以原研公司Novartis Pharma Schweiz AG持证的盐酸卡马替尼片（商品名：妥瑞达®，规格：200mg）为参比制剂，以齐鲁制药有限公司生产的盐酸卡马替尼片（规格：200mg）为受试制剂，按有关生物等效性试验的规定，进行人体生物等效性试验，评估空腹状态下口服两种制剂的生物等效性和安全性。

开始日期2025-05-22

申办/合作机构

齐鲁制药有限公司

NCT06988475

/ Recruiting临床2/3期IIT

DETERMINE (Determining Extended Therapeutic Indications for Existing Drugs in Rare Molecularly Defined Indications Using a National Evaluation Platform Trial):An Umbrella-Basket Platform Trial to Evaluate the Efficacy of Targeted Therapies in Rare Adult, Paediatric and Teenage/Young Adult (TYA) Cancers With Actionable Genomic Alterations, Including Common Cancers With Rare Actionable Alterations.Treatment Arm 06: Capmatinib in Adult Patients With Cancers Harbouring MET Dysregulations

This clinical trial is looking at a drug called capmatinib. Capmatinib is approved as standard of care treatment for adult patients with certain types of lung cancer. This means it has gone through clinical trials and been approved by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in the UK.
Capmatinib works in lung cancer patients with a particular mutation in their cancer known as a METex14 skipping mutation.
Investigators now wish to find out if it will be useful in treating patients with other cancer types which have the same mutation or other specific mutations or changes which take place in the MET gene. If the results are positive, the study team will work with the NHS and the Cancer Drugs Fund to see if these drugs can be routinely accessed for patients in the future.
This trial is part of a trial programme called DETERMINE. The programme will also look at other anti-cancer drugs in the same way, through matching the drug to rare cancer types or ones with specific mutations.

开始日期2024-11-19

申办/合作机构

Cancer Research UK

[+4]

NCT06054191

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase II, Two Parallel Group Study of Neoadjuvant and Adjuvant Targeted Treatment in NSCLC With BRAF V600 or MET Exon 14 Mutations

This is a Phase II, two parallel group study assessing the efficacy and safety of neoadjuvant and adjuvant targeted therapy in patients with stage IB-IIIA NSCLC harboring BRAF V600 or MET exon14 mutations.

开始日期2024-02-01

申办/合作机构

中山大学

100 项与盐酸卡马替尼相关的临床结果

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100 项与盐酸卡马替尼相关的转化医学

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100 项与盐酸卡马替尼相关的专利（医药）

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416

项与盐酸卡马替尼相关的文献（医药）

2025-07-01·ANTICANCER RESEARCH

Heterogeneous c-Met Activation in Osteosarcoma Dictates Synergistic Vulnerability to Combined c-Met Inhibition and Methotrexate Therapy

Article

作者: Sasaki, Taro ; Oike, Naoki ; Li, Guidong ; Kawashima, Hiroyuki ; Ariizumi, Takashi ; Ogose, Akira

BACKGROUND/AIM:

Osteosarcoma (OS) treatment is challenging owing to chemoresistance and toxicity. Aberrant c-Met signaling drives OS progression, however, monotherapy with c-Met inhibitors is limited by resistance. Methotrexate (MTX), a cornerstone of OS chemotherapeutic, inhibits folate metabolism while sharing pathway crosstalk with c-Met signaling. This study investigated HGF/c-Met signaling activation mechanisms in OS cells and evaluated the synergistic cytotoxicity of the c-Met inhibitor PHA665752 combined with MTX.

MATERIALS AND METHODS:

Six OS cell lines (NOS-1, NOS-10, MG-63, OST, SaOS2, U-2 OS) were analyzed for MET/HGF expression using qRT-PCR and western blot. c-Met activation mechanisms were evaluated through HGF stimulation and neutralization experiments. Modulation of downstream signaling pathways was assessed by western blot analysis. Drug sensitivity was tested for c-Met inhibitors (PHA665752, PF04217903, AMG-458, and INCB28060) as well as MTX. The efficacy of drug combinations was evaluated using 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium (MTS) assays and Chou-Talalay synergy analysis.

RESULTS:

OS cell lines demonstrated heterogeneous c-Met activation patterns: HGF-dependent (U-2 OS), hybrid ligand/ligand-independent (OST, NOS-10), and constitutive activation (MG-63). PHA665752 showed moderate single-agent activity (IC₅₀: 2.97-6.99 μM), suppressing phosphorylated c-Met (p-Met), downstream PI3K/AKT and MAPK/ERK signaling, and inducing apoptosis. MTX showed differential potency across models, with high sensitivity for NOS-10, OST, and U-2 OS (IC₅₀: 0.038-0.861 μM). Synergy, defined as a combination index (CI) <1, was achieved in OST cells across all combination regimens (IC₁₀-IC₇₅), while U-2 OS displayed schedule-dependent synergy in simultaneous and sequential (PHA665752 → MTX) treatments at IC₃₀-IC₅₀.

CONCLUSION:

PHA665752 combined with MTX synergistically inhibits OS cell growth via dual suppression of c-Met signaling (PI3K/AKT, MAPK/ERK). and MTX-mediated cytotoxicity, highlighting the potential of co-targeting overlapping pathways to enhance OS treatment efficacy.

2025-06-01·JTO clinical and research reports

Combination Therapy With MET Tyrosine Kinase Inhibitor and EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor in Patients With MET-Overexpressed EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma

Article

作者: Wu, Jia-Jun ; Lo, Tse-Hsien ; Chang, Gee-Chen ; Chen, Kun-Chieh ; Chu, Cheng-Hsiang ; Zheng, Zhe-Rong

Introduction:

Dysregulated MET signaling, such as MET overexpression or MET amplification (METamp), is a important mechanism of resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma (LUAD). Combination therapy with EGFR TKIs and MET TKIs has revealed efficacy in these patients. This study aimed to analyze the real-world experience of TKI combination in patients with EGFR-mutant MET-overexpressed LUAD.

Methods:

This retrospective cohort study included patients with advanced EGFR-mutant LUAD who progressed after EGFR TKIs and were treated with combination therapy of EGFR TKIs and MET TKIs (capmatinib or tepotinib). Immunohistochemistry was used to detect MET overexpression.

Results:

This study included 27 patients, with a median age of 69 years; 40.7% of the patients were male individuals, and 88.9% never smoked. Overall, the treatment response of the TKI combination reported 29.6% (eight of 27) partial response, 55.6% (15 of 27) stable disease, a median progression-free survival of 7.3 months, and an overall survival of 26.9 months. The adverse events were mostly grade 1 to 2, with only one patient experiencing a grade 3 or greater event, which was peripheral edema. The most common adverse events were hypoalbuminemia (44.4%), increased creatinine (44.4%), and peripheral edema (44.4%). Eight patients underwent next-generation sequencing analysis, and two (25.0%) of them had METamp. Three patients (37.5%) had TP53 mutations, which were the most common concurrent alterations. Those with positive METamp had significantly longer median progression-free survival than those without (25.3 versus 5.8 mo; p = 0.034).

Conclusions:

The TKI combination reported clinical activities in patients with advanced EGFR-mutant LUAD resistant to EGFR TKIs and mild toxicity in those with MET overexpression.

2025-05-25·Cureus Journal of Medical Science

Molecular Profiling: Genomic-Guided Therapy for Lung Adenocarcinoma

Article

作者: Nieves Figueroa, Hector A ; Rodriguez Cintron, William

Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for the majority of lung cancer cases and is frequently diagnosed at advanced stages, leading to poor survival outcomes. Molecular analysis can identify actionable mutations, such as mesenchymal-epithelial transition (MET) exon 14 skipping mutations, which serve as therapeutic targets. Capmatinib, a selective MET tyrosine kinase inhibitor (TKI), has emerged as a promising targeted therapy for this molecular subtype. We present the case of an 83-year-old former smoker with a history of chronic obstructive pulmonary disease who was diagnosed with stage 4A metastatic lung adenocarcinoma. Molecular profiling revealed a MET exon 14 skipping mutation. The patient was initiated on capmatinib, resulting in sustained disease stability and a reduction in the lesion size over a three-year follow-up. This case highlights the clinical utility of molecular testing in NSCLC, particularly for identifying MET exon 14 alterations that guide targeted therapy. Capmatinib demonstrated durable disease control and was well tolerated, offering a viable alternative to conventional chemotherapy in an elderly patient with significant comorbidities. These findings support the integration of precision oncology into the management of advanced NSCLC and underscore the potential of MET TKIs to improve outcomes in this high-risk subgroup.

