DETERMINE (Determining Extended Therapeutic Indications for Existing Drugs in Rare Molecularly Defined Indications Using a National Evaluation Platform Trial):An Umbrella-Basket Platform Trial to Evaluate the Efficacy of Targeted Therapies in Rare Adult, Paediatric and Teenage/Young Adult (TYA) Cancers With Actionable Genomic Alterations, Including Common Cancers With Rare Actionable Alterations.Treatment Arm 06: Capmatinib in Adult Patients With Cancers Harbouring MET Dysregulations

This clinical trial is looking at a drug called capmatinib. Capmatinib is approved as standard of care treatment for adult patients with certain types of lung cancer. This means it has gone through clinical trials and been approved by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in the UK.
Capmatinib works in lung cancer patients with a particular mutation in their cancer known as a METex14 skipping mutation.
Investigators now wish to find out if it will be useful in treating patients with other cancer types which have the same mutation or other specific mutations or changes which take place in the MET gene. If the results are positive, the study team will work with the NHS and the Cancer Drugs Fund to see if these drugs can be routinely accessed for patients in the future.
This trial is part of a trial programme called DETERMINE. The programme will also look at other anti-cancer drugs in the same way, through matching the drug to rare cancer types or ones with specific mutations.

开始日期2024-11-19

申办/合作机构

Cancer Research UK

[+4]

NCT06054191

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II, Two Parallel Group Study of Neoadjuvant and Adjuvant Targeted Treatment in NSCLC With BRAF V600 or MET Exon 14 Mutations

This is a Phase II, two parallel group study assessing the efficacy and safety of neoadjuvant and adjuvant targeted therapy in patients with stage IB-IIIA NSCLC harboring BRAF V600 or MET exon14 mutations.

开始日期2024-02-01

申办/合作机构

中山大学

CTR20230849

/ Active, not recruiting临床2期

主研究方案：一项在晚期不可切除肺癌（LC）受试者中评价多种基于Amivantamab的联合治疗的安全性和疗效的I/II期、开放性、平台研究子研究方案（特定附录1）：一项评价Amivantamab联合Capmatinib治疗不可切除的转移性非小细胞肺癌的安全性和疗效的I/II期研究

I期联合治疗剂量选择研究的主要目的是在NSCLC受试者中确定Amivantamab＋Capmatinib联合治疗的推荐II期联合治疗剂量RP2CD）。II期扩展研究的主要目的是评价Amivantamab＋Capmatinib联合治疗在MET 14号外显子跳跃突变和MET扩增NSCLC中以选定的RP2CD给药时的抗肿瘤作用。

开始日期2023-12-07

申办/合作机构

强生（中国）投资有限公司

[+4]

100 项与盐酸卡马替尼相关的临床结果

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100 项与盐酸卡马替尼相关的转化医学

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100 项与盐酸卡马替尼相关的专利（医药）

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项与盐酸卡马替尼相关的文献（医药）

2025-05-01·LIFE SCIENCES

Unveiling the potential of tankyrase I inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus: A hybrid approach using network pharmacology, 2D structural similarity, molecular docking, MD simulation and in-vitro studies

Article

作者: Ghoshdastidar, Krishnarup ; Patel, Dhaval ; Patel, Bhumika ; Nayak, Yogendra ; Viswanathan, Kasinath ; Yadav, Ruchi ; Patel, Ankit ; Baby, Krishnaprasad

AIMS:

This study explores the association between the Wnt signaling pathway and T2DM, emphasizing the role of Tankyrase1 (TNKS1) in metabolic regulation. Using network pharmacology and computational approaches, it aims to identify potential FDA-approved drugs for repurposing as Wnt inhibitors to improve insulin sensitivity and reduce fat accumulation.

MATERIALS AND METHODS:

Network pharmacology analysis was performed to explore the association between the Wnt pathway and T2DM, identifying Catenin Beta 1 (CTNBB1) as a key hub gene involved in disease progression. A 2D structural similarity search was conducted using reference tankyrase inhibitors (E7449 and XAV939). Potential drug candidates were subjected to molecular docking and 100 ns molecular dynamics (MD) simulations with the Tankyrase I (PDB ID: 4W6E) protein. The shortlisted compounds were further evaluated for Wnt inhibitory activity using the TCF/LEF reporter assay, while their anti-diabetic potential was assessed through a glucose uptake assay in L6 myoblast cells.

KEY FINDINGS:

Niclosamide, Capmatinib, Esomeprazole, and Fenofibrate were identified as promising candidates with strong binding affinities and stable interactions with key amino acids (Gly1185, Ser1221, Tyr1224, Asp1198, Tyr1213, and His1201). Experimental validation through in-vitro Wnt inhibition and glucose uptake assays confirmed that drugs Fenofibrate and Conivaptan exhibited significant Wnt inhibitory activity, suggesting their potential role in modulating T2DM-related pathways.

SIGNIFICANCE:

This study highlights the role of the Wnt signaling pathway in T2DM pathogenesis and identifies potential drug candidates for repurposing as Tankyrase1/Wnt inhibitors. The findings provide a foundation for further in-vivo investigations into the anti-diabetic potential of the identified drugs, paving the way for novel therapeutic strategies in T2DM management.

