Neratinib maleate

点击蓝字，关注我们 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 晚期乳腺癌基因检测临床应用指南（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(10): 946-960. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250618-00279                                                                        . 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  乳腺癌是中国女性常见的恶性肿瘤之一。2022年GLOBOCAN数据显示，中国新发乳腺癌病例数超过35万例，其发病率在中国女性新发肿瘤中位居第2位。尽管乳腺癌正在进入慢病化管理时代，整体生存率取得了长足进步，但转移性乳腺癌的预后仍不理想。转移性乳腺癌的基因组具有时空异质性并可能发生动态演变，随着可靶向突变的不断发现，基因检测结果指导下的靶向治疗逐渐成为改善患者生存结局的重要手段，在临床实践中推行规范化的基因检测已成为当前亟待推进的重要任务。目前，多部国际与国内的乳腺癌诊疗指南已明确推荐对转移性乳腺癌进行基因检测，但国内尚缺乏针对晚期阶段基因检测在中国临床环境下的详细技术规范和临床路径指导。因此，亟需制定一部符合中国国情、具有较强临床可操作性的晚期乳腺癌基因检测指南，以统一检测标准、优化检测流程，进一步提升精准治疗的覆盖范围与患者预后。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会牵头组建的多学科工作组，根据预设的方法学流程，经过临床问题遴选、系统证据检索、分级评价与推荐意见形成等步骤，最终完成指南的制定。晚期乳腺癌基因检测临床应用指南（2025版）系统整合了最新循证与跨学科专家意见，针对晚期乳腺癌基因检测的适用人群、标本选择、检测技术与目标基因选择等关键环节提出具体推荐意见；同时，系统梳理了不同基因变异可选的靶向治疗策略，并在综合循证证据等级与药物可及性基础上进行了分级，使推荐更加明确并便于临床实践。指南紧密结合中国临床实际与药物可及性现状，注重检测可行性和结果可操作性，就国内晚期乳腺癌患者基因检测的标准化路径达成多学科共识，旨在推动精准检测与个体化靶向治疗间的衔接，为提升中国晚期乳腺癌规范化诊疗水平提供实用依据。 【关键词】乳腺肿瘤；晚期；基因检测；指南 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。GLOBOCAN数据显示，2022年我国女性新发乳腺癌病例数超过35万例，占我国女性新发恶性肿瘤病例总数的15.6%。其中转移性乳腺癌预后较差，5年生存率仅31.9%。转移性乳腺癌具有分子异质性，其基因组可能因时间推移或治疗干预而发生动态演变，复发/转移灶可能具有更多的驱动点突变，为精准治疗提供了契机。研究显示，基于基因检测结果制定治疗方案能够改善晚期肿瘤患者的预后，提示了临床开展基因检测工作的必要性。 目前乳腺癌领域的国际权威指南，如美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会指南等已将基因检测纳入晚期乳腺癌管理流程，我国的中国临床肿瘤学会指南也推荐部分携带特定基因变异人群接受靶向治疗。但临床开展基因检测工作需明确不同亚型乳腺癌的检测基因及其临床意义、适用的标本类型、检测的最佳时机及方法选择等，同时还需考虑我国临床现状、药物可及性及经济性等。因此，制定适用于我国临床实践的晚期乳腺癌基因检测指南是亟待解决的问题。 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会邀请国内学科领域内多位专家组成工作组，对国内外晚期乳腺癌基因检测及相关靶向治疗研究进展、临床规范化应用等热点问题的循证医学证据进行了梳理和总结，整合最新循证证据和跨学科专家共识，旨在构建具有临床可操作性的晚期乳腺癌基因检测指导体系，为提升精准治疗实施率、规范晚期乳腺癌精准治疗模式提供理论支持与实践路径。 一 指南制定方法学 本指南由中国抗癌协会乳腺癌专业委员会发起制定，工作组成员由来自全国多地的肿瘤内科、乳腺外科、病理学等相关领域的专家组成。工作组按照预先设定的方法学流程，分阶段开展临床问题遴选、系统证据检索与分级评价，并在此基础上形成循证推荐意见，最终完成本指南的制定工作。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台完成前瞻性注册，注册号为PREPARE-2025CN627。 对中国抗癌协会乳腺癌专业委员会成员开展专家访谈，共收集整理并确定了与晚期乳腺癌基因检测临床应用相关的3方面内容与临床关注的11种基因变异，系统检索了外文数据库（PubMed、Embase和Cochrane Library）及中文数据库（中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据知识服务平台）中的相关文献，涵盖Meta分析、随机对照试验、队列研究、病例对照研究等研究类型，同时纳入乳腺癌临床诊断及基因检测相关的指南和专家共识。文献检索时间为建库至2025年6月2日。 针对临床问题的检测建议，工作组按照推荐意见分级的评估、制定及评价（the Grading of Assessment， Development Recommendations and Evaluation，GRADE）方法对证据质量和推荐意见进行分级（表1），针对各基因的推荐检测等级则采用本次工作组制定的分级标准（表2）。专家组对每条推荐意见进行无记名投票，共识率达到80%以上即达成专家共识，形成最终推荐意见。 二 晚期乳腺癌基因检测要点 1. 检测人群与检测时机：近年来，乳腺癌的不同分子亚型在精准治疗方面均取得长足进展，一线至后线的靶向与免疫治疗选择逐渐丰富，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）阳性乳腺癌患者可接受靶向HER-2治疗，激素受体（hormone receptor， HR）阳性乳腺癌患者可接受靶向CDK4/6 或PI3K/AKT/mTOR通路治疗，而三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者可接受针对同源重组修复缺陷相关基因的靶向治疗及免疫治疗， NTRK融合和RET融合等泛瘤种治疗靶点亦提供了后线新选择。此外，耐药相关基因变异如ESR1突变、HER-2突变等也可影响临床治疗决策。 目前，晚期乳腺癌基因检测已开始进入临床诊疗指南推荐行列，如NCCN乳腺癌指南指出，所有复发或转移性乳腺癌患者都应进行乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2胚系突变检测，以识别适用PARP抑制剂治疗的患者。而基于基因检测的晚期乳腺癌个体化治疗已初步积累临床证据，如Ⅱ期 SAFIR02-BREAST研究中，HER-2阴性转移性乳腺癌患者随机接受根据基因变异选择的靶向治疗或化疗进行维持治疗，结果显示，与ESCAT分级（欧洲肿瘤内科学会分子靶点临床可操作性分级）Ⅰ/Ⅱ级基因变异匹配的靶向治疗比较，化疗可显著改善无进展生存（校正HR=0.41；90% CI：0.27～0.61，P＜0.001）。Ⅲ期PADA-1研究中，HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者一线接受CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（aromataseinhibitor， AI）治疗并动态监测ESR1突变，检测到突变时随机转为CDK4/6抑制剂联合氟维司群或维持原方案，结果显示，转换治疗组的无进展生存时间（progression-free survival， PFS）显著更优（11.9和5.7个月，HR=0.61，95% CI：0.43～0.86，P=0.0040）。Ⅲ期SERENA-6研究中，一线已接受AI联合CDK4/6抑制剂治疗至少6个月、ESR1突变阳性且未出现影像学进展的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者改为Camizestrant+CDK4/6 抑制剂治疗，相较继续原方案治疗的PFS显著更优（16.0和9.2个月，HR=0.44， 95% CI：0.31～0.61，P＜0.0001）。 推荐意见 1 推荐确诊为晚期乳腺癌的患者在条件允许时尽可能、尽早进行基因检测（证据级别：高，推荐强度：强），在后续治疗过程中可多次进行基因检测（证据级别：中，推荐强度：强）。 2. 检测样本类型的选择：检测体系突变时，样本优先选择肿瘤组织，其中应优选近期转移灶标本，转移灶标本不可及时建议对原发灶的病理情况再次确认。研究显示，乳腺癌初次与复发活检样本间的体细胞遗传学变化相对频繁，因此在可行的情况下应考虑转移灶基因组测序，而部分基因变异如PIK3CA突变等在原发灶和转移灶间的一致性相对较高，因此在转移灶不可及时也可考虑原发灶。送检前需对肿瘤细胞比例进行评估，确保满足检测要求。用于检测单核苷酸变异（SNV）和小插入/缺失（Indel）的福尔马林固定石蜡包埋（formalin fixed paraffin embedded， FFPE）标本，肿瘤含量应≥30%（最低20%），若需检测拷贝数变化，则肿瘤含量应≥50%。检测胚系突变时，样本应选择血液、唾液、口腔拭子等样本，目前以血液为主。取材时取2 ml全血保存于EDTA抗凝管中，常温运输至实验室后分离白细胞并提取DNA，或取2 ml唾液与保存液混匀，常温保存和运输并及时提取DNA。取口腔拭子时，待检测对象温开水漱口后，用无菌棉签在颊黏膜轻擦10次，直接用于DNA提取或者干燥后常温暂时保存和运输。 对于无法获取转移灶标本或难以获取充足标本量的患者，可考虑对血液样本循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）进行基因检测。评价ctDNA与组织检测一致性的临床研究证据正在积累中，如Ⅱa期plasmaMATCH研究中，对1034例晚期乳腺癌进行ctDNA检测，结果显示，ctDNA数字聚合酶链式反应（polymerase chain reaction， PCR）检测与靶向测序的一致性达到96%～99%，在组织测序中已识别突变的灵敏度总体为93%，在同期活检样本中灵敏度达到98%，表明ctDNA检测可作为组织检测的补充或替代。但液体活检仍存在若干局限性，比如由于克隆性造血突变导致的ctDNA检测假阳性结果，以及ctDNA或循环肿瘤细胞低水平释放导致检测灵敏度降低等，实际临床应用时还需解决检测标准化、分析物验证等问题，需要持续积累的临床试验数据和应用经验逐步加以完善。 推荐意见 2 推荐体系突变检测优先选择转移灶肿瘤组织石蜡标本，无法获取符合检测要求的转移灶标本时可选择血液标本或原发灶组织标本（证据级别：高，推荐强度：强）。推荐胚系突变检测选择血液标本，也可选择唾液或口腔拭子标本（证据级别：高，推荐强度：强）。 3. 