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尿路上皮癌（膀胱癌与上尿路癌）治疗近年来取得重要进展，包括免疫检查点抑制剂、FGFR3抑制剂及靶向Nectin-4和HER2的抗体药物偶联物（ADCs）。HER2由ERBB2基因编码，在尿路上皮癌中常发生突变或扩增，但传统的HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗、奈拉替尼）在该癌种中疗效有限。新一代HER2靶向ADC药物曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）已在包括尿路上皮癌在内多种实体瘤中表现出显著活性，但其在尿路上皮癌中的敏感机制及患者选择标准尚不明确。 纪念斯隆-凯特琳癌症中心David B. Solit团队开展了一项系统性研究。团队首先通过大规模测序绘制了ERBB2基因改变的分子图谱，揭示其高频异质性；进而构建了涵盖多种ERBB2异常的患者来源类器官（PDO）和异种移植（PDX）模型库，用以直接比较ADC药物T-DXd与激酶抑制剂的疗效，并结合单细胞技术解析HER2异质性演化。研究发现，T-DXd的卓越疗效主要源于其细胞毒性载荷的有效杀伤，而非肿瘤对HER2信号的依赖性；同时，ERBB2基因的共突变与扩增可能成为预测疗效的关键标志。最后，通过回顾真实世界临床数据，将机制发现与患者应答相关联。该研究旨在揭示HER2靶向ADC在尿路上皮癌中成功的关键机制，为精准治疗提供依据。 中文标题：尿路上皮癌对HER2靶向抗体药物偶联物敏感性的决定因素 期刊名称：Nature Communications 影响因子：15.7 发表时间：2025年（在线提前发表） 01 研究思路 本研究采用多组学整合分析+临床前模型+真实世界临床数据的研究策略： 基因组数据分析：基于MSK-IMPACT平台，分析42,415例实体瘤中ERBB2突变与扩增的分布特征。 患者来源模型构建：建立45例尿路上皮癌患者来源的类器官（PDO）与异种移植模型（PDX），进行分子与功能验证。 单细胞分析：对部分PDO进行单细胞DNA与RNA测序，解析HER2异质性。 药物敏感性实验：比较T-DXd、奈拉替尼、依喜替康（ADC载荷类似物）等在模型中的疗效。 临床回顾分析：收集40例接受T-DXd治疗的尿路上皮癌患者数据，分析疗效与基因组特征的关系。 02 研究创新点 首次系统揭示尿路上皮癌中HER2异质性与时空动态，强调其在治疗选择中的重要性。 提出“HER2依赖性低但仍可受益于ADC”的新机制，拓展了HER2靶向治疗的适用人群。 强调ADC载荷敏感性作为疗效预测标志，推动功能精准医疗平台的发展。 建立高质量尿路上皮癌PDO/PDX资源库，为后续研究提供平台。 03 研究结果 本研究通过系统性分析，逐步揭示了HER2靶向ADC在尿路上皮癌中发挥卓越疗效的机制▏基因组图谱揭示ERBB2高频且异质的改变 背景/问题：已知尿路上皮癌常发生ERBB2改变，但传统HER2靶向治疗无效，其分子特征是否与其他癌种不同？ 发现：在对超4万例肿瘤的分析中，14.5%的尿路上皮癌存在ERBB2改变（突变或扩增），但其扩增水平显著低于乳腺癌、胃癌等对传统HER2治疗敏感的癌种。关键发现是，高达40%的患者其原发灶与转移灶的ERBB2状态不一致，提示靶点存在显著的时空异质性，这为治疗失败埋下了伏笔。 图1：ERBB2改变的全癌种图谱 本图展示了ERBB2基因改变在不同癌症类型中的分布和特征。 A图：基于MSK-IMPACT队列对42,415例肿瘤的分析，显示了尿路上皮癌（UC）及其他常见癌种中ERBB2突变和/或扩增的频率。尿路上皮癌的ERBB2改变总频率为14.5%。 