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项与盐酸卡马替尼相关的新闻（医药）

2025-06-14

·靶点圈

Vol.01-MET的生物学特性与信号通路-MET的整体架构间质上皮细胞转化因子(MET)基因为原癌基因，也称c-MET，位于7号染色体(7q31)。其编码的蛋白属于跨膜酪氨酸激酶受体(RTK)，结构为：● 胞外区：①α链(32kDa)：含SEMA结构域(介导配体HGF结合及受体二聚化)、PSI铰链区(参与蛋白成熟)，以及IPT1结构域(辅助HGF结合)。②β链(120kDa)：含跨膜区，连接胞外与胞内结构。● 胞内区：①近膜结构域(JM)：含酪氨酸残基Y1003，调控MET内吞和降解。②酪氨酸激酶结构域：含活化位点Y1234和Y1235，磷酸化后激活下游信号。③C端对接位点：含Y1349和Y1356磷酸化位点，招募衔接蛋白(如GAB1、GRB2)启动信号级联。图1 MET的分子结构MET的成熟与活化● 肝细胞生长因子(HGF)：MET的天然配体，由癌症相关成纤维细胞(CAFs)和间充质基质细胞(MSCs)分泌，以无活性单链前体形式存在。● 配体依赖性激活：HGF经蛋白酶切割为活性异二聚体后，与MET胞外结构域的SEMA域结合，激活下游信号通路，调控细胞的增殖、迁移、侵袭以及血管的生成。图2 MET与天然配体HGF的结合模式● 非配体依赖性激活：MET与其他受体(如EGFR、整合素)互作或基因突变导致组成型激活。MET的下游信号通路● MAPK/ERK通路：磷酸化的MET通过SH2域结合适配蛋白GRB2，招募SOS激活RAS，依次激活RAF、MEK、ERK，最终调控核内基因表达。促进细胞增殖、分化。● PI3K/Akt通路：磷酸化的MET招募PI3K，催化PIP2生成PIP3，激活Akt，进而调控mTOR。抑制凋亡，促进代谢、蛋白合成和细胞周期进展。● JAK-STAT通路：MET间接激活JAK或SRC激酶，磷酸化STAT蛋白(如STAT3)，使其二聚化并转位至细胞核，调控基因转录。参与细胞分化、免疫应答和肿瘤微环境调控。● 与其他通路互作：与EGFR、HER2等形成异源二聚体，激活Src、PLCγ等通路，增强肿瘤恶性表型。图3 MET相关信号通路MET的调控机制● S985磷酸化：抑制Y1234/1235等位点的磷酸化，阻断下游信号。● Y1003磷酸化：招募E3泛素连接酶CBL，促进MET泛素化降解，限制信号持续时间。● 内体信号与降解：MET-HGF复合物经内吞进入早期内体或核周区，部分通过溶酶体或蛋白酶体降解，避免过度激活。MET信号通路的异常激活MET基因扩增或突变导致其持续激活，绕过负调控机制，驱动细胞无限增殖。图4 MET的相关基因突变位点● MET基因扩增：导致MET蛋白过表达，持续激活下游信号，与EGFR-TKI耐药相关。常见于NSCLC(约20-25%)、肝癌和胃癌，扩增水平与肿瘤恶性程度正相关，如MET高扩增患者预后更差。● METexon14跳跃突变：破坏近膜结构域对激酶的负调控，阻碍MET泛素化降解，导致受体持续激活。常见于NSCLC(3-4%)和肉瘤，突变患者对MET抑制剂(如Capmatinib)敏感，但易引发二次耐药突变(如D1228N/V、Y1230C)。● 激酶结构域突变：如D1228N/V、Y1230C等突变直接激活激酶活性。● 基因融合：MET与其他基因融合(如ETV6-MET)通过异常蛋白结构驱动信号持续传导。图5 METexon14跳跃突变对受体功能的影响MET的检测方法● 分子检测：NGS、FISH(金标准)、RNA测序(检测METexon14更敏感)。● 免疫组化(IHC)：评估MET蛋白表达(H评分≥200为高表达)，但与基因扩增/突变一致性低，需结合多方法提高准确性。● 液体活检：通过ctDNA动态监测MET变异，克服组织样本不足的局限，但标准化仍需优化。表1 MET突变类型和检测方法Vol.02-MET相互作用的细胞表面蛋白网络-受体酪氨酸激酶(RTKs)● RON、ROR1：与MET异源二聚化，促进肿瘤增殖、化疗耐药及侵袭。● EGFR/HER家族：MET与EGFR/HER2/HER3形成交叉信号网络。EGFR抑制剂可诱导MET代偿性激活，反之MET扩增通过HER3激活PI3K，导致EGFR-TKI耐药。联合抑制MET与EGFR可克服耐药(如奥希替尼+Savolitinib)。● VEGFR：在胶质母细胞瘤中，VEGF通过招募PTP1B抑制MET磷酸化，而抗VEGF治疗(如贝伐珠单抗)可解除其抑制，增强MET活性。联合抑制VEGFR与MET可抑制肿瘤侵袭。共受体(Co-receptors)● CDCP1：与MET互作促进EGFR靶向药物耐药、上皮-间质转化(EMT)及转移。在奥希替尼耐药的肺癌中，CDCP1与AXL/SRC轴激活AKT，沉默CDCP1可恢复药物敏感性。● Neuropilin-1(NRP1)：增强MET-EGFR信号串扰，促进胰腺癌细胞侵袭。抑制NRP1可增强MET抑制剂疗效，逆转耐药。图6 与MET相互作用的受体酪氨酸激酶和共受体黏附分子(Adhesion Molecules)● 整合素(Integrins)①Inside-out信号：MET通过HGF诱导整合素表达(如α9)、磷酸化(如β4)及内吞循环(如β1)，增强细胞黏附、迁移和侵袭能力以及血管的生成。②Outside-in信号：整合素结合细胞外基质(如纤连蛋白)直接激活MET，不依赖HGF。● 四跨膜蛋白(Tetraspanins)：CD151通过增强MET-整合素互作促进胃癌细胞增殖；CD82抑制MET磷酸化，阻断迁移。四跨膜蛋白还参与MET向细胞外囊泡(EVs)的分选，影响细胞间通讯。蛋白酶(Proteases)● ADAM10：切割MET胞外域，调控其降解与EV分选。ADAM10活性降低可导致MET积累，增强增殖信号，与激酶抑制剂耐药相关。图7 与MET相互作用的粘附分子和蛋白酶其他受体● CD44：多种剪接变体(如CD44v6、v9)与MET互作，促进HGF依赖的激活、内吞及NF-κB/TGF-β信号。CD44v6在结直肠癌干细胞中驱动转移，靶向CD44v6可抑制MET信号及肿瘤生长。● Plexins：PlexinB1与MET结合，通过Sema4D激活侵袭信号，或通过Shp2磷酸酶抑制MET活性，取决于细胞背景。例如，在乳腺癌中，PlexinB1与MET互作抑制迁移，而与ErbB2互作则促进迁移。● GPCRs与NMDAR：GPCR激动剂通过Src或ADAM酶激活MET；NMDAR与MET在三阴性乳腺癌中协同促进侵袭，抑制NMDAR可阻断MET聚类与信号传导。图8 与MET相互作用的CD44、Plexins、GPCR和NMDAR表2 MET相互作用蛋白和复杂功能Vol.03-MET对肿瘤微环境(TME)的免疫调控-免疫抑制性细胞募集与极化● 肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)：MET激活通过PI3K/AKT/mTOR和STAT3通路诱导M1型巨噬细胞向免疫抑制性M2型极化，分泌TGF-β、PGE2和VEGF，促进肿瘤进展。此外，HGF/MET信号还通过调控HIF-2和Arg-1表达，增强M2型巨噬细胞的免疫抑制功能。● 髓源性抑制细胞(MDSCs)：MET激活通过ERK1/2-ETV4-CCL2和STAT3通路招募MDSCs至肿瘤微环境，分泌IL-1、IL-6和ROS抑制T细胞功能。此外，MSCs还可通过HGF/MET-STAT3轴促进MDSCs增殖。● 调节性T细胞(Tregs)：MET激活可间接促进Tregs增殖，通过分泌TGF-β和IL-10抑制细胞毒性T细胞(CTLs)和NK细胞活性。图9 HGF/MET信号通路对免疫抑制细胞的影响及其相互作用细胞毒性免疫细胞功能抑制● T细胞耗竭：MET通过上调肿瘤细胞PD-L1表达，与T细胞PD-1结合后抑制PI3K/Akt/mTOR和Ras/MEK/ERK信号，导致T细胞代谢紊乱和周期停滞。● NK细胞与树突状细胞(DCs)：TGF-β分泌增加抑制NK细胞活化；HGF通过抑制DC抗原呈递能力，促进Tregs分化和IL-10分泌。图10 HGF/MET信号通路异常激活对T/NK细胞的影响表3 HGF/MET信号通路对肿瘤微环境中细胞的影响细胞外基质(ECM)与血管生成● ECM重塑：CAFs通过分泌HGF激活MET，同时释放CCL2、Chi3L1等趋化因子招募免疫抑制细胞，并通过MMPs重塑ECM降解基底膜，合成纤连蛋白、胶原蛋白等促进肿瘤细胞迁移。此外，ECM中的蛋白酶(如matriptase、MMP-2)激活HGF，增强MET信号的旁分泌效应以及CAFs与肿瘤细胞的黏附(如通过Galectin-3)。 ● 血管生成促进：激活VEGF-A和FGF19/FGFR4通路，诱导新生血管形成，为肿瘤提供营养并促进转移。代谢重编程与免疫细胞功能抑制● 糖酵解增强：c-MET激活上调葡萄糖转运体(GLUTs)，促进乳酸生成，抑制T细胞线粒体功能和细胞毒性。● 氨基酸耗竭：通过上调谷氨酰胺酶(GLS)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和精氨酸酶1(ARG1)等酶消耗肿瘤微环境中的必需氨基酸(如色氨酸、精氨酸)，导致T细胞停滞于G0期，同时诱导MDSCs的免疫抑制表型。图11 MET对代谢重编程、免疫抑制TME和免疫细胞功能的影响与其他通路的交互致癌作用● TGF-β通路协同：共同促进EMT和M2型巨噬细胞极化，抑制CD8+T细胞浸润，如在胰腺癌中形成“免疫沙漠”型微环境。● EGFR通路交叉激活：在EGFR-TKI耐药NSCLC中，MET扩增可通过PI3K/AKT通路绕过EGFR抑制，形成“补偿性激活”。● Galectin家族互作：Gal-3、Gal-4、Gal-7等通过与c-MET互作，可增强肿瘤细胞黏附、迁移和免疫逃逸，促进肿瘤转移。例如Gal-3在甲状腺癌中增强受体稳定性，Gal-4在胃癌中促进腹膜转移，Gal-7在皮肤癌中激活c-MET信号。靶向Galectin/MET轴可能增强免疫治疗效果。图12 Galectin家族在MET信号传导中的作用● PD-L1通路交叉激活：c-MET激活可通过GSK3β磷酸化促进PD-L1降解，但c-MET抑制剂(如Tivantinib)可能通过稳定PD-L1表达导致免疫治疗耐药，但其抑制效果因肿瘤类型而异。图13 MET对各种肿瘤中PD-L1表达的影响Vol.04-靶向MET的治疗手段-图14 靶向MET相关的免疫疗法单克隆抗体(mAbs)● 作用机制：阻断HGF与MET结合，抑制受体激活及下游信号(如PI3K/Akt、MAPK)。亦或是诱导MET内吞降解，减少肿瘤细胞表面受体表达。● 代表药物：①Rilotumumab：靶向HGF，在胃癌/食管癌II期试验中联合化疗延长MET高表达患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。②Telisotuzumab(ABT-700)：靶向MET，在MET扩增的NSCLC患者中客观缓解率(ORR)达40%，目前正在开展III期试验。③Onartuzumab：靶向MET，阻断与HGF结合，诱导MET内吞降解，在NSCLC中与厄洛替尼联用延长PFS。图15 靶向MET的单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)● Type1抑制剂(结合活性构象)：①Type1a：如克唑替尼，结合活性构象ATP口袋，用于METexon14跳跃突变的NSCLC，高拷贝数患者ORR为32–38%，但中枢渗透差，对脑转移疗效有限。