Neu Direction: A Single Center Phase II Randomized Clinical Trial to Assess the Efficacy of Adding HER Inhibition to Standard of Care in Patients With Metastatic MLH1-low Endocrine-resistant ER+/HER2- Breast Cancer

The goal of this clinical trial is to learn if neratinib, an FDA-approved oral pan-HER2/3/4 inhibitor, improves disease control for participants with metastatic endocrine-resistant ER+/HER2-negative breast cancer. Neratinib is already approved for the treatment of HER2-postive breast cancers. The study will also learn about the safety of adding this drug to standard of care treatments. The main questions it aims to answer are:
1. Does adding neratinib to standard of care systemic therapy improve disease control for patients with metastatic hormone-driven breast cancer that is resistant to endocrine therapy?
2. What side effects do participants have when adding neratinib to standard of care therapy? Researchers will compare standard of care endocrine therapy regimens with and without neratinib to see if neratinib improves control of treatment-resistant metastatic breast cancer that has continued to progress while eon first line endocrine therapy.
Participants will:
1. Take standard of care endocrine therapy for metastatic endocrine-resistant breast cancer as determined by their medical oncologist or standard of care therapy with neratinib daily
2. Visit the clinic every 3 months for checkups, tests and imaging studies

开始日期2027-07-01

申办/合作机构

University of California San Diego

ChiCTR2600127696

/ Not yet recruiting临床4期IIT

An Open-label, Multicenter, Two-cohort, Phase II Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Neratinib (NLX) Combined with Vinorelbine Capsules (NVB) in Patients with HER2-positive Metastatic Breast Cancer

开始日期2026-07-15

申办/合作机构-

ChiCTR2600124699

/ Not yet recruitingN/AIIT

Evaluation of the Efficacy and Safety of Neratinib Combined with Trastuzumab and Fulvestrant as Neoadjuvant Therapy in Chinese Patients with Stage II-III TPBC: A Prospective, Single-Arm, Multicenter Study

开始日期2026-06-01

申办/合作机构

上海市第一人民医院

100 项与马来酸奈拉替尼相关的临床结果

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100 项与马来酸奈拉替尼相关的转化医学

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100 项与马来酸奈拉替尼相关的专利（医药）

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项与马来酸奈拉替尼相关的文献（医药）

2026-12-01·Pharmaceutical Science Advances

Recent advances in HER2-targeted inhibitors for cancer therapy

Review

作者: Zhu, Wenjian ; Lu, Xiaoyun

HER2 (ErbB2), a ligand-independent HER family member, regulates cell growth, differentiation, and survival. Its overexpression, gene amplification, and activating mutations are oncogenic drivers in multiple malignancies. The past two decades have witnessed transformative advances in HER2-targeted therapeutics, exemplified by tyrosine kinase inhibitors (TKIs), including first-generation reversible pan-HER (e.g., lapatinib), second-generation covalent pan-HER (neratinib, pyrotinib), and novel selective HER2 inhibitors (tucatinib, sevabertinib, zongertinib). Nonetheless, the extensive molecular heterogeneity in HER2 activation (e.g., dimerization, amplification) and mutation profiles (e.g., L755S, exon 20 insertions), combined with tumor-type-specific pathogenic mechanisms, poses significant challenges to precision oncology in clinical practice. Currently, numerous promising inhibitors in preclinical and clinical development hold potential for providing more effective treatment options. This review comprehensively summarizes recent advances in HER2-targeted TKIs and their emergent resistance mechanisms, further analyzing strategies to both mitigate off-target toxicity and overcome resistance through rational design of selective HER2 inhibitors. Collectively, these insights provide a roadmap for developing next-generation precision therapies in HER2-driven cancers.

2026-10-01·BREAST

Patient-reported outcomes from the TBCRC 022 study of neratinib and ado-trastuzumab emtansine for HER2-positive breast cancer brain metastases

Article

作者: Freedman, Rachel A ; Mayer, Erica L ; Rocque, Gabrielle ; Brufsky, Adam M ; Nangia, Julie R ; Lin, Nancy U ; Van Poznak, Catherine ; Ruddy, Kathryn J ; DeMeo, Michelle K ; Heiling, Hillary M ; Grinda, Thomas ; Rauf, Yasmeen ; Davis, Raechel ; O'Sullivan, Ciara C ; Santa-Maria, Cesar A ; Winer, Eric P ; Moy, Beverly ; Savoie, Jennifer ; Melisko, Michelle E ; Tayob, Nabihah ; Isaacs, Claudine ; Smith, Karen L ; Burns, Robyn T ; Wolff, Antonio C ; Tolaney, Sara M ; Cotter, Christine ; Rimawi, Mothaffar F ; Krop, Ian E

PURPOSE:

In TBCRC 022 (NCT01494662), neratinib and ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) demonstrated intracranial activity among patients with HER2-positive breast cancer brain metastases. However, gastrointestinal (GI) toxicities-particularly diarrhea-were common, potentially impacting quality of life. Clinician-reported adverse event (CTCAE) grading may underestimate the patient experience. We report GI toxicities using patient-reported outcomes (PROs) in TBCRC's neratinib-T-DM1 cohort.

METHODS:

Patients received neratinib (160 mg daily) and T-DM1 (3.6 mg/kg IV every 21 days). A pre-planned analysis assessed patient-reported GI toxicities during Cycles 1-4 using the Patient-reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) GI Diarrhea scale, Systemic Therapy-Induced Diarrhea Assessment Tool (STIDAT), and PRO-CTCAE. Descriptive statistics and linear mixed effects models evaluated symptom trajectories over time. We evaluated agreement for PRO and clinician-reported data.

RESULTS:

Forty-four patients enrolled; all completed ≥1 PRO. GI symptom burden increased over Cycles 1-3. PROMIS scores worsened significantly by Cycle 2, with a peak mean increase of 6.62 (95% confidence interval (CI): 2.67-10.59; p = 0.002) at Cycle 3. STIDAT scores also worsened by Cycle 3 (mean change 0.50; 95%CI: 0.11-0.90; p = 0.015). Based on maximum PRO-CTCAE scores, moderate-to-severe symptoms were reported by 20.5% (diarrhea), 24.4% (appetite loss), and 41.0% (constipation). Agreement between PRO-CTCAE and clinician-reported CTCAE was low (kappa <0.2) with clinicians reporting less toxicity. PROMIS and STIDAT scores were significantly correlated.

CONCLUSION:

This GI-focused PRO analysis highlights the value of PROs in capturing patient-experienced toxicities that impact quality of life yet are underestimated by clinicians. Incorporating PROs into clinical trials can inform supportive care and prophylactic strategies.

2026-08-01·BREAST

Real-world use of neratinib as extended adjuvant therapy in HER2-positive early-stage breast cancer: a multicentre study in mainland China and Hong Kong

Article

作者: Shi, Yanxia ; Xu, Binghe ; Abudureheiyimu, Nilupai ; Liu, Zhao ; Zhen, Huanying ; Liu, Qiang ; Ng, Ting Ying ; Fan, Ying ; Ren, Zhuoqiong ; Wang, Haibo ; Wang, Kun ; Zhou, Yidong ; Hu, Hai ; Peng, Zexi ; Chen, Wenlin ; Wang, Hao ; Guo, Ziyu ; Jia, Yueran

BACKGROUND:

Neratinib, an oral irreversible pan-HER tyrosine kinase inhibitor, was approved in China in 2020 for extended adjuvant treatment of early-stage HER2-positive breast cancer (BC) after completion of trastuzumab-based adjuvant therapy. With rising neoadjuvant therapy use, treatment landscape for HER2+ early breast cancer (EBC) is evolving.

METHODS:

This multicentre, real-world study included patients with HER2+ EBC who received ≥1 dose of neratinib as extended adjuvant treatment and completed treatment before 26 September 2024. The primary objective was to characterise patient demographics and clinical features at neratinib initiation. Secondary objectives included describing BC treatment patterns, neratinib use, and safety.

RESULTS:

A total of 508 patients from 11 centres were included. Median age was 48.0 years, and 64.8% had HER2+/HR+ tumours. At diagnosis, 52.8% had stage I-II disease and 46.1% had stage III disease. Most patients had clinical T1 (31.9%) or T2 (54.1%) tumours, and 86.7% were lymph node positive. Neoadjuvant therapy was administered in 141 patients (27.8%), of whom 49.6% did not achieve pathological complete response (pCR). Nearly all patients (99.6%) received adjuvant therapy, most commonly trastuzumab plus pertuzumab (88.7%). The median interval from prior adjuvant therapy completion to neratinib initiation was 52 days. Most patients (88.4%) started at 240 mg dose. Diarrhoea management strategies were used in 54.5% of patients; neratinib-related diarrhoea occurred in 19.3%, with 5.3% Grade 3 events.

CONCLUSIONS:

Patient characteristics reflect current Chinese practice. Increasing adoption of diarrhoea prophylaxis in real-world practice reflects growing clinical experience with neratinib and its recognised benefit in preventing diarrhoea.