检测方式的选择：临床常用的乳腺癌基因检测技术包括PCR和二代测序（next generation sequencing， NGS）等，两种技术在标本要求、检测范围和检测时间等方面有所区别（表3）。 PCR具有操作简便、报告周期短、灵敏度高、结果判读标准化等优点。常见的PCR技术包括扩增阻滞突变系统PCR、逆转录qPCR、多重连接依赖性探针扩增PCR，能够检测点突变、插入/缺失、融合等多种变异类型，但qPCR仅能检测已知突变，对于未知突变类型、试剂盒检测范围外的突变位点以及无明确热点突变的基因存在局限性。除qPCR外，数字PCR也正在分子诊断领域展现潜力，尤其是液滴数字PCR技术适用于液体活检，可用于诊断、预测、预后评估或疾病监测，是一种极具应用前景的微创检测方式。 NGS的技术优势在于大规模平行测序能力，其平台可开展靶向测序、全外显组测序和全基因组测序等。NGS在乳腺癌基因检测方面具有多重优势，通过不同平台以及文库构建方式的组合，可同时检测多达几百个基因，包括已知与未知的基因变异，如基因重排、易位与融合、CpG甲基化模式、转录本表达谱及剪接变体等。目前NGS临床应用仍面临一定挑战，主要在于检测流程复杂，对实验室环境条件、人员培训及质量管理要求较高，费用较高等。 基因检测的成功率受到分析前后多个因素的影响，包括样本质量、提取的核酸质量、污染控制和测序分析过程的质量保证和质量控制等。临床医师应在送检前尽量保证样本质量和保存条件符合要求，避免因样本量不足、核酸降解等导致检测失败。如检测因样本质控、测序质量较低等问题未能出具有效结果，建议及时与实验室或检测机构沟通，并根据患者情况考虑重新取材的可能性（如新鲜活检或外科手术组织），或考虑液体活检等替代方案，尽可能降低检测延误对治疗决策的影响。 推荐意见 3 推荐在条件允许时优先选择NGS进行基因检测，不具备NGS检测条件时，可根据临床需求选择目标基因的PCR作为替代（证据级别：中，推荐强度：强）。 三 晚期乳腺癌重点检测基因推荐 随着靶向治疗的不断发展，晚期乳腺癌已有多种可选择的靶向治疗策略，其中部分药物已在我国获批。对于确诊的晚期乳腺癌患者，可依据不同乳腺癌分子亚型中相关基因变异的发生率、适用的检测方法、检材类型以及靶向治疗的可及性等（表4），制定个体化的基因检测方案或检测路径（图1）。 （一）PI3K/AKT/mTOR信号通路 乳腺癌患者中，超过50%的患者存在PI3K/AKT/mTOR通路基因变异，其中PIK3CA激活突变率约为40%，AKT1激活突变和PTEN失活变异发生率相对较低，分别为3%和5%，中国人群中PIK3CA和AKT1突变率更高，分别为32%～46.5%和6%。 1. PIK3CA基因 （1）PIK3CA基因变异类型与生存预后 在乳腺癌患者中，70%～80%的PIK3CA基因突变发生在9号外显子的p.E545K、p.E542K和20号外显子的p.H1047R，此外还包含其他具有致病性但发生频率较低的位点突变。乳腺癌中约88%的突变患者为单位点突变，12%～15%为多位点突变，且多是双突变。 多项研究证实，PIK3CA突变是乳腺癌的不良预后因素。一项纳入不同亚型乳腺癌的meta分析显示，PIK3CA突变是不良预后的独立预测因素（HR=1.67， 95% CI：1.15～2.43，P=0.007）。一项针对HR+乳腺癌的系统综述显示，在非PI3K抑制剂相关临床研究中，91%显示PIK3CA突变亚组的中位PFS短于非突变亚组（1.5～19.2个月和1.8～29.6个月）。一项针对HER2+乳腺癌的Meta分析显示，在转移性乳腺癌中， PIK3CA突变型相较野生型患者的客观有效率（objective response rate， ORR；OR=0.26，95% CI：0.17～0.40，P＜0.001）、PFS（HR=1.28，95% CI：1.03～1.59，P=0.024）和疾病进展时间差异有统计学意义（HR=2.27，95% CI：1.54～3.34，P＜0.001）。在TNBC中，PIK3CA突变对生存的影响证据较少，尚待更多研究验证。 （2）PIK3CA基因突变与靶向治疗获益的相关性 ①HR+/HER2-晚期乳腺癌：Ⅲ期INAVO120研究显示，辅助内分泌治疗期间/辅助内分泌治疗完成后12个月内复发、携带PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线接受新一代PI3K抑制剂伊那利塞联合哌柏西利与氟维司群相较安慰剂联合哌柏西利与氟维司群治疗，可显著延长PFS（17.0和7.3个月，HR=0.42，95% CI：0.32～0.55）、总生存时间（overall survival， OS；34.0和27.0个月，HR=0.67，95% CI：0.48～0.94，P=0.02）并改善ORR（62.7%和28.0%，P＜0.001），且显示出可管理的毒性特征，因不良反应导致的任一试验药物终止率较低（6.8%和0.6%）。基于研究中明确的临床获益与可管理的安全性特征，伊那利塞已获FDA与NMPA批准HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线适应证。Ⅲ期SOLAR-1研究已证实，在AI经治的PIK3CA突变亚组HR+/HER-2-晚期乳腺癌中，PI3K抑制剂联合氟维司群相较氟维司群单药可显著延长PFS（11.0和5.7个月，HR=0.65，95% CI：0.50～0.85，P＜0.001）；与无PIK3CA突变亚组的患者（HR=0.85）相比，PIK3CA突变亚组（HR=0.65）从PI3K抑制剂治疗中的PFS获益更多。此外，Ⅲ期CAPItello-291研究入组标准也包括PIK3CA突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者，详细信息参见AKT1/PTEN基因变异部分内容。 ②HER-2+晚期乳腺癌：目前HER-2阳性晚期乳腺癌患者中PIK3CA基因突变与治疗获益的研究相对较少，Ⅲ期INAVO122研究正在探索伊那利塞联合帕妥珠曲妥珠皮下制剂作为PIK3CA突变HER-2+晚期乳腺癌患者一线维持治疗的疗效和安全性，期待结果的发布。 2. AKT1/PTEN基因 （1）AKT1/PTEN基因变异类型与生存预后：AKT1激活突变和PTEN失活突变在全球研究中的发生率分别为3%和5%，但在中国患者中，AKT1激活突变率相对更高，约为3.6%～6.3%。AKT1具有临床意义的突变主要为E17K激酶结构域内的点突变，而导致PTEN基因失活或功能缺失的变异类型包括点突变、插入突变和缺失突变。 一项纳入104例乳腺癌患者的回顾性研究显示，AKT1 E17K突变型相较野生型患者的死亡率更高（29.7%和16.4%，校正HR=0.232，95% CI：0.071～0.754，P=0.015）。研究表明，PTEN丢失与侵袭性乳腺癌临床病理特征显著相关，如肿瘤分期更晚（P=0.0054）、组织学级别更高（P＜0.0001）、Ki-67指数更高（P＜0.0001）和OS更短（P=0.0090）等。 （2）AKT1/PTEN基因突变与靶向治疗获益的相关性：Ⅲ期CAPItello-291研究纳入近70%的CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示，具有PIK3CA/AKT1基因激活突变或PTEN基因失活突变人群接受卡匹色替联合氟维司群治疗相较氟维司群单药显著改善PFS（7.3和3.1个月，HR=0.50，95% CI：0.38～0.65，P＜0.001）。基于本项研究，卡匹色替已获FDA与NMPA批准用于内分泌治疗进展且PIK3CA、AKT1 或 PTEN突变阳性的HR+/HER2-晚期乳腺癌。 （二）ESR1基因 1. ESR1基因变异类型与生存预后：雌激素受体（estrogen receptor， ER）存在ERα和ERβ两种亚型，其中ERα蛋白由ESR1基因编码。ER+晚期乳腺癌的ESR1基因突变是内分泌治疗耐药的常见机制，未接受治疗的原发乳腺癌患者ESR1突变率约为3%，但晚期乳腺癌患者尤其是接受过AI治疗的患者ESR1突变率升高至20%～50%。ESR1变异形式包括扩增、重排和点突变等，其中点突变主要与内分泌治疗耐药相关。ESR1突变主要发生在配体结合区域，突变位点包括D538G、Y537X、L536Q、S463P和E380Q等。 一项HR+/HER-2-乳腺癌的相关研究表明，ESR1突变者的原发内分泌耐药比例更高，且无复发间隔（23和49个月，P=0.009）与OS（51和211个月，P=0.014）显著更短。一项HR+/HER-2-转移性乳腺癌的研究表明，ESR1突变患者接受AI治疗的PFS相较未突变患者显著更短（3和15个月，HR=3.1，95% CI：1.1～8.3，P=0.017）。 2. ESR1基因突变与靶向治疗获益的相关性：ESR1突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌接受选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degrader， SERD）类药物可带来生存获益。SoFEA与EFECT的合并分析显示，携带ESR1突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者接受氟维司群的疗效优于依西美坦，患者的PFS显著更长。Ⅲ期PADA-1研究利用ESR1突变监测来进行临床干预，发现在检测到bESR1突变时将AI+哌柏西利转为氟维司群+哌柏西利相较不转换治疗可使中位PFS延长近1倍。Ⅲ期 PALOMA-3研究的探索性分析显示，ESR1突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者接受哌柏西利联合氟维司群治疗相较氟维司群单药的PFS更优（11.3和3.6个月，HR=0.25，95% CI：0.15～0.43）。 口服SERD也在多项Ⅲ期研究中展现生存优势。Ⅲ期EMERALD研究中，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的患者接受艾拉司群治疗，相较标准内分泌单药治疗的PFS达到统计学改善（HR=0.70，95% CI：0.55～0.88，P=0.002），其中ESR1突变患者的PFS获益更多（HR=0.55，95% CI：0.39～0.77，P=0.0005）。Ⅲ期EMBER-3研究中，一线AI±CDK4/6抑制剂治疗进展、伴ESR1突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者接受Imlunestrant治疗，相较内分泌治疗的PFS更优（5.5和3.8个月，限制性平均生存期差值=2.6个月，95% CI：1.2～3.9，P＜0.001）。Ⅲ期SERENA-6研究中，一线接受AI联合CDK 4/6抑制剂治疗未进展且伴有ESR1突变阳性的HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者转为Camizestrant+CDK4/6抑制剂治疗的PFS显著更优（16.0和9.2 个月，HR=0.44， 95% CI：0.31～0.61，P＜0.0001）。