Quabodepistat

上科大近期科研速递@生命科技领域 1 向阳飞组构建中枢–外周自组织神经类器官用于疾病与致畸模拟 2 陈佳组合作研究碱基编辑技术tBE在不同遗传背景下对β-血红蛋白病的临床应用 3 张璐组与合作者揭示抗结核新药德拉马尼和普托马尼作用机制 4 盖景鹏组与合作者揭示线虫听觉与伤害感受受体Deg-3/Des-2的配体识别和门控机制 5 程建军组合作揭示血清素2A受体激动剂调控结直肠癌抗肿瘤免疫的新机制 6 刘如娟组与合作者受邀发表线粒体tRNA相关综述 7 孙博组合作报道EXD2核酸酶对杂交核酸的双重反向调控活性 8 杨贝/李剑峰组合作开发针对纯合型重度高胆固醇血症的碱基编辑疗法 构建中枢–外周自组织神经类器官用于疾病与致畸模拟 神经系统由中枢神经系统和外周神经系统两部分构成，现有体外类器官模型多侧重于中枢或外周神经谱系的独立构建，难以充分再现二者在体内协同发育与相互作用的动态过程，9月18日，生命学院向阳飞团队在《发育细胞》（Developmental Cell）上发表研究论文，利用人类多能干细胞首次成功构建了中枢-外周神经自组织共发育类器官，为体外研究人类神经发育提供了新的模型平台。 该工作首次在单个人源类器官中实现了外周与中枢神经组织的协同发生，且所形成组织的细胞组成与转录组特征等均与相应体内组织相符。研究还进一步通过信号调控机制解析、疾病建模和药物筛查三方面的应用，展现了该模型在人类神经发育研究与转化医学中的重要应用前景。 图 本研究图片摘要 详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0918/c1006a1127376/page.htm 碱基编辑技术tBE在不同遗传背景下对β-血红蛋白病的临床应用 生命学院陈佳团队与合作者针对变形式碱基编辑器（transformer base editor, tBE）在不同遗传背景下临床治疗β-血红蛋白病的研究取得重要进展。合作团队基于自主开发的tBE发展的碱基编辑疗法成功应用于治疗镰刀型细胞贫血病（SCD）患者以及来自东南亚和南亚的β-地中海贫血（TDT）患者，实现了持续稳定的高效编辑，确保了临床治疗的有效性和安全性。相关成果在《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）上发表。 β-血红蛋白病是世界上最常见的单基因遗传病之一。在此前研究中，五名中国TDT患者在接受tBE介导的碱基编辑疗法后已经全部实现完全摆脱输血依赖的目标。本工作进一步将tBE平台的应用扩展至不同遗传背景的患者群体，临床数据显示，所有患者在接受单次tBE编辑自体造血干细胞输注后，均实现了快速造血重建，并在治疗后短期内完全摆脱输血依赖。该研究证实了tBE平台在不同遗传背景的β-血红蛋白病患者中具有良好的安全性和有效性，为全球范围内更广泛的患者群体提供了潜在的一次性治愈方案。 图 tBE在不同遗传背景下对β-血红蛋白病的临床应用研究概览 详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0908/c1006a1126856/page.htm 抗结核新药德拉马尼和普托马尼作用机制 结核病由结核分枝杆菌（Mtb）感染引起，是目前全球传染病头号杀手，过去五十余年间只有三个小分子药物获批上市。其中两个为硝基咪唑类药物：德拉马尼和普托马尼，二者在结核病特别是耐药结核病治疗中具有不可替代的作用。DprE2是目前唯一已知的德拉马尼和普托马尼分子靶标，对其结构功能的研究成为破解这类硝基咪唑类药物作用机制的关键。而DprE1蛋白是近十年来抗结核药物研发中最重要的新靶标之一。目前处于抗结核短程治疗临床三期研究的候选新药OPC-167832，即是一种靶向DprE1的新型非共价抑制剂。OPC-167832作用于DprE1的分子机制，也同样是另一个亟需解决的重要科学问题。 免化所/生命学院张璐团队在《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）发表研究论文，解析了DprE1-DprE2差向异构酶复合物的结构功能，同时回答了上述两个重要科学问题。该工作通过对细胞壁合成通路关键差向异构酶DprE1-DprE2复合物的结构功能研究，系统性揭示了目前抗结核领域最为重要的新药和候选新药作用机制，阐明了领域关注的激活态硝基咪唑类药物的结构信息，为抗结核新药发现提供了重要的靶标结构信息。 