894

项与马来酸奈拉替尼相关的新闻（医药）

2026-09-10

·精准药物

【靶标】HER2 二十载

引言恶性肿瘤的发生发展是一个多步骤、多基因参与的复杂过程，其中RTK信号通路的异常激活是其核心机制之一。ErbB家族也是RTK家族的众多成员之一，该家族包含四个成员：EGFR、HER2、HER3和HER4，它们通过配体诱导的同源或异源二聚化激活下游信号级联反应，调控细胞的增殖、存活、分化与迁移。其中，HER2具有独特的生物学地位。与其他三个成员不同，HER2没有已知的天然配体，但其胞外域处于一种持续的”激活样”构象，使其成为家族中最优先的二聚化伙伴。HER2参与形成的二聚体具有很强的信号转导能力，能高效激活多种关键促癌通路。因此，当HER2因基因扩增、蛋白过表达或激活性突变而异常激活时，可导致下游信号通路的持续过度活化，从而驱动肿瘤的发生与恶性进展。一、HER2的生物学特性 HER2的分子结构 ● HER2基因：定位于人类17号染色体q21的原癌基因，包含27个外显子，编码一条由1255个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，成熟蛋白的分子量约为185kDa。 ● HER2蛋白：其整体结构与ErbB家族其他成员类似，由三个主要功能域构成： ①胞外域(ECD)：由约630个氨基酸组成，包含四个亚结构域(I–IV)，即两个配体结合域(L1/L2，对应亚结构域I和III，作为底物结合口袋)和两个富含半胱氨酸的域(CR1/CR2，对应亚结构域II和IV，有助于二聚化)。在无配体结合的状态下，其二聚化臂即处于持续暴露的”开放”构象，这使得HER2无需配体即可作为优先的二聚化伙伴与其他家族成员形成异源二聚体。 ②跨膜域(TMD)：由约23个疏水氨基酸残基组成，形成单次α-螺旋跨膜结构，将受体锚定在细胞膜上。跨膜域不仅起结构连接作用，还参与受体二聚化的稳定性调控。 ③胞内域：包含近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和C端尾部。 -酪氨酸激酶域：具有内在的酪氨酸激酶活性，在受体二聚化后发生反式自磷酸化，激活激酶活性并为下游信号分子提供磷酸酪氨酸结合位点。 -C端尾部：含有多个酪氨酸磷酸化位点(如Y1139、Y1196、Y1221、Y1222、Y1248等)，这些位点磷酸化后可招募含SH2或PTB结构域的接头蛋白和信号分子，启动下游信号级联反应。图1 HER2蛋白的结构 HER2的表达与调控在正常生理状态下，HER2在多种上皮组织中低水平表达，参与胚胎发育过程中的细胞增殖与分化调控。在成人组织中，HER2在乳腺、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等上皮细胞中均有表达，但其表达水平受到严格的转录和翻译后调控。 ● 转录水平调控：HER2基因的启动子区域含有多个转录因子结合位点，包括AP-2、YY1、Ets、Pax等。 ①HER2基因扩增是导致其蛋白过表达的最主要机制，在乳腺癌中约90%以上的HER2蛋白过表达由基因扩增驱动。 ②除基因扩增外，HER2的转录还可受表观遗传调控(如启动子区甲基化状态、组蛋白修饰)和微环境信号(如缺氧、炎症因子)的影响。 ● 翻译后调控：HER2蛋白在细胞表面的表达水平还受内吞、降解和再循环等过程的调控。 ①正常情况下，HER2的内吞速率相对较慢，使其在细胞膜上具有较长的半衰期。热休克蛋白90(HSP90)作为分子伴侣参与HER2蛋白的正确折叠和稳定性维持，HSP90抑制剂可导致HER2蛋白的降解。 ②此外，HER2的ECD可被金属蛋白酶(如ADAM10/17)剪切脱落，形成可溶性HER2(sHER2)，其血清水平在部分HER2阳性肿瘤患者中升高，可作为动态监测的生物标志物。图2 HER2表达和激活的调节以及失调的机制 ● HER2的异常激活机制：在肿瘤中，HER2的异常激活主要通过以下几种机制实现： ①基因扩增：HER2基因拷贝数增加导致受体在细胞表面过度表达，在没有配体的情况下即可发生同源二聚化和自磷酸化，持续激活下游信号。这是乳腺癌和胃癌中HER2异常的主要机制。 ②蛋白过表达：在部分肿瘤中，HER2蛋白过表达可在无基因扩增的情况下发生，可能与转录增强、mRNA稳定性增加或蛋白降解减少有关，这种情况在尿路上皮癌中较为常见，仅30%–50%的IHC3+肿瘤伴有HER2扩增。 ③激活性突变：HER2基因的体细胞突变可导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。突变可发生在胞外域(如S310F/Y)、跨膜域或激酶域(如外显子20插入、L755S、V777L、V842I等)，是非小细胞肺癌中HER2异常的主要形式。 ④二聚化伙伴的共表达：HER2与HER3或其他ErbB家族成员的共表达可增强信号输出，即使HER2本身表达水平不高，也可通过异源二聚化产生较强的促癌信号。二、HER2的相关信号通路 ErbB家族概述 ErbB家族属于I型跨膜受体酪氨酸激酶超家族，四个成员(EGFR/HER1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4)在结构上高度同源，但在功能上各有侧重。 ● EGFR：是首个被发现和克隆的成员，其配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调蛋白(Amphiregulin)、β细胞素(Betacellulin)、表调节素(Epiregulin)和肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)。 ● HER3：其配体包括神经调节蛋白1和2(NRG1/2)。 ● HER4：其配体包括NRG1–4。 ● HER2：是家族中唯一没有已知配体的成员。它不直接响应胞外配体信号，而是作为其他配体结合受体的优先二聚化伙伴，放大和整合来自EGFR、HER3和HER4的信号输入。这种设计使得HER2成为ErbB信号网络的”信号放大器”和”核心节点”。 HER2与家族成员的二聚化相互作用 ErbB受体的激活遵循”配体结合—构象变化—二聚化—激酶激活—自磷酸化—下游信号招募”的经典模式。在没有配体时，EGFR、HER3和HER4的胞外域处于”闭合”构象，二聚化臂被遮蔽，受体以单体形式存在于细胞膜上。当配体结合后，胞外域发生构象变化，二聚化臂暴露，受体发生二聚化。而HER2由于其二聚化臂持续暴露，可与任何处于激活构象的EGFR、HER3或HER4形成异源二聚体。生化研究表明，在所有可能的ErbB二聚体组合中，含HER2的二聚体具有以下优势： ①更高的配体亲和力：HER2与配体结合受体形成异源二聚体后，可显著提高配体-受体复合物的亲和力，降低配体解离速率。 ②更强的激酶活性：HER2的激酶域在ErbB家族中具有最强的催化活性，含HER2的二聚体产生更强的自磷酸化和下游信号。 ③更广泛的信号输出：HER2参与的二聚体可同时激活多条下游通路，且信号持续时间更长(4 ④内吞速率更慢：含HER2的二聚体内吞和降解速率较慢，使信号在细胞膜上持续更久。图3 HER2与其他EGFR的二聚化 ● HER2与HER3：在所有HER2参与的异源二聚体中，HER2-HER3异源二聚体被认为是最具致癌潜能的组合。HER3的C端尾部含有多个磷酸酪氨酸结合位点，能有效放大信号，是ErbB家族中唯一能直接高效激活PI3K/AKT通路的成员。但由于HER3自身激酶活性缺陷，它必须依赖HER2的激酶域进行反式磷酸化。 ● HER2与HER1：HER2可与HER1(EGFR)形成异二聚体，可激活PI3K/AKT和MAPK等下游信号通路，进而促进细胞增殖和存活。这种异二聚体在癌症生物学中意义重大，其增强致癌信号通路的能力比HER1同二聚体或HER2同二聚体更强。 ● HER2与HER4：HER2-HER4异源二聚体的研究相对较少。HER4在配体结合后可激活包括PI3K/AKT和MAPK在内的下游通路，但其功能具有上下文依赖性，在某些肿瘤中可能发挥抑癌作用。 ● HER2的同源二聚化：在HER2高度过表达的情况下(如基因扩增导致的受体密度超过临界阈值)，HER2可在无配体的情况下发生同源二聚化(HER2-HER2)，直接激活下游信号。这是HER2扩增肿瘤中不依赖配体的组成性信号激活的重要机制。下游信号通路 HER2二聚化激活后，通过其胞内域的酪氨酸自磷酸化位点招募多种接头蛋白和信号分子，启动多条下游信号级联反应。主要的下游通路包括： ● PI3K/AKT/mTOR通路：这是HER2(尤其是HER2-HER3二聚体)最主要的下游效应通路。调控细胞存活、蛋白质合成、细胞代谢和细胞周期进展。该通路的过度激活是HER2阳性肿瘤抵抗凋亡、促进增殖和产生治疗耐药的核心机制。 ● RAS/RAF/MAPK/ERK通路：调控与细胞增殖、分化和存活相关的基因表达。在结直肠癌中，HER2扩增通过持续激活该通路导致抗EGFR治疗耐药；在非小细胞肺癌中，HER2突变也主要通过该通路驱动肿瘤增殖。 ● JAK/STAT通路：HER2激活后可通过磷酸化STAT3(信号转导与转录激活因子3)直接或间接激活JAK/STAT通路。激活的STAT3形成二聚体转位至细胞核，调控与细胞增殖、存活、免疫抑制和上皮-间质转化(EMT)相关的基因表达。在多种HER2阳性肿瘤中，STAT3的持续激活与肿瘤进展和治疗耐药相关。 ● PLCγ/PKC通路：HER2的磷酸化位点可招募磷脂酶Cγ(PLCγ)，PLCγ催化PIP2水解为IP3和DAG。IP3促进内质网钙释放，DAG激活蛋白激酶C(PKC)，进而调控多种细胞功能，包括增殖、迁移和分化。 ● 其他通路：HER2还可通过激活FAK(黏着斑激酶)和paxillin调控细胞骨架重排和细胞迁移；通过激活VEGF表达促进肿瘤血管生成；通过调控MMP(基质金属蛋白酶)表达促进细胞外基质降解和肿瘤侵袭。图4 HER2的相关信号通路这些下游信号通路之间存在复杂的交叉对话(Cross-talk)。例如，PI3K/AKT通路可通过磷酸化RAF抑制MAPK通路，而MAPK通路的激活也可通过磷酸化TSC2影响mTOR活性。这种交叉对话使得单一通路的抑制往往不足以完全阻断肿瘤细胞的存活信号，也是联合治疗策略的理论基础。三、HER2的突变及病理学功能 HER2的突变类型与频率分布 HER2的基因改变包括基因扩增、蛋白过表达和激活性突变三种主要形式，它们在不同肿瘤类型中的频率和分布存在显著差异，且通常相互独立(即扩增和突变一般互斥发生)，代表不同的致癌驱动机制。图5 HER2的特定突变以及对其结构和活性的影响 ● 基因扩增：基因扩增是HER2异常最经典的形式，指ERBB2基因拷贝数的显著增加。 ● 蛋白过表达：HER2蛋白过表达通过免疫组化(IHC)检测，根据细胞膜染色强度和阳性细胞比例分为0、1+、2+、3+四个等级。3+为强阳性，2+为equivocal(需ISH确认)，0和1+为阴性。 ①HER2低表达(HER2-low)：IHC1+或IHC2+且ISH阴性。HER2-low在乳腺癌中约占45%–55%，在尿路上皮癌中约占25%–35%，在胃癌中也占有相当比例。随着T-DXd等新一代ADC在HER2低表达肿瘤中显示出抗肿瘤活性，HER2-low已从一个”非治疗靶点”转变为具有潜在临床意义的治疗人群。 ②HER2超低表达(HER2-ultralow)：>0%至≤10%肿瘤细胞出现微弱的不完整膜染色。在乳腺癌中已被证实具有临床可操作性，但在尿路上皮癌等其他瘤种中的意义尚不明确。 ● 激活性突变：HER2体细胞突变是不同于扩增的另一种致癌机制，可发生在胞外域、跨膜域或激酶域，导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。HER2突变在不同瘤种中的频率和突变谱差异显著： HER2阳性的诊断方法准确评估HER2状态是实施HER2靶向治疗的前提。目前临床上常用的HER2检测方法包括免疫组化(IHC)、原位杂交(ISH/FISH/SISH)、下一代测序(NGS)和液体活检(ctDNA)，各有其优势和局限性。表1 HER2 IHC评分系统关键更新比较 HER2的在癌症生物学中的意义 HER2的异常改变在癌症生物学中具有多方面的重要意义，不仅是致癌驱动因素，也是预后标志物和治疗预测标志物。 ● HER2参与肿瘤转移：HER2可通过核定位促进相关基因的转录活性，促使癌细胞发生上皮-间质转化(EMT)，增强癌细胞的侵袭和迁移能力。同时，HER2还能促进血管生成，为肿瘤提供营养和转移途径，在癌症转移过程中发挥重要作用。 ● HER2参与癌症的信号传导通路：HER2二聚化后会激活PI3K、MAPK、JAK/STAT和PLC-γ等信号通路，这些通路在细胞增殖、存活和凋亡抑制等过程中发挥关键作用。能够吸引调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫抑制细胞，营造免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。 ● HER2促进癌细胞分泌有利因子：HER2信号能上调IL-6等细胞因子和CCL2、CXCR4等趋化因子的表达，促进有利于肿瘤生长和转移的促炎和免疫抑制环境，诱导肿瘤细胞表达PD-L1，导致T细胞耗竭和免疫逃逸，下调MHCI类分子，损害抗原呈递，减少细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对肿瘤细胞的杀伤。 ●HER2过表达或突变驱动肿瘤形成/免疫原性与免疫激活：这种异常激活会刺激肿瘤细胞的增殖，同时抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。 ● HER2影响癌症的恶性程度和预后/免疫浸润与预后：HER2阳性肿瘤相较于HER2阴性肿瘤，往往表现出更高程度的免疫浸润。四、HER2的靶向治疗方式 HER2靶向治疗经过二十余年的发展，已形成包含单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、双特异性抗体、抗体-药物偶联物以及免疫联合治疗等多种机制的完整治疗体系。各类药物通过不同的作用层面干扰HER2信号或直接杀伤HER2表达的肿瘤细胞，在不同瘤种中展现出差异化的临床疗效。