全球真实且完整的在研数量。 从研发用途看，TED 是已有抗体临床验证和商业化基础的直接治疗方向；肿瘤领域经历了候选项目终止及策略调整；CNS 方向则将 IGF1R 用作穿梭模块，以脑暴露和病理改善为主要早期价值证明。三者需要不同的临床前模型和成功标准，行业比较也应区分资产类别，而非仅比较“IGF1R 管线数量”。 IGF1R 药物管线图表 5.2 商业化价值与技术平台价值不能混为一谈 胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析研究信息 将 Tepezza 相关商业化和企业收购作为 TED 治疗性抗体价值的例证，同时把 ABL Bio 与大型药企围绕 Grabody B 的合作列为平台型交易。前者主要体现已验证药物在具体适应症的商业价值；后者主要体现递送技术和后续候选管线的开发价值。交易首付款、里程碑总额和收购对价不是同一指标，亦不能直接换算成某一靶点的潜在年度收入。 5.3 市场数据与 BD 交易需要怎样进行审慎引用？ 源 研究信息 第 23–25 页收录了多个来自不同市场研究口径的规模及增长预测，其中有的数据涵盖整个相关治疗领域，有的针对特定药物或 CNS 递送细分市场；比较时需先确认市场定义，否则看似矛盾的数字可能反映不同统计对象。第 28–29 页列有 ABL Bio 与 Sanofi、GSK、Eli Lilly 的合作信息，但个别“买方/合作方”写法、项目疾病归属及日期需要回溯公告核查。面向官网公众发表时，建议优先保留确定性较高的研究趋势与具体技术特征，尚未逐项核实的商业数字不作为文章结论。 六、从靶点热点到可推进项目：IGF1R 研发有哪些新要求？ 6.1 临床概念验证之后，更需要可解释的机制差异化 对于 TED，新增候选抗体必须说明如何在给药便利性、暴露、功能、安全性或适用人群方面实现改进；对于肿瘤，需要更加充分的患者分层和耐药机制证据；对于 BBB Shuttle，则要证明受体结合并非以牺牲受体稳态为代价，并将脑暴露增加与疾病相关终点建立联系。项目差异化必须落实到可检验的研究假设。 6.2 抗体工程与临床前模型需要共同规划 IGF1R 既能支持拮抗型单抗，也可用作双抗中的递送模块。这意味着抗体的表位、价态、Fc 效应、亲和力和物种结合不再只是生产及序列问题，而会影响动物模型可用性、药代分布和疾病药效的解释。理想的研究方案是在分子发现前确定关键验证物种及判定指标，避免完成候选分子筛选后才发现没有适合的体内研究系统。 6.3 如何让细胞、药代与动物药效结果形成证据闭环？ 首先需要获得靶点结合与功能数据，并确认对 IGF1R 正常生理信号的作用；随后通过对应细胞体系和相关动物物种证明预期机制；再依据适应症开展体内分布、PK/PD 和疾病终点评价。在 BBB 递送项目中，还应明确是否真正进入脑实质；在肿瘤及 TED 研究中，应重点观察疾病关联的功能和安全性读数。这种流程有助于减少单一漂亮指标掩盖其他研发风险的情况。 七、赛业生物研究解决方案：从靶点验证到抗体发现及药效评价 7.1 HUGO-Ab：为不同 IGF1R 研究方向发现候选抗体 IGF1R 治疗性阻断抗体与 BBB 非中和型穿梭模块，对表位、分子格式和功能筛选要求不同。赛业生物 HUGO-Ab 全人源抗体发现体系包含面向不同抗体形式的相关技术平台，可结合项目目的讨论候选抗体发现、分子工程及表位研究。HUGO-Mab 可作为全人源单抗发现的技术入口；HUGO-Light 和 HUGO-Nano 等方向可用于探讨多特异抗体及小型结合分子的研发可行性。具体的 IGF1R 项目候选分子性能仍需实验验证。 7.2 AbSeek：衔接抗体序列分析与工程优化 在获得初始候选抗体后，研究团队通常仍要评估序列多样性、结合行为、分子开发性及后续工程改造空间。原 IGF1R靶点解析研究信息 第 32 页介绍，赛业生物通过整合 HUGO-Ab 与 AbSeek 智能抗体计算平台，构建从免疫、序列获取、计算分析到体内外验证的研发流程。对于 IGF1R 项目，可将计算评估和实际的配体竞争、受体信号或脑转运实验结合，避免把预测性能误认为实测功能。 7.3 基因编辑细胞与动物模型：把研发假设转化为可检测机制 无论研究受体拮抗还是脑递送，都需要能够区分 IGF1R 作用、INSR 相关背景及其他信号因素的实验体系。赛业生物的基因编辑细胞模型与动物模型定制业务，可作为敲除、敲入、过表达及特定疾病背景研究的方案咨询入口。鉴于 研究信息 明确提到 Igf1r 全身敲除的发育与存活障碍，若项目需要体内功能研究，更应在设计阶段审慎评估条件性和组织特异性策略，而不能默认全身敲除最合适。 7.4 BBB 研究平台：从转运受体到 CNS 药效的实验连接 胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析研究信息 第 31 页介绍，赛业生物 BBB 研究平台包含受体人源化模型（如 huTFRC、huCD98HC）、体外 BBB 体系及神经疾病相关体内验证能力，可用于研究转运受体介导的脑递送、抗体及生物制剂的脑暴露和药效。对于 IGF1R 穿梭候选分子，应首先明确具体物种的受体结合和功能情况，再决定是否需要特定人源化改造或使用其他药理相关性模型；不能据此声称已有某一 IGF1R 专属品系现货。 7.5 临床前 CRO：根据治疗目标设计评价终点 同样针对 IGF1R，TED 项目可能关注受体阻断、炎症指标和特定组织变化，肿瘤项目关注增殖、存活、联合效果及耐药，CNS 项目则关注脑实质分布、蛋白病理及行为学终点。赛业生物临床前药效评价服务可作为项目设计、相关疾病模型、PK/PD 和组织学检测的技术咨询方向。是否具备特定的 TED 专用药效模型或某项特殊检测能力，仍须通过具体项目沟通确认。 结语｜从已验证疾病靶点到递送工程组件，IGF1R 的价值正在被重新定义 IGF1R 的研发经历体现了靶点价值与疾病场景不可分离：TED 中，IGF1R 拮抗已获得明确临床验证；肿瘤领域，受体生物学作用不足以替代患者分层和临床获益证据；CNS 领域，IGF1R 又因其脑递送潜力成为非中和型穿梭抗体的工程入口。