图 抗结核药物德拉马尼、普托马尼与候选新药OPC-167832与细胞壁差向异构酶DprE1-DprE2复合物结构机制 详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0907/c1006a1126825/page.htm 线虫听觉与伤害感受受体Deg-3/Des-2的配体识别和门控机制 上科大生命学院盖景鹏团队联合中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心于杰团队在《美国科学院院刊》(PNAS)上发表研究论文，揭示了秀丽隐杆线虫听觉与伤害感觉受体Deg-3/Des-2如何识别化学信号并打开离子通道，为理解线虫感知声音、强烈触碰和低温等外界刺激提供了结构与功能基础。 该工作首次提供了仅由α型亚基组成的异源烟碱型乙酰胆碱受体的结构框架，阐明了Deg-3/Des-2的亚基组装、配体识别、通道开放和钙离子通透机制，为理解保守离子通道如何在进化中适应不同感觉功能提供了新的认识。 图 Deg-3/Des-2受体的激活机制与构象变化 详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0821/c1006a1126412/page.htm 血清素2A受体激动剂调控结直肠癌抗肿瘤免疫的新机制 癌症患者抑郁和焦虑等精神心理症状不仅影响患者生活质量，也与疾病预后密切相关。已有报道表明部分致幻剂可缓解晚期癌症患者的焦虑和抑郁症状。然而，致幻剂是否具有独立于中枢神经系统作用之外的直接抗肿瘤活性，及其潜在作用机制，仍是亟待探明。 麦角酸二乙酰胺（LSD）是一种经典的血清素2A受体（5-HT2AR）激动剂。上科大iHuman研究所/生命学院程建军团队联合复旦大学、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、海军军医大学等单位，在《细胞》（Cell）发表研究成果，系统揭示了LSD调控结直肠癌抗肿瘤免疫的全新机制，并通过结构改造研发出无致幻副作用的外周选择性5-HT2AR小分子激动剂IHCH-8110，为临床上难治型结直肠癌提出全新联合治疗策略。 详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0804/c1006a1126164/page.htm 受邀发表线粒体tRNA相关综述 上科大生命学院刘如娟团队与美国国立卫生研究院（NIH）张金伟团队受邀在《自然综述：分子细胞生物学》（Nature Reviews Molecular Cell Biology）上发表综述，系统总结了哺乳动物线粒体转运RNA（mitochondrial transfer RNA, mt-tRNA）在生物发生、加工成熟、化学修饰及疾病机制与治疗等方面的前沿进展，深入探讨了mt-tRNA如何通过结构适应和化学修饰等机制，在高度精简的线粒体遗传系统中维持高效且精准的蛋白质合成，并总结了mt-tRNA及其修饰异常导致人类疾病的致病机制及现有治疗策略。 图 哺乳动物线粒体tRNA修饰及修饰酶总览 详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0731/c1006a1126076/page.htm EXD2核酸酶对杂交核酸的双重反向调控活性 生命学院孙博团队与合作者针对EXD2核酸酶调控RNA-DNA杂交链（RNA-DNA hybrids, RDHs）的分子机制研究取得重要进展。相关成果在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上发表，报道了EXD2在处理RDHs时表现出一种“兼职（moonlighting）”酶的特性，能够在“降解”和“保护”两种对立模式间切换，提出了一种新型核酸酶调控杂交链代谢的分子机制。 图 EXD2在线粒体处理RDHs中的双重模式。除了缓慢降解RDHs之外，EXD2也会在特定条件下与RDHs发生共凝聚以保护底物免受其他核酸酶的降解 该研究揭示了EXD2在处理RDHs时展现出在降解与保护之间动态切换的全新功能状态，阐明了EXD2的催化或结构活性由底物的物理机械张力状态和局部蛋白浓度所共同决定。这一成果不仅为理解EXD2在细胞内的确切功能提供了机制基础，也为探索核酸酶在维持基因组稳定性和多功能适应性调控中的作用提供了新见解。 详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0801/c1006a1126119/page.htm 合作开发针对纯合型重度高胆固醇血症的碱基编辑疗法 免疫化学研究所杨贝团队与生命学院李剑峰团队合作，在《分子疗法》(Molecular Therapy)上在线发表研究论文。