目前Imlunestrant和Camizestrant尚未获批，艾拉司群已获FDA批准用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+/HER-2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者，但尚未获NMPA批准，其在中国人群中的疗效也有待更多临床数据证实。 （三）BRCA1/2 基因 1. BRCA1/2基因变异类型与生存预后：BRCA突变分可遗传的胚系突变（germline mutation，gBRCAm）和不可遗传的体细胞突变（sBRCAm）。gBRCAm在我国总体人群中的发生率为0.29%～1.10%；中国乳腺癌人群 BRCA突变率约5.3%（BRCA1为2.14%，BRCA2为3.23%）。BRCA1/2变异类型包括点突变、小片段插入/缺失及大片段重排。一项我国的乳腺癌/卵巢癌研究表明，大片段重排占所有BRCA1/2突变的5.8%。 gBRCA1/2m与乳腺癌生存的相关性目前尚未得出统一结论。一项纳入34项研究的Meta分析显示，gBRCA1/2m与更差的OS相关，但与无事件生存和乳腺癌特异性生存无相关性。而另一项纳入近3000例乳腺癌患者的前瞻性队列研究显示，gBRCA1/2m患者与非突变患者相比，2年、5年和10年的OS率差异均无统计学意义（HR=0.96，95% CI：0.76～1.22，P=0.76）；TNBC队列中，gBRCA1/2m患者的2年OS率高于非突变患者（95%和91%，HR=0.59，95% CI：0.35～0.99，P=0.047），但5年与10年OS率相当。 2. BRCA1/2 基因突变与靶向治疗获益的相关性：多项Ⅲ期临床研究对比了gBRCA1/2m HER-2-晚期乳腺癌患者接受PARP抑制剂单药与化疗的疗效。Ⅲ期OlympiAD研究显示，奥拉帕利相较医师选择的单药化疗可显著延长PFS（7.0和4.2个月，HR=0.58，95% CI：0.40～0.83，P＜0.001）；Ⅲ期EMBRACA研究显示，他拉唑帕利相较单药化疗显著改善PFS（8.6和5.6个月，HR=0.54，95% CI：0.41～0.71，P＜0.001）。Ⅲ期FABULOUS研究比较了氟唑帕利±阿帕替尼对比化疗的疗效，发现氟唑帕利单药（6.7和3.0个月，HR=0.49， 95% CI：0.32～0.75，P=0.0004）或联合阿帕替尼（11.0和3.0个月，HR=0.27， 95% CI：0.17～0.43，P＜0.0001）均较化疗显著改善PFS。此外，Ⅲ期BROCADE3研究对比了含铂双药化疗方案联合Veliparib或安慰剂治疗HER-2阴性转移性乳腺癌的疗效，发现联合Veliparib可显著改善PFS（14.5和12.6 个月，HR=0.71， 95% CI：0.57～0.88，P=0.0016）。目前氟唑帕利±阿帕替尼已获NMPA批准用于gBRCA1/2m HER-2阴性晚期乳腺癌；奥拉帕利和他拉唑帕利尚未获NMPA批准此适应证，但均已获FDA批准用于伴致病性/疑似致病性gBRCAm HER-2-晚期乳腺癌；Veliparib目前尚未在国内外获批相应适应证。 （四）PALB2 1. PALB2基因变异类型与生存预后：我国队列研究显示，gPALB2突变的比例为0.97%。既往研究中发生率较高的PALB2突变包括509delGA、W1038X （3113G＞A）和Y1183X （3549C＞G）等。 PALB2突变可能与乳腺癌更差的预后与临床病理特征相关。一项前瞻性队列研究显示，PALB2突变患者的10年生存率显著低于非突变患者（48.0%和74.7%，校正HR=2.27，95% CI：1.64～3.15，P＜0.0001）。我国多中心队列研究显示，PALB2突变患者相较非突变患者肿瘤长径≥2 cm（55.93%和45.93%，P=0.04）、腋窝淋巴结阳性（49.60%和38.80%，P=0.018）及双侧乳腺癌（6.29%和2.01%，P=0.003）发生率显著更高。 2. PALB2基因突变与靶向治疗获益的相关性：目前尚无针对gPALB2突变人群的Ⅲ期研究证据或药物获批。Ⅱ期 TBCRC 048研究显示，携带gPALB2突变的HER-2阴性转移性乳腺癌接受奥拉帕利治疗的ORR达82%，初步提示gPALB2突变可能是PARP抑制剂治疗获益的标志物之一，但在我国gPALB2突变患者中的疗效有待更多研究证据。 （五）NTRK 1. NTRK基因变异类型与生存预后：既往研究表明，NTRK基因融合存在于至少45个瘤种中，且伴侣基因数量较多，迄今为止NTRK1/2/3分别至少报道有94、39和61个，但NTRK基因融合频率较低，多个伴侣基因的总体变异频率为0.3%，其中乳腺分泌性癌的检出率较高，达到75%以上，并以ETV6-NTRK3为主。 NTRK融合阳性乳腺癌生存相关研究较少。一项真实世界研究比较了NTRK融合阳性与阴性实体瘤的生存，发现二者的OS相近，分别为10.2和10.4个月。 2. NTRK融合与靶向治疗获益的相关性：Ⅱ期STARTRK-2研究共包括7例可评估疗效、NTRK融合阳性的乳腺癌患者，接受恩曲替尼治疗后5例患者达到完全缓解或部分缓解，其中4例乳腺分泌性癌患者的ORR为100%；患者的中位缓解持续时间为12.9个月，中位PFS为10.1个月，中位OS为19.2个月。Ⅱ期NAVIGATE研究共包括6例可评估疗效、NTRK融合阳性的乳腺癌患者，接受拉罗替尼治疗的ORR为83%，中位PFS为9.1个月。在我国，恩曲替尼和拉罗替尼已获批NTRK融合阳性实体瘤的适应证。此外，Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1研究探索了瑞普替尼单药在酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）初治或经治实体瘤中的疗效，结果显示，初治和经治队列的确认客观缓解率分别达62%和42%，12个月PFS率分别为64%和23%，目前FDA已基于本研究结果加速批准瑞普替尼的NTRK融合阳性实体瘤适应证。 （六）RET 1. RET基因变异类型与生存预后：研究显示，RET基因变异在乳腺癌中的发生率为1.2%，RET扩增约占0.8%，错义突变约占0.3%，重排约占0.1%。错义突变在ER+乳腺癌中的发生率更高，而重排和扩增在ER-乳腺癌中发生率更高。RET融合/重排是肿瘤驱动突变，在乳腺癌中最常见的融合伴侣为NCOA4（占40%）和CCDC6（占30%），其他融合伴侣包括EEF1D、KIAA1217和REEP3。 RET重排阳性乳腺癌生存相关研究较少。一项真实世界研究比较了未接受RET TKI治疗的RET重排阳性与阴性实体瘤的生存，发现RET重排阳性肿瘤患者的OS劣于RET野生型肿瘤患者（6.0和10.4个月，HR=2.0，95% CI：1.3～3.1）。 2. RET基因变异与靶向治疗获益的相关性：目前RET抑制剂在RET重排阳性乳腺癌中的临床证据较少。Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001研究纳入2例乳腺癌患者，其中1例患者在接受塞普替尼治疗后达到完全缓解。目前RET抑制剂在我国乳腺癌患者中的疗效数据有限，仍有待更多研究证据。此外，也有CCDC6-RET阳性TNBC患者接受普拉替尼治疗后达到部分缓解的个案报道。 （七）肿瘤突变负荷高（tumor mutational burden high，TMB-H）与微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high， MSI-H）/错配修复缺陷（mismatch repair deficient， dMMR） 近年来，免疫治疗已进入乳腺癌治疗领域。因此，全面评估程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）表达水平、TMB、MSI-H/dMMR与肿瘤浸润性淋巴细胞等多种免疫治疗相关生物标志物有助于识别免疫治疗的潜在获益人群，对于晚期乳腺癌治疗具有重要意义。 1. TMB-H 乳腺癌中TMB-H（界值10 mut/Mb）的比例在5%～12.3%之间，转移性乳腺癌的比例高于原发性乳腺癌，不同分子亚型间相似。 （1）TMB-H与生存预后的相关性：TMB-H与接受免疫治疗的预后相关，但在接受非免疫治疗方案的人群中通常不具有预后价值。一项研究分析了5371例未接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）治疗的转移性肿瘤患者，发现TMB与OS之间无相关性（HR=1.12，P=0.11）。另一项针对乳腺癌治疗的Meta分析也显示，非ICIs治疗亚组中，TMB-H相较肿瘤突变负荷低的患者OS（HR=1.76，95% CI：0.97～3.20，P=0.062）与PFS（HR=2.31，95% CI：0.89～5.97，P=0.086）差异无统计学意义。 （2）TMB-H与治疗获益的相关性：Ⅱ期 KEYNOTE-158研究显示，TMB-H（≥10 mut/Mb）实体瘤患者后线使用帕博利珠单抗治疗的ORR优于非TMB-H患者，2年PFS率提高约2倍，3年OS率亦有所提高。Ⅱ期 TAPUR研究结果表明，帕博利珠单抗单药对既往接受过多线治疗且存在TMB-H（≥9 mut/Mb）的HER-2阴性转移性乳腺癌显示出抗肿瘤活性。另有研究显示，在接受程序性死亡受体1（programmed cell death-1， PD-1）/PD-L1抑制剂治疗的转移性TNBC患者中，TMB-H（≥10 mut/Mb）组患者的中位PFS相比非TMB-H患者显著延长，中位OS数值上有所延长但未达到统计学差异；而在接受化疗与非ICI方案治疗的队列中未发现类似结果。Ⅲ期KEYNOTE-119研究的探索性分析表明，帕博利珠单抗治疗转移性TNBC的临床获益与TMB可能存在正相关，而化疗组无相关性；在TMB≥10 mut/Mb患者中，帕博利珠单抗相比化疗存在ORR与OS获益更多的趋势。总体看来，目前尚缺乏专门针对TMB-H作为晚期乳腺癌免疫治疗生物标志物的大型随机对照试验，期待后续相关研究的开展。 2. MSI-H/dMMR 乳腺癌中MSI-H/dMMR发生率较低，不足2%。 （1）MSI-H/dMMR与生存预后的相关性：HR+/HER-2-乳腺癌中MSI-H/dMMR与内分泌疗效不佳相关。一项队列研究显示，在接受他莫昔芬治疗的HR+/HER-2-乳腺癌，dMMR与较差的OS率（HR=2.29，95% CI：1.02～5.17，P=0.040）和疾病特异性生存率（HR=2.71，95% CI：1.00～7.35，P=0.042）相关。另一项研究则发现接受化疗的ER-乳腺癌中，dMMR相较错配修复功能正常患者的OS更长（87和79个月，P＜0.001），表明MSI-H/dMMR在不同乳腺癌亚型中的预测作用可能有所不同。 （2）MSI-H/dMMR与治疗获益的相关性：多个PD-1/PD-L1抑制剂后线治疗晚期MSI-H/dMMR实体瘤显示疗效。Ⅱ期 KEYNOTE-158研究中，帕博利珠单抗治疗的ORR为30.8%，中位PFS为3.5个月，中位OS为20.1个月；Ⅱ期CN-006研究中，皮下注射恩沃利单抗的ORR为42.7%，中位PFS为11.1个月；Ⅱ期HX008-II-02研究中，普特利单抗治疗的ORR为49.0%，中位PFS和OS尚未达到；Ⅱ期RATIONALE-209研究中，替雷利珠单抗治疗的ORR为46.7%，中位PFS和OS尚未达到。