未来有价值的项目不会仅凭靶点热度立项，而将依靠恰当的抗体格式、可转化的模型、可解释的临床前数据，以及对生理功能和长期安全性的谨慎控制，逐步回答“能否递送、能否起效、能否安全地持续获益”。 IGF1R 相关研究系列文章围绕 IGF1R 信号机制、甲状腺眼病、BBB Shuttle 及抗体药物研发方向，可进一步阅读：IGF1R抗体在甲状腺眼病研究中的作用机制与应用IGF1R与甲状腺眼病抗体治疗研究IGF1R BBB Shuttle抗体：从靶点结合到脑内递送研究IGF1R抗体开发策略与技术路径 参考文献 [1] Werner H. The IGF1 Signaling Pathway: From Basic Concepts to Therapeutic Opportunities. Int J Mol Sci. 2023;24(19):14882. doi:10.3390/ijms241914882. [2] Girnita L, Smith TJ, Janssen JAMJL. It Takes Two to Tango: IGF-I and TSH Receptors in Thyroid Eye Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(Suppl 1):S1–S12. doi:10.1210/clinem/dgac045. [3] Chen H, et al. Teprotumumab, an IGF-1R blocking monoclonal antibody inhibits TSH and IGF-1 action in fibrocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1635–E1640. doi:10.1210/jc.2014-1580. [4] Smith TJ, et al. Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376:1748–1761. doi:10.1056/NEJMoa1614949. [5] Teo HM, Smith TJ, Joseph SS. Efficacy and Safety of Teprotumumab in Thyroid Eye Disease. Ther Clin Risk Manag. 2021;17:1219–1230. doi:10.2147/TCRM.S303057. [6] Newell R, Zhao Y, Bedian V. Design and Preclinical Characterization of VRDN-003, a Next-Generation, Half-life Extended Antibody to IGF-1 Receptor in Development for Thyroid Eye Disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(8):4044. [7] Shin JW, et al. Grabody B, an IGF1 receptor-based shuttle, mediates efficient delivery of biologics across the blood-brain barrier. Cell Rep Methods. 2022;2(11):100338. doi:10.1016/j.crmeth.2022.100338. [8] An S, McInnis JJ, Kim D, et al. A brain-shuttled antibody targeting alpha synuclein aggregates for the treatment of synucleinopathies. npj Parkinsons Dis. 2025;11:254. doi:10.1038/s41531-025-01117-6. FAQ IGF1R 抗体在甲状腺眼病（TED）中的临床价值是什么？ 文稿介绍，teprotumumab 通过阻断 IGF1R 相关信号获得 TED 临床验证，但不同患者亚群、疗程与长期安全性仍需依据具体研究判断。 为什么 IGF1R 抗体在肿瘤研究中没有普遍复制 TED 的成功？ 肿瘤存在分子异质性、INSR 等补偿信号及旁路通路，单纯检测 IGF1R 表达不足以证明肿瘤依赖该受体；患者分层与联合治疗机制需要进一步验证。 IGF1R BBB Shuttle 与 IGF1R 阻断抗体有何区别？ 治疗性阻断抗体旨在抑制疾病相关 IGF1R 信号；BBB Shuttle 则利用非中和型 IGF1R 结合模块探索受体介导的跨胞转运，重点评价脑实质递送及生理信号安全性。 SAR446159/ABL301 的临床前研究提供了哪些证据？ 原文汇总的大鼠研究中，相比母抗体 1E4，SAR446159 的脑脊液和脑组织 AUClast 分别约提高 2.1 倍与 5.3 倍；这些是特定实验条件下的临床前暴露数据，不能等同于人体疗效。 IGF1R 抗体项目如何选择细胞和动物模型？ 应依据抗体是否阻断受体、跨物种结合、目标适应症与药效终点，选择适合的基因编辑细胞、受体相关动物模型和 PK/PD 评价体系；不能默认全身敲除模型适合所有研究。 HUGO-Ab 和 BBB 研究服务如何支持 IGF1R 抗体研发？ 可分别作为抗体发现、分子形式探索以及血脑屏障转运与临床前药效研究的技术咨询入口。具体候选分子性能和模型适用性仍须通过项目实验确认。 本文资料来源自： https://www.cyagen.cn/articles/igf1r-antibody-drug-research-ted-bbb-shuttle