②Type1b：如卡马替尼、替泊替尼，选择性更高，初治患者ORR为40–46%，卡马替尼对脑转移有效(颅内控制率92%)。● Type2抑制剂(结合非活性构象)：如卡博替尼、美瑞替尼，结合非活性构象，抑制多种激酶(MET、VEGFR2)，用于MET扩增或耐药患者，延长生存期。图16 靶向MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的分类● 代表药物：①Tivantinib：非ATP竞争性抑制剂，Ⅱ期试验显示对胃癌单药疗效有限，需联合其他疗法。②Crizotinib：靶向MET和ALK，对MET扩增的胃癌患者有个案响应，但缺乏大规模验证。③Foretinib：多靶点抑制剂(MET、VEGFR等)，Ⅱ期试验显示疾病稳定率20.2%，但未达缓解终点。抗体-药物偶联物(ADCs)● 作用机制：靶向MET阳性肿瘤细胞，通过内吞释放细胞毒素(如MMAE、PBD)，诱导肿瘤细胞凋亡，并通过“旁观者效应”杀伤邻近癌细胞。● 代表药物：①ABBV-399(Teliso-V)：抗体为ABT-700，载荷为MMAE毒素，在MET高表达的NSCLC中ORR为23%，已进入III期试验。对其他MET抑制剂耐药的肿瘤仍有效，因作用不依赖信号通路激活，仅需受体表达。②SHR-A1403：非裂解linker连接微管抑制剂SHR152852，在EGFR-TKI耐药的NSCLC模型中有效，且安全性优于传统ADCs。在胰腺癌模型中抑制胆固醇合成，诱导细胞周期停滞和凋亡。③TR1801-ADC：靶向MET的第三代ADCs，载荷为吡咯苯并二氮杂卓(PBD)，在胃癌/头颈癌PDX模型中达90%完全缓解，对低至中等MET表达肿瘤亦有效，尤其对吉西他滨耐药肿瘤有效。图17 靶向MET的ADCs双特异性抗体(BsAbs)● 作用机制：同时靶向MET与免疫细胞受体(如CD3、PD-1)，招募效应细胞或解除免疫抑制。● 代表类型：①MET/CD3 BsAb(如BS001)：同时结合MET和CD3，招募T细胞至MET+肿瘤细胞，在肺癌/卵巢癌模型中显著抑制肿瘤生长，联合PD-L1抗体可增强疗效。②MET/PD-1 BsAb：同时结合MET和PD-1，抑制MET信号并阻断PD-1/PD-L1相互作用，恢复T细胞功能并抑制肿瘤生长，在结直肠癌模型中诱导MET降解和巨噬细胞吞噬，恢复T细胞IFN-γ分泌。③MET/CD137 BsAb：通过CD137共刺激增强T细胞活性，减少脱靶效应，在实体瘤模型中提升细胞因子释放。表4 正在进行的临床实验的抗MET药物清单CAR-T细胞● 作用机制：工程化T细胞通过scFv识别MET，激活CD3ζ信号并分泌细胞因子(如IFN-γ、IL-2)，杀伤肿瘤细胞。● 代表研究：①第二代CAR-T(含4-1BB共刺激域)：在肝癌模型中显著抑制肿瘤生长，IFN-γ分泌量高于第一代，第三代CAR-T(双共刺激域)疗效更强②双靶向CAR-T(MET/PD-L1)：通过PD-L1抗体片段解除免疫抑制，在HCC模型中增强T细胞浸润，减少Tregs，克服PD-L1介导的免疫逃逸。③PD-1/CD28嵌合开关受体(CSR)：将PD-1抑制信号转为CD28激活信号，在胃癌模型中提升CAR-T持久性。CAR-NK细胞● 优势：无GVHD风险，低神经毒性，可通过ADCC效应杀伤肿瘤。● 代表研究：①MET CAR-NK-92细胞：在肺腺癌模型中，通过DAP10信号增强杀伤，单剂量显著减少循环肿瘤细胞和转移灶。②CC1-4 CAR-NK细胞：含NKG2D跨膜域，对H1299肺癌细胞毒性优于传统CAR-NK，且依赖MET表达水平。图18 MET特异性CAR-T/CAR-NK细胞表5 RTKs在实体瘤中CAR免疫细胞的临床试验联合免疫治疗策略● MET抑制剂+免疫检查点抑制剂(ICI)：可减少中性粒细胞介导的免疫抑制，恢复CD8+T细胞功能，增加效应T细胞浸润，从而增强PD-1抗体疗效。①Capmatinib+帕博利珠单抗：在NSCLCⅡ期试验中，虽因入组率低终止，但显示可恢复CD8+T细胞穿孔素分泌。②Cabozantinib+纳武利尤单抗：在肾癌Ⅲ期试验中，延长PFS和OS，机制与减少MDSCs、增强T细胞浸润相关。● MET抑制剂+表观遗传调控/代谢干预：①抑制IDO/ARG1等代谢酶，恢复T细胞功能，如c-MET抑制剂+色氨酸类似物。②联合HDAC抑制剂，逆转c-MET诱导的免疫抑制性表观遗传模式。● MET抑制剂+免疫细胞工程：在胃癌、肝癌的临床前模型显示，抑制MET可增强CAR-T/NK细胞的抗肿瘤效果。图19 针对c-MET的双特异性治疗方法表6 探索MET抑制剂与免疫治疗性抗体联合疗效的临床试验清单临床挑战与未来方向RenyuBio预后与耐药性●不良预后标志：MET高表达或METexon14突变与NSCLC、肝癌等患者的低生存率显著相关。●耐药机制①靶点突变：MET激酶域突变(如Y1230C/H、D1228N)、扩增或剪接变异等改变药物结合构象，导致对克唑替尼、卡马替尼耐药。②旁路激活：EGFR、HER3、KRAS等基因突变激活替代通路，或STING通路抑制导致免疫逃逸。现存挑战●肿瘤异质性①空间异质性：同一肿瘤内MET表达不均，部分区域低表达导致治疗逃逸；TNBC中克隆性异质性与化疗后残留病灶相关。②分子异质性：不同亚型对MET抑制剂响应差异显著，需结合MET扩增状态筛选患者。●脱靶毒性：小分子抑制剂可能干扰正常组织(如肝细胞)的MET功能；卡博替尼(Cabozantinib)等TypeII抑制剂因靶向VEGFR2引发高血压、蛋白尿等毒性。●抗体局限性：Onartuzumab等单克隆抗体因无法穿透ECM，对实体瘤疗效有限；双价抗体可能诱导MET二聚体激活。未来方向● 创新药物：①变构抑制剂：设计靶向MET非ATP结合位点的药物，规避激酶域突变耐药。②PROTAC降解剂：诱导MET蛋白酶体降解，如AR-672在临床前模型中显示高效性。●开发个性化生物标志物：如MET磷酸化水平、血清HGF水平、免疫细胞浸润特征，以精准筛选患者。●探索新疗法：研究多靶点联合疗法(如MET+PD-L1+TGF-β)及新型给药系统(如纳米药物)，增强靶向性和安全性，覆盖异质性肿瘤，克服耐药。● 多组学分析：利用单细胞分析和蛋白组学解析MET与免疫细胞的动态互作，优化治疗策略。同时，整合基因组(MET突变)、转录组(PD-L1表达)和蛋白组(p-MET水平)数据，制定个性化方案。抗体发现服务 & 产品01羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场02万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体03配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新中参考文献Sattler M, Salgia R. The expanding role of the receptor tyrosine kinase MET as a therapeutic target in non-small cell lung cancer. Cell Rep Med. 2025 Mar 18;6(3):101983. Ji M, Ganesan S, Xia B, Huo Y. Targeting c-MET Alterations in Cancer: A Review of Genetic Drivers and Therapeutic Implications. Cancers (Basel). 2025 Apr 29;17(9):1493.Zhao L, Qian C, Ma X, Wang X. Bioactive Products Targeting C-Met As Potential Antitumour Drugs. Anticancer Agents Med Chem. 2025;25(10):688-696.Xia Y, Huang C, Zhong M, Zhong H, Ruan R, Xiong J, Yao Y, Zhou J, Deng J. Targeting HGF/c-MET signaling to regulate the tumor microenvironment: Implications for counteracting tumor immune evasion. Cell Commun Signal. 2025 Jan 25;23(1):46.Gallo S, Folco CB, Crepaldi T. The MET Oncogene Network of Interacting Cell Surface Proteins. Int J Mol Sci. 2024 Dec 21;25(24):13692. Jabbarzadeh Kaboli P, Roozitalab G, Farghadani R, Eskandarian Z, Zerrouqi A. c-MET and the immunological landscape of cancer: novel therapeutic strategies for enhanced anti-tumor immunity. Front Immunol. 2024 Nov 27;15:1498391. Mer AH, Mirzaei Y, Misamogooe F, Bagheri N, Bazyari A, Keshtkaran Z, Meyfour A, Shahedi A, Amirkhani Z, Jafari A, Barpour N, Jahandideh S, Rezaei B, Nikmanesh Y, Abdollahpour-Alitappeh M. Progress of antibody-drug conjugates (ADCs) targeting c-Met in cancer therapy; insights from clinical and preclinical studies. Drug Deliv Transl Res. 2024 Nov;14(11):2963-2988. Iweala EEJ, Amuji DN, Oluwajembola AM, Ugbogu EA. Targeting c-Met in breast cancer: From mechanisms of chemoresistance to novel therapeutic strategies. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2024 Oct 22;7:100204. Ye L, Wang W, Li H, Ji Y, Le X, Xu X. Targeting the MET gene: unveiling therapeutic opportunities in immunotherapy within the tumor immune microenvironment of non-small cell lung cancer. 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抗体药物偶联物