目前，上述PD-1/PD-L1抑制剂均已获NMPA批准用于标准治疗进展后的晚期MSI-H/dMMR实体瘤。 （八）HER-2 1. HER-2基因突变与生存预后：研究显示，约4%的乳腺癌患者存在HER-2突变，其中点突变发生率最高，为2.0%～2.4%。HER-2突变多发生于HER-2扩增阴性患者，突变位点多位于HER-2的激酶结构域，约73%位于结构域外显子19和20，其中L755S和V777L为热点突变。 多项临床前研究证实，HER-2突变是HR+乳腺癌内分泌耐药的机制。也有研究显示，HER-2突变可能介导曲妥珠单抗耐药，但目前认识尚为有限。回顾性队列研究显示，在HER-2扩增阴性乳腺癌患者中，HER-2突变患者的无复发生存时间（HR=2.67；95% CI：1.25～5.72，P=0.002）和远处无复发生存时间（HR=2.50，95% CI：1.10～5.68，P=0.004）均显著短于HER-2野生型患者。 2. HER-2基因突变与靶向治疗获益的相关性：目前针对HER-2突变的治疗策略研究较少，Ⅱ期MutHER研究表明，奈拉替尼联合氟维司群在ER+HER-2突变、HER-2扩增阴性的晚期乳腺癌中显示初步疗效，氟维司群初治、氟维司群经治与总体患者的临床获益率分别为30%、38%和25%。Ⅱ期SUMMIT研究表明，奈拉替尼+氟维司群+曲妥珠单抗治疗CDK4/6抑制剂经治、HER-2扩增阴性、HR+HER-2突变的晚期乳腺癌的ORR达39%，PFS达8.3个月，目前此方案在NCCN指南中为2A类推荐。 （九）其他潜在靶点 近年来，治疗靶点的不断探索及新型药物的开发正推动晚期乳腺癌的精准治疗进入新阶段。目前，针对Trop-2、HER3、LIV-1、CEACAM5和B7H3等新兴靶点的抗体药物偶联物正处于不同的研究阶段，靶点表达水平、结合数字病理技术的疗效标志物也在探索中。此外，基础研究揭示多条关键信号通路（如JAK/STAT、Wnt/β-catenin及Notch通路）在乳腺癌的发生发展中发挥调控作用，靶向这些信号通路的抑制剂、免疫调节剂及基因编辑等新疗法也有望丰富晚期乳腺癌的治疗选择。 四 未来展望与结语 基因检测在晚期乳腺癌精准诊疗中的临床价值已在研究与实践中得到验证。本指南构建了覆盖晚期乳腺癌基因检测全流程的指导框架，系统梳理了检测对象、方法选择与临床应用要点，为临床开展晚期乳腺癌基因检测工作提供了切实指导。 乳腺癌基因检测正处于新靶点挖掘和新兴技术探索阶段，将基因变异与多组学信息整合的多模态诊断与预后模型也正不断拓展基因检测的应用价值。未来，乳腺癌基因检测将更加聚焦于实际临床决策问题，依托多学科诊疗协作机制，推动个体化治疗落地并持续优化患者预后。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 白俊文（内蒙古医科大学附属医院甲乳外科） 蔡莉（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺内科） 陈洁（四川大学华西医院乳腺疾病中心） 董林（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科） 郭晓静（天津医科大学肿瘤医院乳腺病理科） 胡海（浙江省肿瘤医院乳腺内科） 金锋（中国医科大学附属第一医院乳腺外科） 李曼（大连医科大学附属第二医院肿瘤内科） 李涛浪（遵义医科大学附属医院甲状腺乳腺外科） 李薇（南京医科大学第一附属医院肿瘤内科） 李文凤（青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心） 刘慧（河南省人民医院乳腺外科） 刘强（中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科） 吕铮（吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心） 孟宏学（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院病理科） 齐晓伟（陆军军医大学西南医院乳腺甲状腺外科） 齐义新（河北医科大学第四医院乳腺中心） 史业辉（天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科） 帅优（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科） 宋东（吉林大学白求恩第一医院乳腺外科） 孙刚（新疆医科大学附属肿瘤医院） 孙鹏（中山大学肿瘤防治中心病理科） 孙萍（烟台毓璜顶医院肿瘤内科） 滕月娥（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科） 佟仲生（天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科） 王碧芸（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科） 王海波（青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心） 王坤（广东省人民医院乳腺肿瘤科） 王墨培（北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科） 王雪（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部） 王永胜（山东省肿瘤医院乳腺外科） 王玉（山西省肿瘤医院放射治疗科） 吴炅（复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科） 郗彦凤（山西省肿瘤医院病理科） 邢晓静（辽宁省肿瘤医院血液乳腺内科） 熊慧华（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科） 徐兵河（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心） 徐玲（北京大学第一医院甲状腺乳腺外科） 薛妍（西安国际医学中心医院肿瘤医院肿瘤科） 闫敏（河南省肿瘤医院乳腺内科） 杨华（河北大学附属医院肿瘤内科） 杨碎胜（甘肃省肿瘤医院乳腺外科） 姚丽鸽（郑州市第三人民医院乳腺肿瘤内科） 叶松青（福建省立医院乳腺外科） 应建明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科） 袁芃（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部） 曾晓华（重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心） 张国君（云南省肿瘤医院乳腺外科） 张瑾（天津医科大学肿瘤医院乳腺三科） 张清媛（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺内科） 赵兵（新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺内科） 赵卫红（解放军总医院肿瘤学部） 周涛（山东省肿瘤医院胸部放疗五病区） 宗红（郑州大学第一附属医院肿瘤科） 执笔人 应建明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科） 袁芃（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部） 阅读原文：#乳腺肿瘤# 合集 （来源：中华肿瘤杂志） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

摘要：过去20年间，人表皮生长因子受体（HER2）阳性乳腺癌（BC）的治疗管理已取得显著进展。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了7种HER2靶向疗法用于治疗早期和/或晚期疾病。尽管肿瘤学预后持续改善，但大多数晚期HER2阳性BC患者最终仍因原发或获得性耐药而死亡，且术前系统治疗后残留浸润性病灶的HER2阳性早期BC患者发生远处复发和死亡的风险更高。治疗降阶梯与升级的概念对优化HER2阳性BC患者的治疗方案日益重要，这也是本综述的重点。本文还讨论了相关研究进展，并更新了（新）辅助治疗和转移性治疗中标准治疗的演变情况，包括新型联合疗法的应用。作者还简要探讨了HER2阳性BC治疗中持续存在的挑战（如固有与获得性耐药、预测性生物标志物的鉴定、影像学技术整合以指导临床实践），以及HER2阳性脑转移的治疗。旨在克服这些挑战的研究对于确保HER2阳性BC治疗的持续进展至关重要。 2020年，美国女性中将诊断出约276,480例浸润性乳腺癌（BCs），其中约15%至20%为人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性。在HER2靶向单克隆抗体曲妥珠单抗问世之前，HER2阳性乳腺癌与侵袭性表型相关，复发率高且生存结局较差。到2006年底，具有里程碑意义的试验结果表明，化疗联合曲妥珠单抗显著改善了早期和晚期HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；因此，基于曲妥珠单抗的治疗方案成为标准治疗。尽管取得了这些进展，约16%至22%的早期乳腺癌（EBC）患者会复发，而22%至25%的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者对HER2靶向治疗表现出原发性（如新发）或继发性（如获得性）耐药。因此，研究重点转向克服HER2靶向治疗耐药性的策略，以期进一步改善患者预后。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准7种HER2靶向药物用于HER2阳性乳腺癌的（新）辅助治疗和/或转移性治疗：HER1和HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼；泛HER TKI 来那替尼；选择性HER2靶向 TKI 图卡替尼；以及2种抗体-药物偶联物（ADC），曲妥珠单抗艾坦辛（T-DM1）和曲妥珠单抗德瑞司他（DS-8201a）珠单抗；人源化HER2靶向单克隆抗体帕妥珠单抗。 早期和晚期HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案已在其他文献中详细描述，通常包括HER2靶向治疗或联合化疗或内分泌治疗。在具有里程碑意义的克利奥帕特拉试验（ClinicalTrials.gov 编号NCT00567190）中，HER2阳性转移性乳腺癌患者被随机分配接受多西他赛、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗或安慰剂作为一线治疗。