2025-05-01·Clinical Lung Cancer

A Phase II, Open Label, Single-Arm Study on the Efficacy of Cabozantinib in Patients With Advanced/Metastatic Nonsmall Cell Lung Cancer Harboring MET Exon 14 Alterations who Developed Acquired Resistance to Tepotinib or Capmatinib (CAPTURE Trial)

Article

作者: Oki, Masahide ; Masuda, Takeshi ; Sugawara, Shunichi ; Takeda, Masayuki ; Shimokawa, Mototsugu ; Takahama, Takayuki ; Shukuya, Takehito ; Umemura, Shigeki ; Nogami, Naoyuki ; Iwama, Eiji ; Tanaka, Hiroshi ; Ota, Masahide

BACKGROUND:

MET gene exon 14 skipping was identified as a potential driver mutation that occurs in approximately 3%-4% of patients with nonsmall cell lung cancer (NSCLC), typically in the absence of other driver mutations. Capmatinib and tepotinib were the first MET- tyrosine kinase inhibitors (MET-TKIs) approved by the FDA and PMDA, specifically for patients with metastatic NSCLC. Several studies have reported acquired resistance after MET-TKI treatment for MET mutation-positive NSCLC. Sequencing of the MET kinase region of resistant cell lines revealed secondary mutations at residues D1228 and Y1230 that were sensitive to type II MET-TKIs, such as cabozantinib. This suggested that sequential administration of other MET-TKIs may overcome the development of secondary mutations after acquired resistance in MET exon 14 mutation-positive NSCLC.

METHODS:

We designed the single arm phase II study CAPTURE Trial to assess the efficacy of cabozantinib in patients with advanced/metastatic NSCLC with activating MET exon 14 alterations who developed acquired resistance to tepotinib or capmatinib, as well as after 2 prior chemotherapy regimens that included platinum and docetaxel. The primary endpoint was objective response rate by independent review committees. The sample size (n = 30) is calculated by assuming a threshold response rate of 5% and an expected response rate of 25%. Recruitment began in August 2024.

RESULTS:

This ongoing study aimed to evaluate the safety and efficacy of cabozantinib after acquired resistance to tepotinib or capmatinib.

2025-04-01·MOLECULAR DIVERSITY

Targeting AFP-RARβ complex formation: a potential strategy for treating AFP-positive hepatocellular carcinoma

Article

作者: Dev, Radul R ; Soman, Sowmya ; Banjan, Bhavya ; Raju, Rajesh ; Vishwakarma, Riya ; Kalath, Haritha ; Rehman, Niyas ; Revikumar, Amjesh ; Kumar, Pankaj ; Abhinand, Chandran S ; Ramakrishnan, Krishnapriya

Alpha-fetoprotein (AFP) is a glycoprotein primarily expressed during embryogenesis, with declining levels postnatally. Elevated AFP levels correlate with pathological conditions such as liver fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma (HCC). Recent investigations underscore AFP's intracellular role in HCC progression, wherein it forms complexes with proteins like Phosphatase and tensin homolog (PTEN), Caspase 3 (CASP3), and Retinoic acid receptors and Retinoid X receptors (RAR/RXR). RAR and RXR regulate gene expression linked to cell death and tumorigenesis in normal physiology. AFP impedes RAR/RXR dimerization, nuclear translocation, and function, promoting gene expression favoring cancer progression in HCC that provoked us to target AFP as a drug candidate. Despite extensive studies, inhibitors targeting AFP to disrupt complex formation and activities remain scarce. In this study, employing protein-protein docking, amino acid residues involved in AFP-RARβ interaction were identified, guiding the definition of AFP's active site for potential inhibitor screening. Currently, kinase inhibitors play a significant role in cancer treatment and, the present study explores the potential of repurposing FDA-approved protein kinase inhibitors to target AFP. Molecular docking with kinase inhibitors revealed Lapatinib as a candidate drug of the AFP-RARβ complex. Molecular dynamics simulations and binding energy calculations, employing Mechanic/Poisson-Boltzmann Surface Area (MM-PBSA), confirmed Lapatinib's stability with AFP. The study suggests Lapatinib's potential in disrupting the AFP-RARβ complex, providing a promising avenue for treating molecularly stratified AFP-positive HCC or its early stages.

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项与盐酸卡马替尼相关的新闻（医药）

2025-05-28

·药研网

c-MET靶点再掀巨浪，ADC破局而来?