B图：棒棒糖图展示了ERBB2在常见癌种中的热点突变分布。在尿路上皮癌中，位于胞外域的S310F/Y突变最为常见。 C图：箱式图比较了不同癌种中ERBB2的估计总拷贝数。尿路上皮癌的ERBB2扩增水平显著低于乳腺癌（BRCA）、结直肠癌（COAD）和食管胃癌（ESCA）。 逻辑作用：此图确立了研究的起点，揭示了尿路上皮癌ERBB2改变的两个关键特征：高频发生但扩增水平相对较低，提示其生物学机制可能不同于传统HER2敏感癌种。▏模型验证HER2异质性并显示低依赖性 背景/问题：上述基因组异质性在功能上有何影响？ 发现：研究者构建的45个患者来源模型（PDO/PDX）再现了ERBB2的异质性。功能实验表明，与HER2“成瘾”的乳腺癌细胞不同，尿路上皮癌细胞下游信号通路（如AKT）对HER2激酶抑制不敏感，解释了奈拉替尼等抑制剂疗效有限的原因。 图2：尿路上皮癌患者来源模型的分子表征 图注：本图展示了用于研究的患者来源模型库的建立及其分子特征验证。 A图：45个尿路上皮癌患者来源异种移植/类器官（PDX-O）模型及其对应患者肿瘤的基因组变异图谱（Oncoprint），显示了关键基因的突变状态，证实了模型的代表性。 B图：基于全外显子测序数据，对4例患者肿瘤与其匹配的类器官（PDO）进行的系统发生学分析。揭示了部分模型（如SMBO-109）与来源肿瘤之间存在ERBB2状态不一致。 C图：比较了患者肿瘤与其匹配PDX-O模型之间的ERBB2估计拷贝数，再次证实了模型能捕获并有时放大肿瘤的ERBB2扩增特征。 D图：对一组PDO模型的免疫印迹分析，显示了HER2、EGFR、下游信号蛋白（pERK, pAKT）及基底/管腔分化标志物的表达水平。 逻辑作用：此图证明了所构建模型库的可靠性，并首次直观提示ERBB2状态在原发肿瘤与衍生模型间存在异质性，为后续探究功能异质性奠定了基础。▏单细胞水平解析异质性全貌 发现：单细胞测序直接观察到，即使在同一肿瘤内，ERBB2的拷贝数和表达水平也存在巨大差异（图3）。 图3：单细胞DNA测序揭示ERBB2拷贝数异质性 图注：利用单细胞全基因组测序在单细胞分辨率下解析ERBB2拷贝数异质性及其克隆演化。 A、B图：以SMBO-106和SMBO-109两个PDO模型为例，展示了基于MEDICC2算法推断的拷贝数系统发生树（左）、单细胞拷贝数热图（中）及代表性克隆的基因组拷贝数谱（右）。 C图：通过聚类展示5个PDO模型中ERBB2拷贝数的密度分布，证实了SMBO-106和SMBO-109模型中存在明显的ERBB2拷贝数异质群体。 逻辑作用：此图在单细胞水平提供了ERBB2基因组异质性的直接证据，表明ERBB2扩增可能是肿瘤进化中的后期事件，且在同一肿瘤内存在不同克隆，这从基因组层面解释了靶向治疗面临的挑战。 同时，部分细胞会共表达高水平的EGFR（图4），已知这会抑制ADC的内吞，可能介导耐药。 图4：单细胞RNA测序分析尿路上皮癌类器官模型的转录组特征 图注：通过单细胞RNA测序分析5个PDO模型的转录组异质性和细胞亚群。 A图：UMAP可视化显示每个模型中细胞的ERBB2表达水平（上）以及基于共识分子分型的转录亚型（下）。 B图：小提琴图比较了ERBB2高表达与低表达细胞亚群中，ERBB2、EGFR、GATA3等关键基因的表达差异。值得注意的是，部分细胞同时高表达ERBB2和EGFR。 逻辑作用：此图将基因组异质性延伸至转录组和蛋白表达层面。发现EGFR与HER2的共表达可能具有临床意义，因为已知EGFR会抑制ADC的内吞。同时，转录亚型的分析将分子特征与潜在的生物学行为联系起来。▏T-DXd疗效卓越的关键机制：依赖载荷杀伤而非HER2信号阻断 背景/问题：既然HER2依赖性低，为何T-DXd有效？ 核心发现： 疗效对比：在PDX模型中，T-DXd的疗效显著优于奈拉替尼，甚至能治愈HER2低表达肿瘤（图5C）。 