经过99.9个月的随访，研究结束时结果显示，帕妥珠单抗组的中位总生存期为57.1个月（95% CI，50-72个月），而安慰剂组为40.8个月（95% CI，36-48个月）（风险比0.69；95% CI， 0.58-0.82）；8年里程碑总生存率帕妥珠单抗组为37%（95% CI，31%-42%），安慰剂组为23%（95% CI，19%-28%）。因此，在一线转移性乳腺癌治疗中，通常采用紫杉醇类药物联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，而二线治疗则基于艾米利亚试验的结果采用T-DM1（ClinicalTrials.gov 编号 NCT00829166)）。在三线及更高级别治疗中，治疗选择较为有限，特别是考虑到最近FDA批准的奈拉替尼、图卡替尼和曲妥珠单抗德瑞司汀。总体而言，过去20年间HER2阳性乳腺癌患者的管理取得了重大进展，目前晚期HER2阳性乳腺癌患者的中位生存期已接近5年。然而，治疗标准正在迅速演变，且仍存在诸多挑战。尽管已有大量研究结合了转化科学和新型成像技术，HER2仍是唯一经过验证的预测性生物标志物，用于辅助治疗方案的个体化调整。这是一个重大问题，因为治疗升级和降级的概念在HER2阳性 EBC 的管理中日益重要；其核心理念是实现治疗个体化、最大化疗效并减少不必要的毒性。此外，HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）目前仍无法治愈，需要新的治疗选择；近期报道的试验结果正在改变治疗范式。最后，高达50%的晚期HER2阳性乳腺癌患者会出现脑转移，这一毁灭性诊断不仅伴随显著的发病率和死亡率，还导致全身治疗选择有限。本文综述了早期和晚期HER2阳性乳腺癌治疗标准的演变，重点讨论治疗降级与升级的对比，以及近期FDA批准的改变治疗范式的新型药物。 HER2阳性早期乳腺癌治疗的进展与挑战 辅助/新辅助治疗 评估化疗联合曲妥珠单抗与单纯化疗疗效的开创性试验显示，在辅助治疗和转移性乳腺癌中，PFS 和OS均取得了前所未有的改善（复发率降低约50%，生存期提高约30%），这确立了基于曲妥珠单抗的治疗方案作为早期和晚期HER2阳性乳腺癌的标准治疗。自这些试验报告以来，曲妥珠单抗联合多药化疗一直是HER2阳性乳腺癌的标准辅助治疗。此外，评估双重HER2靶向治疗与化疗的试验表明，与单独使用化疗和HER2靶向治疗相比，辅助治疗中的肿瘤学结局更优。因此，许多HER2阳性乳腺癌的辅助治疗方案包含2或3种细胞毒性化疗药物和1至3种HER2靶向药物，疗程为1至2年。降阶梯治疗是优化治疗以减少毒性而不影响疗效的下一步合理措施，随后开展了评估HER2靶向治疗和降阶梯化疗较短疗程的研究。治疗降级的概念正变得越来越重要，因为我们试图在系统性治疗的益处与风险之间找到平衡。此外，治疗升级的概念对于识别高风险疾病患者并据此定制治疗方案也至关重要。具体来说，在新辅助化疗和HER2靶向治疗后仍有残留、浸润性、HER2阳性乳腺癌的患者，在Neo ALTTO（临床试验注册号NCT00553358）和癌症与白血病B组（CALGB）40601（ClinicalTrials.gov 注册号NCT00770809）试验中，其肿瘤学结局较差，6年和5年的复发率分别为35%和20%。由于大多数残留病灶的患者不会复发，准确识别高风险患者对于个性化治疗决策非常重要。在3期KATHERINE试验（ClinicalTrials.gov 注册号NCT01772472；n=1486）中，残留、浸润性、HER2阳性 EBC 患者以1：1的比例随机接受14个周期的新辅助T-DM1或曲妥珠单抗治疗。在3年随访时，接受T-DM1治疗的患者与仅接受曲妥珠单抗治疗的患者相比，浸润性疾病或死亡风险降低了50%（风险比0.5；95% CI， 0.39-0.64 ；P < .001）。这些显著的结果促使FDA批准了T-DM1在此类情况下的辅助治疗。 辅助治疗中的降阶梯治疗 辅助紫杉醇和曲妥珠单抗(APT)试验是一项2期、单组研究，纳入了410名切除淋巴结阴性、HER2阳性且EBC≤3cm的患者。由于可行性问题及患者与肿瘤科医师可能对排除曲妥珠单抗治疗组的纳入存在顾虑，本研究未开展前瞻性随机试验。患者接受紫杉醇联合曲妥珠单抗（TH）治疗12周后，继续完成1年曲妥珠单抗单药治疗。需注意的是，约50%患者肿瘤直径≤1厘米，仅9%肿瘤直径为2-3厘米，约65%为激素受体（HR）阳性疾病。7年无病生存率（DFS）达93.3%，7年无复发生存期为97.5%。因此，APT试验证实低解剖学风险、HER2阳性疾病的患者可进行治疗降阶梯方案，后续研究对此类治疗降阶梯方案进行了评估。 2期 ATEMPT 试验（ClinicalTrials.gov 标识符NCT01853748）将大约500名I期、HER2阳性乳腺癌患者以3：1的比例随机分配接受T-DM1或每周一次的TH治疗12周，随后完成1年的曲妥珠单抗单药治疗（即，APT regimen）。主要终点是T-DM1组的3年无病生存率和治疗组间的毒性比较；需要注意的是，该研究未对疗效进行统计学设计。在T-DM1组中，3年无病生存率（DFS）为97.7%（n = 383），而TH组为92.8%（n = 114）。临床相关毒性的发生率相当；T-DM1组的治疗中止率较高，但TH组的神经病变发生率较高。总体而言，结论认为T-DM1治疗并未反映降级治疗，且需要更长期的随访。与APT方案相比，辅助T-DM1治疗1年的经济毒性也是一个关注点。然而，对于部分切除的、HER2阳性 EBC 患者（例如，已有神经病变/对脱发有顾虑的患者），辅助T-DM1治疗1年可能是一种可接受的治疗选择。关于生活质量及患者报告结局的相关数据已单独报告。总体而言， ATEMPT 并非真正意义上的降级试验，此处讨论旨在突出该研究与APT试验之间的差异。 RESPECT（ClinicalTrials.gov 标识符NCT01-104935）是一项3期、非劣效性、随机对照试验，比较曲妥珠单抗单药治疗与曲妥珠单抗联合化疗在老年患者（年龄70-80岁）中切除的I期至 IIIA 期乳腺癌的疗效。尽管该研究效力不足，但在3年时，两组间的无病生存率无显著差异（例如，曲妥珠单抗联合化疗组为94.8%[n=131]，而曲妥珠单抗单药治疗组为89.2%[n=135]；P=0.35）。值得注意的是，大多数患者（约85%）为I期或IIA期乳腺癌（41.7%）。此外，曲妥珠单抗单药治疗组报告的健康相关生活质量指标更好。关键点在于老年患者对化疗和曲妥珠单抗反应良好。然而，由于组间差异较小，对于无法耐受或可能拒绝化疗的患者，曲妥珠单抗单药治疗是一个合理的考虑。总之，对于预后最佳或无法耐受显著治疗相关毒性的患者，继续尝试降级治疗和评估节省化疗方案是适当的。 赫赛汀的最佳疗程 曲妥珠单抗治疗的疗程在具有里程碑意义的辅助曲妥珠单抗试验中被任意定义为1年，基于既往建立的安全性和有效性数据，这仍然是公认的标准。然而，多项研究对这一治疗范式提出了挑战。在HERA试验（ClinicalTrials.gov 标识符NCT00045032）中，超过5000名已完成辅助化疗的HER2阳性 EBC 患者被随机分配至观察组或1年或2年的辅助曲妥珠单抗组。在中位随访11年时，发现2年曲妥珠单抗治疗与1年治疗相比未提供额外获益，且观察到治疗持续时间越长，心脏毒性的发生率越高。此后，Persephone（ClinicalTrials.gov 标识符NCT00712140）、Short-HER（ClinicalTrials.gov 标识符NCT00629278）、phare（ClinicalTrials.gov 标识符NCT00381901）、SOLD（ClinicalTrials.gov 标识符NCT00593697）和Hellenic Oncology Research Group试验研究了更短的辅助曲妥珠单抗疗程，除Persephone试验外，其余试验均未能证实与1年治疗相比的非劣效性。然而，这些试验结果的差异可能是由于非劣效性截断值和预设事件定义的不同所致。尽管1年治疗可能仍将是标准推荐方案，但肿瘤科医生可能会选择对某些患者（如存在基础心脏功能障碍的患者）进行缩短疗程的曲妥珠单抗治疗。鉴于持续的2019冠状病毒病（COVID-19）大流行，这种治疗策略对于特定免疫功能低下患者也可能具有合理性。 新辅助治疗降阶梯 EBC 新辅助化疗的获益已被其他研究者充分描述。此外，治疗后达到病理完全缓解（pCR）是肿瘤学结局改善的替代标志物，尤其在HER2阳性乳腺癌中。评估新辅助化疗联合或不联合曲妥珠单抗的临床试验表明，曲妥珠单抗的添加使pCR率增加超过两倍，并且与辅助试验观察到的结果一致，可获得更优的无复发生存期和无事件生存期。这些结果为术前曲妥珠单抗联合化疗的常规应用铺平了道路，特别是对于局部晚期肿瘤。后续试验评估了曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗的双重HER2靶向治疗；与单独使用曲妥珠单抗相比，双重HER2靶向治疗的pCR率更优。NeoSphere（ClinicalTrials.gov 标识符NCT00545688）、tryphaena（ClinicalTrials.gov标识符NCT00976989）、Berenice（ClinicalTrials.gov标识符NCT02132949）和西德研究组辅助动态标记物调整的个性化治疗（adapt）（ClinicalTrials.gov 标识符NCT01817452）试验的结果为常规使用HER2双重靶向治疗pertuzumab和trastuzumab联合新辅助化疗开创了先例。2013年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了帕妥珠单抗（pertuzumab）作为新辅助治疗的加速审批，这一决定具有里程碑意义。 因为许多HER2阳性 EBC 患者在接受现代治疗后预后良好，因此正在尝试安全地降低治疗强度。新辅助治疗平台是一种根据是否达到病理完全缓解（pCR）来调整治疗方案的有效方法。CompassHER2-pCR试验（EA1181； ClinicalTrials.gov 编号NCT04266249）将测试对新辅助HER2靶向治疗反应良好的患者能否降低治疗强度。符合条件的HER2阳性 EBC 患者将接受为期12周的术前治疗，包括紫杉类药物、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗；对于达到pCR的患者，将不再给予额外化疗。CompassHER2-pCR试验将验证一个假设，即降低治疗强度后达到pCR将使3年无复发生存率≥92%。该试验的结果可能会对临床实践和未来研究产生重要影响。 加速药物开发和在新辅助治疗中定制疗法的一个重要步骤是I-SPY2（ClinicalTrials.gov 标识符NCT01042379），这是一项多中心、适应性随机试验，其中多种实验药物同时与标准治疗对比；患者根据其肿瘤的分子特征被分配到治疗组。当药物达到预定的疗效阈值时，这些药物将进入三期评估，而不太可能提高病理完全缓解率的药物将被从试验中剔除。I-SPY试验中测试的HER2靶向药物包括图卡替尼、奈拉替尼、T-DM1和帕妥珠单抗、MK-2206以及AMG 386（后两种药物在HER2阳性乳腺癌中的进一步临床开发不再进行）。该研究设计允许研究人员快速评估疗法，并在较小的患者群体中进行。目前没有新的HER2靶向药物正在评估中。 