联合团队利用优化的肝脏靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送碱基编辑系统，实现了对肝细胞ASGR1基因的高效、精准编辑，展现了高效、持久且安全的降脂效果，为纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）提供了“单次注射、终身获益”基因治疗新策略。 图 研究摘要总结 家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传病，85%以上均由LDLR基因的功能缺失性突变引起。该研究首次系统验证了ASGR1作为LDLR缺陷型HoFH基因治疗靶点的可行性，建立了基于ASGR1肝脏碱基编辑的高效、安全、持久的降脂策略，并进一步证明其可与ANGPTL3编辑协同发挥降脂作用。研究成果为HoFH等难治性血脂异常疾病提供了“单次治疗、长期获益”的新型基因治疗方案，也为开发更多LDLR非依赖性的降脂策略提供了新的研究思路。 详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0731/c1006a1126053/page.psp  请关注微信公众号  上科大科技发展

作者：基于公开数据整理 数据截至：2026年9月4日摘要 目的：系统综述全球结核病（tuberculosis, TB）预防用疫苗和治疗用药品的研发进展、生产格局、市场动态及监管政策现状，为相关领域的研发决策和战略布局提供参考依据。 方法：基于世界卫生组织（WHO）官方报告、临床试验注册数据库、监管机构公告、市场研究报告及经同行评审的学术文献等多源公开数据，进行系统性梳理与分析。 结果：全球TB防控形势依然严峻，2024年新发病例1070万例、死亡123万例。疫苗研发进入关键窗口期，6个候选疫苗处于III期临床试验，另有18个候选疫苗已进入I~II期临床验证，其中M72/AS01E以约50%的IIb期保护效力最为领先，III期已完成2万人入组，结果预计2028年公布；MTBVAC新生儿III期入组进度超前；VPM1002 III期则未达到主要终点。耐药TB治疗迈入6个月全口服短程方案时代，以贝达喹啉、普托马尼和德拉马尼为核心的BPaLM方案治疗成功率超过89%，2024年已有97个国家采用，但仅覆盖21%的耐药TB患者。下一代新药（quabodepistat、sorfequiline等）瞄准4个月甚至更短疗程。2025年ATS/CDC/ERS/IDSA指南首次推荐4个月利福喷丁-莫西沙星方案用于药物敏感TB，标志着药物敏感TB标准疗程从6个月历史性缩短至4个月。长效治疗领域取得突破性进展——AKG-100（Akagera Medicines）首次人体数据显示单次IV给药后药物浓度可维持14天以上，模型预测可持续28天+，单次给药后14天细菌载量下降约3.7 log10。中国自主研发的新型第三代硝基咪唑类药物JDB0131在IIa期试验中展现优于德拉马尼的早期杀菌活性。Paradigm 4TB平台试验作为史上最大TB治疗方案平行评估项目，同时测试12个药物方案组合，为TB治疗方案开发带来了范式创新。全球抗TB药物市场2025年约22.5亿美元，预计2032年达32.3亿美元（CAGR 5.28%）。中国作为原料药大国具有全球竞争力，但新型疫苗和创新药研发明显落后，中国TB疫苗管线仅有5个项目且无III期预防性疫苗。新型TB疫苗的全球可及性面临融资、供应链和监管路径三重挑战。 结论：TB药物研发处于历史性转折期，耐药TB短程治疗方案快速推广，疫苗研发取得阶段性突破。未来研发重点应聚焦于下一代新药（超短疗程药物、长效注射剂）、新型疫苗佐剂/抗原的规模化供应，以及提高耐药TB治疗方案在全球的可及性。 关键词：结核病；疫苗研发；耐药结核；贝达喹啉；BPaLM方案；AKG-100长效治疗；JDB0131；Paradigm 4TB平台试验；药品生产；WHO预认证；市场分析Abstract Objective: To systematically review the global research and development progress, production landscape, market dynamics, and regulatory policies of preventive vaccines and therapeutic drugs for tuberculosis (TB), providing reference for R&D decision-making and strategic planning in this field. Methods: A systematic review was conducted based on