图6 HER2靶向免疫治疗平台概述单克隆抗体 ● 曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin®) ①作用机制：首个获批的抗HER2人源化IgG1κ单克隆抗体，于1998年获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌，通过特异性结合HER2胞外域的亚结构域IV(近膜侧)，防止HER2与其他受体形成二聚体，促进其内化和降解，还能引发ADCC效应，单药或联合治疗多种癌症。 ②主要不良反应：心脏毒性，表现为左室射血分数(LVEF)下降，与心肌细胞中HER2和HER4受体的表达有关。与蒽环类药物联用时心脏毒性风险显著增加(Slamon研究中心力衰竭发生率达28%)，因此临床中应避免两者同时使用，并定期监测LVEF。 ● 帕妥珠单抗(Pertuzumab,Perjeta®)： ①作用机制：一种人源化抗HER2单克隆抗体，结合于HER2胞外域的亚结构域II(二聚化臂)，通过空间位阻阻止HER2与HER3(及其他家族成员)的异源二聚化，从而抑制PI3K/AKT通路的激活。帕妥珠单抗还可介导ADCC、细胞周期阻滞和DNA修复损伤导致的凋亡。 ②主要不良反应：心脏毒性与曲妥珠单抗类似，但症状性左室功能障碍主要与两者联合使用相关，3–4级事件发生率约1%。酪氨酸激酶抑制剂 HER2靶向TKIs是一类小分子化合物，通过竞争性结合HER2胞内激酶域的ATP结合口袋，抑制受体的酪氨酸激酶活性和下游信号转导。根据选择性和作用机制的不同，可分为泛HER抑制剂和HER2选择性抑制剂。图7 HER2抑制剂的作用机制 ● 拉帕替尼(Lapatinib)：一种可逆的双重EGFR/HER2TKI，同时抑制EGFR和HER2的激酶活性。主要不良反应：包括腹泻、皮疹和手足综合征。 ● 阿法替尼(Afatinib)：一种不可逆的泛ERBB抑制剂，共价结合EGFR、HER2和HER4的激酶域半胱氨酸残基，同时抑制同源和异源二聚体的激活。于2013年获FDA批准用于EGFR突变NSCLC。 ● 达可替尼(Dacomitinib)：一种不可逆的泛HER抑制剂，在ERBB2突变NSCLC中的II期试验显示ORR约12%，mPFS3.0个月，疗效同样有限，且3/4级TRAEs发生率高达53.3%。 ● 来那替尼(Neratinib)：一种不可逆的泛HERTKI，对EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。最突出的不良反应：腹泻，3级腹泻发生率可达22%–82%，需要预防性使用洛哌丁胺。 ● 吡咯替尼(Pyrotinib)：一种不可逆的泛HERTKI(靶向HER1、HER2、HER4)，在中国获批用于HER2阳性乳腺癌。主要不良反应：腹泻，几乎所有患者都会出现，3级以上TRAEs发生率超过1/3。 ● 图卡替尼(Tucatinib)：图卡替尼是一种高选择性HER2TKI，对HER2的选择性远高于EGFR，因此EGFR相关毒性(如皮疹、腹泻)较轻。主要不良反应：腹泻(64%)、肝酶升高和掌跖红肿综合征。 ● 波奇替尼(Poziotinib)：一种不可逆的EGFR/HER2抑制剂，在临床前研究中显示可紧密结合HER2A775_G776insYVMA突变的空间位阻药物结合口袋，克服外显子20插入导致的结构改变。毒性：较大，3级以上TRAEs发生率达71%–78.9%，主要为皮疹(43%–48.9%)、腹泻(18%–25.6%)和口腔黏膜炎(19%–24.4%)，限制了其临床应用。 ● Zongertinib(BEAM-201/DB-1311)：一种口服、不可逆的高选择性HER2-TKI，对野生型EGFR亲和力低，因此EGFR相关毒性显著降低。于2025年8月获FDA加速批准用于经治的HER2 TKD激活性突变晚期NSCLC，成为首个获批的HER2选择性TKI。 ● Sevabertinib(BAY2927088)：一种口服、可逆的HER2TKI，对HER2插入和错义突变均有活性，同时对EGFR外显子20插入也有活性(与Zongertinib不同)。于2025年11月获FDA批准。 ● 注意事项：Zongertinib和Sevabertinib在既往接受过HER2-ADC治疗的患者中ORR均低于未接受过ADC的患者，提示HER2-TKI与HER2-ADC之间可能存在交叉耐药。因此，TKI与ADC的最佳治疗顺序仍是一个关键的临床问题，需要进一步研究。双特异性抗体双特异性抗体能够同时结合两个不同的抗原表位，在HER2靶向治疗中具有独特的优势。 ● Zanidatamab(ZW25)：一种双特异性抗HER2抗体，同时结合HER2胞外域的两个非重叠表位——亚结构域II(帕妥珠单抗表位，二聚化臂)和亚结构域IV(曲妥珠单抗表位，近膜侧)。这种双重结合可增强受体内化、下调细胞表面HER2表达，并激活ADCC、ADCP和CDC等多种免疫效应机制。与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗单药相比，Zanidatamab在临床前研究中显示出更强的HER2下调作用。 ● KN026：一种新型双特异性抗HER2抗体，由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的重链可变域组成，在HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌和结直肠癌中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性，目前正在进行多项临床试验评估其联合化疗和免疫治疗的疗效。抗体-药物偶联物 ADC是一类将单克隆抗体的靶向特异性与高活性细胞毒性药物的杀伤能力相结合的新型治疗药物。 ● T-DM1(Ado-Trastuzumab Emtansine,Kadcyla®)：T-DM1是首个获批的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过不可裂解的硫醚连接子(SMCC)与微管抑制剂美坦辛衍生物DM1偶联，药物抗体比(DAR)约为3.5。T-DM1于2013年获FDA批准用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。主要不良反应：包括血小板减少、肝酶升高、疲劳和恶心。 ● T-DXd(Trastuzumab Deruxtecan,Enhertu®/DS-8201)：T-DXd是新一代HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子(GGFG)与拓扑异构酶I抑制剂衍生物德鲁替康(Deruxtecan,DXd)偶联，DAR约为8(远高于T-DM1的3.5)。DXd具有膜通透性，可发挥强效的旁观者效应，杀伤邻近HER2低表达或阴性的肿瘤细胞。这一特性使T-DXd在HER2低表达肿瘤中也具有抗肿瘤活性，彻底改变了HER2靶向治疗的格局。主要不良反应：间质性肺病(ILD)/肺炎，在DESTINY-Lung01中发生率约26%，其中4例≥3级(2例死亡)。降低剂量至5.4mg/kg可显著降低ILD风险。其他常见不良反应包括恶心、骨髓抑制(中性粒细胞减少、贫血)、疲劳和脱发。临床应用中需密切监测ILD症状，及时干预。 ● Disitamab Vedotin(DV/RC48)：一种新型HER2靶向ADC，由抗HER2人源化抗体(Disitamab)通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸(VC)连接子与微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联，DAR约为4。MMAE具有膜通透性，可发挥旁观者效应。主要不良反应：包括感觉神经病变(PNP)、脱发、白细胞减少、中性粒细胞减少、AST/ALT升高和疲劳。 ● 其他在研HER2靶向ADC： ①Trastuzumab Duocarmazine(SYD985/T-Duo)：由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与DNA烷基化剂Duocarmazine偶联，DAR2.4–2.8，具有旁观者效应。在III期TULIP试验中显著延长HER2阳性转移性乳腺癌的PFS，在UC中也在进行评估。 ②MRG002：由糖基化修饰的抗HER2抗体与MMAE偶联，在UC的I期试验中显示初步活性。 ③BAT8001：由曲妥珠单抗与美坦辛衍生物通过稳定酰胺键偶联，在乳腺癌中进行过III期试验。 ④Trastuzumab Rezetecan(SHR-A1811)：由曲妥珠单抗通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂SHR169265偶联。在HORIZON-LungII期试验中，在94例经治HER2突变NSCLC中的ORR高达73%，mPFS11.5个月，脑转移患者ORR87.5%。免疫治疗与新辅助治疗方式 ● 免疫检查点抑制剂联合治疗：HER2靶向治疗与免疫检查点抑制剂(ICI)的联合是当前研究的热点方向。 ①在结直肠癌中：曲妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)和化疗(mFOLFOX6/FOLFIRI)的II期试验(NCT05193292)正在进行中。 ②在尿路上皮癌中：Zanidatamab联合替雷利珠单抗和化疗在MIBC的新辅助/保膀胱治疗中显示出前景，病理完全缓解率(pCR)可达50%–75%。DV联合特瑞普利单抗在UC一线治疗中的ORR达73%–75%。 ③在胃癌中：多项T-DXd联合免疫治疗和化疗的试验正在进行。 ④在非小细胞肺癌中：HER2突变肿瘤通常具有低TMB和低PD-L1表达，单药免疫治疗的ORR仅为7.4%–28.9%，疗效有限。化疗联合免疫治疗的ORR约52%，mPFS6个月，与其他NSCLC亚组相当。DESTINY-Lung03试验评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗的方案，但联合组的剂量限制性毒性(主要是血液学毒性，包括发热性中性粒细胞减少)较高，且疗效未优于T-DXd单药，提示联合方案在该人群中需谨慎优化。 ● CAR-T细胞治疗：HER2靶向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗在实体瘤中处于早期研究阶段。HER2 CAR-T通过基因工程修饰T细胞表达HER2特异性CAR，可识别并杀伤HER2表达的肿瘤细胞。在结直肠癌等实体瘤中，HER2CAR-T的早期临床试验显示出一定的安全性和初步活性，但面临实体瘤免疫抑制微环境、T细胞浸润不足和脱靶毒性等挑战。 ● 抗体-细胞偶联物(ACC)：一种新兴的治疗形式，将抗HER2抗体与免疫效应细胞(如NK细胞)偶联，增强对肿瘤细胞的定向杀伤。 ● 新辅助治疗：HER2靶向治疗在新辅助(术前)治疗中的应用正在探索中。 ①在尿路上皮癌中：DV联合免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的新辅助治疗中显示出高pCR率，为保膀胱治疗提供了可能。 ②在结直肠癌中：T-DXd单药或联合度伐利尤单抗和卡培他滨的新辅助试验(NCT05034887/EPOC2003)正在进行。 ③在乳腺癌中：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助方案已成为标准，pCR率可达40%–60%。表2 正在研究的抗HER2疗法五、HER2靶向治疗的耐药机制由于HER2表达异质性、HER2表达缺失、HER2结合受损、细胞内信号通路改变(如MET扩增、PTEN和PIK3CA突变等)、上皮-间质转化、HER2受体变异、HER2表位被掩盖、内吞途径错误、溶酶体功能障碍、药物外排泵过表达以及ADC特异性耐药机制等，这些机制相互交织，导致肿瘤细胞对HER2靶向治疗产生耐药，影响治疗效果。图8 特异性HER2突变对HER2靶向药物的敏感性药物特异性耐药机制 ● T-DM1耐药 ①HER2表达下调或内化减少； ②溶酶体功能异常导致DM1释放障碍； ③药物外排泵(如MDR1/P-gp)过表达将DM1泵出细胞； ④微管蛋白突变或微管相关蛋白改变导致对DM1的敏感性下降； ⑤由于不可裂解连接子缺乏旁观者效应，对HER2低表达/异质性肿瘤无效。 ● T-DXd耐药：T-DXd的耐药机制尚在研究中，可能包括： ①HER2表达下调； ②拓扑异构酶I(TOP1)的表达下调或突变导致对DXd的敏感性下降； ③溶酶体功能异常； ④药物外排泵激活； ⑤DNA损伤修复通路(如同源重组修复)增强，抵消DXd诱导的DNA损伤。 ● TKI耐药： ①HER2激酶域的二次突变(如守门突变T798I，类似EGFRT790M)导致药物结合亲和力下降； ②旁路通路激活； ③下游通路异常激活； ④可能存在交叉耐药，需要进一步研究。表3 靶向 HER2 的药物的机制和耐药性克服耐药的策略针对上述耐药机制，多种克服耐药的策略正在研究中： ● 联合治疗：抗HER2药物与PI3K/AKT/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MET抑制剂、CDK4/6抑制剂等的联合，可同时阻断多条促癌通路，减少旁路耐药的发生。例如，来那替尼联合替西罗莫司(mTOR抑制剂)在NSCLC中较来那替尼单药提高ORR。 ● 序贯治疗：合理安排不同机制药物的治疗顺序，如在TKI耐药后使用ADC，或在ADC耐药后使用TKI。但TKI与ADC之间的交叉耐药提示需谨慎选择。 ● 新型药物：开发具有更高选择性、更强抗肿瘤活性和克服已知耐药突变的新一代药物，如Zongertinib、Sevabertinib等选择性HER2 TKI，以及具有更高DAR和更强旁观者效应的新型ADC。 ● 免疫联合：抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂、CAR-T等免疫治疗的联合，通过激活抗肿瘤免疫应答来克服耐药。 ● 再挑战策略：在抗HER2治疗进展后，经过其他治疗线的”洗脱期”，再次使用抗HER2治疗(Rechallenge)，部分患者可重新获得敏感性。在结直肠癌中，抗HER2再挑战策略正在研究中。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2026-09-10

