Neratinib maleate

点击上方蓝字 关注我们 编者按：ADC药物是乳腺癌治疗中快速发展的治疗策略，抗HER2的ADC药物在HER2阳性乳腺癌中显示出显著疗效，但部分患者仍会出现疾病进展。近期，《美国国家科学院院刊》发表了题为《SNX10 deficiency impairs sensitivity to anti-HER2 antibody-drug conjugates via altering HER2 trafficking in HER2-positive breast cancer》的研究[1]，通过分析患者来源类器官模型、I-SPY2临床试验及耐药细胞株的转录组数据，揭示了SNX10缺陷导致抗HER2ADC药物耐药的关键机制。 研究背景 乳腺癌是一种异质性疾病，可分为不同分子亚型。HER2是有效的癌症治疗靶点，约20%的乳腺癌呈HER2阳性[2]。靶向HER2治疗的临床应用显著改善了HER2阳性乳腺癌的临床结局。ADC药物作为一种靶向治疗，通过连接子将细胞毒性载荷与单克隆抗体的选择性相结合，在HER2阳性乳腺癌中显示出优异疗效[3]。目前获批用于HER2阳性乳腺癌的ADC药物如T-Dxd和T-DM1已取得巨大成功[4-6]。在DESTINY-Breast 03试验中，接受T-Dxd治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者较T-DM1组显示出显著获益[7]。 尽管临床疗效显著，部分患者在ADC药物治疗下仍出现疾病进展，这要求关注ADC药物耐药机制的研究。探索ADC药物耐药机制可为阐明其作用机制提供见解，并促进预测性生物标志物的开发以改善患者选择。本研究通过分析I-SPY2试验和患者来源类器官队列的RNA测序数据，探索抗HER2ADC药物的耐药机制，发现异常HER2细胞内运输是潜在耐药机制之一，并鉴定出囊泡运输相关基因分选连接蛋白10在其中发挥关键作用。 研究方法 为探索抗HER2ADC药物的耐药机制，研究者分析了不同HER2阳性乳腺癌模型的RNA测序数据。利用I-SPY2试验的测序数据探索T-DM1耐药机制，将未达病理学完全缓解的患者视为“耐药”，达病理学完全缓解者视为“敏感”。由于缺乏含T-Dxd反应信息的已发表RNA测序数据，研究者使用患者来源类器官进行药物敏感性筛选，并基于HER2扩增的SKBR3细胞构建了T-Dxd耐药细胞株。 患者来源类器官成功从9例未经治疗的激素受体阴性、HER2阳性乳腺癌样本中建立。根据对T-Dxd的不同敏感性，3例被分类为敏感，4例被分类为耐药。这些类器官对T-DM1也表现出相似敏感性。耐药类器官仍对高浓度抗HER2ADC药物有反应，代表一组敏感性较低的反应者。SKBR3-TR是对T-Dxd耐药但非完全不敏感的细胞株。 基于ADC药物由抗体、连接子和载荷组成的特点，其耐药机制主要包括三个方面：抗原-抗体结合水平低、连接子溶酶体加工不足、以及对细胞毒性载荷的耐药（如P-糖蛋白过表达）。连接子裂解加工可受ADC药物胞内运输和溶酶体功能影响。据此，研究者将通路分为四类：1）HER2相关通路；2）胞内运输相关通路；3）溶酶体相关通路；4）载荷相关通路。通过基因集变异分析和基因集富集分析，发现耐药组表现出异常HER2相关通路和胞内运输相关通路水平。 研究结果 1. SNX10敲低介导抗HER2ADC药物耐药 为鉴定介导抗HER2ADC药物耐药的失调基因，研究者分析了属于囊泡相关通路的差异表达基因。在患者来源类器官队列耐药组和SKBR3-TR细胞的差异表达基因中，25个共有差异表达基因与囊泡运输相关，其中SAA1和SNX10在三个数据集的耐药组中分别上调和下调。SNX10显示出更大倍变化，因此被选为研究焦点。SNX10在患者来源类器官队列耐药组和SKBR3-TR细胞中显著下调，这一相关性在I-SPY2试验T-DM1/帕妥珠单抗组中也得到验证。 图1. 异常HER2囊泡运输介导抗HER2ADC药物耐药 为确定SNX10在抗HER2ADC药物中的作用，研究者敲低HER2阳性细胞系中SNX10表达，并在SKBR3-TR中过表达SNX10。结果显示，SNX10水平降低可显著抑制SKBR3和HCC1954细胞对T-Dxd和T-DM1的敏感性，而SNX10过表达可使SKBR3-TR对两种药物的敏感性恢复至与亲本细胞相当水平。集落形成实验也显示，SNX10敲低增加了SKBR3细胞在药物处理下的集落形成能力。细胞活力实验表明，SNX10敲低可抑制T-Dxd和T-DM1的生长抑制作用。 在JIMT-1细胞异种移植实验中，对照组的肿瘤对T-DM1和T-Dxd反应良好，表现为药物处理后肿瘤体积减小。