机制突破：进一步实验发现，肿瘤对T-DXd的敏感性与对其载荷药物（依喜替康）本身的敏感性高度相关，而与HER2表达水平关联较弱（图5E-G）。这表明，ADC更像一个“精准递送系统”，其最终疗效取决于癌细胞对“弹药”（细胞毒性载荷）的固有脆弱性。 图5：HER2非依赖性：T-DXd敏感性不依赖于HER2致癌成瘾 图注：本图通过功能实验直接比较HER2激酶抑制剂与ADC的疗效，并揭示其核心机制。 A图：免疫印迹显示，与HER2扩增的乳腺癌细胞BT474相比，尿路上皮癌PDO模型需要更高浓度的奈拉替尼才能抑制pERK和pAKT，证明其HER2信号依赖性较低。 B图：流式细胞术检测显示，奈拉替尼在尿路上皮癌PDO中诱导的细胞凋亡远少于在BT474细胞中。 C图：在SMBO-170（HER2高表达）和SMBO-106（HER2低表达）PDX模型中的体内药效实验。T-DXd在两者中均比奈拉替尼表现出更优的抗肿瘤活性，甚至能在SMBO-106模型中实现肿瘤完全消退。 D图：免疫印迹对比不同模型中HER2蛋白表达水平。 E-G图：体外药物敏感性实验表明，SMBO-106对T-DXd及其载荷类似物依喜替康高度敏感，而SMBO-170对依喜替康相对耐药。这提示肿瘤对载荷本身的敏感性是决定T-DXd疗效的关键。 逻辑作用：此图是研究的机制核心。它直接证明了尿路上皮癌对HER2激酶抑制不敏感，但能被T-DXd有效杀伤。最关键的是，通过载荷敏感性实验，将T-DXd的疗效决定因素从“HER2靶向”转向了“载荷杀伤效率”，实现了概念突破。▏真实世界数据锁定优势人群并警示异质性 背景/问题：上述发现在患者中是否成立？ 发现：对40例接受T-DXd治疗患者的回顾证实，携带ERBB2共突变与扩增的患者倾向于获得持久缓解，这可能是优势生物标志物。同时，案例也证实了治疗前原发灶与治疗后转移灶的HER2状态可能丢失（图6D），强调了活检时机与部位对治疗决策的关键影响。 图6：接受曲妥珠单抗德鲁替康治疗的转移性尿路上皮癌患者的真实世界临床经验 图注：回顾性分析40例接受T-DXd治疗的晚期尿路上皮癌患者的临床结局和分子特征。 A图：游泳图展示每位患者的治疗持续时间、HER2 IHC评分、肿瘤原发部位及给药周期数。下方的Oncoprint展示了患者肿瘤的基因组图谱。 B图：该患者队列的无进展生存期（PFS）Kaplan-Meier曲线。 C图：一例获得完全代谢缓解的患者治疗前后FDG-PET影像对比。 D图：一例原发性耐药患者的治疗前和疾病进展后活检标本的HER2 IHC染色图。显示原发灶HER2 3+阳性，而进展后的转移灶HER2表达丢失。 逻辑作用：此图将临床前发现与真实世界疗效相链接。游泳图和基因组数据支持“ERBB2共改变可能与优异疗效相关”的假说。图D则提供了HER2表达时空异质性导致耐药的直接临床证据，强调了动态活检的重要性，完美呼应了图1、3的发现。 04 核心总结 研究揭示，尿路上皮癌对HER2靶向ADC（以T-DXd为代表）的敏感性机制，核心在于肿瘤细胞对ADC所携带的细胞毒性载荷的固有脆弱性，而非传统认为的对HER2信号通路的致癌依赖。具体而言： 机制突破：明确了HER2在尿路上皮癌中的生物学角色不同于乳腺癌，其信号通路依赖性较低，这解释了传统激酶抑制剂疗效有限的原因。而T-DXd通过其“旁观者效应”克服了肿瘤内普遍存在的HER2表达异质性，并将高效载荷精准递送至肿瘤微环境，其最终疗效主要由肿瘤细胞对载荷（拓扑异构酶I抑制剂）的敏感性决定。 关键生物标志物：发现了ERBB2基因共突变与扩增是预测患者产生持久、深度缓解的潜在优势生物标志物。 临床警示：研究证实了HER2状态在原发灶与转移灶之间存在高频不一致性，提示仅依靠单次、单部位（尤其是陈旧标本）的检测可能误导治疗决策。 