·靶点圈

从单抗到 ADC 再到细胞疗法：复盘 HER2 二十载研发，展望下一代治疗策略

引言恶性肿瘤的发生发展是一个多步骤、多基因参与的复杂过程，其中RTK信号通路的异常激活是其核心机制之一。ErbB家族也是RTK家族的众多成员之一，该家族包含四个成员：EGFR、HER2、HER3和HER4，它们通过配体诱导的同源或异源二聚化激活下游信号级联反应，调控细胞的增殖、存活、分化与迁移。其中，HER2具有独特的生物学地位。与其他三个成员不同，HER2没有已知的天然配体，但其胞外域处于一种持续的”激活样”构象，使其成为家族中最优先的二聚化伙伴。HER2参与形成的二聚体具有很强的信号转导能力，能高效激活多种关键促癌通路。因此，当HER2因基因扩增、蛋白过表达或激活性突变而异常激活时，可导致下游信号通路的持续过度活化，从而驱动肿瘤的发生与恶性进展。一、HER2的生物学特性 HER2的分子结构 ● HER2基因：定位于人类17号染色体q21的原癌基因，包含27个外显子，编码一条由1255个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，成熟蛋白的分子量约为185kDa。 ● HER2蛋白：其整体结构与ErbB家族其他成员类似，由三个主要功能域构成： ①胞外域(ECD)：由约630个氨基酸组成，包含四个亚结构域(I–IV)，即两个配体结合域(L1/L2，对应亚结构域I和III，作为底物结合口袋)和两个富含半胱氨酸的域(CR1/CR2，对应亚结构域II和IV，有助于二聚化)。在无配体结合的状态下，其二聚化臂即处于持续暴露的”开放”构象，这使得HER2无需配体即可作为优先的二聚化伙伴与其他家族成员形成异源二聚体。 ②跨膜域(TMD)：由约23个疏水氨基酸残基组成，形成单次α-螺旋跨膜结构，将受体锚定在细胞膜上。跨膜域不仅起结构连接作用，还参与受体二聚化的稳定性调控。 ③胞内域：包含近膜区、酪氨酸激酶域(TKD)和C端尾部。 -酪氨酸激酶域：具有内在的酪氨酸激酶活性，在受体二聚化后发生反式自磷酸化，激活激酶活性并为下游信号分子提供磷酸酪氨酸结合位点。 -C端尾部：含有多个酪氨酸磷酸化位点(如Y1139、Y1196、Y1221、Y1222、Y1248等)，这些位点磷酸化后可招募含SH2或PTB结构域的接头蛋白和信号分子，启动下游信号级联反应。图1 HER2蛋白的结构 HER2的表达与调控在正常生理状态下，HER2在多种上皮组织中低水平表达，参与胚胎发育过程中的细胞增殖与分化调控。在成人组织中，HER2在乳腺、胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等上皮细胞中均有表达，但其表达水平受到严格的转录和翻译后调控。 ● 转录水平调控：HER2基因的启动子区域含有多个转录因子结合位点，包括AP-2、YY1、Ets、Pax等。 ①HER2基因扩增是导致其蛋白过表达的最主要机制，在乳腺癌中约90%以上的HER2蛋白过表达由基因扩增驱动。 ②除基因扩增外，HER2的转录还可受表观遗传调控(如启动子区甲基化状态、组蛋白修饰)和微环境信号(如缺氧、炎症因子)的影响。 ● 翻译后调控：HER2蛋白在细胞表面的表达水平还受内吞、降解和再循环等过程的调控。 ①正常情况下，HER2的内吞速率相对较慢，使其在细胞膜上具有较长的半衰期。热休克蛋白90(HSP90)作为分子伴侣参与HER2蛋白的正确折叠和稳定性维持，HSP90抑制剂可导致HER2蛋白的降解。 ②此外，HER2的ECD可被金属蛋白酶(如ADAM10/17)剪切脱落，形成可溶性HER2(sHER2)，其血清水平在部分HER2阳性肿瘤患者中升高，可作为动态监测的生物标志物。图2 HER2表达和激活的调节以及失调的机制 ● HER2的异常激活机制：在肿瘤中，HER2的异常激活主要通过以下几种机制实现： ①基因扩增：HER2基因拷贝数增加导致受体在细胞表面过度表达，在没有配体的情况下即可发生同源二聚化和自磷酸化，持续激活下游信号。这是乳腺癌和胃癌中HER2异常的主要机制。 ②蛋白过表达：在部分肿瘤中，HER2蛋白过表达可在无基因扩增的情况下发生，可能与转录增强、mRNA稳定性增加或蛋白降解减少有关，这种情况在尿路上皮癌中较为常见，仅30%–50%的IHC3+肿瘤伴有HER2扩增。 ③激活性突变：HER2基因的体细胞突变可导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。突变可发生在胞外域(如S310F/Y)、跨膜域或激酶域(如外显子20插入、L755S、V777L、V842I等)，是非小细胞肺癌中HER2异常的主要形式。 ④二聚化伙伴的共表达：HER2与HER3或其他ErbB家族成员的共表达可增强信号输出，即使HER2本身表达水平不高，也可通过异源二聚化产生较强的促癌信号。二、HER2的相关信号通路 ErbB家族概述 ErbB家族属于I型跨膜受体酪氨酸激酶超家族，四个成员(EGFR/HER1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4)在结构上高度同源，但在功能上各有侧重。 ● EGFR：是首个被发现和克隆的成员，其配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、双调蛋白(Amphiregulin)、β细胞素(Betacellulin)、表调节素(Epiregulin)和肝素结合EGF样生长因子(HB-EGF)。 ● HER3：其配体包括神经调节蛋白1和2(NRG1/2)。 ● HER4：其配体包括NRG1–4。 ● HER2：是家族中唯一没有已知配体的成员。它不直接响应胞外配体信号，而是作为其他配体结合受体的优先二聚化伙伴，放大和整合来自EGFR、HER3和HER4的信号输入。这种设计使得HER2成为ErbB信号网络的”信号放大器”和”核心节点”。 HER2与家族成员的二聚化相互作用 ErbB受体的激活遵循”配体结合—构象变化—二聚化—激酶激活—自磷酸化—下游信号招募”的经典模式。在没有配体时，EGFR、HER3和HER4的胞外域处于”闭合”构象，二聚化臂被遮蔽，受体以单体形式存在于细胞膜上。当配体结合后，胞外域发生构象变化，二聚化臂暴露，受体发生二聚化。而HER2由于其二聚化臂持续暴露，可与任何处于激活构象的EGFR、HER3或HER4形成异源二聚体。生化研究表明，在所有可能的ErbB二聚体组合中，含HER2的二聚体具有以下优势： ①更高的配体亲和力：HER2与配体结合受体形成异源二聚体后，可显著提高配体-受体复合物的亲和力，降低配体解离速率。 ②更强的激酶活性：HER2的激酶域在ErbB家族中具有最强的催化活性，含HER2的二聚体产生更强的自磷酸化和下游信号。 ③更广泛的信号输出：HER2参与的二聚体可同时激活多条下游通路，且信号持续时间更长(4 ④内吞速率更慢：含HER2的二聚体内吞和降解速率较慢，使信号在细胞膜上持续更久。图3 HER2与其他EGFR的二聚化 ● HER2与HER3：在所有HER2参与的异源二聚体中，HER2-HER3异源二聚体被认为是最具致癌潜能的组合。HER3的C端尾部含有多个磷酸酪氨酸结合位点，能有效放大信号，是ErbB家族中唯一能直接高效激活PI3K/AKT通路的成员。但由于HER3自身激酶活性缺陷，它必须依赖HER2的激酶域进行反式磷酸化。 ● HER2与HER1：HER2可与HER1(EGFR)形成异二聚体，可激活PI3K/AKT和MAPK等下游信号通路，进而促进细胞增殖和存活。这种异二聚体在癌症生物学中意义重大，其增强致癌信号通路的能力比HER1同二聚体或HER2同二聚体更强。 ● HER2与HER4：HER2-HER4异源二聚体的研究相对较少。HER4在配体结合后可激活包括PI3K/AKT和MAPK在内的下游通路，但其功能具有上下文依赖性，在某些肿瘤中可能发挥抑癌作用。 ● HER2的同源二聚化：在HER2高度过表达的情况下(如基因扩增导致的受体密度超过临界阈值)，HER2可在无配体的情况下发生同源二聚化(HER2-HER2)，直接激活下游信号。这是HER2扩增肿瘤中不依赖配体的组成性信号激活的重要机制。下游信号通路 HER2二聚化激活后，通过其胞内域的酪氨酸自磷酸化位点招募多种接头蛋白和信号分子，启动多条下游信号级联反应。主要的下游通路包括： ● PI3K/AKT/mTOR通路：这是HER2(尤其是HER2-HER3二聚体)最主要的下游效应通路。调控细胞存活、蛋白质合成、细胞代谢和细胞周期进展。该通路的过度激活是HER2阳性肿瘤抵抗凋亡、促进增殖和产生治疗耐药的核心机制。 ● RAS/RAF/MAPK/ERK通路：调控与细胞增殖、分化和存活相关的基因表达。在结直肠癌中，HER2扩增通过持续激活该通路导致抗EGFR治疗耐药；在非小细胞肺癌中，HER2突变也主要通过该通路驱动肿瘤增殖。 ● JAK/STAT通路：HER2激活后可通过磷酸化STAT3(信号转导与转录激活因子3)直接或间接激活JAK/STAT通路。激活的STAT3形成二聚体转位至细胞核，调控与细胞增殖、存活、免疫抑制和上皮-间质转化(EMT)相关的基因表达。在多种HER2阳性肿瘤中，STAT3的持续激活与肿瘤进展和治疗耐药相关。 ● PLCγ/PKC通路：HER2的磷酸化位点可招募磷脂酶Cγ(PLCγ)，PLCγ催化PIP2水解为IP3和DAG。IP3促进内质网钙释放，DAG激活蛋白激酶C(PKC)，进而调控多种细胞功能，包括增殖、迁移和分化。 ● 其他通路：HER2还可通过激活FAK(黏着斑激酶)和paxillin调控细胞骨架重排和细胞迁移；通过激活VEGF表达促进肿瘤血管生成；通过调控MMP(基质金属蛋白酶)表达促进细胞外基质降解和肿瘤侵袭。图4 HER2的相关信号通路这些下游信号通路之间存在复杂的交叉对话(Cross-talk)。例如，PI3K/AKT通路可通过磷酸化RAF抑制MAPK通路，而MAPK通路的激活也可通过磷酸化TSC2影响mTOR活性。这种交叉对话使得单一通路的抑制往往不足以完全阻断肿瘤细胞的存活信号，也是联合治疗策略的理论基础。三、HER2的突变及病理学功能 HER2的突变类型与频率分布 HER2的基因改变包括基因扩增、蛋白过表达和激活性突变三种主要形式，它们在不同肿瘤类型中的频率和分布存在显著差异，且通常相互独立(即扩增和突变一般互斥发生)，代表不同的致癌驱动机制。图5 HER2的特定突变以及对其结构和活性的影响 ● 基因扩增：基因扩增是HER2异常最经典的形式，指ERBB2基因拷贝数的显著增加。 ● 蛋白过表达：HER2蛋白过表达通过免疫组化(IHC)检测，根据细胞膜染色强度和阳性细胞比例分为0、1+、2+、3+四个等级。3+为强阳性，2+为equivocal(需ISH确认)，0和1+为阴性。 ①HER2低表达(HER2-low)：IHC1+或IHC2+且ISH阴性。HER2-low在乳腺癌中约占45%–55%，在尿路上皮癌中约占25%–35%，在胃癌中也占有相当比例。随着T-DXd等新一代ADC在HER2低表达肿瘤中显示出抗肿瘤活性，HER2-low已从一个”非治疗靶点”转变为具有潜在临床意义的治疗人群。 ②HER2超低表达(HER2-ultralow)：>0%至≤10%肿瘤细胞出现微弱的不完整膜染色。在乳腺癌中已被证实具有临床可操作性，但在尿路上皮癌等其他瘤种中的意义尚不明确。 ● 激活性突变：HER2体细胞突变是不同于扩增的另一种致癌机制，可发生在胞外域、跨膜域或激酶域，导致受体在不依赖配体和基因扩增的情况下发生组成性激活。HER2突变在不同瘤种中的频率和突变谱差异显著： HER2阳性的诊断方法准确评估HER2状态是实施HER2靶向治疗的前提。目前临床上常用的HER2检测方法包括免疫组化(IHC)、原位杂交(ISH/FISH/SISH)、下一代测序(NGS)和液体活检(ctDNA)，各有其优势和局限性。表1 HER2 IHC评分系统关键更新比较 HER2的在癌症生物学中的意义 HER2的异常改变在癌症生物学中具有多方面的重要意义，不仅是致癌驱动因素，也是预后标志物和治疗预测标志物。 ● HER2参与肿瘤转移：HER2可通过核定位促进相关基因的转录活性，促使癌细胞发生上皮-间质转化(EMT)，增强癌细胞的侵袭和迁移能力。同时，HER2还能促进血管生成，为肿瘤提供营养和转移途径，在癌症转移过程中发挥重要作用。 ● HER2参与癌症的信号传导通路：HER2二聚化后会激活PI3K、MAPK、JAK/STAT和PLC-γ等信号通路，这些通路在细胞增殖、存活和凋亡抑制等过程中发挥关键作用。能够吸引调节性T细胞(Tregs)、髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)等免疫抑制细胞，营造免疫抑制性肿瘤微环境(TME)。 ● HER2促进癌细胞分泌有利因子：HER2信号能上调IL-6等细胞因子和CCL2、CXCR4等趋化因子的表达，促进有利于肿瘤生长和转移的促炎和免疫抑制环境，诱导肿瘤细胞表达PD-L1，导致T细胞耗竭和免疫逃逸，下调MHCI类分子，损害抗原呈递，减少细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对肿瘤细胞的杀伤。 ●HER2过表达或突变驱动肿瘤形成/免疫原性与免疫激活：这种异常激活会刺激肿瘤细胞的增殖，同时抑制细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。 ● HER2影响癌症的恶性程度和预后/免疫浸润与预后：HER2阳性肿瘤相较于HER2阴性肿瘤，往往表现出更高程度的免疫浸润。四、HER2的靶向治疗方式 HER2靶向治疗经过二十余年的发展，已形成包含单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、双特异性抗体、抗体-药物偶联物以及免疫联合治疗等多种机制的完整治疗体系。各类药物通过不同的作用层面干扰HER2信号或直接杀伤HER2表达的肿瘤细胞，在不同瘤种中展现出差异化的临床疗效。图6 HER2靶向免疫治疗平台概述单克隆抗体 ● 曲妥珠单抗(Trastuzumab,Herceptin®) ①作用机制：首个获批的抗HER2人源化IgG1κ单克隆抗体，于1998年获FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌，通过特异性结合HER2胞外域的亚结构域IV(近膜侧)，防止HER2与其他受体形成二聚体，促进其内化和降解，还能引发ADCC效应，单药或联合治疗多种癌症。 ②主要不良反应：心脏毒性，表现为左室射血分数(LVEF)下降，与心肌细胞中HER2和HER4受体的表达有关。