2025-06-10

·ChenFJMU

新药速递｜2025年5月FDA批准上市3款新药【解读：从剂型，到临床药理，到合理用药】

ChenFJMU团队编辑（原创）思语湖畔QuoteLearning gives creativity. Creativity leads to thinking. Thinking provides knowledge. Knowledge makes you great.—Abdul KalamFDA新药速递【25年5月】看点FDA于2025年5月批准3款新药，分别为：治疗既往接受过系统治疗的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者的Avmapki Fakzynja Co-Pack组合疗法；治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的ADC药物Emrelis；治疗干眼症的Tryptyr眼药水。01首款联合疗法！Avmapki Fakzynja Co-Pack获FDA批准，专治KRAS突变的浆液性卵巢癌。02ADC药物突破性疗法！Emrelis: c-Met蛋白靶向的抗体药物偶联物治疗非鳞状非小细胞肺癌！03催泪神器，一天见效！TRPM8受体激动剂——Tryptyr获批上市用于治疗干眼症！细说FDA新药【25年5月】（ChenFJMU）Avmapki Fakzynja Co-Pack，01Avmapki Fakzynja Co-Pack（Avutometinib and defactinib，阿维替尼&地法替尼）是一种联合疗法，由Verastem Oncology公司研发，于2025年5月8日FDA加速批准上市，用于治疗既往接受过系统治疗的KRAS基因突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）成年患者。该联合疗法是首个且唯一获得FDA批准的针对该疾病的药物。Avutometinib是一种新型口服RAF/MEK双重抑制剂，它不仅抑制MEK激酶活性，同时还防止上游RAF对MEK的代偿性再激活。Defactinib是黏着斑激酶（FAK，又称PTK2蛋白酪氨酸激酶2，PTK2）和富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2（Pyk2）的抑制剂，它们是黏着斑激酶家族中非受体酪氨酸激酶的两个成员。FAK和Pyk2能够整合整合素和生长因子受体的信号，从而调节细胞的增殖、存活、迁移和侵袭。【结构与剂型处方】Avmapki Fakzynja Co-Pack是包含Avmapki（Avutometinib，阿维替尼）胶囊和阿维替尼（Defactinib，地法替尼）片剂的联用。Avmapki胶囊含有Avutometinib，这是一种激酶抑制剂。Avutometinib的化学名称是N-（3-氟-4-{[4-甲基-7-（2-嘧啶氧基）-2H-色原烯-2-酮-3-基]甲基}-2-吡啶基）-N’-甲磺酰胺钾盐。Avutometinib的分子式为C21H17FN5O5S（作为钾盐），其分子量为509.55。Avutometinib的化学结构如下图所示。阿维替尼钾是一种白色至淡黄色粉末。在水介质中，它在pH值1至7范围内几乎不溶。pKa为7.02。口服AVMAPKI胶囊含有0.8 mg阿维替尼（相当于0.864 mg阿维替尼钾盐），含有以下非活性成分：硬脂酸镁和甘露醇在羟丙甲纤维素胶囊外壳（角叉菜胶、羟丙甲纤维素、氯化钾、纯净水和氧化钛）中，印有黑色墨水（黑色氧化铁、丁醇、脱水酒精、异丙醇、氢氧化钾、丙二醇、纯净水、虫胶和强氨溶液）。Fakzynja片剂含有激酶抑制剂Defactinib，Defactinib的化学名称为N甲基-4-({4-[({3-甲基(甲磺酰基)氨基吡嗪-2-yl}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺盐酸盐。Defactinib的分子式为C20ClH22F3N8O3S（作为盐酸盐），分子量为546.96。Defactinib的化学结构如下所示。盐酸地法替尼是一种白色至淡黄色粉末。它在pH值为1时极微溶，在pH值为4.5至6.8的水介质中几乎不溶。pKa为3.81。Fakzynja片剂可口服，每个Fakzynja片剂含有200 mg Defactinib（相当于214.36 mg的Defactinib盐酸盐）和以下非活性成分：一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素和淀粉乙醇酸钠。【作用机制】RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）信号通路是细胞内重要的信号转导通路，可将细胞外刺激信号传递至细胞内，调控细胞多种生理功能。其过程为：细胞外生长因子与细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTKs）结合，引发RTKs二聚化和自身磷酸化，为含SH2结构域的鸟苷酸交换因子（GEFS）提供结合位点。GEFS与RTKs结合后，促使RAS蛋白结合GTP激活，激活的RAS蛋白招募并激活RAF蛋白，RAF蛋白磷酸化MEK蛋白使其激活，激活的MEK蛋白磷酸化ERK蛋白，激活后的ERK蛋白进入细胞核，磷酸化转录因子，调节细胞增殖、分化相关基因表达。即：细胞外生长因子→RTKs→RAS→RAF→MEK→ERK→核内转录调控。Avutometinib是一种RAF/MEK1抑制剂。Avutometinib诱导无活性RAF/MEK复合物的形成，并阻止RAF对MEK1/2的磷酸化。Avutometinib抑制MEK1/2和ERK1/2磷酸化和KRAS突变肿瘤细胞系的增殖。用Avutometinib治疗增加了磷酸化的黏着斑激酶（FAK）的水平。FAK和富含脯氨酸的酪氨酸激酶-2（Pyk2）是两种重要的非受体型酪氨酸激酶，它们在细胞信号转导中发挥关键作用。FAK和Pyk2可以通过多种机制激活RAS-RAF-MEK-ERK信号通路。Defactinib是FAK和Pyk2的抑制剂，抑制FAK自磷酸化。Avutometinib联合Defactinib可增强抗肿瘤作用。【药效学及药代动力学】药效学：Avutometinib和Defactinib的暴露-效应关系和药效反应时间过程尚未完全表征。在Avmapki Fakzynja Co-Pack的推荐剂量下（Avutometinib推荐剂量为3.2 mg，Defactinib推荐剂量为200 mg），没有观察到QTc间期>20 ms的平均增加。对于在RAMP-201（NCT04625270）中测量的88名PR间期患者，从基线到第1周期第15 d给药后4 h，平均PR间期增加了16 ms。药代动力学：Avutometinib在单次剂量范围为0.1~5 mg（批准推荐剂量的0.03~1.6倍）时表现出剂量比例增加的峰值血浆浓度（Cmax）和浓度时间曲线下面积（AUC）。在推荐剂量下没有观察到Avutometinib的显著积累。Defactinib在Cmax和AUC中表现出剂量比例增加，每日两次给药范围为12.5 mg至450 mg（批准推荐剂量的0.06至2.25倍）。Defactinib在大约15 d内达到稳态血浆浓度。在批准推荐剂量下，Defactinib积累为1.5倍。吸收：在禁食条件下，Avutometinib峰值血浆浓度（Tmax）的中位时间约为2 h。在进食条件下使用Defactinib的Tmax的中位时间约为4 h。高脂餐后Avutometinib的AUC无临床显著差异。高脂餐后Avutometinib Cmax降低了29%。使用高脂肪膳食后，Defactinib的AUC增加了2.7倍，Cmax增加了1.9倍。分布：Avutometinib稳态表观分布体积（Vd）为25 L（19%）。Avutometinib人血浆蛋白结合率为99%。Defactinib稳态表观Vd为1560 L（59%）。Defactinib人血浆蛋白体外结合率为90%。消除：Avutometinib消除半衰期为51 h（28%），表观口服清除率（CL/F）为0.3 L/h（30%）。Defactinib消除半衰期为9 h（171%），CL/F为69 L/h（173%）。代谢：Avutometinib主要通过CYP3A4和非酶降解代谢。Defactinib主要由CYP3A4和CYP2C9代谢。在血浆中鉴定出两种主要代谢物，N-去甲基磺胺（M2）和N-去甲基酰胺（M4）。M2和M4的AUC分别占Defactinib暴露的92%和28%。与Defactinib相比，M2是无活性的，M4是等效的。排泄：单剂量放射性标记的Avutometinib 2.4 mg（批准推荐剂量的0.8倍）后，粪便中恢复了39%（9.5%不变）的剂量，尿液中恢复了52%（3.2%不变）。单次剂量放射性标记的Defactinib 400 mg（批准推荐剂量的2倍）后，粪便中恢复了87%（52%不变）的剂量，尿液中恢复了7.6%（0.8%不变）。特定人群：轻度和中度肾损伤或轻度肝损伤，Avutometinib和Defactinib的药代动力学均没有观察到临床显著差异。重度肾损伤或中度至重度肝损伤对Avutometinib和Defactinib药代动力学的影响均尚不清楚。药物相互作用：强CYP3A4抑制剂：与伊曲康唑（强CYP3A4抑制剂）同时使用时，未观察到Avutometinib药代动力学的临床显著差异。与伊曲康唑（强力CYP3A4抑制剂）每天200 mg同时使用10 d后，Defactinib的Cmax增加了2.2倍，AUC增加了3.9倍。M4的AUC增加了2.2倍，Cmax减少了6.8%。强CYP3A4诱导剂：在与苯妥英（强CYP3A4诱导剂）联合给药23 d，3次/d，第17 d单次给药阿维替尼2.4 mg（批准推荐剂量的0.8倍）后，Avutometinib的AUC下降了34%，Cmax没有临床显着变化。与苯妥英（强CYP3A4诱导剂）联合给药23 d，3次/d，第14 d单次给药Defactinib 200 mg（批准推荐剂量的1.0倍）后，Defactinib的Cmax下降了83%，AUC下降了87%。M4的AUC下降了79%，Cmax下降了70%。质子泵抑制剂（PPIs）：Defactinib表现出pH依赖性的水溶解度。每天同时使用多剂量奥美拉唑（PPI）40 mg后，Defactinib的AUC下降了79%，Cmax下降了85%。M4的AUC下降了83%，Cmax下降了88%。。CYP450酶：Avutometinib是CYP3A4底物，但不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的底物。Avutometinib不是CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的抑制剂。Avutometinib不是CYP3A4、CYP2B6和CYP1A2的诱导剂。Defactinib是CYP3A4和CYP2C9底物，但不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19和CYP2D6的底物。Defactinib是CYP3A4和CYP2C9的可逆抑制剂，但不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19和CYP2D6。Defactinib是CYP3A4的时间依赖性抑制剂。Defactinib是CYP2B6和CYP1A2的诱导剂，但不是CYP3A4的。UGT酶：Defactinib可能在临床相关浓度下抑制UGT1A1。转运系统：Avutometinib是P-gp和BCRP的底物，但不是MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1和OCT2的底物。Avutometinib不是P-gp、BCRP、MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1和OCT2的抑制剂。Defactinib是BCRP和P-gp底物，但不是MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1和OCT2的底物。Defactinib是P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和MATE2-K的抑制剂，但不是MATE1、OAT1、OAT3、OCT1和OCT2的抑制剂。