05 研究意义 指导临床实践：为尿路上皮癌的精准治疗提供了新范式。它强烈支持将T-DXd的治疗窗口扩展至HER2低表达患者，并建议在临床决策中，除了检测HER2表达，应积极评估ERBB2基因的共改变状态，同时对活检的时效性和部位（优选转移灶）提出更高要求，以实现更精准的患者分层。 革新ADC研发与评估理念：本研究提出了“载荷中心论”的新视角，即ADC的疗效不仅取决于靶点，更取决于载荷对特定肿瘤类型的杀伤效率。这启示未来ADC药物的开发应更加注重“肿瘤-载荷匹配性”，并推动建立功能性精准医疗平台，在治疗前评估患者肿瘤对特定载荷的敏感性，从而个体化选择最有效的ADC。 奠定未来研究基础：所构建的高质量、分子特征清晰的尿路上皮癌PDO/PDX模型库，以及揭示的HER2异质性进化模式，为后续研究克服ADC耐药、探索联合治疗策略（如与免疫疗法联用）以及开发针对ERBB2突变的新疗法提供了宝贵的实验体系和理论基础。 参考文献 Chen Z, Tang X, Eichholz JE, Mcpherson A, Thomas J, Nagar K, Rustgi N, Christin JR, Kuo F, Gao S, Jiang H, Luo J, Ostrovnaya I, Basar M, Pietzak E, Coleman JA, Berger MF, de Stanchina E, Shah SP, Mohibullah N, Aggen DH, Rosenberg JE, Chandarlapaty S, Shen MM, Al-Ahmadie H, Iyer G, Kim K, Solit DB. Determinants of sensitivity to HER2-targeted antibody drug conjugates in urothelial cancer. Nat Commun. 2025 Dec 20. doi: 10.1038/s41467-025-67643-2. Epub ahead of print. PMID: 41422272. 扫描添加小助手获取原文 A BOUT Ark Future 关于方舟未来 Ark Future方舟未来生命科学（上海）有限公司是一家专注于类器官技术、基因编辑及细胞治疗研发与应用的创新型生物科技企业。公司以“生命方舟，健康未来”为愿景，致力于成为全球领先的疾病模型构建与个性化治疗方案服务商。 Ark Future构建了集成类器官、基因编辑与细胞治疗技术的综合性研发平台，已成功建立覆盖视网膜、心脏、消化道、肝脏、肺部、乳腺、前列腺、睾丸等数十种组织来源的类器官模型库，涵盖数百例源自肿瘤及正常组织的生物样本，搭建了覆盖科研探索、药物研发与临床精准医疗的全链条业务体系，为科研机构、医药企业及医疗机构提供标准化产品与定制化解决方案。 公司高度重视研发创新与知识产权保护，目前已累计申请10余项国内发明专利与实用新型专利。同时，Ark Future积极构建产业生态，已与国内外数家顶尖药企、知名科研机构及三甲医院建立深度战略合作，共同推动类器官技术在多个领域的标准化与临床应用。 Ark Future以创新为引擎，以疾病模型与治疗服务为双翼，持续推动类器官技术在药物研发、精准医疗与再生医学等领域的产业化进程，携手全球合作伙伴，共同驶向生命科学的未来。 公司地址：上海市浦东新区金科路4218号诺华上海园区4号楼 邮箱：service@arkfuture.com.cn 电话：400-668-8274 官网：www.arkfuture.com.cn END 编辑丨月亮 排版丨舟舟 审核丨舟舟 往期推荐: Cell | 中科院动物研究所重磅发布!试管婴儿的福音,告别盲目试错，“迷你子宫”芯片实现反复移植失败的精准破解 Nature Biomedical Engineering丨新型“智能凝胶”成功实现中风后脑再生 Nature综述 | Hans Clevers团队：类器官重塑药物研发全流程 下一代骨修复术：从患者脂肪中快速获得“即取即用”的个性化活性骨移植物 Cell重磅发布！华西医院领衔中外团队破解食管癌治疗新机制，开创“相分离增强”抗癌新策略 Cell Stem Cell | 人类皮质类器官首次系统验证：可定量模拟并预测个体婴儿期脑发育轨迹