multi-source publicly available data, including official reports from the World Health Organization (WHO), clinical trial registries, regulatory announcements, market research reports, and peer-reviewed academic literature. Results: The global TB burden remains severe, with 10.7 million new cases and 1.23 million deaths in 2024. Vaccine development has entered a critical window period, with 6 candidates in Phase III clinical trials and an additional 18 candidates in Phase I-II clinical evaluation. M72/AS01E leads with approximately 50% efficacy in Phase IIb, having completed enrollment of 20,000 participants in Phase III, with results expected in 2028. MTBVAC neonatal Phase III enrollment is ahead of schedule, while VPM1002 Phase III failed to meet its primary endpoint. Drug-resistant TB treatment has entered the era of 6-month all-oral short-course regimens. The BPaLM regimen, centered on bedaquiline, pretomanid, and linezolid, achieves treatment success rates exceeding 89%, adopted by 97 countries in 2024, though covering only 21% of drug-resistant TB patients. Next-generation drugs (quabodepistat, sorfequiline, etc.) target 4-month or even shorter treatment durations. Breakthrough advances in long-acting therapy have been achieved — AKG-100 (Akagera Medicines) first-in-human data demonstrated drug concentrations sustained beyond 14 days after a single IV dose with model-predicted duration exceeding 28 days, and approximately 3.7 log10 bacterial load reduction at 14 days post-dose. JDB0131, a novel third-generation nitroimidazole developed in China, showed superior early bactericidal activity to delamanid in a Phase 2a trial. The Paradigm 4TB platform trial, the largest parallel TB treatment regimen evaluation in history, simultaneously tests 12 drug combination arms, representing a paradigm innovation in TB regimen development. In 2025, ATS/CDC/ERS/IDSA guidelines recommended the 4-month rifapentine-moxifloxacin regimen for drug-susceptible TB, marking the first-ever shortening