化疗方案 由于在NeoSphere和适应性试验中，分别约17%和30%的参与者在接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗单药治疗后达到了病理完全缓解，因此，对HER2阳性 EBC 患者进一步评估新辅助化疗方案的兴趣相当大。在3期Kristine试验（ClinicalTrials.gov 编号NCT02131064）中，II期和III期HER2阳性 EBC 患者被随机分配接受T-DM1联合帕妥珠单抗或多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（TCHP）治疗。与T-DM1-P组相比， TCHP 组的病理完全缓解率显著更高（55.7% vs 44.4%），但 TCHP 组发生3级和4级不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）的数量更多。随后有报道称，所有达到病理完全缓解的患者预后都非常良好，这表明对于选定的患者，可以考虑降低化疗强度。显然，有一部分患者可能对无化疗方案反应良好，但准确识别反应的生物标志物至关重要。在二期转化乳腺癌研究联盟（TBCRC）026研究（ClinicalTrials.gov 编号NCT01937117）中，通过[18F]氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（FDG -PET）/计算机断层扫描（CT）测量肿瘤最大标准化摄取值并校正瘦体重，可以预测接受4个周期新辅助帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗的HR阴性、HER2阳性 EBC 患者的病理完全缓解。一旦优化，该策略可能有助于在此背景下调整治疗方案。 NA-PHER2（ClinicalTrials.gov 标识符NCT02-530424）是一项关于帕博西尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和氟维司群在HR阳性、HER2阳性乳腺癌患者中新辅助治疗的II期研究。共主要终点是治疗2周后和手术时Ki67表达较基线的变化以及从基线到手术时的凋亡变化。次要终点是临床客观缓解率和病理完全缓解率。治疗2周后和手术时（Ki67水平和凋亡）均观察到Ki-67水平显著降低。在30例可评估的患者中，8例（27%）在乳腺和腋窝淋巴结中达到病理完全缓解。PALTAN（ClinicalTrials.gov 标识符NCT02907918）是一项关于帕博西尼、来曲唑和曲妥珠单抗在II期和III期雌激素受体（ER）阳性、HER2阳性乳腺癌中新辅助治疗的II期试验；预计2021年公布结果。 治疗意图情境下的阶梯式治疗——辅助治疗 尽管许多患者在接受（新）辅助HER2靶向治疗和化疗后取得了良好的肿瘤学结果，但仍有相当一部分患者面临局部和/或远处乳腺癌复发的高风险。因此，后续的临床试验集中于进一步改善高风险患者（如肿瘤较大或淋巴结阳性和/或术前全身治疗后仍有术后残留浸润性疾病的患者）的无病生存期和总生存期。评估曲妥珠单抗（HERA）、拉帕替尼（ALLTO）或贝伐珠单抗（BETH； ClinicalTrials.gov 编号NCT00625898）联合标准化疗和曲妥珠单抗延长疗程的辅助试验，并未显示出与单独化疗和曲妥珠单抗相比总生存期有统计学意义的增加。ExteNET试验（ClinicalTrials.gov 编号NCT00878709）指出，在完成化疗和辅助曲妥珠单抗后接受1年奈拉替尼辅助治疗的II期和III期HER2阳性 EBC 患者中，无病生存期优势为2.5%；DFS优势在HR阳性、HER2阳性 EBC 患者中更高（4.4%）。这些结果导致FDA在2017年批准了奈拉替尼的辅助治疗。然而，支持奈拉替尼用于术后接受帕妥珠单抗和T-DM1治疗的患者的数据有限。此外，ExteNET受试者中严重腹泻的发生率相当高（40%为3级），尽管预防性抗腹泻方案的开发减轻了这种毒性。上文描述了具有里程碑意义的katherine试验的结果，该试验导致FDA批准了T-DM1的辅助治疗。 2017年，美国食品药品监督管理局批准了帕妥珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗用于高风险、HER2阳性 EBC（如HR阴性和/或淋巴结阳性的肿瘤）。这一批准基于亲和力试验（ClinicalTrials.gov 编号NCT01358877）的主要分析结果，该试验中约4800名切除的HER2阳性 EBC 患者被随机分配至化疗和曲妥珠单抗组，分别接受安慰剂或帕妥珠单抗治疗。尽管在新辅助和转移性治疗中，帕妥珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗显示出显著益处，但在4年随访时，帕妥珠单抗组仅显示出1.7%的浸润性无病生存（iDFS）优势，远处复发风险降低1.1%。淋巴结阳性且HR阴性的患者获益更大，分别为 Δ3 .2%和 Δ2 .3%。亲和力试验的更新结果显示，6年后，帕妥珠单抗组的iDFS优势增加至2.8%；淋巴结阳性疾病的患者iDFS获益为4.5%。值得注意的是，HR阳性和HR阴性疾病的患者在更长时间的随访后也从辅助帕妥珠单抗中获益（DFS，3.0%）。帕妥珠单抗组3级腹泻的发生率较高（9.8% vs 3.7%），且未观察到新的心脏安全性问题。中枢神经系统（CNS）复发占复发的很大比例（范围，25%-33%），不幸的是，两个治疗组的发病率相似。因此，无论HR状态如何，淋巴结阳性患者都是化疗和曲妥珠单抗之外辅助帕妥珠单抗的候选者。然而，在2020年，大多数HER2阳性 EBC 患者接受新辅助治疗。标准的新辅助治疗方案包括帕妥珠单抗，尽管它们基于亲和力，但对临床淋巴结阴性疾病患者的好处尚不明确。潜在的优势是pCR率增加，这减少了对辅助T-DM1的需求。 新辅助治疗试验（递增） 尽管辅助性T-DM1治疗总体上改善了残留、浸润性、HER2阳性乳腺癌患者的无病生存期（iDFS），但ER阴性和/或淋巴结阳性疾病的患者iDFS结果较差，可能从评估进一步治疗递增的试验中获益。三期CompassHER2 RD试验（A011801： ClinicalTrials.gov 编号NCT04457596）旨在通过将参与者以1：1的比例随机分配接受14个周期的T-DM1和图卡替尼和/或安慰剂，进一步改善这一亚组患者的iDFS。两组治疗中乳腺癌脑转移（BCBM）的发生率将被记录；该试验将于2020年底启动。另一项试验（ClinicalTrials.gov 编号NCT04197687）是一项二期研究，旨在评估HER2阳性 EBC 患者pCR的免疫相关生物标志物。新辅助治疗后仍有残留病灶的患者将以2：1的比例随机分配接受T-DM1和多表位疫苗或T-DM1和安慰剂。主要研究终点是iDFS和安全性。 HER2阳性转移性乳腺癌治疗的进展与挑战  目前，HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的标准一线治疗方案为紫杉烷类药物、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。经过8年随访的最终克利奥帕特拉研究结果显示，一线治疗方案（紫杉烷类、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）具有持续疗效，联合用药组的中位总生存期（OS）为37%，而联合用药组（紫杉烷类、曲妥珠单抗和安慰剂）为23%，且长期毒性特征相似。鉴于这些结果，在治疗获得持续影像学完全缓解的情况下何时终止HER2靶向治疗是一个关键问题；需要进一步研究以确定可安全停用曲妥珠单抗的患者群体。T-DM1基于艾米利亚试验获得FDA批准，通常用于二线转移性乳腺癌治疗。在三线及更高级别治疗中，治疗方案尚未明确，包括曲妥珠单抗联合化疗、拉帕替尼联合卡培他滨、拉帕替尼联合曲妥珠单抗、曲妥珠单抗联合卡培他滨以及内分泌治疗联合HER2靶向治疗。当前治疗标准正在快速演变，美国食品药品监督管理局（FDA）近期批准了曲妥珠单抗德瑞司汀（DS-8201a）、奈拉替尼和图卡替尼；美罗妥昔单抗目前正处于FDA的审查阶段。正在评估的其他治疗方案包括与免疫疗法、CDK4/CDK6抑制剂、新型抗体药物偶联物、其他酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）以及新型HER2靶向抗体的联合用药。下文概述了上述药物（已获批及在研）的相关数据。 曲妥珠单抗德瑞司特（DS 8201A） 曲妥珠单抗德鲁司他是一种人源化、靶向HER2的IgG1单克隆抗体，与拓扑异构酶I抑制剂负载和基于四肽的可裂解连接子相连；在T-DM1耐药和HER2低表达肿瘤中观察到了临床前和临床活性。最近报告了2期Destiny-Breast01试验（临床试验.gov标识符NCT03248492）的结果，该试验评估了曲妥珠单抗德鲁司他（DS-8201a）在168例经过大量预处理的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。所有受试者既往均接受过曲妥珠单抗和T-DM1治疗，66%曾接受过帕妥珠单抗治疗，54%接受过其他HER2靶向治疗。总体缓解率（ORR）为60.9%（95% CI， 53.4%-68.0%），疾病控制率为97.3%（95% CI， 93.8%-99.1%），中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95% CI，12.7个月至未 evaluated).18）。常见不良事件包括低级别血细胞减少和胃肠道毒性；值得注意的严重不良事件是间质性肺病的发生（例如，在接受FDA批准剂量5.4 mg/kg治疗的184例患者中，有25例[13.6%]发生，包括4例死亡）。因此，对提供者和患者进行仔细教育以确保对这一潜在严重不良事件的认识和适当管理至关重要。曲妥珠单抗于2019年12月获得FDA批准用于转移性HER2阳性MBC患者，这些患者在转移性环境中接受过≥2种HER2靶向治疗方案；来自destiny-Breast02（曲妥珠单抗与医生选择的治疗[三线治疗]； ClinicalTrials.gov 标识符NCT03523585）、destiny-Breast03（曲妥珠单抗与T-DM1[二线治疗]； ClinicalTrials.gov 标识符NCT03-529110）和destiny-Breast04（HER2低MBC； ClinicalTrials.gov 标识符NCT03734029）试验的结果也将具有信息性。 图卡替尼 这种口服、强效、HER2特异性 TKI 图卡替尼选择性抑制HER2，在HER2阳性小鼠异种移植模型中，包括颅内肿瘤异种移植模型，无论是单药治疗还是与化疗或曲妥珠单抗联合使用，均显示出活性。一项针对HER2阳性晚期实体瘤的图卡替尼1期研究结果（扩展队列包括43例HER2阳性转移性乳腺癌患者），显示与通常与双HER2/ EGFR 抑制剂联用相关的腹泻和皮疹发生率及严重程度相比，图卡替尼的这些不良反应更少，且在经过大量预处理的HER2阳性转移性乳腺癌患者中具有显著的抗肿瘤活性。随后，HER2CLIMB研究（ClinicalTrials.gov 编号NCT02614794）将612名患者按2：1的比例随机分配接受卡培他滨、曲妥珠单抗和图卡替尼或安慰剂治疗。