而SNX10敲低组肿瘤体积无明显变化，对两种药物敏感性降低。 SNX10缺陷细胞对其他HER2靶向药物（曲妥珠单抗、tucatinib、neratinib）的敏感性也显著降低，提示SNX10缺陷可能通过下调HER2水平导致对多种抗HER2药物的交叉耐药。而SNX10缺陷细胞对细胞毒性载荷DXd和DM1的敏感性无改变，表明细胞毒性载荷可能不参与SNX10诱导的耐药。 2. SNX10缺乏促进HER2溶酶体降解 SNX10敲低下HER2蛋白水平降低而ERBB2 mRNA水平不变，SKBR3-TR细胞中也观察到类似趋势，过表达SNX10可恢复HER2蛋白水平。放线菌酮追踪实验显示，SNX10缺陷通过加速HER2蛋白降解降低其水平，而过表达SNX10抑制HER2降解。溶酶体抑制剂可逆转SNX10缺陷诱导的HER2降解，而蛋白酶体抑制剂无效，表明SNX10缺陷促进HER2溶酶体降解。 3. SNX10通过破坏HER2再循环调节细胞表面HER2水平 流式细胞术显示，SNX10缺陷导致SKBR3、HCC1954和JIMT-1细胞表面HER2蛋白水平显著降低。免疫荧光显示，SNX10敲低细胞中细胞内HER2比例显著增加，而SKBR3-TR中恢复SNX10水平可防止HER2胞内积聚。 SNX10存在于早期内体和再循环内体中，但不存在于晚期内体。内化实验显示，SNX10缺陷细胞在120分钟时内吞HER2水平与对照细胞相似，表明SNX10缺乏不影响HER2内吞量。而再循环实验显示，SNX10敲低细胞HER2再循环率显著减弱。免疫荧光显示，SNX10下调时HER2与溶酶体共定位增加，与再循环内体共定位减少。 4. SNX10缺陷下调内体RAB11A SNX10敲低细胞中RAB11A荧光强度减弱，其转录和蛋白水平下调。RAB11A低水平也可导致SKBR3和HCC1954细胞对抗HER2ADC药物耐药。过表达RAB11A可逆转SNX10敲低引起的HER2蛋白水平下调、细胞表面HER2减少及胞内异常积聚，并恢复缺陷的HER2囊泡再循环。RAB11A过表达可有效使SNX10缺陷的SKBR3和HCC1954细胞对两种药物重新敏感，也可恢复SKBR3-TR细胞对抗HER2ADC药物的敏感性。 5. SNX10通过STAT1调节RAB11A 免疫沉淀联合质谱分析发现STAT1为SNX10相互作用蛋白。外源性免疫共沉淀证实SNX10可与STAT1相互作用，免疫荧光显示两者在胞质部分共定位。SNX10的PX结构域对此相互作用至关重要。 JASPAR数据库预测显示STAT1可能结合RAB11A启动子区，染色质免疫沉淀-qPCR证实RAB11A启动子区含有STAT1结合位点，SNX10敲低降低STAT1与RAB11A启动子区的结合。STAT1抑制剂处理可抑制RAB11A mRNA水平并降低药物敏感性。 耐药细胞中p-STAT1水平降低，SNX10敲低细胞中p-STAT1水平明显下降，过表达SNX10及含PX结构域的截短体可恢复p-STAT1及RAB11A水平。患者来源类器官队列中，耐药组SNX10、RAB11A和p-STAT1的H评分显著低于敏感组。 讨论与结论 本研究发现异常HER2通路和囊泡相关通路是抗HER2ADC药物的部分耐药机制，并鉴定出囊泡运输相关基因SNX10在抗HER2ADC药物敏感性中起关键作用。SNX10缺乏抑制HER2再循环，同时促进HER2进入溶酶体降解。SNX10与转录因子STAT1直接相互作用，后者结合RAB11A启动子区并调节其转录。因此，SNX10低水平下调RAB11A，导致细胞表面HER2水平降低，引起抗HER2ADC药物耐药。 抗HER2ADC药物的耐药机制复杂。本研究聚焦于SNX10缺陷如何影响细胞HER2水平进而导致耐药。但患者来源类器官队列的基因本体富集分析中观察到细胞增殖通路的显著富集，提示两组间可能存在增殖速率差异。本研究已证实SNX10缺陷诱导的耐药与增殖速率或化疗耐药无关。此外，T-Dxd现已广泛用于HER2低表达乳腺癌，本研究提出的耐药机制是否适用于HER2低表达背景仍需进一步研究。 靶向药物若靶点不可及则无法有效发挥作用。多项研究提示HER2水平对抗HER2ADC药物具有重要预测价值。根据本研究，SNX10缺陷的HER2阳性乳腺癌细胞表面HER2水平较低，导致对抗HER2ADC药物的内在耐药。此外，治疗后HER2染色强度下降在多研究中被观察到，HER2丢失可能是HER2靶向治疗获得性耐药的潜在机制。本研究中SNX10缺陷在诱导的耐药细胞株中被发现，可部分代表肿瘤细胞在抗HER2治疗下的动态变化，提示SNX10缺陷也可能作为治疗后HER2丢失的潜在机制，从而导致抗HER2ADC药物获得性耐药。 