与蒽环类药物联用时心脏毒性风险显著增加(Slamon研究中心力衰竭发生率达28%)，因此临床中应避免两者同时使用，并定期监测LVEF。 ● 帕妥珠单抗(Pertuzumab,Perjeta®)： ①作用机制：一种人源化抗HER2单克隆抗体，结合于HER2胞外域的亚结构域II(二聚化臂)，通过空间位阻阻止HER2与HER3(及其他家族成员)的异源二聚化，从而抑制PI3K/AKT通路的激活。帕妥珠单抗还可介导ADCC、细胞周期阻滞和DNA修复损伤导致的凋亡。 ②主要不良反应：心脏毒性与曲妥珠单抗类似，但症状性左室功能障碍主要与两者联合使用相关，3–4级事件发生率约1%。酪氨酸激酶抑制剂 HER2靶向TKIs是一类小分子化合物，通过竞争性结合HER2胞内激酶域的ATP结合口袋，抑制受体的酪氨酸激酶活性和下游信号转导。根据选择性和作用机制的不同，可分为泛HER抑制剂和HER2选择性抑制剂。图7 HER2抑制剂的作用机制 ● 拉帕替尼(Lapatinib)：一种可逆的双重EGFR/HER2TKI，同时抑制EGFR和HER2的激酶活性。主要不良反应：包括腹泻、皮疹和手足综合征。 ● 阿法替尼(Afatinib)：一种不可逆的泛ERBB抑制剂，共价结合EGFR、HER2和HER4的激酶域半胱氨酸残基，同时抑制同源和异源二聚体的激活。于2013年获FDA批准用于EGFR突变NSCLC。 ● 达可替尼(Dacomitinib)：一种不可逆的泛HER抑制剂，在ERBB2突变NSCLC中的II期试验显示ORR约12%，mPFS3.0个月，疗效同样有限，且3/4级TRAEs发生率高达53.3%。 ● 来那替尼(Neratinib)：一种不可逆的泛HERTKI，对EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。最突出的不良反应：腹泻，3级腹泻发生率可达22%–82%，需要预防性使用洛哌丁胺。 ● 吡咯替尼(Pyrotinib)：一种不可逆的泛HERTKI(靶向HER1、HER2、HER4)，在中国获批用于HER2阳性乳腺癌。主要不良反应：腹泻，几乎所有患者都会出现，3级以上TRAEs发生率超过1/3。 ● 图卡替尼(Tucatinib)：图卡替尼是一种高选择性HER2TKI，对HER2的选择性远高于EGFR，因此EGFR相关毒性(如皮疹、腹泻)较轻。主要不良反应：腹泻(64%)、肝酶升高和掌跖红肿综合征。 ● 波奇替尼(Poziotinib)：一种不可逆的EGFR/HER2抑制剂，在临床前研究中显示可紧密结合HER2A775_G776insYVMA突变的空间位阻药物结合口袋，克服外显子20插入导致的结构改变。毒性：较大，3级以上TRAEs发生率达71%–78.9%，主要为皮疹(43%–48.9%)、腹泻(18%–25.6%)和口腔黏膜炎(19%–24.4%)，限制了其临床应用。 ● Zongertinib(BEAM-201/DB-1311)：一种口服、不可逆的高选择性HER2-TKI，对野生型EGFR亲和力低，因此EGFR相关毒性显著降低。于2025年8月获FDA加速批准用于经治的HER2 TKD激活性突变晚期NSCLC，成为首个获批的HER2选择性TKI。 ● Sevabertinib(BAY2927088)：一种口服、可逆的HER2TKI，对HER2插入和错义突变均有活性，同时对EGFR外显子20插入也有活性(与Zongertinib不同)。于2025年11月获FDA批准。 ● 注意事项：Zongertinib和Sevabertinib在既往接受过HER2-ADC治疗的患者中ORR均低于未接受过ADC的患者，提示HER2-TKI与HER2-ADC之间可能存在交叉耐药。因此，TKI与ADC的最佳治疗顺序仍是一个关键的临床问题，需要进一步研究。双特异性抗体双特异性抗体能够同时结合两个不同的抗原表位，在HER2靶向治疗中具有独特的优势。 ● Zanidatamab(ZW25)：一种双特异性抗HER2抗体，同时结合HER2胞外域的两个非重叠表位——亚结构域II(帕妥珠单抗表位，二聚化臂)和亚结构域IV(曲妥珠单抗表位，近膜侧)。这种双重结合可增强受体内化、下调细胞表面HER2表达，并激活ADCC、ADCP和CDC等多种免疫效应机制。与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗单药相比，Zanidatamab在临床前研究中显示出更强的HER2下调作用。 ● KN026：一种新型双特异性抗HER2抗体，由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的重链可变域组成，在HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界癌和结直肠癌中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性，目前正在进行多项临床试验评估其联合化疗和免疫治疗的疗效。抗体-药物偶联物 ADC是一类将单克隆抗体的靶向特异性与高活性细胞毒性药物的杀伤能力相结合的新型治疗药物。 ● T-DM1(Ado-Trastuzumab Emtansine,Kadcyla®)：T-DM1是首个获批的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过不可裂解的硫醚连接子(SMCC)与微管抑制剂美坦辛衍生物DM1偶联，药物抗体比(DAR)约为3.5。T-DM1于2013年获FDA批准用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。主要不良反应：包括血小板减少、肝酶升高、疲劳和恶心。 ● T-DXd(Trastuzumab Deruxtecan,Enhertu®/DS-8201)：T-DXd是新一代HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子(GGFG)与拓扑异构酶I抑制剂衍生物德鲁替康(Deruxtecan,DXd)偶联，DAR约为8(远高于T-DM1的3.5)。DXd具有膜通透性，可发挥强效的旁观者效应，杀伤邻近HER2低表达或阴性的肿瘤细胞。这一特性使T-DXd在HER2低表达肿瘤中也具有抗肿瘤活性，彻底改变了HER2靶向治疗的格局。主要不良反应：间质性肺病(ILD)/肺炎，在DESTINY-Lung01中发生率约26%，其中4例≥3级(2例死亡)。降低剂量至5.4mg/kg可显著降低ILD风险。其他常见不良反应包括恶心、骨髓抑制(中性粒细胞减少、贫血)、疲劳和脱发。临床应用中需密切监测ILD症状，及时干预。 ● Disitamab Vedotin(DV/RC48)：一种新型HER2靶向ADC，由抗HER2人源化抗体(Disitamab)通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸(VC)连接子与微管抑制剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)偶联，DAR约为4。MMAE具有膜通透性，可发挥旁观者效应。主要不良反应：包括感觉神经病变(PNP)、脱发、白细胞减少、中性粒细胞减少、AST/ALT升高和疲劳。 ● 其他在研HER2靶向ADC： ①Trastuzumab Duocarmazine(SYD985/T-Duo)：由曲妥珠单抗通过可裂解连接子与DNA烷基化剂Duocarmazine偶联，DAR2.4–2.8，具有旁观者效应。在III期TULIP试验中显著延长HER2阳性转移性乳腺癌的PFS，在UC中也在进行评估。 ②MRG002：由糖基化修饰的抗HER2抗体与MMAE偶联，在UC的I期试验中显示初步活性。 ③BAT8001：由曲妥珠单抗与美坦辛衍生物通过稳定酰胺键偶联，在乳腺癌中进行过III期试验。 ④Trastuzumab Rezetecan(SHR-A1811)：由曲妥珠单抗通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶I抑制剂SHR169265偶联。在HORIZON-LungII期试验中，在94例经治HER2突变NSCLC中的ORR高达73%，mPFS11.5个月，脑转移患者ORR87.5%。免疫治疗与新辅助治疗方式 ● 免疫检查点抑制剂联合治疗：HER2靶向治疗与免疫检查点抑制剂(ICI)的联合是当前研究的热点方向。 ①在结直肠癌中：曲妥珠单抗联合卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)和化疗(mFOLFOX6/FOLFIRI)的II期试验(NCT05193292)正在进行中。 ②在尿路上皮癌中：Zanidatamab联合替雷利珠单抗和化疗在MIBC的新辅助/保膀胱治疗中显示出前景，病理完全缓解率(pCR)可达50%–75%。DV联合特瑞普利单抗在UC一线治疗中的ORR达73%–75%。 ③在胃癌中：多项T-DXd联合免疫治疗和化疗的试验正在进行。 ④在非小细胞肺癌中：HER2突变肿瘤通常具有低TMB和低PD-L1表达，单药免疫治疗的ORR仅为7.4%–28.9%，疗效有限。化疗联合免疫治疗的ORR约52%，mPFS6个月，与其他NSCLC亚组相当。DESTINY-Lung03试验评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗的方案，但联合组的剂量限制性毒性(主要是血液学毒性，包括发热性中性粒细胞减少)较高，且疗效未优于T-DXd单药，提示联合方案在该人群中需谨慎优化。 ● CAR-T细胞治疗：HER2靶向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗在实体瘤中处于早期研究阶段。HER2 CAR-T通过基因工程修饰T细胞表达HER2特异性CAR，可识别并杀伤HER2表达的肿瘤细胞。在结直肠癌等实体瘤中，HER2CAR-T的早期临床试验显示出一定的安全性和初步活性，但面临实体瘤免疫抑制微环境、T细胞浸润不足和脱靶毒性等挑战。 ● 抗体-细胞偶联物(ACC)：一种新兴的治疗形式，将抗HER2抗体与免疫效应细胞(如NK细胞)偶联，增强对肿瘤细胞的定向杀伤。 ● 新辅助治疗：HER2靶向治疗在新辅助(术前)治疗中的应用正在探索中。 ①在尿路上皮癌中：DV联合免疫治疗在肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的新辅助治疗中显示出高pCR率，为保膀胱治疗提供了可能。 ②在结直肠癌中：T-DXd单药或联合度伐利尤单抗和卡培他滨的新辅助试验(NCT05034887/EPOC2003)正在进行。 ③在乳腺癌中：曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助方案已成为标准，pCR率可达40%–60%。表2 正在研究的抗HER2疗法五、HER2靶向治疗的耐药机制由于HER2表达异质性、HER2表达缺失、HER2结合受损、细胞内信号通路改变(如MET扩增、PTEN和PIK3CA突变等)、上皮-间质转化、HER2受体变异、HER2表位被掩盖、内吞途径错误、溶酶体功能障碍、药物外排泵过表达以及ADC特异性耐药机制等，这些机制相互交织，导致肿瘤细胞对HER2靶向治疗产生耐药，影响治疗效果。图8 特异性HER2突变对HER2靶向药物的敏感性药物特异性耐药机制 ● T-DM1耐药 ①HER2表达下调或内化减少； ②溶酶体功能异常导致DM1释放障碍； ③药物外排泵(如MDR1/P-gp)过表达将DM1泵出细胞； ④微管蛋白突变或微管相关蛋白改变导致对DM1的敏感性下降； ⑤由于不可裂解连接子缺乏旁观者效应，对HER2低表达/异质性肿瘤无效。 ● T-DXd耐药：T-DXd的耐药机制尚在研究中，可能包括： ①HER2表达下调； ②拓扑异构酶I(TOP1)的表达下调或突变导致对DXd的敏感性下降； ③溶酶体功能异常； ④药物外排泵激活； ⑤DNA损伤修复通路(如同源重组修复)增强，抵消DXd诱导的DNA损伤。 ● TKI耐药： ①HER2激酶域的二次突变(如守门突变T798I，类似EGFRT790M)导致药物结合亲和力下降； ②旁路通路激活； ③下游通路异常激活； ④可能存在交叉耐药，需要进一步研究。表3 靶向 HER2 的药物的机制和耐药性克服耐药的策略针对上述耐药机制，多种克服耐药的策略正在研究中： ● 联合治疗：抗HER2药物与PI3K/AKT/mTOR抑制剂、MEK抑制剂、MET抑制剂、CDK4/6抑制剂等的联合，可同时阻断多条促癌通路，减少旁路耐药的发生。例如，来那替尼联合替西罗莫司(mTOR抑制剂)在NSCLC中较来那替尼单药提高ORR。 ● 序贯治疗：合理安排不同机制药物的治疗顺序，如在TKI耐药后使用ADC，或在ADC耐药后使用TKI。但TKI与ADC之间的交叉耐药提示需谨慎选择。 ● 新型药物：开发具有更高选择性、更强抗肿瘤活性和克服已知耐药突变的新一代药物，如Zongertinib、Sevabertinib等选择性HER2 TKI，以及具有更高DAR和更强旁观者效应的新型ADC。 ● 免疫联合：抗HER2治疗与免疫检查点抑制剂、CAR-T等免疫治疗的联合，通过激活抗肿瘤免疫应答来克服耐药。 ● 再挑战策略：在抗HER2治疗进展后，经过其他治疗线的”洗脱期”，再次使用抗HER2治疗(Rechallenge)，部分患者可重新获得敏感性。在结直肠癌中，抗HER2再挑战策略正在研究中。仁域生物的抗体发现服务 & 产品 No.1 纳米抗体Leader分子现货列表 No.2 Camel Fc标签重组蛋白列表 No.3 动物免疫抗体定制服务—自建现代化养殖农场 No.4 万亿级天然抗体库产品—全能抗体发现工具关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司主营业务： ◆ 全人源/纳米抗体定制；◆ 噬菌体展示抗体库定制 ◆ 多肽/多肽库定制；◆ 羊驼/骆驼免疫服务 ◆ 文库相关产品经销商 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Wafa H, van Creij NCH, Guenther M, Noeparast M, Subiela JD, Terbuch A, Niedersuess-Beke D, Culig Z, Ormanns S, Pichler R. 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细胞疗法抗体药物偶联物