of standard treatment duration. The global anti-TB drug market was approximately USD 2.25 billion in 2025, projected to reach USD 3.23 billion by 2032 (CAGR 5.28%). China, as a major active pharmaceutical ingredient (API) producer, demonstrates global competitiveness, yet novel vaccine and innovative drug development significantly lag behind. China's TB vaccine pipeline comprises only 5 projects, with none in Phase III for preventive indications. Conclusion: TB drug development is at a historic turning point, with rapid expansion of short-course drug-resistant TB regimens and staged breakthroughs in vaccine development. Future R&D priorities should focus on next-generation drugs (ultra-short-course agents, long-acting injectables), scalable supply of novel vaccine antigens/adjuvants, and improving global accessibility of drug-resistant TB treatment regimens. Keywords: tuberculosis; vaccine development; drug-resistant tuberculosis; bedaquiline; BPaLM regimen; AKG-100 long-acting therapy; JDB0131; Paradigm 4TB platform trial; pharmaceutical manufacturing; WHO prequalification; market analysis1 引言 结核病（tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）引起的慢性传染病，长期以来一直是全球重大公共卫生挑战。据世界卫生组织（WHO）发布的《2025年全球结核病报告》，2024年全球新发TB病例约1070万例，死亡123万例，TB持续位居单一感染性病原体致死原因首位[1]。尽管全球在TB防控方面取得了显著进展，但距"终结结核病战略"（End TB Strategy）设定的2035年目标（较2015年发病率下降90%、死亡数下降95%）仍有巨大差距[1]。 当前TB防控面临多重挑战：首先，耐药TB（MDR/RR-TB，至少对异烟肼和利福平耐药）的治疗覆盖严重不足，2024年全球仅42%的耐药TB患者获得治疗[1]；其次，唯一上市的卡介苗（BCG）疫苗仅对婴幼儿重症TB具有较好保护力，对占TB病例主体的成人肺结核保护效力有限且随时间衰减[4]；第三，全球约1/4人口存在潜伏感染，缺乏有效干预手段，潜伏TB再激活构成持续威胁[1]。 近年来，TB药物研发领域取得了一系列突破性进展。以贝达喹啉、普托马尼为核心的6个月全口服短程方案已被WHO推荐为耐药TB标准治疗，治愈率超过90%[1,12]。疫苗研发管线也处于历史最活跃时期，6个候选疫苗进入III期临床验证[1,26]。与此同时，全球抗TB药物市场持续增长，中国作为全球最大的原料药生产国之一，其产业地位和市场竞争格局正在发生深刻变化[3,9]。 2024年全球TB关键流行病学指标详见表1[1]。 表1 2024年全球TB关键流行病学指标 指标 数值 变化趋势 新发病例 1070万（95%UI: 990~1150万） 较2023年1080万下降1% 发病率 131/10万 较2023年下降1.7% 死亡人数 123万（95%UI: 113~133万） 较2023年127万下降3% 其中HIV阳性TB 15万 较2010年下降76% MDR/RR-TB新发 39万（95%UI: 36~43万） 缓慢下降 新诊断病例 830万 占估算发病数的78% MDR/RR-TB治疗覆盖 16.5万人（42%） 与2023年持平 药敏TB治疗成功率 88% 保持稳定 MDR/RR-TB治疗成功率 71% 持续改善 未诊断缺口 约240万 占发病数22% 全球TB发病在2024年首次出现自2020年以来的绝对数下降，但距"终结结核病战略"2025年里程碑（较2015年发病率下降50%）仍有巨大差距，实际仅下降约12%[1]。 