阅读导览前言经典靶点c-MET简介c-MET 研发历程c-MET 在研药物总结与展望前言5月14日，艾伯维c-Met ADC药物Emrelis（telisotuzumab vedotin）获FDA加速批准上市，用于c-Met高表达NSCLC二线治疗（首个该靶点ADC获批），成为全球首个c-MET靶点ADC。随着Emrelis的上市，这个曾在小分子和双抗领域打拼多年的“老靶点”，正通过ADC技术实现惊艳“再出圈”。经典靶点c-MET简介c-Met（间充质-上皮转化因子）与RON同属于MET家族，是一种受体酪氨酸激酶，表达于多种上皮细胞表面，其配体为肝细胞生长因子（HGF）。HGF/c-MET轴在胚胎发育、组织修复及细胞迁移中发挥重要生理作用，但一旦异常激活，将成为强力的致癌驱动通路。 c-MET在多种实体瘤中频繁异常激活，包括基因扩增、外显子14跳跃突变（METex14 skipping）、蛋白过度表达或激活性点突变等方式，从而触发PI3K/AKT、RAS/MAPK、STAT3等多条下游信号通路，推动肿瘤的增殖、转移、抗药性以及免疫逃逸。c-MET的异常活化被认为与多种肿瘤发生密切相关，包括非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等。图示：c-Met 的结构以及 c-Met 单克隆抗体和小分子抑制剂的结合位点c-MET 研发历程回顾c-MET靶点的研发历程，其发展大致经历了三轮“浪潮”。第一轮是以小分子抑制剂为代表的早期尝试，如诺华的Capmatinib、默克的Tepotinib和阿斯利康/和黄医药合作的Savolitinib，主要用于治疗MET突变型NSCLC。尽管起步较早，疗效明确，但因突变比例有限、疗效窗口狭窄，其后续发展面临挑战。第二轮则由双抗技术推动，以强生推出的EGFR/c-MET双抗Amivantamab为标志，不再依赖基因突变筛选，通过双靶点协同阻断显著提升治疗获益，将一线治疗疾病进展风险降低 30%，尽管当前年销售额仅8亿美元，但在去年12月5日的投资者日上，强生公司放出一个重磅炸弹：其核心产品之一的Amivantamab（埃万妥单抗）在肺部疾病组合的销售峰值为50亿美元，在一线的市占率剑指50%，根据此优异数据可知，EGFR/c-MET双靶点药物有望成为NSCLC治疗领域的重磅产品。经历多年发展，ADC技术正式加入c-MET治疗“大乱斗”，推动c-MET靶点重回肿瘤研发热点，带来了第三轮“浪潮”。2024年，艾伯维推出基于telisotuzumab vedotin的ADC药物Emrelis，首次将ADC技术成功引入c-MET高表达肿瘤治疗领域。在II期临床中，Emrelis取得了34.6%的客观缓解率（ORR）和14.6个月的中位总生存期（OS），充分展现了ADC技术在c-MET治疗上的独特优势。艾伯维还在积极推进其新一代c-MET ADC——ABBV-400（携带拓扑异构酶I抑制剂TOP1i载荷）。该药在2024年ESMO大会上公布的I期临床数据显示，在接受过标准治疗失败的EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中，ABBV-400展现出更强“战斗力”：ORR达到48%，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月。尤其令人瞩目的是，在c-MET高表达人群中，ABBV-400的ORR进一步飙升至77.8%，中表达人群也达到60%，显示出高度分层精准治疗的潜力。如果后续数据稳中有进，ABBV-400不仅有望巩固艾伯维在c-MET ADC领域的领先地位，更可能实现“FIC之后再造me-better”的典范之举，完成一场自我革命。吉满生物推出c-MET功能细胞系、表达细胞系、抗体、蛋白等产品和服务，充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。详情咨询吉满客服联系同微信：18916119826！c-MET 在研药物如今，c-MET靶点正再次成为肿瘤治疗研发的热点赛道。据不完全统计，全球已有超过200项围绕c-MET的在研项目，涵盖小分子、单抗、双抗、三抗、ADC乃至双抗ADC等不同技术路径，赛道参与者既有强生、诺华、阿斯利康等传统药企，也有百济神州、宜联生物、嘉和生物、先声再明等创新型Biotech积极入局。数据来源：新药情报库国内方面，宜联生物将其c-MET ADC管线授权罗氏，恒瑞医药开发了HER3/c-MET双抗ADC和c-MET ADC SHR-1826，嘉和生物则在全球率先布局EGFR/c-MET/c-MET三抗，百济神州也在积极推进三抗平台。以SHR-1826为例，该药由c-MET单抗与小分子偶联而成，在多种肿瘤模型中展现出显著抑制效果和良好安全性，代表了下一代精准c-MET治疗的新方向。恒瑞医药SHR-1826SHR-1826 是一款 c-MET ADC，由人源化 c-MET 靶向 IgG2 单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接体连接至拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷组成。SHR-1826可以与肿瘤细胞表面的靶抗原特异性结合，被内吞进入肿瘤细胞后杀伤肿瘤细胞。体内实验显示，SHR-1826对人肺癌、胃癌、结直肠癌下移植瘤模型生长具有较强的抑制作用，有旁路杀伤效应。临床前研究显示，SHR-1826可以显著抑制c-Met表达肿瘤细胞的增殖，安全性良好。5月27日，恒瑞在2025年ASCO大会上首次公布 SHR-1826 用于晚期恶性实体瘤的 I 期临床试验（NCT06094556）结果。该研究招募了携带MET变异（过表达、扩增或突变）的晚期实体瘤患者，剂量范围2.2-6.0 mg/kg，三周一次，累计116例患者接受治疗。58名非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，客观缓解率（ORR）为39.7%，疾病控制率（DCR）达94.8%。中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。缓解效果在不同c-MET表达及EGFR状态患者中均有体现。安全性良好，3级及以上不良事件主要为血细胞减少，少数患者出现间质性肺炎，无治疗相关死亡。研究表明，SHR-1826在MET变异的晚期实体瘤患者中具有良好抗肿瘤活性和可控安全性，值得进一步临床开发。研究者得出结论，SHR-1826 在接受过大量治疗的晚期实体瘤患者中表现出可控的安全性。在 MET 突变的 NSCLC 中观察到了良好的抗癌活性，值得在该人群中进一步研究。图源：2025 ASCO官网总结从最初的小分子抑制剂，到多功能抗体，再到精确打击的ADC技术，c-MET靶点的命运一次次随着技术的革新而焕发新生。据Evaluate Pharma预测，c-Met ADC全球峰值销售额可达30亿美元，更验证了其自主研发能力。正如HER2因ADC而获得适应症的重大拓展，c-MET也正从“突变靶点”走向“表达靶点”甚至“泛瘤种靶点”。在技术驱动、内卷之下，一场新变局也正在加速到来。吉满生物吉满生物推出c-MET功能细胞系、表达细胞系、抗体、蛋白等产品和服务，充分满足药物研发需求，助力药物临床申报。(咨询吉满客服联系同微信：18916119826）。产品列表数据展示GM-C19962：H_cMET CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody流式验证结果GM-C21328：Cynomolgus_cMET CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody流式验证结果GM-C38145：H_cMET:cMET Dimerization U2OS Cell Line使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)抗体block验证结果使用Recombinant Human HGF稳定性验证结果使用Anti-H_HGFR(Met) hIgG4 Antibody(Emibetuzumab)抗体流式稳定性验证结果GM-87764RP：Human HGFR(Met) Protein; His TagELISA验证联系我们吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1000株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案!扫码咨询扫码找现货参考资料【1】https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-018-0796-y【2】https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-16-0472【3】https://www.asco.org/annual-meeting