2026-09-09

·今日头条

2025年晚期乳腺癌治疗的重要临床研究进展与未来方向

韩宇航, 徐兵河. 2025年晚期乳腺癌治疗的重要临床研究进展与未来方向[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(1): 104-113. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250804-00384 . 摘要晚期乳腺癌仍是当前临床实践中的重要挑战。2025年针对不同分子分型的治疗策略取得了多项进展，为患者带来了更多治疗选择。随着细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗成为激素受体阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗方案， CDK4/6i耐药后的治疗策略日益成为研究重点。多项研究探索了晚期一线CDK4/6i进展后再次使用不同CDK4/6i的可行性。SERENA-6研究评估了新型口服选择性雌激素受体降解剂药物Camizestrant在雌激素受体1突变人群中的应用，通过前瞻性的循环肿瘤DNA检测改变了临床治疗模式。内分泌治疗联合PI3Kα抑制剂或AKT抑制剂也是重要的研究方向。在人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌领域，一线治疗选择不断增多，DESTINY-Breast09研究推动了德曲妥珠单抗向一线治疗拓展，同时，脑转移患者的系统性治疗与局部治疗也实现了更优的结合。而在三阴性乳腺癌治疗方面，免疫联合化疗选择不断丰富。OptiTROP-Breast01研究在国产人滋养层细胞表面抗原2抗体偶联药物取得进展，FABULOUS研究填补了中国多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的空白。文章旨在结合2025年美国临床肿瘤学会年会发布的最新研究数据及2025年的重要临床研究，系统总结晚期乳腺癌治疗领域的最新进展，并探讨未来的发展方向。【关键词】乳腺肿瘤；晚期乳腺癌；细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂；抗体药物偶联物；免疫检查点抑制剂乳腺癌是全球女性健康的重大威胁，其中晚期乳腺癌因为高致死率及复杂的临床管理成为乳腺癌领域的重大挑战。尽管早期筛查与综合治疗显著改善了乳腺癌患者的生存情况，流行病学数据显示，仍有约5%～10%的患者在初诊时即有远处转移。此外，约20%～30%的早期乳腺癌患者在接受根治性治疗后仍会出现复发或远处转移。晚期乳腺癌的临床管理面临着多重挑战。首先，肿瘤的原发或继发耐药性可能导致治疗效果较差，并且肿瘤的不同病灶对治疗的反应不一，增加了干预的难度；其次，长期治疗的累积不良反应会影响患者的生活质量；此外，脑转移、骨转移等特殊部位转移的处理亦较为棘手。这些因素共同构成晚期乳腺癌治疗的“瓶颈”，需要突破性策略的介入。在此背景下，晚期乳腺癌的治疗目标已从单纯追求生存期的延长，逐步转向更全面的疾病全程管理：（1）改善生活质量：在控制肿瘤的同时，帮助患者缓解症状，提供心理社会支持，提高患者的生活自主性；（2）推动精准分型治疗：基于分子分型及生物标志物制定个性化治疗方案，进一步提升患者的生存获益；（3）探索“慢性病化管理”模式：通过多学科综合治疗、多药联合方案及新型药物研发，来达到延长疾病稳定期的目的，使晚期乳腺癌转变为可控慢性疾病。本文将按照乳腺癌的分子亚型，结合2025年美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年会最新公布的研究数据，总结2025年晚期乳腺癌的重要临床研究进展。一激素受体阳性（hormone receptor+， HR+） /人表皮生长因子受体2阴性（human epidermal growth factor receptor 2-， HER-2-）乳腺癌目前，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors，CDK4/6i）联合内分泌治疗已被确立为HR+晚期乳腺癌的标准一线治疗方案，可显著延长患者的无进展生存时间（progression-free survival， PFS）。然而，对于CDK4/6i耐药的患者，目前仍缺乏标准治疗方案，临床决策主要依赖个体化评估。可选择的治疗方案主要包括化疗、更换内分泌治疗、更换CDK4/6i或联合其他靶向治疗以及使用抗体偶联药物（antibody-drug conjugates， ADC）等。 1. CDK4/6i 跨线应用研究：越来越多的随机对照研究正在尝试探索在晚期一线CDK4/6i进展后再次使用不同CDK4/6i的可行性。 Ⅱ期PACE研究及Ⅱ期PALMIRA研究设计相似，结果表明，一线哌柏西利+内分泌治疗后进展的患者，继续使用哌柏西利+仅更换另一种内分泌药物二线治疗并未显著延长中位PFS。而Ⅱ期MAINTAIN研究则表明，瑞波西利联合内分泌治疗较单药内分泌治疗组改善了使用哌柏西利进展后的中位PFS（5.3和2.8个月）。Ⅲ期postMONARCH研究也取得了阳性结果，提示跨线应用阿贝西利+氟维司群较对照组显著改善了中位PFS（6和5.3个月）。然而，总体来看，CDK4/6i跨线治疗的获益有限。PACE研究和PALMIRA研究关于哌柏西利的再挑战未取得阳性结果。MAINTAIN研究作为Ⅱ期临床试验证据级别不高，需更大规模研究进一步验证。Ⅲ期postMONARCH研究显示，阿贝西利较对照组仅改善了0.7个月的PFS，获益价值有限。因此，仅凭现有数据尚不足以充分支持CDK4/6i跨线治疗的广泛应用。 2. 更换新型内分泌治疗：内分泌治疗耐药的一个关键驱动因素是雌激素受体1（estrogen receptor 1， ESR1）基因突变，它导致雌激素受体（estrogen receptor， ER）持续激活，因此即使在低雌激素环境下也能驱动肿瘤生长。氟维司群是目前最常用的选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor down-regulator， SERD）药物，是ESR1突变患者内分泌治疗的选择之一，但氟维司群需肌内注射，生物利用度有限。新型口服SERD药物为这部分患者提供了更多选择。基于EMERALD研究成果，Elacestrant成为迄今为止全球获批上市的首款口服SERD药物。EMERALD研究结果显示，在总人群中，相较于标准内分泌治疗，Elacestrant的治疗效果更优，尤其在ESR1突变的肿瘤患者中，获益更为显著（中位PFS：3.8和1.9个月， HR =0.55）。对于CDK4/6i经治≥12个月的患者，Elacestrant的治疗优势也更加明显（中位PFS：8.6和1.9个月， HR =0.41）。 SERENA-6是一项Ⅲ期双盲、随机研究，旨在评估新型口服SERD药物Camizestrant与CDK4/6i联合治疗相较于芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors， AI）与CDK4/6i联合治疗在疾病进展之前出现ESR1突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌中的疗效和安全性。该研究在2025年ASCO会议上进行口头报告，在患者接受AI联合CDK4/6i一线治疗、尚未出现影像学进展时，即通过循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）动态监测捕捉血液中耐药的早期信号，精准锁定携带ESR1突变的亚群，并前瞻性地将治疗方案切换为Camizestrant联合CDK4/6i的靶向组合，实现耐药前移干预。研究结果显示，转换为Camizestrant联合CDK4/6i治疗相比继续原方案，可显著延长中位PFS（16和9.2个月，a HR =0.44，95% CI ：0.31～0.60， P ＜0.0001）以及至生活质量恶化时间（23.0和6.4个月，a HR =0.53，95% CI ： 0.33～0.82， P ＜0.001）。SERENA-6是第1个通过ctDNA检测来改变临床治疗模式并且达到临床获益的研究，对患者来说有划时代的意义，同时也为临床提供了新的治疗思路。除Camizestrant外，新型SERD Vepdegestrant首次取得阳性Ⅲ期试验结果，可能成为ESR1突变型ER+/HER-2-晚期乳腺癌患者的一种新的口服治疗选择。Vepdegestrant是一种基于蛋白水解靶向嵌合体技术研制的新一代口服选择性SERD，可通过激活细胞内泛素-蛋白酶体系统直接介导ER蛋白降解。VERITAC-2研究比较了Vepdegestrant与氟维司群在ER+、HER-2-晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，在总体人群中，Vepdegestrant组与氟维司群组的PFS差异无统计学意义，然而在对于携带ESR1突变的ER+/HER-2-晚期乳腺癌亚组，Vepdegestrant对比氟维司群显示出中位PFS改善（5.0和2.1个月）。 3. 内分泌治疗联合其他靶向治疗：目前已有多项研究证实，PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路变异是CDK4/6i治疗耐药的重要机制之一，约50%的HR+/HER-2-乳腺癌患者存在通路相关基因改变或活化。靶向PAM通路已经成为克服CDK4/6i耐药的重要研究方向之一。 PIK3CA基因突变将导致PI3K和AKT信号传导的活化，发挥促肿瘤生长作用。阿培利司是一种有效的、选择性的PI3Kα抑制剂。Ⅲ期SOLAR-1研究显示，阿培利司联合氟维司群可显著改善既往接受过AI治疗的PIK3CA突变HR+/HER-2-乳腺癌患者的中位PFS（11和5.7个月），但该研究仅纳入了5.9%的CDK4/6i经治患者，限制了其在此类关键人群中的应用指导价值。后续BYLieve研究为阿培利司补充了CDK4/6i经治的证据，但BYLieve研究仅为Ⅱ期、单臂的临床研究，纳入样本量较少，循证等级不高。除阿培利司外，INAVO120研究探索了另一种PI3Kα抑制剂—伊那利塞或安慰剂联合哌柏西利+氟维司群用于内分泌耐药的PIK3CA突变、HR+/HER-2-局部晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性。2025年3月，国家药品监督管理局依据INAVO120试验结果，将伊那利塞纳入优先审评通道。在2025年ASCO年会上，INAVO120研究首次公布了最终总生存时间（overall survival， OS）结果，结果显示，中位随访34.2个月时，伊那利塞三药联合组的中位OS长达34个月，较安慰剂联合对照组（27个月）显著延长7个月（ HR =0.67，95% CI ：0.48～0.94， P =0.0190），且OS获益在各关键亚组中保持一致。卡匹色替是一种口服AKT通路抑制剂，其基于关键性临床研究CAPItello-291研究的阳性结果，成了首个获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER-2-晚期乳腺癌的AKT抑制剂。在Ⅲ期CAPItello-291研究中，入组患者89%既往接受过一线及以上线治疗，69.6%为CDK4/6i经治。结果提示，在总人群中卡匹色替联合氟维司群较氟维司群单药可显著改善患者中位PFS（7.2和3.6个月； HR =0.60，95% CI ：0.51～0.71， P ＜0.001）；在PIK3CA/AKT1/PTEN变异人群中，卡匹色替联合氟维司群组的中位PFS可延长4.2个月，降低疾病进展或死亡风险50%（7.3和3.1个月， HR =0.50， P ＜0.001）。二 HER-2阳性乳腺癌 THP方案（紫杉类药物+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）目前仍然是HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。然而，该经典方案存在一定局限性，较难满足日益增长的临床需求。一方面，多数患者既往已在新辅助或辅助治疗阶段接受过抗HER-2治疗，后续容易对大分子单抗产生耐药性。另一方面，大分子单抗难以透过血脑屏障，THP方案对脑转移患者的疗效较差。因此，需要探索更优的治疗方案。 2024年HER-2阳性乳腺癌研究进展主要聚焦在以下4个方面：一线方案的丰富、二线德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan， T-DXd）地位确立、脑转移治疗的进展、HER-2低表达的治疗。 1. 一线方案丰富：当前，HER-2阳性晚期乳腺癌的一线治疗正在不断探索新的抗HER-2靶向治疗以及新的化疗药物组合，包括大小分子双靶治疗，新的化疗与靶向治疗组合方式以及创新的ADC联合靶向治疗。大小分子双靶联合化疗的策略在提高疗效方面展现出显著潜力。PHILA研究为一项随机、双盲、多中心，安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会公布了延长2年随访后的PFS最终分析，结果显示，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛组（PyroHT）对曲妥珠单抗和多西他赛组（HT）的中位PFS为22.1和10.5个月，3年PFS率分别为39.7%和9.9%。曲妥珠单抗经治患者从PyroHT方案中的获益更加明显，为解决曲妥珠单抗耐药问题提供了新的思路。基于PHILA研究的突破性成果，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛方案已获得中国国家药品监督管理局的批准，作为HER-2阳性晚期乳腺癌的一线治疗，随着该方案纳入医保目录，药物可及性进一步提高，能让更多患者受益。双靶联合紫杉类药物是当前复发性或转移性HER-2阳性乳腺癌的一线标准治疗方案。然而，由于紫杉类药物引起的不良反应，开发不良反应较低但同样有效的替代方案是必要的。2024年ASCO会议上报道了来自日本的EMERALD研究，结果显示，作为一线治疗，艾立布林与双靶使用时，疗效不劣于紫杉类药物。EMERALD是一项多中心、随机、非劣效Ⅲ期临床试验，旨在评估在局部晚期或转移性HER-2阳性乳腺癌患者中艾立布林+HP与多西他赛/紫杉醇+HP（对照方案）作为一线化疗的非劣效性，研究组和对照组的中位PFS分别为14.0和12.9个月，证实了研究方案的非劣效性；对照组的中位OS为65.3个月，而研究组的中位OS尚未达到；研究组3级中性粒细胞减少、水肿和腹泻的发生率均低于对照组。该研究为不适用紫杉类药物的患者提供了新的选择，使晚期一线治疗方案得到了进一步丰富。在探索药物组合的同时，是否能将T-DXd的治疗线数前移以最大化患者获益，成为另一重要研究方向。Ⅰb/Ⅱ期DB-07研究结果证实了T-DXd联合帕妥珠单抗一线治疗HER-2阳性乳腺癌的获益，客观缓解率（objective response rate， ORR）达84%，12个月PFS率为89.4% 。随后，DB-09研究进一步验证了T-DXd前移至一线的生存获益，并与一线治疗标准THP方案进行头对头比较。2025年ASCO年会上，DB-09作为重磅研究公布了中期分析结果，结果显示，T-DXd+P组中位PFS达到40.7个月，较THP标准治疗组的26.9个月显著延长（ HR =0.56，95% CI ：0.44～0.71， P ＜0.00001）。DB-09研究数据支持一线应用T-DXd+P方案，其结果可能将影响未来的一线治疗格局。 2. 二线T -Dxd 地位确立： T-DXd作为新一代ADC药物，拥有高药物抗体比（药物抗体比=8）和强效的抗肿瘤“旁观者效应”，在HER-2阳性晚期乳腺癌中取得了令人瞩目的进展，由于其显著疗效，目前的研究正逐步推动T-DXd治疗适应证向更前线拓展。（1）后线治疗：DESTINY-Breast01（DB-01）是一项单臂、Ⅱ期临床研究，证实了T-DXd在既往中位治疗6线的患者中具有显著疗效。ORR达60.9%，中位PFS达16.4个月。随后的Ⅲ期、随机对照试验—DESTINY-Breast02（DB-02）进一步验证了在T-DM1经治患者中T-DXd的疗效和安全性，结果显示，T-DXd组的ORR为69.7%，显著高于医师选择的化疗组（TPC组）的29.2%，并且T-DXd组较医师选择的治疗组显著延长了中位PFS（17.8和6.9个月， HR =0.36，95% CI ：0.28～0.45），OS也显著延长。（2）二线治疗：DESTINY-Breast03（DB-03）是一项具有重要意义的研究，头对头比较了T-DXd和T-DM1二线治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效。2024年ASCO大会更新了DB-03研究的生存结果，T-DXd二线治疗的中位PFS达29个月，较T-DM1（7.2个月）延长了3倍以上，中位OS分别为52.6和42.7个月。这项研究至此确定了T-DXd二线治疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的地位，并改写了国内外研究指南。 3. 脑转移的治疗进展：脑转移是HER-2阳性乳腺癌研究中的热点问题，也是临床治疗的难点。目前HER-2阳性乳腺癌脑转移药物治疗主要是小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors， TKI）类药物，例如吡咯替尼、奈拉替尼、图卡替尼，这些药物可以透过血脑屏障，对脑转移具有明确的疗效。此外，DB系列研究也显示出T-DXd在脑转移患者中的疗效。这些药物为脑转移患者提供了重要的系统性治疗选择。其中，吡咯替尼作为代表性TKI，其联合方案在脑转移治疗中的表现受到广泛关注。PERMEATE研究是一项多中心、单臂、双队列、Ⅱ期临床研究，旨在研究吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER-2阳性乳腺癌脑转移的有效性及安全性。研究分为2个队列，队列A（未经局部放疗的脑转移患者）和队列B（局部放疗后再次进展的脑转移患者），结果显示，队列A中位OS达到35.9个月，队列B中位OS为30.6个月。这一结果表明，对脑转移未经放疗和放疗后再进展的患者，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案都可带来OS获益。尤其在未接受放疗的患者中，生存期延长尤为显著，进一步验证了在治疗早期采用药物干预的重要性。这一突破性数据为临床实践带来了新的治疗思路。脑转移患者的治疗常常需要多学科协作，局部放疗仍是重要治疗手段，探索药物治疗与局部放疗的最佳联合策略，也是提升脑转移控制效果的关键方向。