所有参与者此前均接受过T-DM1、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗。近50%的患者患有 BCBM ，约40%的患者未经治疗或曾接受过治疗但病情进展，这是本试验的一个独特之处。随机分配到图卡替尼组的患者中位无进展生存期（PFS）为7.8个月，而对照组为5.6个月（风险比，0.54；P < .00001），中位总生存期（OS）为21.9个月，而对照组为17.4个月（风险比，0.66；P < .00480）。图卡替尼组中 BCBM 患者的中位 PFS 也更优（7.6个月 vs 5.4个月；风险比，0.48；P < .00001）。重要的是，图卡替尼组1年时的中位 PFS 为24.9%，而安慰剂组为0%（风险比，0.48；95% CI，0.34-0.69；P < .001）。毒性反应如预期所示，图卡替尼组中3级及以上腹泻、天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶水平升高以及掌跖红斑感觉异常的发生率略高。图卡替尼于2020年4月获得FDA批准，中枢神经系统特异性终点将在后续报告中公布。目前正在进行一项关于图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨治疗HER2阳性软脑膜病的试验（ClinicalTrials.gov 编号NCT03501979），正在招募参与者。 奈拉替尼 奈拉替尼是一种强效、低分子量、口服给药的泛HER TKI 抑制剂；临床前研究显示其效力优于拉帕替尼。基于ExteNet试验的结果，奈拉替尼已获准用于辅助治疗。在III期 NALA 试验（临床试验.gov标识符NCT01808573）中，621名接受过≥2线HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者被随机分为两组，分别接受奈拉替尼联合卡培他滨或拉帕替尼联合卡培他滨治疗。由于担心累积胃肠道毒性，奈拉替尼组的卡培他滨剂量较低，且患者需服用止泻预防药物。约三分之一的患者曾接受过T-DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗。经中心确认的无病生存期（PFS）显示奈拉替尼组更优（8.8个月 vs 6.6个月；P = .00003），总生存期结果也更优（24.0个月 vs 22.2个月；P = .2066）。奈拉替尼组还表现出脑转移干预时间延迟和累积发生率降低（总体累积发生率，22.8% vs 29.2%；P = .043）。2020年2月，奈拉替尼和卡培他滨被FDA批准用于接受过≥2线HER2靶向治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。 Margetuximab  Margetuximab 是一种靶向 HER2 的抗体，具有工程化的 FCγ 结构域，旨在诱导抗体依赖性细胞毒性。体外数据表明，无论 FCγR 亚型如何，margetuximab 均通过优化与表达 HER2 的肿瘤细胞结合，增强了诱导抗体依赖性细胞毒性的能力。是一种靶向 HER2 的抗体，具有工程化的 FCγ 结构域，旨在诱导抗体依赖性细胞毒性。体外数据表明，无论 FCγR 亚型如何，margetuximab 均通过优化与表达 HER2 的肿瘤细胞结合，增强了诱导抗体依赖性细胞毒性的能力。3期SOPHIA试验(n = 536ClinicalTrials.gov标识符NCT02492711)75名招募的HER2阳性MBC患者之前接受过≥2行HER2靶向治疗（包括培妥珠单抗）。受试者以2：1的比例随机分配至margetuximab组或曲妥珠单抗组，两种药物均与医生选择的化疗方案联合使用。研究假设认为，margetuximab对携带低结合型CD16A-158F等位基因的患者（约占人群的85%）具有更大获益。第二次中期分析结果显示，margetuximab组的总生存期（OS）呈现改善趋势（21.6个月 vs 19.8个月；P=0.326）。然而，在预先设定的探索性分析中发现，接受margetuximab治疗的CD16A-158F携带者OS改善了4.3个月（23.7个月 vs 19.4个月；P=0.087）。两组毒性特征相似，但margetuximab组输注反应发生率较高。这些数据正在接受美国食品药品监督管理局（FDA）审查；未来可能考虑开展评估margetuximab联合免疫治疗的临床试验。 BCBM和软脑膜疾病  约40%至50%的晚期HER2 阳性乳腺癌患者会发展为BCBM ，这是一种毁灭性的诊断，与显著的发病率和死亡率相关，需要多学科的熟练干预。一个主要问题在于，几种针对 HER2 的治疗药物和化疗药物穿透血脑屏障（BBB）的能力不佳，以及外排泵的存在和对 HER2 靶向治疗的耐药性。尽管全身治疗总体上有所进展，但凯瑟琳试验中两组患者的 CNS 复发率相似（40% 的复发）；预防这些复发仍然是一个未满足的临床需求。然而，在已建立的 BCBM 中，药物穿透完整的 BBB 并非 CNS 活性的必要条件，因为有证据表明在这种情况下 BBB 可能受损；这可能在预防 BCBM 中更为相关。随着 HER2 阳性转移性乳腺癌的 OS 结局继续改善， BCBM 的发生率可能会增加；因此，预防和治疗 BCBM 的新策略是研究的重点。许多临床试验历史上排除了活动性（甚至稳定）BCBM 患者；HER2CLIMB研究通过在临床适宜时纳入活动性 BCBM 患者，确立了一个重要先例。HER2阳性CNS疾病的治疗通常包括孤立性病灶的手术、≤4个BCBM患者的立体定向放射外科治疗、多发性病灶的全脑放射治疗或联合治疗。在过去十年中，系统性治疗的使用越来越多，无论是作为局部治疗的替代还是辅助。 迄今为止评估的组合包括拉帕替尼和卡培他滨；奈拉替尼和卡培他滨；图卡替尼、曲妥珠单抗和卡培他滨；以及T-DM1和鞘内注射曲妥珠单抗。在接受奈拉替尼和卡培他滨治疗的 TBCRC 022（ClinicalTrials.gov 标识符NCT01494662）受试者中，观察到的最佳中枢神经系统 ORR（即体积减少）约为50%；该试验的下一队列正在评估奈拉替尼和T-DM1的组合。一个重要的信息是，考虑全身性和局部区域治疗的长期副作用非常重要，因为HER2阳性 BCBM 患者的中位生存期现在约为3年。 展望未来，当前的护理标准亟需改进。药物开发和临床试验设计的创新至关重要，包括进一步研究HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂、优化能有效穿越血脑屏障的HER2单克隆抗体、专注于预防脑转移的试验（ClinicalTrials.gov 标识符NCT03190967）、新型临床前模型、药物组合及治疗靶点。肿瘤学家有责任招募合适的患者参与临床试验，包括那些患有进展性或未经治疗的脑转移患者。此外，经验丰富的研究人员需要精心设计试验方案，纳入适当的中枢神经系统终点和相关的患者报告结局。 HER2阳性转移性乳腺癌的新药与治疗策略 本节综述了HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）中新兴的联合疗法，其中HER2并非靶点。现有充分的临床前依据和早期临床试验支持在该情况下研究检查点抑制剂、CDK4/CDK6抑制剂（CDK4i/CD6i）以及PIK3CA抑制剂（PIK3CAi）。 HER2富集型（HER2-E）肿瘤具有免疫原性；与管腔型肿瘤相比，其突变负荷更高，约50%为程序性死亡配体-1（PD-L1）阳性。临床前数据提示抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD-1）/抗PD-L1药物与曲妥珠单抗存在协同效应。因此，已开展多项研究以确定免疫疗法在HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）中的作用。尽管研究仍在进行中，但迄今为止尚未观察到具有临床意义的肿瘤学结局改善。 帕纳西（ClinicalTrials.gov 标识符NCT02129556）是一项1b/2期临床试验，评估了帕博利珠单抗和曲妥珠单抗在HER2阳性转移性乳腺癌且接受过多次治疗的患者中的疗效。78 应答率较低；然而，在PD-L1阳性疾病（15%）的患者中， ORR 表现更优，在本试验中，定义为综合阳性分数≥1%(即PD-L1阳性细胞[肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞]与肿瘤细胞总数的比率× 100%)。帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗在PD-L1阳性、曲妥珠单抗耐药、HER2阳性的转移性乳腺癌患者中安全且显示出活性和持久的临床获益。因此，结论认为进一步的研究应集中在预处理较少的PD-L1阳性患者中。II期KATE2试验（ClinicalTrials.gov标识符NCT02924883）将HER2阳性转移性乳腺癌患者随机分配接受T-DM1和阿替利珠单抗或安慰剂治疗。尽管在PD-L1阳性患者中接受阿替利珠单抗治疗的患者显示出更高的 PFS 和 ORR 数值，但阿替利珠单抗和T-DM1与对照组相比并未显示出具有临床意义的 PFS 优势。尽管阿替利珠单抗组的严重不良事件发生率在数值上更高，但3至5级不良事件的发生率相似。目前，III期NRG-BR004试验（ClinicalTrials.gov 标识符NCT0319988）正在将600名新诊断的HER2阳性转移性乳腺癌患者（未针对PD-L1状态进行筛选）随机分配接受紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合阿替利珠单抗或安慰剂治疗。主要终点是 PFS ，同时还将评估多个次要和相关目标。 抗HER2-mTOR/PI3K抑制剂联合用药方案 PIK3CA突变发生于25%至30%的HER2阳性转移性乳腺癌中。既往关于mTOR抑制剂依维莫司和广谱PI3K抑制剂（PI3Ki）布帕利西的试验显示出临床获益不明确和/或不可接受的毒性。随着毒性较低、 α 特异性PI3Ki的出现，重新激发了对PI3Ki与HER2靶向治疗联合应用的兴趣。在一项1期研究中，阿帕利西与T-DM1的联合用药在曲妥珠单抗耐药、HER2阳性的转移性乳腺癌患者中耐受良好且有效， ORR 为43%（n=14），中位 PFS 为8.1个月；剂量限制性毒性为皮疹。正在进行的PI3Ki与HER2靶向治疗联合用于HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的试验包括2项临床试验（ClinicalTrials.gov 标识符NCT04208178和NCT04108858），这两项试验均评估了在紫杉烷类、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗诱导治疗后，维持治疗中加入PI3Ki的获益。 CDK4/CDK6抑制剂  在多种癌症中观察到CDK4/CDK6-D型-Rb通路的失调，这促使了CDK4i/CDK6i的开发，以诱导G1期阻滞和细胞凋亡。靶向HER2阳性乳腺癌中的CDK4/CDK6激酶具有吸引力，因为它们位于HER2下游，且许多促进对HER2靶向治疗耐药的过程也在此处发生。