抗体药物偶联物上市批准临床结果临床2期

2025-05-28

·肿瘤界

MET 14外显子跳跃突变非小细胞肺癌免疫治疗相关讨论

点击蓝字关注我们肺癌，作为全球范围内致死率最高的恶性肿瘤，对人类的健康构成了巨大威胁。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）这一病理分型占据肺癌的肺癌病例的85%[1]，其复杂的病理机制和高度异质性为治疗带来了巨大挑战。在中国，约70%的NSCLC患者确诊时已进展至晚期，失去手术机会[2]，其疾病、社会和经济负担仍然沉重。近年来，随着精准医疗理念的深入和生物技术的飞速发展，针对特定基因突变的靶向治疗和免疫治疗药物等的研发，为NSCLC患者提供了新的治疗选择和生存希望，NSCLC患者的生存期得以延长[3]。其中，MET 14号外显子（MET ex14）跳跃突变作为NSCLC的一个重要驱动基因，其治疗策略的研究和进展成为了业界关注的热点。目前，中国已批准五款针对MET ex14跳跃突变TKI，数量居全球领先。这五款药物包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼，均已在中国上市。据2024年11月28日国家医保局和人力资源社会保障部最新发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》，该五款针对MET ex14跳跃突变TKI已经实现医保全覆盖。本文旨在讨论MET ex14跳跃突变NSCLC患者的临床病理特征及免疫治疗现状。一、MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的临床病理特征[4]常见MET基因异常包括MET ex14跳跃突变、MET基因扩增和MET蛋白过表达，检测MET ex14跳跃突变有助于筛选MET-TKIs靶向治疗的获益人群。MET ex14跳跃突变在非小细胞肺癌中的发生率为3%~ 4%，多见于非吸烟、病理类型为肺肉瘤样癌（PSC）的患者。在PSC患者中发现MET ex14跳跃突变的发生率为20.0%~31.8%，常为原发性，是肺癌确切的独立驱动基因，一般不与表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、肉瘤致癌基因1（ROS1）等肺癌敏感基因突变共存，但是与p53通路等基因异常共存。在所有突变中，MET ex14跳跃突变患者的年龄明显大于所有其他类型的突变，并且在女性患者中占主导地位。EGFR和ALK突变的患者相对年轻（年龄分别为55~65岁和52~62岁）。据报道，在现有研究中，MET ex14跳跃突变的患者年龄为65~76岁。老年患者往往有更多的合并症，因此更有可能无法耐受传统的全剂量化疗，然而MET-TKIs对于这些患者似乎是更好的选择。MET ex14跳跃突变的NSCLC患者具有独特的临床病理特征，且预后较差。二、MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者免疫治疗现状随着肿瘤免疫治疗的迅速发展，肺癌治疗已迈入免疫治疗的新时代。免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的一线治疗方案，而目前的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南倾向于对MET ex14跳跃突变患者一线使用MET-TKI，而不是首先进行化疗或免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗。MET改变患者免疫治疗疗效尚不明确。既往研究表明[5,6]，MET ex14跳跃突变的NSCLC患者中细胞程序性死亡-配体1（PD-L1）高表达，但免疫检查点抑制剂在该组中的疗效并不理想，可能是该类患者的肿瘤突变负荷低于一般NSCLC患者，免疫原性减少，降低了免疫治疗的效果。在一项回顾性研究[7]中，主要评估驱动基因阳性的非小细胞肺癌中免疫单药治疗的疗效，其中36例MET突变患者的ORR为16%，中位PFS和OS分别为3.4和18.4个月。一项回顾性队列研究[6]对147例MET ex14跳跃突变NSCLC患者的基本特征及疗效等进行分析，可评价PD-L1水平的患者有111例，其中PD-L1>50%的患者为41%，但免疫疗法的ORR较低（17%），中位PFS为1.9个月, 与靶向治疗或含铂治疗相比，该系列中单药免疫治疗的结果较差。在PROFILE1001研究[8]中，MET ex14跳跃突变的肺癌患者，克唑替尼的ORR为39%，中位PFS为8个月，含铂双药化疗治疗的NSCLC患者的ORR为30%，中位PFS为4~5个月。MET ex14跳跃突变的患者对免疫治疗反应较差，然而靶向联合免疫是治疗MET ex14跳跃突变的方向。在研究中发现[9]，MET-TKI可能协同增效ICIs，在肾癌队列中发现，MET-TKI抑制剂是克服ICIs耐药和最大限度提高免疫治疗疗效的关键。另一项临床前研究[10]提示，MET-TKIs联合免疫检查点抑制剂可能会提高MET依赖肿瘤以外的环境中对免疫治疗的反应性。尽管MET ex14跳跃突变NSCLC的治疗取得了显著的进展，但仍面临诸多挑战。首先，MET-TKIs的耐药性问题亟待解决。随着治疗的进行，部分患者可能会出现耐药反应，导致病情恶化。因此，需要深入研究MET-TKIs的耐药机制，开发新的药物或治疗策略来克服耐药性问题。