一项单臂、单中心、Ⅱ期非随机临床试验评估了放射治疗联合吡咯替尼和卡培他滨对HER-2阳性乳腺癌伴脑转移患者的疗效和安全性，1年中枢神经系统（central nervous system， CNS）PFS率为74.9%，中位CNS-PFS为18.0个月；1年PFS率为66.9%，中位PFS期为17.6个月。该研究为药物与放疗联合模式提供了有力的临床证据。在脑转移中，除应用TKI及放疗外，ADC药物也成为一种有力选择。2024 欧洲肿瘤内科学会大会公布了DESTINY Breast-12研究主要结果，评估了T-DXd在既往接受过治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入504例受试者，根据是否存在脑转移将其分为脑转移队列和非脑转移队列。值得注意的是，这也是目前涵盖最多脑转移患者的T-Dxd治疗研究。结果显示，脑转移队列中位PFS达到了17.3个月，12个月PFS率为61.6%，12个月CNS-PFS率与之相当，达到58.9%，表明T-DXd全身和颅内疗效非常接近。DB-12的强有力数据进一步巩固了T-DXd在HER-2阳性乳腺癌脑转移治疗中的重要地位，特别是在全身控制与颅内控制方面展现出的高度一致性，为这类难治患者带来了新的希望。 4. HER -2 低表达的治疗：由于能够从新型ADC治疗中获益，HER-2低表达乳腺癌成为了临床上一种独特乳腺癌类型。T-DXd作为代表性药物，其关键性研究DB-04彻底改变了这类患者的治疗格局。Destiny Breast-04研究纳入的患者均为既往接受过一或二线晚期化疗的HR+或HR-、HER-2低表达晚期乳腺癌患者。结果显示，在HR+患者中，T-DXd的中位PFS为10.1个月，较常规化疗的5.4个月显著延长（ HR =0.51， P ＜0.001）；在HR-患者中，T-DXd的中位PFS达到8.5个月，而化疗组仅为2.9个月（ HR =0.46），其获益与HR+队列一致。DB-04研究不仅重塑了乳腺癌抗HER-2治疗格局、扩大了获益人群，更为HER-2低表达乳腺癌患者提供了新的治疗选择与希望。在DB-04成功证实T-DXd对经治HER-2低表达患者的显著疗效后，研究焦点前移至更早期的治疗线数，并探索其对表达水平更低患者的适用性。Destiny-Breast 06研究纳入晚期阶段未经过化疗且接受过至少二线内分泌治疗的患者。这些患者包括晚期一线CDK4/6i联合内分泌6个月内进展或晚期至少2线内分泌的患者，还纳入HER-2超低表达（HER-2免疫组化范围为0~1+）的患者。结果显示，在HR+、HER-2低表达转移性乳腺癌患者中，T-DXd与标准化疗相比可显著降低疾病进展或死亡风险（中位PFS13.2和8.1个月， HR =0.62，95% CI ：0.51～0.74），亚组分析显示，无论患者年龄、是否CDK4/6i经治、既往内分泌治疗线数及肝脏转移情况，PFS的获益均一致。更重要的是，在HER-2超低表达亚组中也观察到了具有临床意义的获益趋势。Destiny-Breast 06研究进一步证实了T-DXd在HER-2低表达和超低表达晚期乳腺癌患者中均展示出具有临床意义的PFS及OS获益趋势，拓展了抗HER-2靶向治疗的获益人群，为这类患者提供了更有效的治疗选择。而正在进行的一些研究将进一步探索T-DXd在HER-2零表达中的价值，也可能改变现有的临床实践。三三阴性乳腺癌（triple-negative advanced breast cancer， TNBC） TNBC因其侵袭性强和治疗选择有限，一直是乳腺癌领域的治疗难点。近年来，其治疗格局在多方面取得显著突破。 1. 免疫治疗：免疫治疗在三阴性晚期乳腺癌的治疗中已占据重要地位，并随着研究的深入，其应用范围有望进一步拓展。基于程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）表达水平筛选获益人群是当前免疫治疗的关键策略。KEYNOTE-355研究证实帕博利珠单抗联合化疗可改善患者的PFS和OS，尤其是联合阳性分数（combined positive score， CPS）≥10分的患者，帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂对比，中位PFS分别为9.7和5.6个月（ HR =0.66，95% CI ：0.50～0.88， P =0.0012），中位OS为23和16.1个月（ HR =0.73，95% CI ：0.55～0.95，双侧 P =0.0185）。为了探索在更广泛PD-L1表达患者（CPS≥1分）中的免疫治疗价值，TORCHLIGHT研究纳入了CPS≥1分的晚期TNBC患者，研究主要终点为PD-L1阳性亚组和意向治疗人群的PFS。结果提示，在PD-L1阳性人群中，特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇显著延长中位PFS和OS，在意向治疗人群中也能看到相似的趋势。该研究入组CPS≥1分的患者，扩大了免疫治疗的获益人群，让更多TNBC患者有了免疫治疗的选择。尽管免疫联合化疗已成为标准，但传统化疗方案的不良反应问题仍是临床挑战。节拍化疗以其低毒、持续给药的特性，成为优化免疫联合策略的潜在方向。在此背景下，一项创新性的Ⅱ期随机对照研究在全球首次对比了节拍化疗、常规化疗及抗血管生成治疗联合程序性死亡受体1（programmed cell death-1， PD-1）抑制剂特瑞普利单抗在HER-2阴性晚期乳腺癌中的疗效。研究采用贝叶斯后验概率的随机方式和疗效监测方法，患者被随机分入5个治疗组：长春瑞滨节拍化疗（NVB组）；长春瑞滨节拍化疗联合PD-1抑制剂（α-PD1+NVB组）；长春瑞滨节拍化疗联合顺铂常规化疗和PD-1抑制剂（DDP组）；长春瑞滨节拍化疗联合贝伐珠单抗和PD-1抑制剂（BEV组）；长春瑞滨+卡培他滨+环磷酰胺三药节拍化疗联合PD-1抑制剂（VEX组）。研究结果令人鼓舞，在TNBC患者中，VEX组的中位PFS最长，达9.8个月，优于DDP组（4.4个月）和BEV组（3.5个月）；在HR+/HER-2-患者中，VEX组的中位PFS仍然最长，为5.2个月，优于DDP组（3.0个月）和BEV组（4.9个月）。值得注意的是，VEX方案展现出了较其他含常规化疗或抗血管生成药物方案更优的生存获益。这是全球首个将节拍化疗理念应用于乳腺癌免疫治疗联合策略的随机对照研究，为晚期乳腺癌患者免疫治疗提供了更多的化疗选择。 2. ADC ：目前针对TNBC的ADC为Trop2靶点，这类ADC药物发展尤为迅速，为多线治疗后的TNBC患者提供了新的希望。作为该领域的先行者，戈沙妥珠单抗是第1个获批针对Trop2靶点的ADC药物。其关键性ASCENT Ⅲ期研究奠定了其在经治TNBC中的地位，戈沙妥珠单抗与TPC相比，对既往接受过至少二线化疗的晚期TNBC患者展示出了PFS和OS获益。戈沙妥珠单抗组的中位PFS为4.8个月，中位OS为11.8个月，而TPC组中位PFS仅为1.7个月（ HR =0.41），中位OS为6.9个月（ HR =0.51）。在戈沙妥珠单抗成功的基础上，国产Trop2 ADC也取得了突破性进展。OptiTROP-Breast01 Ⅲ期研究结果的公布让我们看到了国产Trop2 ADC芦康沙妥珠单抗的治疗疗效。该研究直接对比了芦康沙妥珠单抗与单药化疗治疗晚期TNBC的疗效。中位随访10.4个月，芦康沙妥珠单抗较TPC组显著延长中位PFS 4.2月，分别为6.7和2.5个月（ HR =0.32，95% CI ：0.22～0.44， P ＜0.00001）。根据该研究结果，芦康沙妥珠单抗已在中国获批用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC成人患者，给中国患者提供了更优的治疗选择。 Dato-DXd（Datopotamab Deruxtecan）也是一种新型靶向Trop2的ADC药物，在晚期TNBC和HR+/HER-2-乳腺癌患者中展开了广泛的研究。TROPION-PanTumor01研究纳入了包括TNBC和HR+/HER-2-乳腺癌的晚期实体瘤患者。其中44例TNBC患者，既往治疗中位线数为3线，中位PFS为4.4个月，中位OS为13.5个月，ORR为31.8%。TROPION-PanTumor02研究则在中国晚期TNBC患者进行了验证，进一步证实了Dato-DXd在TNBC中多线治疗后的疗效。此外，Dato-DXd在TNBC一线治疗的研究也正在开展中，有望重塑治疗格局。 3. 多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP -ribose polymerase ， PARP ）抑制剂：乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene， BRCA）1/2基因是乳腺癌中最常见的易感基因，随着PARP抑制剂的出现，胚系BRCA突变乳腺癌进入了靶向治疗时代。对于胚系BRCA1/2基因突变的晚期乳腺癌患者，PARP抑制剂奥拉帕利是治疗的选择，但它在我国尚未获批晚期适应证。为填补这一空白并探索更优方案，FABULOUS研究应运而生，这是一项对比氟唑帕利单药及联合阿帕替尼治疗BRCA突变HER-2阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验。期中分析结果显示，氟唑帕利+阿帕替尼组中位PFS达到了11个月，氟唑帕利单药组为6.7个月，化疗组只有3个月。两药联合以及氟唑帕利单药组的PFS都优于化疗组。在OS方面也观察到了明确的获益趋势，氟唑帕利+阿帕替尼组中位OS为29.2个月，氟唑帕利单药组为31.5个月，标准化疗组为21.5个月，OS延长将近10个月。FABULOUS研究不仅证实了氟唑帕利单药的有效性，更探索了其联合抗血管生成药物阿帕替尼的增效潜力，为BRCA突变HER-2阴性晚期乳腺癌患者提供了强有力的治疗新证据。基于FABULOUS研究积极结果的公布，2024年12月我国研发的PARP抑制剂氟唑帕利在国内获批乳腺癌适应证，获批方案包括单药或联合甲磺酸阿帕替尼用于治疗伴有胚系BRCA突变的HER-2阴性晚期乳腺癌。作为首个在国内获批该适应证的国产PARP抑制剂，氟唑帕利的上市不仅填补了国内BRCA突变晚期乳腺癌靶向治疗的空白，其可及性更高，价格更亲民的特点，也必将让更多的中国患者能够及时获得这一高效治疗并从中获益。四泛癌种ADC治疗的应用（一）ADC的全面崛起近年来，ADC药物已经成为肿瘤领域研究的热点，目前已有15种ADC获批，超过210种正在进行临床试验，在HER-2、EGFR、Trop2、CLDN18.2、Nectin-4等靶点上展示出显著的疗效和良好的安全性。为了突破传统瘤种限制，让更广泛的患者群体有机会从这一创新疗法中获益，多种ADC已经开始了泛瘤种治疗的探索。在众多靶点中，HER-2因其在多种实体瘤中的异常表达而备受关注。HER-2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化和存活的刺激。HER-2过表达或扩增可发生在多种实体肿瘤中，包括乳腺癌、胃癌、胆管癌、膀胱癌、胰腺癌和妇科肿瘤等，这一特性使其成为泛瘤种ADC开发的理想靶标。2024年4月5日，美国FDA加速批准T-DXd用于治疗不可切除或转移性HER-2阳性实体瘤成年患者，标志着ADC正式进入“不限癌种”治疗时代。FDA的批准基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02三项研究结果。对这3项试验中共192例既往接受过治疗的不可切除或转移性HER-2阳性（免疫组织化学 3+）实体瘤成人患者的疗效评估显示，ORR分别为61.3%、34.1%和37.8%，中位缓解持续时间分别为22.1、6.2和5.5个月。这些数据强有力地证明了T-DXd在多种HER-2阳性实体瘤中的广泛抗肿瘤活性。继HER-2之后，PD-L1作为另一个关键的泛肿瘤靶点，正成为ADC开发的新热点。PD-L1作为泛肿瘤靶点，在非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、结直肠癌、TNBC、黑色素瘤等肿瘤中均有表达，在大部分肿瘤中的阳性率超过50%，在肺癌中更是高达70%。与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor， ICI）单纯阻断免疫抑制信号不同，靶向PD-L1的ADC旨在通过递送细胞毒性载荷直接杀伤肿瘤细胞，并可能克服ICI耐药，因此被视为极具前景的治疗策略。这一领域的最新突破在2025年ASCO大会上惊艳亮相—HLX43首次公布了其Ⅰ期研究数据。HLX43是全球率先开展Ⅰ期临床研究的PD-L1 ADC药物，由靶向PD-L1人免疫球蛋白IgG1 HLX20与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂C24通过可裂解的三肽连接子组成，初步结果显示出优异的抗肿瘤活性和可控的安全性，尤其在难治非小细胞肺癌患者和胸腺鳞状细胞癌患者中展现了令人鼓舞的初步疗效，极具潜力，且整体安全可控，耐受性较好。总体来看，PD-L1 ADC的前景值得期待，并且由于HLX43的“旁观者效应”，未来有可能突破PD-L1表达的限制，应用于更广泛的人群。（二）ADC的不良反应管理 ADC凭借其“精准制导”的设计理念，通过将强效细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞，在保障疗效的同时，整体上具有良好的耐受性。然而，其不良反应仍不容忽视，主要源于两方面机制：一是“脱靶毒性”，即载荷药物在血液循环中过早释放或作用于非靶标组织；二是“在靶毒性”，即ADC作用于正常组织（尤其是那些低水平表达靶抗原的正常细胞）所产生的不良反应。因此，深入理解并有效管理ADC的独特不良反应谱至关重要。需高度警惕的特色不良反应有以下几种。 1. 间质性肺病（interstitial lung diseases ， ILD ）： ILD是部分ADC（如T-DXd）的常见不良反应之一。ILD的发生率、严重程度和临床表现因ADC类型而异，严重时可能危及生命，需要高度警惕和早期识别干预。 2. 血液学不良反应：在ADC使用过程中，血液学不良反应极为常见，但不同ADC的表现重点不同。中性粒细胞减少症是戈沙妥珠单抗最突出的血液学不良反应；而恩美曲妥珠单抗则以血小板减少症发生率较高为特点。需常规进行血细胞计数监测并及时处理。 3. 眼不良反应：眼不良反应是一种独特的不良反应，与特定ADC的靶点分布或载荷特性密切相关，如含微管蛋白抑制剂的ADC。临床表现可包括干眼症、角膜炎、视力模糊等。轻度眼部事件可使用应用眼药水，严重不良事件需停药，必要时眼部专科就诊。基线及治疗期间眼科评估很重要。此外，ADC治疗中还常见一些其他不良反应，虽非某药特有，但仍需规范管理。 4. 消化道不良反应：恶心、呕吐、腹泻、食欲下降等是ADC治疗中最普遍的不良反应，尽管这些症状通常为轻中度，但可能显著影响患者的日常生活质量和治疗依从性，需要积极的预防性用药和支持治疗。 5. 肝不良反应：肝脏不良反应最常见的临床表现是无症状的转氨酶升高。因此，治疗期间应严格常规监测肝功能。一旦发现异常，需及时评估并给予护肝治疗，必要时调整剂量或暂停用药。 6. 心脏不良反应：由于心肌细胞上也有HER-2表达，以HER-2为靶点的ADC药物可能会对心肌细胞产生作用，导致心脏不良反应。主要表现为左心室射血分数下降及QT间期延长。因此基线和治疗期间的心功能监测对高风险患者尤为重要。（三）生物标志物预测ADC疗效 ADC的疗效已在多项临床试验中得到证实，然而，并非所有患者都能从中均等获益，且潜在的严重不良反应（如致残性ILD）警示我们需避免过度治疗。因此，识别能够可靠预测ADC疗效的生物标志物，对于实现精准治疗至关重要。当前的研究热点集中在靶点表达水平（如HER-2、Trop2）的动态变化与定量评估，以及整合多维信息构建综合预测模型。 DAISY研究揭示了T-DXd与HER-2表达水平的相关性，HER-2过表达的患者，其ORR和PFS显著优于HER-2低表达和零表达的患者。然而，HER-2 1+和HER-2 2+/ISH-之间差异不大。 TROPION-Lung01研究在2024年世界肺癌大会上公布的数据引入了更先进的评估方法。该研究表明，通过创新的定量连续评分法（QCS）计算的Trop2归一化膜比值（NMR）是预测Dato-DXd疗效的有力工具。在总体生物标志物可评估人群中，被定义为Trop2 QCS-NMR+的患者接受Dato-DXd治疗后，其ORR和中位PFS均显著更优，并且治疗与生物标志物状态之间存在显著的交互效应。 2025年4月发表于 Cancer Cell 的一项突破性研究，融合了人工智能和肿瘤微环境特征，深入探索了乳腺癌中预测ADC疗效的复杂生物标志物。研究显示，在HR阴性肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞的水平与ADC新辅助治疗的病理完全缓解率呈正相关；在HR阳性肿瘤中，HER-2强阳性肿瘤细胞的紧密聚集的分布而非均匀分布与较低的缓解率相关。更重要的是，基于这些关键的临床病理特征和高维病理图像信息，研究团队成功开发并验证了一个具有高度临床应用潜力的预测模型。该模型能够有效预测患者对SHR-A1811及其他新型ADC新辅助治疗的反应，为实现个体化ADC治疗决策提供了强有力的工具。五总结与展望 2025年，晚期乳腺癌各亚型的治疗领域均取得了令人瞩目的进展，显著改善了患者的生存预后和生活质量。从克服耐药到ADC的进展和免疫治疗的深化，以及中国原研力量的崛起，都为实现更精准有效、更个体化且耐受性更佳的治疗目标奠定了坚实基础。未来研究的核心在于深入理解肿瘤生物学和耐药机制，利用动态监测和先进生物标志物指导治疗决策，不断优化现有方案并探索颠覆性疗法，最终将晚期乳腺癌真正转化为可长期管理的慢性疾病，持续提升患者的生存期和生活质量。展望未来，应重点关注三大方向：首先，需要深入理解肿瘤生物学和耐药机制。深入研究CDK4/6i、内分泌治疗、抗HER-2治疗、免疫治疗、ADC等关键方案的原发性和获得性耐药机制，特别是肿瘤异质性、克隆进化、表观遗传改变和微环境重塑的作用。针对关键耐药通路开发更高效、选择性更高的抑制剂和组合策略。其次，深入推进精准医疗。基于ctDNA、单细胞测序与空间组学的生物标志物研究，将帮助我们在早期捕捉耐药信号、动态评估疗效并实现个体化方案设计。人工智能驱动的影像组学与数字病理学平台，有望结合临床、基因组与免疫组化数据，构建多模态预测模型，为临床决策提供更强有力的支持。最后，中国本土研究与政策环境持续优化。一方面，国家重大新药创制专项、创新药优先审评制度以及加速审批通道，正在缩短从研究到临床应用的时间；另一方面，学术界与产业界合作日益紧密，为新药的循证应用与医保准入提供了宝贵数据支撑。未来，应进一步加强多学科协同，推动新一代乳腺癌疗法进入国家临床路径，并通过医保政策优化，提升患者可及性。参考文献略。纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（ https://mall.11185.cn/ ）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。责任编辑 | 殷宝侠审核发布 | 苏在明终审 | 代小秋