中国TB负担方面，2024年新发TB病例约69.6万例，发病率约49/10万，全球占比6.5%（位列全球第4位，仅次于印度、印尼和菲律宾）[1,2]。MDR/RR-TB估算约2.8万例（占全球7.1%~7.3%）。2025年全国MDR-TB检出率为7.2%，较2020年的5.1%显著上升，反映了耐药检测能力的提升。2025年，全国基层结核病定点医疗机构抗结核药物配备率已达92.3%，耐药结核患者规范治疗覆盖率提升至约78.6%[2,3]。 当前TB治疗领域存在以下关键未满足需求：（1）MDR/RR-TB治疗覆盖严重不足，全球仅42%的耐药TB患者获得治疗，发展中国家缺口更大；（2）治疗周期过长，传统方案需6~20个月，患者依从性差，导致耐药进一步发展；（3）BCG保护力不足，唯一上市疫苗仅对婴幼儿重症TB有效，对成人肺TB保护力有限且随时间衰减；（4）新药耐药性出现，贝达喹啉耐药株已有报道，需要下一代药物；（5）潜伏TB再激活，全球约1/4人口存在潜伏感染，缺乏有效干预手段；（6）儿童TB用药空白，适宜儿童的剂型和方案仍然匮乏。 本文旨在系统综述全球TB预防用疫苗和治疗用药品的研发进展、生产格局、市场动态及监管政策现状，整合最新数据源，为相关领域的研发决策、产业布局和公共卫生策略制定提供科学参考。2 预防用疫苗2.1 已上市疫苗——卡介苗（BCG） 卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG）是目前全球唯一获批的TB疫苗，由减毒牛型分枝杆菌（M. bovis）制成，自1921年首次使用以来已有超过100年历史，累计接种超过40亿人次[35]。BCG对婴幼儿严重TB（结核性脑膜炎、粟粒性结核）保护率达70%~80%，但对成人肺结核的保护效力差异极大（0%~80%），且保护力随时间衰减[4,35]。2.1.1 全球供应格局 2024年全球BCG需求量估计为3.3亿剂，约有24家活跃生产商，整体产能充足[4]。主要生产商信息见表1。 表1 全球主要BCG疫苗生产商及WHO预认证状态 生产商 国家 WHO PQ状态 UNICEF采购价格（2023年，美元/剂） Serum Institute of India (SII) 印度 是 0.1205 GreenSignal Bio Pharma 印度 是（2024.12通过） 0.1050 Japan BCG Laboratory 日本 是 0.1955 Statens Serum Institut (SSI) 丹麦 是 0.1570 AJ Vaccines A/S 丹麦 是 0.2900 BulBio-NCIPD 保加利亚 是 0.1035 中国生物（国药中生） 中国 否 不适用（主要内销） 数据来源：WHO PQ官网、UNICEF Supply Division[4,36,38] SII是全球最大的BCG生产商，其普纳工厂年总疫苗产能达40亿剂，供应170+国家。2024年SII与ImmunityBio签署了BCG癌症适应症的独家全球供应协议，涵盖标准BCG和重组BCG，用于膀胱癌免疫治疗[37]。GreenSignal Bio Pharma于2024年12月成为最新通过WHO PQ认证的BCG生产商，有助于缓解对少数核心供应商的依赖[38]。2.1.2 供应风险 BCG作为活疫苗，生产工艺复杂、周期长，历史上曾多次出现供应紧张。2015~2017年全球BCG经历严重短缺，主要因SSI生产线升级和需求增长，此后WHO推动多源化供应策略[4]。当前供应基本稳定，但部分中低收入国家仍存在间歇性断供问题，且特定剂型（如膀胱癌治疗用高剂量BCG）的供应紧张状况持续存在[37]。2.2 III期临床阶段候选疫苗 截至2025年8月（WHO确认），全球共有6个TB候选疫苗处于III期临床试验阶段[1]。各候选疫苗基本信息及关键临床数据见表2。 