其次，免疫治疗在MET ex14跳跃突变NSCLC中的应用仍需进一步探索。尽管靶向联合免疫的治疗策略为该类患者提供了新的治疗希望，但仍需通过更多的临床研究和验证来确定其疗效和安全性。最后，MET ex14跳跃突变NSCLC的精准治疗仍需进一步完善。通过基因测序、生物标志物检测和影像学等手段，实现对患者病情的精准评估和个体化治疗，将有助于提高治疗的敏感性和疗效。综上所述，MET ex14跳跃突变作为NSCLC的一个重要驱动基因，其治疗策略的研究和进展为NSCLC患者提供了新的治疗选择和生存希望。期待未来全球更多临床及真实世界研究的开展，更多、更成熟数据的报道，为NSCLC少见靶点的治疗提供更充足证据，迎来NSCLC全靶点治疗曙光，造福更多患者!声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。参考文献：[1] Duma N, Santana-Davila R, Molina JR. Non-small cell lung cancer: epidemiology, screening, diagnosis, and treatment. Mayo Clin Proc, 2019, 94(8): 1623-1640. doi: 10.1016/j.mayocp.2019.01.013.[2] Zhou Y, Yang Y, Yang C, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in non-small cell lung cancer (NSCLC) of Yunnan in southwestern China. Oncotarget, 2017, 8(9): 15023-15033. doi: 10.18632/oncotarget.14706.[3] Jia B, Lv C, Chang JH, et al. Progressions in targeted therapy for non- small-cell lung carcinoma with uncommon mutations. Zhonghua Yixue Zazhi, 2022, 102(13): 969-976. [郏博, 吕超, 常建华, 等. 非小细胞肺癌非常见突变靶向治疗研究进展. 中华医学杂志, 2022, 102(13): 969-976.] doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20211008-02215.[4] 刘艳萍,罗敏.非小细胞肺癌间质上皮细胞转化因子14外显子跳跃突变的研究进展[J].临床医药实践,2024,33(01):61-65.DOI:10.16047/j.cnki.cn14-1300/r.2024.01.021.[5] XUZ,LIH,DONGY,et al.Incidence and PD-L1 expression of MET14 skipping in chinese population:a non-selective NSCLC cohort study using rna-based sequencing[J].Onco Targets Ther,2020, 13:6245-6253.[6] SABARI J K, LEONARDI G C,SHU C A,et al.PD-L1 expression, tumor mutational burden, and response to immunotherapy in patients with MET ex on 14 altered lung cancers[J].Ann Oncol,2018,29 (10):2085-2091.[7] MAZIERESI, DRILON A,LUSQUE A,et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations :results from the IMMUNOTARGET registry[J].Ann Oncol,2019,30(8):1321-1328.[8] HUANG C,ZOU Q,LIU H, et al. Management of non-small cell lung cancer patients with met exon14 skipping mutations[J].Curr Treat Options Oncol,2020,21(4):33.[9] LINDNEＲ A K，PICHLEＲ M，THUＲNHEＲ M，et al． Tar geting c-met to improve immune checkpoint inhibition in me tastatic renal cell carcinoma［J］． Eur Urol，2022，81( 1) : 1－2． DOI: 10．1016/j．eururo．2021．10．025．[10] GLODDE N,BALD T,BOORN-KONIJNENBERG DV D, et al, Reactive neutrophil responses dependent on the receptor tyrosine kinase c-met limit cancer immunotherapy[J].Immunity,2017,47(4):789-802.编辑：lagertha审核：南星