胞内膜运输对HER2下游信号调控至关重要，其中HER2内体运输仍存争议。既往研究表明HER2或因其内化抵抗或高效再循环而滞留于质膜。受体运输调节药物递送及细胞表面水平。与传统单克隆抗体不同，ADC药物依赖有效的细胞内化和溶酶体降解以实现细胞毒性载荷的有效递送。囊泡再循环与溶酶体运输间的平衡对ADC药物活性也有相反影响。本研究中，SNX10缺陷情况下HER2再循环减少和溶酶体降解增加共同降低抗HER2ADC药物敏感性。 本研究优势在于：整合了临床试验、患者来源类器官模型和耐药细胞系的多源转录组数据，系统筛选抗HER2ADC药物耐药相关基因；通过体内外实验验证SNX10功能，并深入阐明其通过STAT1-RAB11A轴调控HER2运输的分子机制；鉴定出SNX10作为潜在生物标志物，为临床预测抗HER2ADC药物疗效提供新思路。 研究局限性包括：SNX10对抗HER2ADC药物敏感性的影响仍需在更大规模队列中验证；SNX10在囊泡分选中的具体作用机制及其是否影响其他ADC药物受体、导致非HER2靶向ADC药物交叉耐药需深入研究。 综上，本研究发现SNX10通过调节HER2再循环影响其亚细胞分布，SNX10缺陷导致RAB11A下调、细胞表面HER2减少，从而引起抗HER2ADC药物耐药。HER2内体运输机制的阐明为深入理解HER2阳性乳腺癌靶向治疗耐药机制提供了新视角。 ▌参考文献： [1]. Yu- Fei Chena,Qing- Hua Zhanga, Zhong- Wei Zhang et al.SNX10 deficiency impairs sensitivity to anti- HER2 antibody–drug conjugates via altering HER2 trafficking in HER2- positive breast cancer.PNAS  2025  Vol. 122  No. 16 e2417586122 [2]. N. Harbeck et al., Breast cancer. Nat. Rev. Dis. Primers 5, 66 (2019). [3]. C. H. Chau, P. S. Steeg, W. D. Figg, Antibody- drug conjugates for cancer. Lancet 394, 793–804 (2019). [4]. V. Diéras et al., Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2- positive advanced breast cancer (EMILIA): A descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open- label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 18, 732–742 (2017). [5]. G. von Minckwitz et al., Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2- positive breast cancer.  N. Engl. J. Med. 380, 617–628 (2019). [6]. F. Andre et al., Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician’s choice in patients with HER2- positive metastatic breast cancer (DESTINY- Breast02): A randomised, open- label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 401, 1773–1785 (2023). [7]. J. Cortés et al., Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N. Engl. J. Med. 386, 1143–1154 (2022). CN-20260331-00004 有效期:2028年3月31日 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