尿路上皮癌（包括膀胱癌和上尿路尿路上皮癌）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，近年来治疗手段虽有拓展（如免疫检查点抑制剂、FGFR抑制剂、ADC药物等），但晚期患者的治疗仍面临诸多挑战。HER2（由ERBB2基因编码）作为受体酪氨酸激酶，在多种肿瘤中通过突变、扩增或蛋白过表达激活致癌通路，是重要的治疗靶点。然而，传统HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗、奈拉替尼）在尿路上皮癌中的疗效不尽如人意，而新一代HER2靶向抗体药物偶联物（ADC）如曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）的出现，为该领域带来了新的希望。 近日，发表于Nature Communications的一项多中心联合研究，通过基因组分析、患者来源模型（PDX/PDO）实验及真实世界临床数据验证，系统解析了尿路上皮癌对HER2靶向ADC敏感性的关键决定因素，为临床精准应用提供了重要依据。 一、研究背景 尿路上皮癌中HER2改变（突变、扩增）发生率较高，但传统HER2靶向治疗响应率低，机制尚不明确；新一代HER2-ADC（如T-DXd）凭借独特的作用机制（可裂解连接子、旁观者效应），在多种实体瘤中显示出广谱活性，但其在尿路上皮癌中的适用人群、疗效预测标志物及耐药机制仍需探索；尿路上皮癌中HER2改变的异质性（原发与转移灶、肿瘤与模型间）是否影响治疗响应，尚未有系统研究。 二、研究目的 明确尿路上皮癌中HER2（ERBB2）改变的基因组特征（发生率、类型、共突变模式、异质性）； 构建尿路上皮癌PDX/PDO模型，对比HER2靶向ADC与传统激酶抑制剂的疗效差异；揭示HER2靶向ADC敏感性的关键决定因素，寻找潜在疗效预测标志物；结合真实世界数据，验证研究发现的临床转化价值。 三、核心研究成果 （一）尿路上皮癌中HER2改变的基因组特征 在42,415例实体瘤的前瞻性分析中，14.5%的尿路上皮癌（295/2,035）存在致病性或疑似致病性ERBB2改变，包括6.7%的突变、6.3%的野生型扩增及1.5%的突变+扩增共发生。 组织特异性特征：膀胱癌的HER2改变率（22.0%）高于上尿路尿路上皮癌（16.5%，p=0.042），突变主要集中在胞外域（52.4%），其中S310F/Y是最常见的致癌突变（膀胱癌6.8%、上尿路尿路上皮癌3.1%），与APOBEC诱变过程相关； 异质性显著：40%（12/30）的患者原发灶与转移灶ERBB2改变状态不一致，46%（6/13）的PDX/PDO模型与来源肿瘤存在HER2状态差异，提示ERBB2改变可能是尿路上皮癌发病后期事件； 共突变模式：ERBB2扩增与TP53、ERCC2突变共发生，而ERBB2突变与ARID1A、TERT改变相关，两者均与FGFR3致癌突变互斥；HER2改变的尿路上皮癌肿瘤突变负荷（TMB）显著高于野生型（11.4 vs 8.2，p<0.001）。 （二）HER2靶向ADC在尿路上皮癌模型中的优势 通过构建45例尿路上皮癌PDX/PDO模型（含8例HER2改变模型），对比T-DXd与HER2激酶抑制剂奈拉替尼的疗效： 信号通路依赖性差异：尿路上皮癌模型对奈拉替尼的敏感性显著低于HER2扩增乳腺癌细胞（BT-474），需更高浓度奈拉替尼才能抑制ERK/AKT磷酸化，且对AKT通路几乎无影响，提示尿路上皮癌的HER2致癌依赖性弱于乳腺癌； T-DXd的强效抗肿瘤活性：在SMBO-170（HER2 3+）和SMBO-106（HER2 1+）PDX模型中，T-DXd可诱导肿瘤退缩（SMBO-170最大退缩77.2%，SMBO-106完全缓解），而奈拉替尼仅能延缓肿瘤生长（TGI 45.8%-70.8%）；且T-DXd的疗效优于Nectin-4靶向ADC（enfortumab vedotin）； 低HER2表达的响应潜力：HER2低表达（IHC 1+）的SMBO-106模型对T-DXd高度敏感，其机制与模型对T-DXd载荷（拓扑异构酶I抑制剂）的敏感性相关，而非HER2表达水平或致癌依赖性。 （三）真实世界临床数据验证 对40例接受T-DXd治疗的转移性尿路上皮癌患者分析显示： 中位无进展生存期（PFS）为4.95个月（95%CI：2.47-11.00个月），8例患者治疗持续12个月以上，呈现长期响应； 疗效预测标志物：4例最长响应患者（41+、31、15+个月）中3例存在ERBB2共突变+扩增，提示该组合可能是T-DXd卓越响应的潜在标志物； 耐药机制：3例患者循环肿瘤DNA（cfDNA）与存档肿瘤组织的ERBB2状态不一致，1例原发耐药患者治疗前原发灶HER2 3+，进展时转移灶HER2阴性，证实HER2状态异质性是重要耐药原因。 （四）免疫微环境特征 ERBB2扩增的尿路上皮癌中NK CD56bright细胞富集，而ERBB2突变肿瘤中Th17细胞比例升高，提示不同HER2改变类型可能与独特的免疫微环境相关，为联合免疫治疗提供了依据。 四、研究局限性 真实世界队列存在选择偏倚，患者多为HER2高表达（符合当前FDA批准适应症），低表达人群的疗效数据需扩大样本验证； 缺乏enfortumab vedotin耐药患者的PDX/PDO模型，无法评估T-DXd在这类人群中的活性； 未建立免疫健全的动物模型，难以探索HER2-ADC与免疫检查点抑制剂联合治疗的协同效应； 部分机制研究（如载荷敏感性的分子基础）尚未完全阐明，需进一步深入探索。 五、讨论与转化应用前景 （一）临床治疗策略优化 扩大HER2-ADC的适用人群：研究证实HER2低表达尿路上皮癌对T-DXd仍可能敏感，支持开展针对HER2低/超低表达人群的临床研究，打破当前仅HER2 3+患者适用的局限； 精准筛选获益人群：ERBB2共突变+扩增可作为T-DXd卓越响应的标志物，指导临床治疗决策；同时需警惕HER2状态异质性，建议采用动态监测（如cfDNA检测）替代单一存档组织检测。 （二）药物研发方向 开发新型HER2-ADC：针对尿路上皮癌的生物学特征，优化ADC的载荷类型（如提高载荷敏感性）和连接子设计，增强旁观者效应以克服HER2异质性； 探索联合治疗方案：基于ERBB2改变与免疫微环境的关联，开展HER2-ADC与免疫检查点抑制剂、EGFR抑制剂（针对ERBB2/EGFR共表达人群）的联合试验。 （三）精准医疗平台建设 建立功能精准肿瘤学平台，通过PDX/PDO模型预处理评估ADC载荷敏感性，为患者个性化选择ADC药物提供依据，避免因HER2表达水平误判导致的治疗错失。 结语 本研究通过多维度、多平台的系统分析，明确了尿路上皮癌中HER2靶向ADC敏感性的关键决定因素，揭示了HER2异质性、共突变模式及载荷敏感性在治疗响应中的核心作用，为临床精准应用和药物研发提供了重要支撑。随着HER2-ADC适用人群的扩大、预测标志物的优化及联合治疗策略的探索，有望进一步改善尿路上皮癌患者的预后，推动该领域精准治疗的发展。