【非临床毒理学】目前还没有研究评估Avutometinib的致癌潜力。Avutometinib在细菌反向诱变（Ames）试验中没有诱变作用，在体外中国仓鼠肺染色体畸变试验或体内大鼠骨髓微核试验中没有致裂作用。尚未对Avutometinib进行专门的生育研究。尚未使用defactinib进行致癌性研究。Defactinib在细菌反向诱变（Ames）试验中无致突变性，在体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中无致裂性。Defactinib在体外微核试验中通过非基因机制和在体内大鼠骨髓微核试验中呈阳性。尚未使用Defactinib进行专门的生育研究。【动物毒理学和药理学】在大鼠和猴子长达13 w的重复剂量毒性研究中，观察到多个器官的组织矿化，剂量分别为≥0.01 mg /kg/d和0.03 mg /kg/d（分别为基于AUC的推荐剂量下人类暴露的≥0.06倍和1.4倍），以及大鼠无机磷的增加。在猴子的心电遥测监护研究中，单次口服Avutometinib使收缩压、舒张压和平均血压升高1 mg/kg（大约是推荐剂量下人类Cmax的15倍）。在长达13 w的大鼠重复剂量毒理学研究中，观察到心肌变性和坏死剂量≥0.01 mg/kg/d（低于基于AUC的推荐剂量下的人类暴露）。在一项狗的心电遥测监护研究中，单次口服Defactinib在剂量≥5 mg/kg时（大约是基于AUC的推荐剂量下的人类暴露）降低心肌收缩力，在剂量≥25 mg/kg/d时（≥2.7倍于基于AUC的推荐剂量下的人类暴露）增加心室收缩压、舒张压和平均血压。在狗的13 w重复剂量毒理学研究中，在剂量≥1 mg/kg/d时（低于基于AUC的推荐剂量下的人类暴露），在剂量和恢复期结束时观察到心肌肥大。【临床研究】Avmapki Fakzynja Co-Pack的疗效在一项开放标签、多中心研究RAMP-201（NCT04625270）中进行了评估，有57名可测量的KRAS突变复发性LGSOC成年患者。患者至少接受过一次全身治疗，包括基于铂的治疗。KRAS突变状态通过使用肿瘤组织标本的下一代测序（NGS）或聚合酶链反应的前瞻性局部测试来确定。如果患者准备接受是去角质手术、正在接受华法林治疗、在过去一年中有需要全身治疗的活动性皮肤病或有眼部疾病（包括视网膜病理学史、活动性或慢性视觉显着性角膜疾病或青光眼），则被排除在外。通过局部测试确定的KRAS突变是G12V（53%）、G12D（35%）、Q61H（3.5%）、G12C（1.8%）、G12R（1.8%）、A146V（1.8%）以及G12x（1.8%）和密码子12/13（1.8%）处明确指定的突变。14%的患者接受过1次全身治疗，25%的患者接受过2次全身治疗，18%接受过3次全身治疗，40%接受过3次以上全身治疗。所有患者都接受过铂类化疗，84%接受过激素治疗（作为维持或治疗），40%接受过贝伐单抗，21%接受过MEK抑制剂。患者在4周周期的前3周每周两次口服Avutometinib 3.2 mg，在4周周期的前3周每天两次口服Defactinib 200 mg，直到疾病进展或不可接受的毒性。主要疗效结果测量是由盲法独立审查委员会（BIRC）根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST）1.1版评估的总体反应率（ORR）。次要疗效结果测量是反应持续时间（DoR）。前72周每8周进行一次肿瘤反应评估，此后每12周进行一次。疗效结果如表5所示，主要疗效结果DRR占比44%，次要疗效结果DoR范围为3.3个月至31.1个月。40%。在25名应答者中观察到的肿瘤KRAS突变为A146V、G12D、G12R、G12V和Q61H。【用药指南】Emrelis，02Emrelis（Telisotuzumab vedotin-tllv，维汀-特立妥珠单抗ADC药物），由艾伯维公司研发，于2025年5月14日获FDA批准上市。Emrelis 是一种靶向 c-Met 蛋白受体的抗体-药物偶联物，治疗既往已接受过全身治疗且高度 c-Met 蛋白过表达的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。该疗法2022年1月被FDA授予突破性疗法认定。此外，获得FDA批准的治疗既往已接受过全身治疗且高度 c-Met 蛋白过表达的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的药物还有2020年获批的Tabrecta（Capmatinib，卡马替尼）、2021年获批的Tepmetko（tepotinib，特泊替尼）和Orpathys（Savolitinib，赛沃替尼）。【结构与剂型处方】Emrelis是一种由人源化免疫球蛋白G1k（IgG1k）单抗与小分子微管破坏剂单甲基奥瑞斯汀E（MMAE）通过蛋白酶可切割的缬氨酸-瓜氨酸（vc）连接臂连接而成的c-Met靶向抗体药物偶联物（ADC）。每个单克隆抗体分子平均携带3个MMAE分子。其分子量约为152 kDa。Emrelis注射液是一种无菌、白色至灰白色的冻干粉，不含防腐剂，每瓶装有单剂量，需在静脉输注前进行复溶和稀释。Emrelis提供20 mg或100 mg的剂量，使用无菌注射用水复溶后，每毫升溶液含有20 mg的Telisotuzumab，以及组氨酸（2.33 mg）、聚山梨酯80（0.10 mg）、蔗糖（70.0 mg）和注射用水。最后加入盐酸调节pH值至6.0。【作用机制】c-Met 是一个关键的受体酪氨酸激酶，其正常生理功能对发育和修复至关重要。然而，其信号通路的异常激活是驱动多种癌症恶性进展的核心机制。因此，c-Met已成为抗癌药物研发的重要靶点。Telisotuzumab是一种针对c-Met的抗体药物偶联物（ADC）。该抗体是一种人源化的IgG1k抗体，靶向肝细胞生长因子的细胞表面受体c-Met。小分子MMAE是一种微管破坏剂，通过一个蛋白酶可切割的连接子与抗体相连。当Telisotuzumab与过表达c-Met的细胞结合后，会进入细胞内部并裂解释放MMAE。MMAE破坏活跃分裂细胞的微管网络，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。在NSCLC异种移植模型中，能够精准地向表达c-Met的肿瘤细胞输送细胞毒性有效载荷，为非小细胞肺癌患者提供了一种新的治疗策略。【药效学及药代动力学】药效学：疗效和药效学反应时程的暴露-效应关系尚未得到充分表征。Telisotuzumab暴露量增加与3级周围神经病变、2级和3级眼表疾病的发生率增加相关。非结合MMAE暴露量增加与≥3级不良反应和致死性不良反应的发生率增加相关。药代动力学：吸收：Telisotuzumab达到最大血浆浓度的时间（Tmax）发生在静脉输注结束时，而MMAE的Tmax发生在给药后约5 d。分布：Telisotuzumab的分布容积为3.4 L。体外MMAE血浆蛋白结合率的范围为68%至82%。消除：Telisotuzumab的消除半衰期约为3 d，MMAE约为4 d。Telisotuzumab的清除率为1.3 L/d，MMAE为76 L/d。代谢：Telisotuzumab会分解代谢为小肽、氨基酸、未缀合的MMAE和未缀合的MMAE相关催化剂。特殊人群用药：孕妇：Telisotuzumab可能对胎儿造成伤害，并且损害生育能力。儿科：Telisotuzumab在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。肝损害患者：中度或重度肝功能损害患者避免使用Telisotuzumab。药物相互作用：Telisotuzumab与其他药物共同使用时的药代动力学效应尚未研究。免疫原性：对269位接受Telisotuzumab治疗的患者进行抗药物抗体（ADA）研究，有 22%（60/269）的患者出现Telisotuzumab抗体。38%（23/60）的患者检测到中和抗体，17%（23/60）的患者出现抗药物抗体和中和抗体，没有足够的数据来评估所观察到的抗Telisotuzumab抗体相关的药代动力学变化是否影响Telisotuzumab的安全性和有效性。【非临床毒理学】Telisotuzumab可能存在生殖毒性和遗传毒性；无致突变性；尚未进行致癌性研究。【临床研究】Telisotuzumab在一项多中心、随机、单组，多队列临床试验（NCT03539536）中进行疗效评估。符合条件的患者需要患有局部晚期或转移性NSCLC伴c-Met蛋白过表达，并接受过既往全身治疗。患者每2周接受1次1.9 mg/kg的Telisotuzumab静脉给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效指标是由设盲的独立审查委员会（BIRC）使用RECIST v1.1评估的总缓解率（ORR）和反应持续时间（DOR）。结果如表所示，受试者的ORR为35%，DOR为7.2个月。【用药指南】Tryptyr，03Tryptyr(Acoltremon，阿科特雷蒙），由爱尔康公司所研发，于2025年5月28日获FDA批准上市。Acoltremon是首款获批用于治疗干眼症的“First-in-Class”瞬时受体电位8型（TRPM8）受体局部激动剂。目前，使用人工泪液是治疗干眼症的常用方法，但大多数患者未能获得满意的治疗结果。Acoltremon的获批为治疗干眼症提供了一种全新的作用机制，有望很快惠及更多干眼症患者。【结构与剂型处方】Tryptyr (Acoltremon眼药水）0.003%含有TRPM8离子通道激动剂。Acoltremon的化学名称为(1R,2S,5R)-2-异丙基-n-（4-甲氧基苯基）-5-甲基环己烷-1-羧酰胺。Acoltremon的分子式为C18H27NO2，分子量为289.42 g/mol。Acoltremon是一种白色到淡黄色的结晶固体，不溶于水。Tryptyr滴眼剂是一种无菌、透明至微乳白色、无色等渗溶液，用于眼科外用，pH值约为7，渗透压为280至330 mOsm/kg。每mL的Tryptyr含有活性：0.003%的Acoltremon；非活性物质：聚氧35蓖麻油，磷酸二氢钠，氯化钠，羟丙纤维素和纯净水。Tryptyr不含抗微生物防腐剂。【作用机制】干眼症是最常见的眼部慢性疾病之一，由自然泪液分泌不足等复杂多因素引起，造成持续的刺痛、烧灼感、对光敏感、视力模糊和眼疲劳。Acoltremon是一款瞬时受体电位8型(TRPM8)受体激动剂，与TRPMB受体结合后，刺激TRPM8热感受器，将信号传递至角膜感觉神经，有效激活三叉神经信号，快速增加自然泪液的分泌，直接解决干眼症泪液缺乏的问题。【药效学及药代动力学】药代动力学：在第1、14和90天对25例干眼病患者进行PK评估，这些患者接受了Acoltremon（1滴，每天两次）治疗。共有3例（12.0%）血药浓度高于20 pg/mL（定量下限），最高血药浓度为213 pg/mL。特殊人群用药：1、儿科患者：Acoltremon在儿科患者中的安全性和有效性尚未得到证实。2、孕妇：Acoltremon未观察到母体或胎儿的毒性。3、老年：Acoltremon在老年和年轻患者之间没有观察到临床相关的安全性差异。【非临床毒理学】Acoltremon尚未进行致癌性和生育能力研究；Acoltremon无致突变性。【临床研究】两项随机、多中心、双盲、载体对照研究（COMET-2 [NCT-05285644]和COMET-3 [NCT-05360966]）支持了Acoltremon治疗干眼症的疗效。患者按1:1的比例随机分配到Acoltremon或对照剂（安慰剂），每天两次，持续90天。研究期间不允许使用人工泪液。结果如图所示，在第14天（主要终点）使用Acoltremon治疗的患者中，COMET-2研究中42.6%的患者的Schirmer评分较基线增加≥10 mm， COMET-3研究中53.2%的患者在第14天的Schirmer评分较基线增加≥10 mm，而在COMET-2研究和COMET-3研究中，分别有8.2%和14.4%的患者接受了载体治疗。两项研究均观察到Acoltremon组与安慰剂相比泪液生成具有统计学差异。【用药指南】编辑：蔡栅愉排版：周纯情补充和审核：陈昌买推送：ChenFJMU（欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）