中国创新药产业已实现历史性突破，在全球市场中占据核心地位。2025年，国内创新药对外授权交易总额高达1356.55亿美元，达成交易157笔，占全球交易总量的49%，首次超越美国成为全球创新药授权交易第一大国；2026年第一季度，交易总额已突破530亿美元，逼近2025年全年规模的80%，增长势头持续强劲。 政策层面，审评审批流程不断加速，为国产创新药研发上市保驾护航，当前国产创新药在审评审批中占比已超80%；技术层面，ADC（抗体药物偶联物）、双抗、细胞治疗三大前沿赛道实现全球领跑，跨国药企“中国采购”“中国合作”成为行业常态。合作模式上，已从传统的单一授权模式，升级为Co-Co（联合开发、联合商业化）深度共建模式，国内药企议价能力显著提升，首付款与里程碑付款持续增厚企业业绩，创新药板块已正式进入价值重估周期，行业发展迎来黄金机遇期。以下为10家核心企业的亮点解析，全面展现国内创新药企的核心竞争力与发展潜力： 一、恒瑞医药（国内医药龙头，国际化领跑者） 作为国内医药行业的绝对龙头，恒瑞医药持续巩固创新与国际化双优势，引领国产创新药出海浪潮。2025年，公司与全球医药巨头葛兰素史克达成总额120亿美元的战略合作，覆盖GLP-1受体激动剂等多款重磅创新药的全球开发与商业化权益，彰显其在代谢领域的研发硬实力；2026年再添重磅合作，与默沙东就TROP2 ADC药物达成56亿美元授权交易，其中8.5亿美元首付款已全额到账，为公司现金流提供坚实支撑。目前，恒瑞医药创新药收入占比已超50%，形成了覆盖肿瘤、代谢、自身免疫等多个领域的丰富管线，国际化布局持续深化，在全球创新药市场的话语权不断提升，成为国内药企国际化的标杆。 二、复星医药（全产业链国际化标杆，全球商业化布局完善） 复星医药以“全产业链+国际化”为核心战略，构建了从研发、生产到商业化的完整体系，是国内创新药国际化的代表性企业。 2025年，公司创新药业务收入达99亿元，同比增幅30%，增长势头迅猛；控股子公司复宏汉霖的核心产品PD-1抑制剂汉斯状（斯鲁利单抗），已在全球40多个国家和地区获批上市，截至2025年底，该产品全球销售收入达14.926亿元，同比增长13.7%，且持续在肺癌、消化道肿瘤领域突破，有望成为年销售额突破百亿的国产创新药标杆。公司采用“合作开发+许可引进”双轨并行策略，2025年对外许可首付款超2.6亿美元，全球商业化团队规模超6000人，在非洲、中东等新兴市场布局完善，同时积极推进产品在欧美市场的注册申报，全产业链国际化优势持续凸显。此外，公司乳腺癌领域产品矩阵完善，汉曲优、汉奈佳等产品全球销售收入稳步增长，进一步夯实了国际化竞争力。 三、贝达药业（国产原研出海开拓者，肺癌靶向治疗领军者） 贝达药业聚焦肿瘤领域，以自主研发为核心，开创了国产原研药直接出海的全新模式。公司核心产品恩沙替尼，作为首个获得美国FDA批准上市的国产1类新药，用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗，其全球III期临床试验（eXALT3研究）数据显示，中位无进展生存期达25.8个月，显著优于传统一线药物克唑替尼（12.7个月），风险比（HR）为0.56，疗效优势突出，且安全性良好，最常见不良反应发生率可控。不同于传统授权出海模式，贝达药业通过控股美国子公司Xcovery实现海外自主商业化，全程主导恩沙替尼的全球临床开发与市场推广，目前该药物已在国内获批一线、二线及术后辅助治疗等多个适应症，并纳入国家医保目录，海外临床管线也在加速推进，持续拓宽全球市场布局，彰显了国产原研药的核心竞争力。 四、华东医药（医美+慢病双轮驱动，创新药国际化获突破） 华东医药以“医美+慢病”双轮驱动战略，实现多元化发展，同时积极布局创新药国际化，成果显著。2025年，公司将自主研发的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂HDM1005的海外权益授权给美国Arrivent公司，交易总额最高达4.3亿美元，其中首付款1500万美元已到账，公司保留大中华区独家权益，采用“风险剥离+收益共享”的合作模式，既降低了海外开发风险，又能持续享受产品商业化带来的收益。此举不仅验证了公司在GLP-1领域的研发实力，也推动GLP-1管线价值重估，公司创新药国际化能力得到市场充分认可。同时，公司在医美领域持续深耕，叠加慢病领域的稳固优势，形成了多元化的盈利支撑，抗风险能力突出。 五、海思科（呼吸领域创新破局，国际化路径全面升级） 海思科聚焦呼吸领域，以创新药研发为突破口，实现差异化竞争，国际化布局迎来重大升级。2026年1月，公司将自主研发的PDE3/4双重抑制剂HSK39004的全球权益（除中国及复方制剂外）授权给美国AirNexis公司，交易总额达10.63亿美元，其中首付款1.08亿美元已到账，后续还可获得双位数销售分成及再许可收入分成。