表2 III期临床阶段TB候选疫苗概览 候选疫苗 技术平台 申办方 适应症 关键临床数据 预计时间线 M72/AS01E 重组蛋白+AS01E佐剂 Gates MRI/SII 潜伏感染者预防发病 IIb期效力49.7%（HR 0.50, p=0.03） III期2万人入组完成，结果预计2028年 MTBVAC 减毒活Mtb Biofabri/Bharat Biotech 新生儿替代BCG I/II期安全性、免疫原性良好 新生儿III期：7120人入组，已入组约85% VPM1002 重组BCG VPM/SII 家庭接触者预防TB PreVenTB III期：总体效力21.4%（未达主要终点）；肺外TB效力50.4%；儿童效力64.6% III期已完成 GamTBvac 重组蛋白（多亚单位） Gamaleya研究所（俄罗斯） 青少年/成人 II期安全性和免疫原性良好 预计2027-2028年 MIP/Immuvac 灭活全细胞 Cadila（印度） 家庭接触者预防TB 总体TB未达显著；肺外TB效力33.2% 与VPM1002同平台试验（PreVenTB） BCG复种 减毒活菌 多家（印度主导） 青少年/成人加强 多项I/II期研究 印度IV期规划实施研究进行中 2.2.1 M72/AS01E——最具前景的蛋白亚单位疫苗 M72/AS01E由Mtb融合蛋白（Rv0287+Rv2608d）与AS01E佐剂组成，是目前临床进展最快、证据最充分的候选疫苗之一。IIb期试验（NCT01755598，3575人，南非/肯尼亚/赞比亚）在IGRA阳性潜伏感染者中显示24个月随访效力49.7%（95%CI: 1.8%~75.2%）[5]。 III期IMAGE试验由Gates MRI和SII联合推进，2024年3月启动入组，2025年4月完成20000名受试者入组（提前11个月），覆盖南非、肯尼亚、马拉维、赞比亚、印度尼西亚的54个研究中心[27]。主要终点为接种后49个月内实验室确诊肺结核，结果预计2028年底公布，2029年开始提交监管申请。 SII已投资超1亿美元扩大产能，GSK供应AS01E佐剂。WHO估计，50%效力的TB疫苗在25年内可预防7600万新发TB病例、挽救850万生命、为TB受影响家庭节省4150亿美元[28]。2.2.2 MTBVAC——唯一可能替代BCG的减毒活疫苗 MTBVAC基于人源Mtb的双基因缺失（PhoP/fadD26），保留全面抗原谱，是首个基于真实M. tuberculosis而非M. bovis BCG的减毒活疫苗进入临床。III期MTBVACN3计划在印度开展，拟入组7120名新生儿（含HIV暴露未感染亚组）[6]。 青少年/成人适应症的IIb期IMAGINE试验（NCT06272812）于2025年2月在肯尼亚、南非、坦桑尼亚启动入组，计划入组4300名14~45岁IGRA阳性受试者[29]。新生儿和成人中安全性与BCG相当，且免疫原性优于BCG。2.2.3 VPM1002——PreVenTB III期关键发现与启示 VPM1002为重组BCG疫苗（敲除ureC基因，插入李斯特菌溶血素hly基因）。印度ICMR资助的III期PreVenTB试验在18个中心入组12717名家庭接触者（≥6岁），38个月随访结果显示：主要终点（所有微生物确认TB）效力21.4%（95%CI -8.9%~43.2%），未达统计学显著性[7]。 然而，该试验发现了重要的亚组信号：肺外TB保护效力50.4%（p=0.04）；6~14岁儿童亚组总体TB效力64.6%（post-hoc分析）[7,21]。2025年印度CDSCO拒绝VPM1002注册申请。这一结果再次凸显了TB疫苗研发的高风险和不确定性——"考虑到疫苗开发的高损耗率，预计只有少数早期候选疫苗能最终获批"[1]。2.2.4 GamTBvac与MIP/Immuvac GamTBvac为俄罗斯加马列亚流行病与微生物学研究所开发的重组亚单位疫苗，含Ag85A与ESAT6-CFP10融合蛋白，配以DEAE-葡聚糖及CpG ODN佐剂。III期试验（NCT04975737）于2021年启动，入组7180名18~45岁健康成人，II期已确认良好安全性和免疫原性，94%~98%受试者产生持久T细胞应答。预计2025年11月完成III期[1,29]。 MIP/Immuvac为印度Cadila Pharmaceuticals与ICMR合作开发的灭活全细胞疫苗（热灭活M. indicus pranii）。与VPM1002同组PreVenTB试验，未显示对全TB或肺结核的保护效力，对肺外TB效力33.2%（无统计学意义）[7,21]。2.2.5 BCG复种 成人BCG复种策略受到多国关注。Henry M. Jackson Foundation（HJF）在南非开展的青少年BCG复种IIb期试验未能预防持续MTB感染。印度政府在23个邦启动了成人BCG复种的IV期规划实施研究[1,50]。BCG复种的概念验证尚不充分，但其在资源有限环境中的低成本优势使其在部分高负担国家仍有探索价值。2.3 II期临床阶段候选疫苗 II期阶段的主要候选疫苗见表3。 