上市批准临床结果抗体药物偶联物突破性疗法

2025-06-09

·药智网

c-Met赛道成为下一个MNC必争靶点

5月14日，艾伯维的维特立妥组单抗成功获得FDA加速批准上市，用于治疗c-Met高表达NSCLC二线治疗。自此，ADC领域迎来第15个经成药性验证的靶点，并且维特立妥组单抗也成为c-Met靶点内首个获批的ADC疗法，这意味着这个曾在小分子和双抗领域打拼多年的“老靶点”，如今的出路已然转向了ADC这个全新的赛道。四大突变奠定c-Met靶点概念近二十年来，针对肿瘤的靶向治疗研究取得了显著进展，并极大地延长了患者的生存期。而在众多肿瘤驱动基因中，间质上皮细胞转化因子（MET）被认为是继EGFR、ROS1、ALK之后最重要的治疗靶点之一，其靶向治疗药物的研发也日益成为行业的关注焦点。资料显示，MET基因位于人类7号染色体上，对细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成等生理过程起着至关重要的调控作用。其病理状态下的基因异常方式主要有四种，即MET-14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达与MET融合。而目前，除维特立妥组单抗所在的c-Met ADC之外，领域内其实已有多种类型的c-Met靶向药物获批上市，包括小分子抑制剂与双特异性抗体。1. MET-14号外显子跳跃突变METex14跳跃突变，是指14号外显子两侧选择性剪接位点发生突变，引发MET蛋白无法与泛素化蛋白结合，影响MET蛋白的降解，形成持续性的信号传导，促进了肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。对于该项突变而言，其占比整体肿瘤患者基数比例较小，以NSCLC为例，中国人群的METex14跳跃突变比例为0.9%-2.0%；海外人群的METex14跳跃突变比例虽略高，却也仅2%-4%。也就是说该领域在肺癌市场中的总体市场空间有限，属于小众领域。不过，由于该突变类型的肿瘤细胞具有高侵袭性特征，往往在抗肿瘤治疗过程中常出现耐药性与患者预后不良，且一线化疗与免疫治疗的整体疗效均不佳，但小分子靶向治疗的研究结果却显示其在PFS和OS上具备一定优势。因此，该类型肿瘤也成为了c-Met靶点领域最早的发力方向，也是彼时小分子靶向药的研发集中地。目前，全球领域已有多个针对MET/TKIs靶点的小分子药物上市，例如赛沃替尼(Savolitinib)、谷美替尼(Glumetinib)、伯瑞替尼(Bozitinib)、特泊替尼(Tepotinib)、卡马替尼(Capmatinib)等，并且有效性与安全性均较为显著。-赛沃替尼谷美替尼伯瑞替尼特泊替尼卡马替尼项目III期（NCT04923945）II期（GLORY研究）II期（KUNPENG研究）II期（VISION研究）II期（GEOMETRY mono-1）分组-初治经治--初治经治ORR62%71%60%75%51.4%68%44%DOR12.5个月8.2月8.5月16.5个月18个月16.6个月9.7个月mPFS13.7个月11.7月7.6月14.3个月11.2个月12.5个月5.5个月mOS-25.4月16.3月20.3个月19.6个月21.4个月16.8个月数据来源：公开数据整理2. MET蛋白过表达MET蛋白过表达的原因较多，缺氧环境、炎症因子、促血管生成因子、HGF、其他致癌驱动基因的激活以及MET基因转录调控异常等因素都会导致，因此其治疗与新药研发难度也相对较高。发生率方面，与外显子跳跃突变不同，其总体发生率平均仍在40-50%之间，并且MET蛋白过表达在不同肿瘤中的发生也存在较大差异，比如肺腺癌中MET蛋白过表达的占比就高达65%。因此，理论上该突变类型是MET相关肿瘤中的主要构成，整体市场空间相对更大。治疗方面，在艾伯维Telisotuzumab上市之前，临床上通常以谷美替尼治疗驱动基因阴性MET过表达的NSCLC患者，拥有不错的疗效（初治ORR为41.7%，经治ORR为35%），但对其余类型，如驱动基因阳性MET过表达、EGFR-TKIS耐药患者的效果则相对不佳。Telisotuzumab的出现，在EGFR-TKIS治疗后具有EGFR突变且伴随MET过表达的NSCLC患者方面表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的毒性。就目前来讲可以说是领域中的独一份，市场空间令人期待。3. MET扩增MET扩增是指MET基因在肿瘤细胞中的拷贝数显著增加。MET信号通路的激活通常是由于MEI扩增导致MET蛋白过表达，从而促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。理论上，MET扩增可分为原发MET扩增与TKI耐药型MET扩增，前者发生率较低（1%-5%），后者发生比例相对较高，在5%-22%之间。其既是MET相关性肿瘤中第二大类型，同时也是ALKTKIs耐药的机制之一。治疗方面，原发性扩增可分为EGFR+/MET扩增和EGFR-/MET扩增两类，前者主要考虑赛沃替尼联合奥希替尼，后者则考虑卡马替尼、特泊替尼、谷美替尼或克唑替尼单药进行治疗。但整体效果并未达理想状态；耐药型扩增方面，EGFR-TKIS联合MET-TKIS可能是潜在的治疗策略，奥希替尼联合赛沃替尼双靶向治疗在第一、二、三代EGFR-TKIS耐药后MET扩增NSCLC患者中均有不错的疗效与安全性。整体上，全球唯有专注该突变类型的新药在研，预计其将会是MET蛋白过表达之后的又一大市场。4. MET基因融合与其他MET基因与其他基因融合可以导致MET受体持续激活并驱动肿瘤的形成和发展。在NSCLC中，MET基因融合是一种相对罕见的分子异常,发生率在0.26%-0.5%，多为KIESB-MET融合基因，此部分目前暂无特殊新药专注。而针对上市4种不同的突变类型，也逐渐形成了如今领域内已有多重其余类型的靶向 c-Met药物获批上市的局面，包括小分子抑制剂、双特异性抗体与ADC。三个时代c-Met ADC顺势而生作为肿瘤治疗的重要靶点，c-Met的靶向药研发历程与上述四种突变的应对息息相关，并且如绝大多数新药领域一样，其也先后经历了多次技术变革，不仅反映出药物形式的革新，更揭示了精准医疗与广谱治疗策略的博弈。1. 小分子抑制剂的局限与启示c-Met领域早期，其研发方向主要聚焦于小分子抑制剂，2010年代以初克唑替尼、卡博替尼为代表的多激酶抑制剂成功上市，之后，诺华的Capmatinib、默克的Tepotinib和阿斯利康/和黄医药合作的Savolitinib也接踵而至，截止目前全球已有10款MET小分子靶向药获批上市。然而，受限于突变率不足10%和耐药性问题，这类药物虽疗效明确，却难以突破“小众疗法”的桎梏。这一阶段为后续研发埋下关键伏笔：如何扩大受益人群？2. 双抗技术的破局：从精准到广谱继小分子靶向药之后，强生的Amivantamab以EGFR/c-Met双抗设计打破僵局，其通过双靶点协同阻断，使一线治疗疾病进展风险降30%。临床获益显著拓宽。尽管当前年销售额仅8亿美元，但强生预测其销售峰值可达50亿美元，并有望占据一线治疗50%市场份额。这一数据凸显双抗技术对治疗范式的颠覆性影响。3. ADC技术：精准递送的新战场2024年，艾伯维的ADC药物Telisotuzumab Vedotin以34.6%的客观缓解率和14.6个月中位生存期，首次证明ADC在c-Met高表达肿瘤中的潜力。ADC通过“生物导弹”机制实现靶向杀伤，为克服耐药性和扩大适应症提供新思路，标志着c-Met靶点正式进入多技术平台竞争时代。很明显，从传统小分子到c-Met双抗的出现，是小分子耐药的临床需求满足，而从双抗到c-Met ADC的出现，却是对c-Met高表达市场的临床需求满足，虽然方向不同，但本质却是共通的。而且这样的发展规律一定程度上还将继续主导c-Met未来新药研发之路。早兴炽盛c-Met ADC的研发现状对于当前c-Met ADC领域而言，其远不及同领域的小分子靶向药与单双抗，虽目前已有首款产品上市，但整体研发进度仍处于早期阶段。据药智数据显示，全球该领域有报道的管线数量不足30款，进入临床阶段的c-Met ADC也仅10余款。其中除成功上市的Telisotuzumab外，仅一款产品进入了临床III期，即艾伯维的ABBV-400，之后则是5款处于临床II期的管线，如荣昌生物的RC108、科弈药业的KY-0301、普方生物的PRO-1286，其余管线则相对处于同一水平线（临床I期、临床申请、临床前）。数据来源：药智数据（点击查看大图）值得注意的是，尽管艾伯维的“维特立妥组单抗”在c-Met ADC领域已率先上市，是领域内绝对区别于c-Met小分子靶向药与双抗的存在，几乎在EGFR野生型市场的c-Met非小细胞肺癌患者池中处于独占地位。但随着更新颖的技术、更差异化的临床需求出现，c-Met ADC在研领域中也逐渐出现更差异化的技术类型，比如Payload的迭代选择、双靶点c-Met ADC的逐渐盛行。