该合作采用NewCo模式，与Frazier基金、高盛另类投资等顶级资本深度绑定，AirNexis已融资2亿美元支撑海外临床开发。HSK39004的核心优势显著，其干粉吸入制剂进度全球领先，相较于目前全球唯一获批的PDE3/4药物（仅混悬液制剂），使用更便捷且更易实现联用，国内关键II期数据于2026年Q1读出，计划Q2启动III期研究，有望成为呼吸领域全球首创药物，公司国际化路径实现全面升级。 六、众生药业（创新转型成效显著，代谢领域布局发力） 众生药业成功实现从传统药企向创新药企的转型，聚焦代谢与呼吸两大核心领域，研发实力持续得到验证。公司控股子公司众生睿创将自主研发的GLP-1/GIP双靶点激动剂RAY1225的中国权益授权给齐鲁制药，交易总额达10亿元，首付款2亿元已到账，有效改善公司现金流状况。RAY1225作为具有全球自主知识产权的结构创新型多肽药物，具有每两周注射一次的长效优势，目前已获批肥胖/超重、2型糖尿病、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）三大适应症的临床试验，其中肥胖/超重适应症III期临床试验已完成入组，多适应症布局彰显其临床价值。此外，公司还有多个1类新药进入临床阶段，对外授权交易的落地充分验证了其研发实力，后续管线价值将持续释放，为公司长期发展提供强劲动力。 七、康辰药业（血凝酶细分龙头，创新管线打造新增长极） 康辰药业作为国内血凝酶领域的绝对龙头，核心产品“苏灵”（注射用尖吻蝮蛇血凝酶）市占率超80%，市场地位稳固，为公司创新研发提供充足现金流支撑。2024年，公司净利润达1.45亿元，同比激增320%，盈利能力大幅提升。在创新转型方面，公司聚焦肿瘤领域，自主研发的KC1036（AXL/FLT3双靶点抑制剂）已进入II期临床阶段，该药物在多种实体肿瘤中表现出优异的疗效与安全性，其中单药治疗既往标准治疗失败的晚期食管鳞癌，客观缓解率（ORR）达29.6%、疾病控制率（DCR）达85.2%，显著高于传统化疗的历史对照值，抑瘤率可达73.2%~97.0%。目前，公司加速推进KC1036的国际化布局，该产品有望成为公司继“苏灵”之后的又一核心品种，打造新的业绩增长极。 八、灵康药业（仿创结合，出海战略打开第二增长曲线） 灵康药业采用“仿创结合”的发展策略，在稳固国内市场的同时，积极推进制剂出海，成功打开第二增长曲线。2024年，公司营收达3.8亿元，同比增长93%，增长势头强劲；同年，公司与法国Laboratoire Bailly-Creat签署战略合作协议，正式启动制剂产品海外销售，迈出国际化坚实一步。公司产品储备丰富，拥有115个品种、228个批准文号，其中55个品种纳入国家医保目录，为国内市场提供稳定支撑；同时，公司积极布局改良型新药，聚焦临床需求未被满足的领域，持续提升研发实力。随着出海战略的逐步落地，公司将进一步拓展海外市场，实现国内外市场协同发展，盈利能力持续提升。 九、艾力斯（三代EGFR-TKI龙头，国际化能力持续验证） 艾力斯专注于肺癌领域，是国内三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）的领军企业，核心产品伏美替尼国际化进程持续提速。2023年，公司将伏美替尼的海外权益授权给ArriVent公司，交易总额最高达8.05亿美元，其中首付款4000万美元已到账；2025年，伏美替尼首个海外III期注册临床顺利完成患者入组，基于亮眼的临床数据，公司计划开展第二个国际III期临床试验，进一步验证产品在全球市场的疗效与安全性。伏美替尼作为具有自主知识产权的三代EGFR-TKI，疗效与安全性均优于同类产品，随着海外临床的推进与商业化布局的展开，公司国际化能力将持续得到验证，业绩弹性显著，有望在全球肺癌靶向治疗市场占据一席之地。 十、华海药业（原料药制剂一体化龙头，国际化生产实力突出） 华海药业作为国内原料药制剂一体化的标杆企业，凭借完善的生产体系与严格的质量控制，深度融入全球医药供应链。公司美国ANDA（仿制药申请）获批数量位居国内前列，多个ANDA产品在美国市场份额领先，2025年海外营收占比超65%，国际化收入贡献显著。在创新药领域，公司聚焦创新药中间体定制生产，随着全球创新药研发需求的增长，定制生产业务订单持续增加，深度参与跨国药企的全球供应链体系。此外，公司国际化生产能力获得FDA（美国食品药品监督管理局）认证，生产标准与国际接轨，产品质量得到全球市场认可，业绩确定性高，持续为国内创新药产业提供产业链支撑，同时实现自身稳健发展。