免疫疗法临床结果上市批准

2025-05-27

·肿瘤界

精准治疗新靶点：MET抑制剂在非小细胞肺癌中的应用与影响

点击蓝字关注我们近年来，随着医学研究的不断深入和科技的飞速发展，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗手段日益丰富，其中靶向药物的研发和应用尤为引人注目。目前，已有多款靶向药物获批用于治疗NSCLC，极大地延长了患者的生存，改善了患者预后。作为NSCLC的一个重要驱动基因，间质表皮转化因子（mesenchymal to epithelial transition factor, MET）基因自2004年开始逐渐走入研究视野，然而其靶向治疗却一路曲折。历经数年研发，随着越来越多MET抑制剂的出现，MET基因异常成为另一肿瘤经典靶点，为NSCLC的精准治疗添砖加瓦，也为患者带来了新的希望。本文将探讨MET抑制剂的分类、针对MET14跳跃突变肺癌的治疗策略，以及MET抑制剂医保状态对患者治疗负担的影响。一、MET抑制剂分类及针对MET14跳跃突变肺癌的治疗策略MET基因在NSCLC中扮演着重要的角色，其活化形式包括MET 14号外显子跳跃突变（MET exon 14 skipping , MET ex14）、MET扩增、过表达、融合和错义突变等多种形式[1]，这些活化形式均参与恶性肿瘤的发生和发展。因此，MET基因被认为是继EGFR、ALK之后非小细胞肺癌领域重要的治疗靶点之一。目前，已获批用于治疗肺癌的MET-TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）根据其作用机制可分为I类和II类。I类TKIs结合于MET催化结构域，而II类TKIs则结合于MET调节性结构域[2,3]。这两类抑制剂在作用机制上存在差异，但均能有效抑制MET活性，从而发挥抗肿瘤作用。MET-TKIs目前获批用于MET ex14突变的NSCLC抑制剂均为I类MET抑制剂，通过与MET活化环中的Y1230结合，占用ATP结合袋抑制MET活性。Ia类与MET分子为非特异性结合，代表药物为克唑替尼（Crizotinib）。Ib 类为MET高选择性抑制剂，有卡马替尼（Capmatinib）、赛沃替尼（Savolitinib）等[4]。Ia类代表药物克唑替尼结合MET溶剂前沿的G1163残基发挥作用，G1163R突变可导致克唑替尼耐药，对Ib类抑制剂敏感，这也是克唑替尼疗效逊于Ib类MET-TKIs的原因之一[4]。基于此，针对MET ex14跳跃突变的部分晚期肺癌患者，《MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》建议优先使用高选择性的Ib类药物治疗[5]。当发生MET 14抑制剂耐药后，建议患者重新进行NGS检测（这是选择后续治疗方案的重要依据）。根据检测结果，可能分为两类耐药机制：一类是与MET通路依赖性相关的机制，另一类是与MET通路非依赖性相关的机制。对于MET通路依赖性的机制，如果患者最初使用的是Ia类药物，可选择高选择性的Ib类药物治疗。如果最初使用的是Ib类药物，可以选择Ⅱ类或其他针对MET 14靶点的药物，如新的ADC药物，作为后线治疗尝试。对于MET通路非依赖性的机制，包括非依赖性的突变，可以采取联合化疗或联合抗血管药物治疗，也可以采用联合化免疫治疗等后线治疗手段。二、MET抑制剂入医保，肺癌治疗迎新篇随着MET抑制剂在NSCLC治疗中的显著疗效，越来越多的MET抑制剂被批准上市并纳入医保，为患者带来了更多的治疗选择和更实惠的治疗费用。目前，中国已批准五款针对MET ex14跳跃突变TKI，数量居全球领先。这五款药物包括卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼，均已在中国上市。据2024年11月28日国家医保局和人力资源社会保障部最新发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》[6]，本次医保目录西药部分调整统计发现，医保谈判药品共新增26种抗肿瘤药物。其中，MET抑制剂新增了卡马替尼、特泊替尼和伯瑞替尼。至此，中国获批的五款针对MET ex14跳跃突变TKI已经实现医保全覆盖。这一政策的实施将极大地减轻患者的治疗负担。MET ex14跳突是继EGFR和ALK之后，肺癌精准治疗中一个新颖且充满前景的治疗靶点。随着众多MET抑制剂逐渐被纳入医保，患者将有更多的治疗选择，且治疗费用也将显著降低。MET抑制剂的纳入医保不仅为患者带来了实惠，也推动了肺癌治疗的进步。这些抑制剂的广泛应用将使更多的患者受益于精准治疗，从而提高治疗效果和生活质量。同时，这也将促进医药产业的创新发展，鼓励更多的企业投入到抗肿瘤药物的研发和生产中。三、MET抑制剂的未来发展与展望尽管MET抑制剂在NSCLC治疗中取得了显著的疗效，但仍存在一些挑战和问题。例如，部分患者在治疗过程中会出现耐药现象，导致治疗失败。此外，不同患者的个体差异也会影响药物的疗效和安全性。因此，未来的研究需要更加深入地探索MET抑制剂的作用机制、耐药机制以及个体差异对药物疗效的影响。同时，随着科技的不断发展，新的治疗手段和药物也在不断涌现。例如，ADC药物作为一种新型的治疗手段，已经在部分肿瘤中取得了显著的疗效。未来，我们可以期待更多的ADC药物或其他新型治疗手段被应用于NSCLC的治疗中，为患者带来更多的选择和希望。此外，针对MET基因的其他活化形式（如MET扩增、过表达、融合和错义突变等）的研究也在不断深入。这些研究将为患者提供更全面的治疗策略，从而进一步提高治疗效果和生活质量。总之，MET抑制剂在NSCLC治疗中的进展为患者带来了新的希望。随着更多药物的上市和纳入医保，患者的治疗负担将显著减轻，治疗效果也将得到进一步提高。未来，期待更多的创新药物和治疗手段被应用于NSCLC的治疗中，为患者带来更多的选择和希望。同时，也期待更多的MET抑制剂的作用机制和耐药机制临床研究的开展，以更好地指导临床实践并提高治疗效果。声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。参考文献：1. Van Der Steen N, Giovannetti E, Pauwels P, et al. cMET exon 14 skipping: from the structure to the clinic. J Torac Oncol, 2016, 11(9): 1423-1432.2. Roskoski R, Jr. Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes. Pharmacol Res, 2016, 103: 26-48.3. Gherardi E, Birchmeier W, Birchmeier C, et al. Targeting MET in cancer: rationale and progress. Nat Rev Cancer, 2012, 12(2): 89-103.4. 李舒展,张新伟.MET基因改变的非小细胞肺癌靶向治疗耐药机制及治疗策略[J].中国肺癌杂志,2023,26(09):684-691.5. 陈军,李昕,刘夏,等.MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识[J].中国肺癌杂志,2023,26(06):416-428.6. 国家医保局人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》的通知.[EB/OL].(2024-11-27)[2024.12.20].编辑：lagertha审核：南星