基于令人鼓舞的1期数据，HER2阳性领域的进一步临床开发随之展开。monarcHER（n = 237；ClinicalTrials.gov标识符NCT02675231）是一项随机2期试验，受试者为预先治疗、HR阳性、HER2阳性的转移性乳腺癌患者，随机分配至曲妥珠单抗联合研究者选择的化疗；曲妥珠单抗联合阿贝西利；或曲妥珠单抗、阿贝西利和氟维司群组。曲妥珠单抗、阿贝西利和氟维司群组的中位 PFS 优于曲妥珠单抗和化疗组（8.3个月 vs 5.7个月；P = .0253）。阿贝西利将在HER2阳性 EBC 和转移性乳腺癌中进一步评估（例如， ClinicalTrials.gov 标识符NCT03846583）。学术与社区癌症研究联合试验 ACCRU -BR-1801（临床试验.gov标识符NCT04351230）是一项二期研究，旨在评估 PFS 在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效，这些患者在接受紫杉类药物、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后病情进展，并被随机分配接受T-DM1联合或不联合阿贝西利治疗。帕特里夏试验（ClinicalTrials.gov 标识符NCT02448420）正在随机分配已接受1至4线HER2靶向治疗的绝经后HR阳性、HER2阳性转移性乳腺癌女性患者，接受曲妥珠单抗、帕博西尼和内分泌治疗或曲妥珠单抗联合医生选择的化疗或T-DM1。最后，三期帕蒂娜试验（ClinicalTrials.gov 标识符NCT02947685）正在研究在4至8个周期的诱导化疗和HER2靶向治疗后，将帕博西尼或安慰剂加入曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和内分泌治疗的维持治疗中，用于一线转移性乳腺癌的治疗。 HER2靶向治疗相关挑战 HER2靶向治疗耐药机制及治疗反应预测策略 HER2靶向治疗面临的诸多挑战之一是新发或获得性耐药。HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的获得性耐药尤为棘手，因为肿瘤细胞在既往HER2靶向治疗后更倾向于存活。深化对耐药机制的理解，有助于研究人员为这类患者开发更优的治疗方案。识别治疗反应的预测性生物标志物，可协助肿瘤学家为患者制定精准的治疗方案。对曲妥珠单抗产生耐药机制的例子包括：HER2受体的不完全阻断，这会激活HER家族内的代偿机制（如HER3），激活替代受体酪氨酸激酶（IGF -1R，MET），HER2下游信号级联反应（PI3K/ AKT /mTOR通路）的过度激活，以及肿瘤抑制基因的抑制（PTEN)。激活其他参与肿瘤发生的下游信号级联反应包括ER和HER2之间的双向交流以及细胞周期蛋白D1-CDK4/Rb轴。对HER2导向治疗耐药相关机制的更详细讨论超出了本综述的范围，最好在其他综述中讨论。 HER2阳性晚期乳腺癌的预测性生物标志物 尽管已付出巨大努力寻找HER2导向治疗的预测性生物标志物，目前HER2状态仍是唯一确定的生物标志物。然而，HER2本身的变异，如HER2 mRNA或蛋白水平、HER2基因拷贝数，以及导致HER2导向靶点结合减少的HER2突变（例如，HER2受体p95HER2的截短），可能导致获得性耐药。此外，其他潜在的生物标志物也已被评估，包括HER2共配体（HER3、 EGFR 、 IGFR）、下游通路（PIK3CA）、基质成分（肿瘤浸润淋巴细胞[TILs]）和宿主因素（FCγR polymorphisms）。遗憾的是，这些生物标志物在帮助定制治疗方案方面的临床意义因研究规模较小而受限，需要进一步验证；因此，迄今为止大多数研究仅能生成假设。特别是，来自克利奥帕特拉、艾米莉亚和TH3RESA（ClinicalTrials.gov 标识符NCT01419197）试验等患者的生物样本回顾性分析，大多缺乏信息量，尽管这些结果应有助于未来关于预后生物标志物研究的假设生成。 Neo ALTTO（ClinicalTrials.gov 标识符NCT00553358）和德国乳腺组试验表明，不同的基因或通路水平的DNA改变可以预测对HER2导向治疗的反应。在 CALGB 40601中，整合的DNA和RNA分析得出结论，当研究人员考虑RNA表达特征亚型时，拷贝数变异与pCR率之间存在独立关联。 液体活检（如循环肿瘤DNA[ctDNA]）与肿瘤活检相比，具有以微创方式更准确地捕捉动态且异质性癌症基因组图谱的潜力。MutHER试验（ClinicalTrials.gov 编号NCT03289039）评估了奈拉替尼在16例晚期、HER2阴性乳腺癌且存在体细胞HER2突变的患者中的疗效。值得注意的是，HER2体细胞突变发生于约3%的乳腺癌中，主要见于HR阳性、HER2阴性的亚型。HER2突变代表了一个可靶向的乳腺癌亚群；对不可逆HER激酶抑制的敏感性似乎受该通路中同时存在的激活基因组事件的影响。对16例患者中的14例进行了连续ctDNA分析（基线时、4周时及疾病进展时）。11例患者在基线时组织和ctDNA中均存在相同的HER2突变，这表明ctDNA可能是一种有益的非侵入性研究，用于检测HER2突变。重要的是，4周时HER2突变DNA的变异等位基因比例降低与药物疗效和 PFS 相关（斯皮尔曼相关系数，-0.69；P=0.017）；相反，变异等位基因比例增加与疾病进展相关，因为所有患者在进展前均经历了变异等位基因比例的增加。在一项评估泛HER2抑制剂吡替尼（pyrotinib）用于晚期HER2阳性乳腺癌（BC）患者的1期研究中，观察到循环肿瘤DNA（ctDNA）中的PIK3CA和TP53突变（而非肿瘤组织中的突变）可预测治疗反应。综合这些发现表明，ctDNA可能是一种重要的微创工具，可推动晚期乳腺癌中基于生物标志物的研究进展。 免疫微环境在决定治疗反应和肿瘤预后中的核心作用日益受到认可。多项研究评估了HER2阳性乳腺癌肿瘤微环境中活化免疫细胞的预后影响：肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和活化免疫特征均与更高的病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期相关，且这些发现独立于肿瘤相关特征（如内在亚型、组织学类型等）。研究TILs和活化免疫特征可能是一种有效方法，通过识别高反应性疾病的患者来评估降级治疗策略，并可能在确定检查点抑制剂疗效方面发挥作用（如前所述）。此外，在具有里程碑意义的克利奥帕特拉试验中，间质TILs增加与接受多西他赛、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗或安慰剂治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者总生存期（OS）改善显著相关，这可能对免疫检查点活性在该场景中的应用价值具有启示意义。未来，将TILs作为临床试验的分层因素，可能有助于确定增强免疫的疗法是否能进一步改善HER2阳性转移性乳腺癌患者的总生存期。 内在亚型与治疗反应 乳腺癌由5种内在分子亚型组成（如管腔A型、管腔B型、HER2-E型、基底样型和正常样型），这些亚型可能影响治疗反应。在术前 CALGB 40601和Neo ALTTO 研究中，相关分析显示肿瘤基因组学和肿瘤微环境存在显著的瘤间异质性，这两者对病理完全缓解率（pCR）有重要影响（这不是预先计划的分析），在 CALGB 40601、Neo ALLTO和二期新辅助帕梅拉研究（ClinicalTrials.gov 标识符NCT01973660）中，研究了HER2阳性乳腺肿瘤对曲妥珠单抗和拉帕替尼双重HER2靶向治疗的分子特征和异质性。当HR状态被排除在分析之外时，一些内在亚型(lumina和luminal B，HER2-E)被发现是决定获得pCR可能性的独立因素。病理完全缓解（pCR）的阳性预测因素包括6p染色体扩增、TP53突变、HER2-E亚型及特定免疫特征，而与pCR可能性降低相关的因素则分别为ER阳性亚型和管腔型亚型。因此，接受双靶向HER2治疗后达到pCR的HER2-E疾病患者可能适合采用降阶梯化疗方案，但需进一步验证这些生物标志物可用于治疗降阶梯方案。 新型成像技术 在HER2阳性乳腺癌患者中，肿瘤活检的效用因HER2过度表达的异质性而受到限制。通过评估放射性同位素（如锆-89 [89Zr] 和铟-111 [111In]）在单光子发射CT（光子发射断层扫描）中的应用，这些同位素在HER2过度表达的恶性肿瘤中积累，功能性成像旨在对全身HER2状态进行全面评估并预测治疗反应。ZEPHIR 试验（ClinicalTrials.gov 标识号NCT01565200）评估了89Zr-曲妥珠单抗（HER2-PET）和早期连续 FDG -PET成像在接受T-DM1全身治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者中的应用。值得注意的是，HER2-PET结果阴性且疾病稳定（例如，无影像学进展证据）或在T-DM1第一个周期后代谢进展的患者对后续治疗无反应（例如，阴性预测值为100%）。此外，基线HER2-PET/CT与 FDG -PET/CT成像的联合应用能准确预测治疗失败的时间。因此，有必要进一步研究评估功能性成像在晚期HER2阳性乳腺癌中的应用，因为这种方法可能帮助肿瘤学家预测治疗反应并据此调整治疗方案。 结论 无可否认，过去20年间在HER2阳性乳腺癌（BC）早期和晚期患者的治疗管理方面取得了重大进展。然而，治疗的原发性或获得性耐药性仍是一个棘手问题，目前正在进行研究以开发可能更有效抑制HER2信号传导的化合物（例如新型HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADCs）等）。截至本文撰写时，已有3种新药在转移性乳腺癌治疗中获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，后续可能很快会有更多获批药物。此外，在某些情况下，将HER2靶向治疗与CDK4抑制剂/CD6抑制剂、PI3K抑制剂及免疫疗法联合使用的治疗方案可能克服治疗耐药性，并对转移性乳腺癌的治疗序贯性产生影响。该领域的主要挑战在于如何有效实现早期和晚期疾病的个体化治疗。充分发挥功能影像学的潜力并识别治疗反应的预测性生物标志物，将是确保该领域持续改进的关键。最后，HER2阳性脑转移的治疗仍是一项重大挑战，亟需在药物研发和临床试验设计方面进行创新。然而总体而言，自HER2靶向治疗问世以来，HER2阳性乳腺癌早期和晚期患者的预后已显著改善。希望针对上述挑战提出的新颖研究策略，能进一步丰富当前及未来患者的治疗选择。 解读文献（本文仅供参考，请以外文原文为准） Choong, GM, Cullen, GD, O'Sullivan, CC. Evolving standards of care and new challenges in the management of HER2-positive breast cancer. CA-CANCER J CLIN. 2020; 70 (5): 355-374. doi: 10.3322/caac.21634