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D08950 D10898	马来酸奈拉替尼	L01XE45	DB11828

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
早期乳腺癌	加拿大	Puma Biotechnology, Inc.	2019-07-16
HR阳性乳腺癌	加拿大	Puma Biotechnology, Inc.	2019-07-16
乳腺癌	澳大利亚	Specialised Therapeutics Australia Pty Ltd.	2019-03-15
HER2阳性乳腺癌	欧盟	Pierre Fabre Médicament SAS	2018-08-31
HER2阳性乳腺癌	冰岛	Pierre Fabre Médicament SAS	2018-08-31
HER2阳性乳腺癌	列支敦士登	Pierre Fabre Médicament SAS	2018-08-31
HER2阳性乳腺癌	挪威	Pierre Fabre Médicament SAS	2018-08-31
HER2 阴性乳腺癌	美国	Puma Biotechnology, Inc.	2017-07-17

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	美国	Puma Biotechnology, Inc.	2013-03-29
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	日本	Puma Biotechnology, Inc.	2013-03-29
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Puma Biotechnology, Inc.	2013-03-29
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Puma Biotechnology, Inc.	2013-03-29
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	奥地利	Puma Biotechnology, Inc.	2013-03-29
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	比利时	Puma Biotechnology, Inc.	2013-03-29
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	巴西	Puma Biotechnology, Inc.	2013-03-29
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	加拿大	Puma Biotechnology, Inc.	2013-03-29
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	捷克	Puma Biotechnology, Inc.	2013-03-29
HER2阳性转移性乳腺癌	临床3期	丹麦	Puma Biotechnology, Inc.	2013-03-29

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT07333937 (ESMO_BC2026)	临床2期	晚期乳腺癌 HR+ \| HER2+	35	Neratinib + Eribulin + Fulvestrant	選糧願鹹遞觸顧壓鹹糧(醖夢壓鬱獵憲願鏇夢蓋) = The most common treatment-related AEs (TRAEs) were diarrhea (97.1%, all grade; 64.3% grade ≥3), fatigue (62.9%, all grade; 35.7% grade ≥3), and nausea (62.9%, all grade; 17.9% grade ≥3). 願顧繭鑰襯網選顧鹽壓 (觸衊選衊選齋構願廠鏇 )	积极	2026-05-07
NCT06029816 (AACR2026)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌二线 EGFR exon 18-mutant	14	Neratinib (Hannaijia®)	餘餘網鑰簾遞獵壓顧壓(觸壓鏇獵選選顧壓淵壓) = 糧遞艱選鹽壓艱憲廠獵糧鬱鑰繭淵願獵築積築 (積艱醖積繭願築糧衊構 ) 更多	积极	2026-04-21
SABCS2025	N/A	HER2阳性乳腺癌 HER2-positive \| HR+	48	Neratinib	願艱鹹餘膚網觸膚繭蓋(鬱觸廠鹽憲製願膚觸簾) = vomiting (n=1), COVID-19 (n=1), diarrhea (n=1), nausea (n=1), fever (n=1), and duodenal ulcer (n=1) 夢餘憲積鑰壓糧夢廠製 (鏇憲鹹簾遞製淵壓積築 ) 更多	积极	2025-12-11
DIANER (SABCS2025)	临床2期	HER2阳性乳腺癌辅助 HER2+ \| HR+	177	Neratinib + Loperamide	襯糧網獵鏇膚夢觸衊鏇(夢鹹簾製衊鑰製齋鏇願) = 蓋齋廠齋築鬱繭醖糧膚衊鬱遞願醖網範築鑰繭 (顧鑰夢膚蓋窪範淵壓衊 ) 更多	不佳	2025-12-11
DIANER (SABCS2025)	临床2期	HER2阳性乳腺癌辅助 HER2+ \| HR+	177	Neratinib dose escalation + Loperamide	遞網淵窪鑰鹽蓋蓋鑰糧(願積鬱選鑰鑰範窪願糧) = 範糧顧顧繭範蓋憲醖選餘鹹夢鏇築艱築襯窪簾 (糧鑰願糧壓顧齋廠獵選 ) 更多	不佳	2025-12-11
NCT01827267 \| NCT01953926 (PUMA-NER-4201, Pubmed \| Clin Lung Cancer)	临床2期	肺腺癌 ERBB2 mutations	138	Neratinib (4201)	製膚積簾獵艱膚窪觸築(鏇淵壓選餘鏇齋鑰顧網) = 艱艱廠繭齋鹹簾鹽顧鑰齋築範壓襯顧獵觸鏇製 (膚鬱構積廠網淵鹽鹹願, 0.0 ~ 19.5) 更多	不佳	2025-10-01
	临床2期	肺腺癌 ERBB2 mutations	138	Neratinib plus temsirolimus (4201)	製膚積簾獵艱膚窪觸築(鏇淵壓選餘鏇齋鑰顧網) = 願鹽構範製積簾網鑰淵齋築範壓襯顧獵觸鏇製 (膚鬱構積廠網淵鹽鹹願, 5.3 ~ 27.9) 更多	不佳	2025-10-01
NCT03101748 (Pubmed \| Ther Adv Med Oncol)	临床1/2期	HR阳性HER2阴性淋巴结阳性乳腺癌新辅助 HER2-positive \| HR-positive/HER2-negative	24	Neratinib + standard therapy	餘艱襯選顧構網獵憲淵(餘鹽膚願繭膚膚簾鹹艱) = 廠製襯壓積鹽築鹽淵醖膚願糧鹹衊獵窪網夢選 (鹽繭遞廠衊構製膚蓋願 ) 更多	积极	2025-09-01
NCT03101748 (Pubmed \| Ther Adv Med Oncol)	临床1/2期		24	Neratinib + standard therapy (underwent surgery)	餘艱襯選顧構網獵憲淵(餘鹽膚願繭膚膚簾鹹艱) = 鬱衊鏇壓餘夢襯觸壓衊膚願糧鹹衊獵窪網夢選 (鹽繭遞廠衊構製膚蓋願 )	积极	2025-09-01
NCT05491057 (NER-Tree, ASCO2025)	N/A	HER2阳性乳腺癌辅助 HER2+	500	Extended adjuvant neratinib treatment	鬱繭繭構夢鏇範壓憲鏇(築壓鏇齋鹹廠鹹製窪鏇) = 鏇鏇獵糧壓鏇網獵願願淵範顧蓋鹽淵遞繭淵築 (製鏇蓋簾遞齋遞願製範 ) 更多	积极	2025-05-30
NCT05243641 (CTgov)	临床1/2期	炎症性乳腺肿瘤 \| 转移性乳腺癌	10	Neratinib+Capmatinib (Phase Ib)	願鹽鏇鹹願夢膚廠蓋壓 = 製鏇鹽鬱衊鬱鏇壓選構獵範獵積醖範鑰醖窪鬱 (糧製憲淵構壓觸鏇衊製, 網夢醖遞獵餘範築願鑰 ~ 襯憲鹽糧襯鏇衊遞夢簾)	-	2025-05-15
NCT05243641 (CTgov)	临床1/2期	炎症性乳腺肿瘤 \| 转移性乳腺癌	10	neratinib+capmatinib (Phase II)	顧構蓋構蓋醖餘鹹繭鏇(淵獵鹹壓遞願繭膚製範) = 餘窪壓鬱獵網觸艱構餘獵簾膚觸襯範憲衊鑰鹽 (憲遞簾醖鏇鏇醖窪醖淵, 衊衊積鹽蓋鹹鹽淵鏇獵 ~ 艱築鏇衊艱鏇築艱網餘) 更多	-	2025-05-15
NCT06029816 (SUMMIT, AACR2025)	临床2期	晚期非小细胞肺癌 EGFR exon 18 mutations	14	Neratinib monotherapy	齋淵艱窪積糧觸繭糧選(壓鏇鹽衊齋窪構選窪壓) = 夢淵衊鬱製艱觸鹽網繭齋構積膚鑰選艱襯蓋鹽 (遞糧鹹鏇夢製鏇築齋範 ) 更多	积极	2025-04-27
NCT05491057 (NER-Tree, ESMO2024) 人工标引	N/A	HER2阳性乳腺癌辅助 HER2 Positive	250	Neratinib <240 mg	膚鬱餘製蓋鏇衊衊餘範(夢夢鹽鬱衊壓衊鏇淵築) = 構遞窪築鹽艱遞顧製壓獵廠蓋遞齋糧夢積壓鏇 (餘築淵顧鑰憲顧鬱簾簾 ) 更多	积极	2024-09-16