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	加拿大	Novartis AG	2022-09-16
晚期非小细胞肺癌	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2022-06-20
晚期非小细胞肺癌	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2022-06-20
晚期非小细胞肺癌	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2022-06-20
晚期非小细胞肺癌	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2022-06-20
MET外显子14跳变的非小细胞肺癌	韩国	Novartis Korea Ltd.	2021-11-23
c-Met阳性非小细胞肺癌	日本	Novartis Pharma KK	2020-06-29
非小细胞肺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-05-06

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胶质瘤	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2024-11-19
血液肿瘤	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2024-11-19
神经母细胞瘤	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2024-11-19
软组织肉瘤	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2024-11-19
胃癌	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2024-11-19
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	美国	诺华（中国）生物医学研究有限公司	2021-09-22
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	美国	Novartis Pharma Produktions GmbH	2021-09-22
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	美国	Novartis Pharma AG	2021-09-22
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	日本	Novartis Pharma AG	2021-09-22
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	日本	Novartis Pharma Produktions GmbH	2021-09-22

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2025	N/A	MET外显子14跳变的非小细胞肺癌一线 MET Exon 14 Skipping+	17	Capmatinib	築蓋網積艱製鬱襯窪選(鏇壓鏇積願範積選膚齋) = 餘鑰夢願壓獵網鬱網鑰願範繭遞鹽憲構製鏇憲 (製齋糧夢獵鏇構膚餘繭 ) 更多	积极	2025-05-30
				Tepotinib	築蓋網積艱製鬱襯窪選(鏇壓鏇積願範積選膚齋) = 鑰鏇餘網築鹽壓蓋繭廠願範繭遞鹽憲構製鏇憲 (製齋糧夢獵鏇構膚餘繭 ) 更多
NCT05243641 (CTgov)	临床1/2期	炎症性乳腺肿瘤 \| 转移性乳腺癌	10	Neratinib+Capmatinib (Phase Ib)	餘壓壓範壓廠艱願廠艱 = 製齋築構鑰積築顧積襯夢鹽襯鏇憲淵鹹積襯獵 (獵積獵醖鑰窪醖顧網繭, 齋衊願鹹獵餘淵獵鹽壓 ~ 鬱膚蓋鹽憲夢襯範壓鹽)	-	2025-05-15
				neratinib+capmatinib (Phase II)	淵艱憲範醖簾顧鹽餘糧(鏇蓋廠製鏇構網壓鑰鬱) = 鹽鑰壓鹹糧糧網窪鹽範廠簾積艱範鹽憲鑰淵構 (簾願壓廠壓醖鹹鬱繭選, 齋衊夢齋顧選鏇廠廠獵 ~ 繭鏇膚遞壓簾窪繭顧淵) 更多
NCT04926831 (Geometry-N, CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌IIIA期 \| 非小细胞肺癌	4	capmatinib	鬱鬱構構淵鹹鑰壓淵淵 = 製觸網鹽鑰蓋衊積構窪繭範廠壓鏇繭糧蓋窪簾 (製襯顧齋淵膚範製築鬱, 鏇鏇齋築鏇廠積鑰遞鹹 ~ 繭艱壓鹽膚簾構襯簾艱) 更多	-	2025-03-26