双抗ADCc-Met的研发未来随着ADC赛道日益激烈，全球药企在靶点、连接子和毒素分子上不断创新，在寻求差异化的路上，双抗ADC应运而生。原则上双抗ADC分为两大类，一者是双靶点ADC、另一者则是双表位ADC，而这样的分类在c-Met双抗ADC领域同样适用。1. EGFR/c-Met双抗ADCEGFR和c-Met作为癌症治疗中两个重要的临床验证靶点，其在多种癌症类型中均存在过表达，且预后不良。且EGFR和c-Met信号通路之间关联复杂，一条通路的激活可以触发另一条通路。理论上讲，一方面MET蛋白过表达和EGFR突变可以共存，这为双靶点治疗提供了强有力的理论依据。另一方面，同时靶向EGFR和c-Met能够更有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，克服单一靶点治疗的耐药问题。因此，近年来c-Met靶点领域已有多个针对EGFR/c-Met双抗ADC进入了临床试验阶段，展现出了良好的应用前景。比如科弈药业的KY-0301、普方生物的PRO-1286、安领科生物的ALK-202、百奥赛图的DM-005以及阿斯利康的AZD-9592，其中KY-0301与PRO-1286临床进展最高，已进入临床II期阶段。产品阶段药品名称技术类别靶点原研单位适应症方向管线状态临床II期KY-0301双抗ADCEGFR;MET科弈（浙江）药业科技有限公司实体瘤活跃PRO-1286双抗ADCEGFR;MET普方生物制药（苏州）有限公司实体瘤活跃临床Ⅰ期ALK-202双抗ADCEGFR;MET上海安领科生物医药有限公司实体瘤活跃DM-005双抗ADCEGFR;MET多玛医药科技（苏州）有限公司;百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司头颈癌;头颈部鳞状细胞癌;实体瘤;小细胞肺癌;消化系统肿瘤;等活跃AZD-9592双抗ADCEGFR;MET阿斯利康头颈部肿瘤;实体瘤;非小细胞肺癌活跃临床申请TQB-6411双抗ADCEGFR;MET正大天晴药业集团股份有限公司肿瘤活跃临床前VBC101-F11双抗ADCEGFR;MET上海橙帆医药有限公司实体瘤活跃临床前NXV01c双抗ADCEGFR;MET北京星亢原生物科技有限公司肿瘤活跃数据来源：药智数据普方生物的PRO-1286由靶向EGFR/c-Met双特异性抗体与有效载荷拓扑异构酶抑制剂Sesutecan组成，在去年的AACR年会上，普方生物展示了PRO-1286的临床前数据，2024年11月，Genmab开始开展PRO-1286的I/II期临床试验，预计2028年完成。科弈药业的KY-0301是其双抗ADC平台“TPEBEN”研发的全球首个纳米双抗ADC，可同时靶向c-Met与EGFR两个靶点，理论上可有效地将药物递送到肿瘤组织并解决药物在血液系统中过多停留引起的毒性，其早期临床实验中，KY-0301相比传统双抗ADC展现出更有效的肿瘤组织穿透性、更高的抗肿瘤活性和更优的安全性。阿斯利康的AZD9592是其开发的一款靶向EGFR/c-Met的双抗ADC，通过可切割Linker将抗体与TOP1i有效载荷AZ14170132（AZ0132）偶联，DAR值为6，主要旨在解决奥希替尼耐药。更值得注意的是，近期召开的多个全球学术会议上，诸多国产Biotech企业也在积极公布其EGFR/c-Met双抗ADC的布局，比如石药集团（SWY2321）、先声药业（SCR-A006）、康源博创（KA-2886-LD38）、启德医药（GQ1033）及恒瑞医药（E-cM-Topi）等。其实，对于EGFR/c-Met双抗ADC而言，其理论上更强的临床有效性与安全性只是其浅表优势之一，更重要其实是双靶点设计之下，既可以满足EGFR野生型市场的临床需求，又可以额外解决“MET扩增”所致的耐药性问题，增量市场无疑更深更大。2. B7H3/MET双抗ADC在双抗ADC理念影响之下，除EGFR/c-Met双抗ADC之外，部分药企也在积极布局其他差异化靶点，B7H3/MET双抗ADC正是其中之一。如前文所讲，c-Met虽是临床上一个公认的靶点，但其临床疗效却受c-Met信号驱动的肿瘤或c-Met高表达的肿瘤所限制，为了扩大潜在的治疗人群和抗肿瘤活性，随着c-Met和B7H3在多种实体肿瘤中共同表达的特性被发现，同时靶向B7H3和c-Met的双抗ADC也有望成为泛肿瘤治疗的关键策略之一。临床管线方面，B7H3/MET双抗ADC较前者而言，在研新药数量与临床进度均有所不及，目前仅有先声再明的SCR-A0011、科弈药业的KY-0601两款。产品阶段药品名称技术类别靶点原研单位适应症方向管线状态临床前SCR-A0011双抗ADCc-Met/B7-H3先声再明肿瘤活跃临床前KY-0601双抗ADCc-Met/B7-H3科弈药业实体瘤活跃数据来源：药智数据其中，先声药业的SCR-A0011是一款针对c-Met和B7H3的新型双特异性ADC，具有强大的抗肿瘤功效。在临床前研究中，SCR-A0011对多种癌症模型显示出了良好的抗肿瘤活性，能够有效抑制肿瘤细胞的生长和扩散。其独特的双靶点设计，能够同时靶向两个与肿瘤发生、发展密切相关的靶点，增强了药物的特异性和疗效，为胃肠道癌症的治疗提供了新的选择。除此之外，恒瑞医药也颇为重视c-Met靶点，先后开展c-Met ADC、EGFR/c-Met双抗、c-Met/HER3双抗ADC的研究。3. c-Met双表位ADC如前所述，除双靶点ADC之外，c-Met同样有不少药企正在积极布局双表位ADC，其虽不具备扩展潜在的治疗人群的优势，但其更强的靶向性和内化，更低的脱靶毒性可能、更强大的治疗效果也是其差异化发展的根本。目前，全球双表位ADC整体在研药物数量不多，c-Met正是其中主要构成之一，全球领域c-Met双表位ADC在研药物仅有两款，且临床进展均不甚活跃。产品阶段药品名称技术类别靶点原研单位适应症方向临床前REGN5093-M114双抗ADC（双表位）MET再生元制药癌症;非小细胞肺癌IDP-004双抗ADC（双表位）METInduPro Inc肿瘤数据来源：药智数据其中，再生元开发的REGN5093-M114，靶向MET两个不同表位的双抗ADC，该抗体为1+1非对称型双特异抗体，通过M114 Linker将抗体与毒素M24（美登素衍生物）连接，DAR值为3.2左右，其可以同时结合两个MET的不同的表位。总结来看，c-Met靶点领域的未来已足够清晰，与传统领域“小分子靶向药+传统ADC”玩法存在明显区别，如今领域内的玩法已呈现出多元化的发展之路，多靶点联动（EGFR/c-Met、B7H3/MET、TPBG/MET、HER3/MET）、多技术发展（小分子靶向药+双抗+双靶点ADC+双表位ADC）、多药物联合用药（免疫+靶向）已成为目前领域内新药研发主要考量。未来，c-Met领域的竞争或许将更聚焦于管线协同性和临床转化效率，技术迭代正处于跨越式的阶段，而这个阶段国内Biotech企业或许优势不小。小结从MET基因异常的分子机制到靶向药物的迭代革新，过去二十年的研究不仅揭示了这一通路在肿瘤发生发展中的核心作用，更推动了治疗策略从单一靶向向多维度精准治疗的跨越。‌小分子抑制剂、双抗技术、ADC药物‌的三次技术浪潮，更是标志着MET靶向治疗从“小众疗法”向广谱应用的转型。而通过现有c-Met ADC的研发格局，我们也可从中窥到该领域未来的发展的部分方向，比如：双抗ADC的差异化竞争：在艾伯维的维特立妥组单抗取得成药性突破的同时，以EGFR/c-Met双抗ADC、B7H3/MET双抗ADC与MET双表位ADC为代表的一系列双抗ADC或将成为领域未来的重要发展之路，也将会是维特立妥组单抗未来最大的竞争者。‌临床需求驱动的精准分层：从小分子到ADC,针对MET异常的四种类型（14号外显子跳跃突变、扩增、过表达、融合），其临床治疗策略正在逐渐走向细分化道路。如果小分子靶向药在‌METex14跳跃突变领域处于基石地位，那么继维特立妥组单抗开拓了‌MET过表达市场之后，‌MET扩增与‌MET融合或许也该提上日程了。本土创新愈发活跃：尽管艾伯维在c-Met ADC领域率先拔得头筹，但以目前中国药企（如恒瑞、荣昌、科弈药业）在MET靶点布局上的活跃表现，尤其在双抗ADC领域与国际巨头（如阿斯利康、艾伯维）的竞争差异，有望在未来形成中国创新药的特殊优势，领先全球。‌MET靶向治疗的发展史，是一部从分子机制到临床转化的精准医学典范。随着双抗ADC等新技术平台的成熟，未来十年或迎来“MET靶点红利期”——更多患者将受益于个体化治疗方案，而耐药性、异质性等难题的攻克仍需基础研究与临床实践的深度协作。这一领域的进步，不仅将改写肿瘤治疗格局，也为其他靶点的研发提供了可借鉴的范式。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准临床2期抗体药物偶联物临床结果加速审批