NCT04427072 (GeoMETry-III, CTgov)	临床3期	非小细胞肺癌	22	Capmatinib (Capmatinib)	壓製願壓獵衊餘蓋觸醖(憲窪餘鑰艱糧簾壓糧構) = 廠艱醖範夢窪選遞膚醖獵壓醖簾鹽餘糧構觸繭 (蓋窪淵顧選艱遞醖艱膚, 餘淵醖蓋膚廠繭構艱蓋 ~ 觸簾衊膚鑰範膚憲艱餘) 更多	-	2025-01-30
				Docetaxel (Docetaxel)	壓製願壓獵衊餘蓋觸醖(憲窪餘鑰艱糧簾壓糧構) = 窪衊壓糧蓋膚觸網艱襯獵壓醖簾鹽餘糧構觸繭 (蓋窪淵顧選艱遞醖艱膚, 範鬱淵鹹壓齋衊獵壓廠 ~ 觸願顧繭襯廠獵構觸醖) 更多
NCT02414139 (GEOMETRY mono-1, WCLC2024) 人工标引	临床2期	MET外显子14跳变的非小细胞肺癌一线 MET Exon 14 Skipping	-	Capmatinib	鏇網糧齋醖鏇構鏇廠憲(願觸鬱蓋鹽糧淵廠製糧): P-Value = 0.532 更多	积极	2024-09-07
				Savolitinib
NCT02335944 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation ... 更多	144	Capmatinib Nazartinib plus Nazartinib 100 mg qd	鏇鑰齋繭糧積襯鏇築襯(鏇齋襯餘選範鏇壓顧衊) = 齋鹽顧鹽繭醖艱顧願齋鑰鬱壓鬱範憲鬱鹽憲醖 (艱蓋衊鏇膚衊獵衊衊簾 )	积极	2024-09-01
				Capmatinib+Nazartinib (fasted; EGFR-TKI naïve; 0-2 prior lines; de novo T790M+; any MET)	鏇鑰齋繭糧積襯鏇築襯(鏇齋襯餘選範鏇壓顧衊) = 觸觸餘構積遞範蓋構築鑰鬱壓鬱範憲鬱鹽憲醖 (艱蓋衊鏇膚衊獵衊衊簾 )
NCT02323126 (Pubmed) 人工标引	临床2期	EGFR阳性非小细胞肺癌 MET Exon 14 Skipping \| MET Expression	46	Capmatinib 400 mgNivolumab	網窪鑰蓋構鏇鹹衊選製(遞鏇襯糧網網醖淵鏇願) = 憲鏇蓋壓鬱蓋鬱艱鬱蓋積簾構獵遞網製繭簾鏇 (選衊顧繭願廠糧淵築鹹, 48.5 ~ 85.7) 达到更多	积极	2024-06-01
				Capmatinib3 mg/kgNivolumab	網窪鑰蓋構鏇鹹衊選製(遞鏇襯糧網網醖淵鏇願) = 壓選簾廠鑰遞顧願廠構積簾構獵遞網製繭簾鏇 (選衊顧繭願廠糧淵築鹹, 35.6 ~ 66.4) 达到更多
NCT04139317 (CTgov)	临床2期	局部晚期非小细胞肺癌	76	Pembrolizumab+Capmatinib (Capmatinib 400mg BID + Pembrolizumab 200mg Q3W)	糧鹹膚廠鑰憲憲壓願觸(遞壓顧蓋衊淵簾願繭願) = 鏇積蓋膚壓鹹觸憲選繭壓鹽餘齋製廠夢艱築鬱 (繭襯蓋鬱網廠齋願製願, 簾顧壓範鏇糧窪壓鹹鏇 ~ 簾遞積築鏇壓獵餘顧廠) 更多	-	2024-02-08
				Pembrolizumab (Pembrolizumab 200mg Q3W)	糧鹹膚廠鑰憲憲壓願觸(遞壓顧蓋衊淵簾願繭願) = 鬱壓網網衊選獵糧襯襯壓鹽餘齋製廠夢艱築鬱 (繭襯蓋鬱網廠齋願製願, 構築糧鹽繭選觸膚餘壓 ~ 觸鹽糧願鹹膚鹽膚構積) 更多
NCT02795429 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	肝细胞癌二线	62	Capmatinib 40Spartalizumabartalizumab 300 mg q3w	獵壓鹽製築範獵艱鹹鹹(衊衊觸網範醖製願鬱積) = 膚齋蓋壓蓋鹹淵鑰觸膚糧膚膚窪齋顧鏇衊築鬱 (淵餘壓積膚積願憲鹹醖 )	不佳	2024-01-01
				Spartalizumab alone	獵壓鹽製築範獵艱鹹鹹(衊衊觸網範醖製願鬱積) = 醖蓋積製鑰觸齋蓋壓積糧膚膚窪齋顧鏇衊築鬱 (淵餘壓積膚積願憲鹹醖 )
NCT04427072 (GeoMETry-III, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床3期	晚期非小细胞肺癌二线 \| 三线 METex14-mutated	22	Capmatinib	夢願鹽衊鏇淵選觸選膚(製顧範選膚膚餘選壓簾) = 鑰選餘壓淵簾鬱膚鬱遞廠鏇餘鹽網衊壓簾鹹齋 (膚醖廠壓願夢選艱襯鬱 ) 更多	积极	2023-10-23
				Docetaxel	夢願鹽衊鏇淵選觸選膚(製顧範選膚膚餘選壓簾) = 鏇鏇廠網顧築構製膚網廠鏇餘鹽網衊壓簾鹹齋 (膚醖廠壓願夢選艱襯鬱 ) 更多