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研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
转移性非小细胞肺癌	加拿大	Novartis AG	2022-09-16
晚期非小细胞肺癌	欧盟	Novartis Europharm Ltd.	2022-06-20
晚期非小细胞肺癌	冰岛	Novartis Europharm Ltd.	2022-06-20
晚期非小细胞肺癌	列支敦士登	Novartis Europharm Ltd.	2022-06-20
晚期非小细胞肺癌	挪威	Novartis Europharm Ltd.	2022-06-20
MET外显子14跳变的非小细胞肺癌	韩国	Novartis Korea Ltd.	2021-11-23
c-Met阳性非小细胞肺癌	日本	Novartis Pharma KK	2020-06-29
非小细胞肺癌	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2020-05-06

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胶质瘤	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2024-11-19
血液肿瘤	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2024-11-19
神经母细胞瘤	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2024-11-19
软组织肉瘤	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2024-11-19
胃癌	临床3期	英国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2024-11-19
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	美国	Novartis Pharma Produktions GmbH	2021-09-22
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	美国	诺华（中国）生物医学研究有限公司	2021-09-22
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	美国	Novartis Pharma AG	2021-09-22
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	日本	Novartis Pharma Produktions GmbH	2021-09-22
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床3期	日本	Novartis Pharma AG	2021-09-22

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2025	N/A	MET外显子14跳变的非小细胞肺癌一线 MET Exon 14 Skipping+	17	Capmatinib	顧遞壓糧餘鑰願艱築壓(築願壓觸製糧繭範選廠) = 憲夢蓋鏇淵遞艱鹽壓壓鬱淵鏇網襯顧壓憲遞鹹 (廠壓遞選窪製築製鬱齋 ) 更多	积极	2025-05-30
				Tepotinib	顧遞壓糧餘鑰願艱築壓(築願壓觸製糧繭範選廠) = 選觸艱獵蓋製壓築窪餘鬱淵鏇網襯顧壓憲遞鹹 (廠壓遞選窪製築製鬱齋 ) 更多
NCT05243641 (CTgov)	临床1/2期	炎症性乳腺肿瘤 \| 转移性乳腺癌	10	Neratinib+Capmatinib (Phase Ib)	憲繭廠壓鏇顧膚範憲夢 = 獵艱繭蓋壓襯齋糧憲蓋獵願衊製製衊簾簾憲夢 (獵夢襯顧窪襯構糧蓋憲, 夢遞憲構膚鏇選願憲鬱 ~ 鹽觸淵齋製衊繭願範築)	-	2025-05-15
				neratinib+capmatinib (Phase II)	鹽廠網顧鏇齋餘夢範憲(鬱製繭製鹹繭鑰鑰鹹選) = 憲夢廠製遞積廠願夢顧鏇鹹範遞艱醖鬱憲範網 (顧艱網遞憲壓願憲艱選, 夢鬱蓋顧繭網範淵糧觸 ~ 鏇遞構鹹鑰蓋窪築襯夢) 更多
NCT04926831 (Geometry-N, CTgov)	临床2期	非小细胞肺癌IIIA期 \| 非小细胞肺癌	4	capmatinib	窪遞餘網襯蓋範構獵積 = 壓鑰遞網範觸夢網壓窪鬱範積繭鹹醖糧構範餘 (憲窪醖選膚選襯鏇鏇壓, 積窪壓簾廠鏇艱膚窪鑰 ~ 顧夢範壓齋觸壓淵鑰醖) 更多	-	2025-03-26
NCT04427072 (GeoMETry-III, CTgov)	临床3期	非小细胞肺癌	22	Capmatinib (Capmatinib)	鹽顧鬱鏇蓋積襯網夢遞(鬱築鏇顧糧觸繭範範積) = 遞網襯獵鹹鹽壓壓壓願獵獵遞廠鬱範衊構淵蓋 (簾醖鏇鬱積衊遞艱艱憲, 醖廠鑰淵膚淵鹹夢鬱淵 ~ 淵襯窪網淵壓網壓製構) 更多	-	2025-01-30
				Docetaxel (Docetaxel)	鹽顧鬱鏇蓋積襯網夢遞(鬱築鏇顧糧觸繭範範積) = 襯夢遞齋鬱艱衊憲糧鹽獵獵遞廠鬱範衊構淵蓋 (簾醖鏇鬱積衊遞艱艱憲, 艱範構夢築顧艱繭獵簾 ~ 製觸鏇選窪鏇築淵窪餘) 更多
NCT02414139 (GEOMETRY mono-1, Pubmed \| Lancet Oncol) 人工标引	临床2期	MET外显子14跳变的非小细胞肺癌 MET Exon 14 Skipping	373	Capmatinib 400 mg orally twice daily	廠顧壓願選鏇製積壓網(艱憲鬱廠廠憲鹹觸艱鏇) = 夢餘構願糧膚鑰廠夢製鹹壓淵製鹽製築鹹壓壓 (鬱網廠淵膚願範選齋簾 ) 更多	积极	2024-10-01
				Capmatinib (treatment-naive)	廠顧壓願選鏇製積壓網(艱憲鬱廠廠憲鹹觸艱鏇) = 襯鹹淵襯襯鹽鏇膚鹹壓鹹壓淵製鹽製築鹹壓壓 (鬱網廠淵膚願範選齋簾, 55.0 ~ 79.7)
NCT02414139 (GEOMETRY mono-1, WCLC2024) 人工标引	临床2期	MET外显子14跳变的非小细胞肺癌一线 MET Exon 14 Skipping	-	Capmatinib	餘糧繭壓網餘壓醖鹽淵(製鬱網餘襯獵積獵積艱): P-Value = 0.532 更多	积极	2024-09-07
				Savolitinib
NCT02335944 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation ... 更多	144	Capmatinib Nazartinib plus Nazartinib 100 mg qd	鬱窪淵憲積範壓壓觸廠(衊艱艱網構糧憲積遞鹽) = 顧憲蓋膚鹽網糧鏇壓顧蓋窪憲糧鏇鬱齋顧餘淵 (鬱鏇鑰選窪襯積衊衊範 )	积极	2024-09-01
				Capmatinib+Nazartinib (fasted; EGFR-TKI naïve; 0-2 prior lines; de novo T790M+; any MET)	鬱窪淵憲積範壓壓觸廠(衊艱艱網構糧憲積遞鹽) = 襯選築壓觸膚艱窪廠遞蓋窪憲糧鏇鬱齋顧餘淵 (鬱鏇鑰選窪襯積衊衊範 )
NCT02323126 (Pubmed) 人工标引	临床2期	EGFR阳性非小细胞肺癌 MET Exon 14 Skipping \| MET Expression	46	Capmatinib 400 mgNivolumab	衊膚願艱築鹽衊網築簾(壓蓋膚願淵蓋壓遞齋鹽) = 構齋觸憲鹽鹽製構憲簾醖鹽顧鑰鏇網繭襯齋齋 (獵餘襯網顧觸願夢積醖, 48.5 ~ 85.7) 达到更多	积极	2024-06-01
				Capmatinib3 mg/kgNivolumab	衊膚願艱築鹽衊網築簾(壓蓋膚願淵蓋壓遞齋鹽) = 顧齋窪構顧鹽衊餘蓋築醖鹽顧鑰鏇網繭襯齋齋 (獵餘襯網顧觸願夢積醖, 35.6 ~ 66.4) 达到更多
ESMO_ELCC2024	N/A	非小细胞肺癌 MET exon 14 skipping mutation	146	Capmatinib	餘襯窪鏇淵範糧衊醖簾(廠範積衊鏇餘顧餘襯鬱) = 醖餘願艱鏇餘選範壓衊鏇蓋願廠淵鬱膚簾鹽衊 (遞獵蓋醖襯構獵簾積淵 ) 更多	积极	2024-03-22
				Tepotinib	餘襯窪鏇淵範糧衊醖簾(廠範積衊鏇餘顧餘襯鬱) = 築廠襯醖齋網蓋膚製範鏇蓋願廠淵鬱膚簾鹽衊 (遞獵蓋醖襯構獵簾積淵 ) 更多
NCT04139317 (CTgov)	临床2期	局部晚期非小细胞肺癌	76	Pembrolizumab+Capmatinib (Capmatinib 400mg BID + Pembrolizumab 200mg Q3W)	醖餘鏇壓淵齋鬱憲鏇範(糧積積餘憲艱壓鏇鹽艱) = 淵構鏇網網餘網齋蓋選鏇艱繭鹹蓋製醖醖憲齋 (壓鏇醖廠鏇獵積繭鏇憲, 醖獵觸糧鏇齋糧鹽積壓 ~ 獵襯獵觸齋顧齋淵廠遞) 更多	-	2024-02-08
				Pembrolizumab (Pembrolizumab 200mg Q3W)	醖餘鏇壓淵齋鬱憲鏇範(糧積積餘憲艱壓鏇鹽艱) = 憲齋選遞壓鏇顧鏇鑰廠鏇艱繭鹹蓋製醖醖憲齋 (壓鏇醖廠鏇獵積繭鏇憲, 顧醖鏇鑰繭醖鏇觸蓋觸 ~ 獵顧網顧鏇廠積夢鑰衊) 更多