表3 II期临床阶段TB候选疫苗 候选疫苗 技术平台 申办方 关键信息 状态 DAR-901 灭活全细胞（M. vaccae） Dartmouth College/SII BCG替代疫苗，新生儿方案 II期完成 H56:IC31 重组蛋白+IC31佐剂 SSI 预防复发率仅5.4%，基本未能证明效力 项目停滞 ID93+GLA-SE/QTP101 重组蛋白+乳化佐剂/热稳定冻干剂型 Quratis A5397研究（1500人），治疗性+预防性双适应症 IIb/III期进行中 RUTI 灭活全细胞碎片化 Archivel Farma（西班牙） 靶向持留菌，短程化疗后预防复发 IIb期 AEC/BC02 重组蛋白+BCG 智飞龙科马（中国） 中国自主研发候选疫苗 已暂停 重要失败案例：H56:IC31（SSI/Valneva）的IIb期预防复发试验失败，研发已停止；BCG复种预防感染试验亦告失败。这些结果凸显了TB疫苗研发的高淘汰率[1,26]。 ID93+GLA-SE由Quratis（原IDRI）开发，属于重组蛋白+乳化佐剂组合。A5397研究计划入组1500人，探索治疗性+预防性双适应症。其热稳定冻干剂型QTP101便于冷链中断地区使用，对热带和亚热带高TB负担国家具有重要应用价值[1]。 RUTI由西班牙Archivel Farma开发，采用碎片化灭活全细胞技术，靶向持留菌（persisters），旨在短程化疗后预防复发。IIb期试验正在进行中。若成功，将为TB治愈后预防复发提供新策略，对降低TB复发率和耐药风险具有重要意义[1]。 AEC/BC02是智飞龙科马与中检院合作开发的重组亚单位疫苗，含Ag85b抗原和ESAT6-CFP10（EC）融合蛋白，配以BC02佐剂系统（BCG来源的CpG DNA + 氢氧化铝）。临床前研究显示其在潜伏感染小鼠模型中可降低化疗后复发率，诱导Th1偏向的免疫应答[32]。IIa期临床试验因方案修订而暂停，重启时间未定[33]。 牛津大学ChAdOx1 85A + MVA85A（黑猩猩腺病毒载体）处于IIa期，作为BCG加强疫苗，代表了病毒载体平台在TB疫苗中的应用方向[1]。虽然MVA85A此前的IIb期试验（2684人）未能证明对成人TB的额外保护效力，但联合免疫策略（prime-boost）仍是重要的研究方向。2.4 I期及新兴技术平台 I期临床阶段及新兴技术平台的候选疫苗见表4。 表4 I期及新兴技术平台TB候选疫苗 候选疫苗 技术平台 申办方 关键信息 状态 BNT164a1/BNT164b1 mRNA（编码8种Mtb抗原） BioNTech（德国） 全球首个mRNA TB疫苗；Ib/IIa期进行中 Ib/IIa期 TB/FLU-05E 鼻内流感病毒载体 Smorodintsev研究所（俄罗斯） 鼻内给药 II期 TB/FLU-04L 流感病毒载体 哈萨克斯坦 类似平台 I期 吸入用TB疫苗（Ad5载体） 腺病毒载体，吸入给药 康希诺生物（中国） 加拿大完成Ia/Ib期；印尼I期启动 I期 哈佛三价mRNA疫苗 mRNA（三种抗原组合） 哈佛大学 动物模型显示强效免疫应答 临床前/I期规划中 mRNA平台值得关注。BioNTech的BNT164a1和BNT164b1编码潜伏期相关和临床疾病相关多种抗原，是mRNA技术首次应用于TB疫苗领域[29]。Ib/IIa期临床试验在莫桑比克和南非开展，由Gates Foundation资助。mRNA平台的快速迭代优势和灵活的多价抗原设计能力使其成为TB疫苗研发的重要技术方向。哈佛三价mRNA疫苗的临床前数据于2025年在Cell发表，动物模型显示强效免疫应答，展示了mRNA技术在TB疫苗领域的应用潜力[1]。值得关注的是，mRNA疫苗技术平台在其他治疗领域持续获得重磅验证——2026年8月，莫德纳与默沙东联合宣布其个性化mRNA黑色素瘤疫苗intismeran（mRNA-4157/V940）III期临床达到主要终点和关键次要终点，联合Keytruda相比单药显著降低高危黑色素瘤术后复发风险，最快2027年获批[53]。这一里程碑事件进一步证实了mRNA疫苗平台在大规模III期临床中的可行性和监管路径的成熟度，为mRNA TB疫苗的临床开发提供了重要的外部技术验证。 腺病毒载体疫苗方面，康希诺生物的吸入用TB疫苗（Ad5载体）是中国在该领域的代表性项目。该疫苗基于5型腺病毒载体，采用雾化吸入给药方式，旨在诱导肺部黏膜免疫——这是传统注射疫苗难以激发的免疫维度。第一代产品在加拿大完成Ia/Ib期，验证了安全性和作为BCG加强疫苗的免疫原性。第二代产品增加抗原组分，2025年5月获印尼BPOM临床试验批准，I期已在印尼启动（18~49岁成人）[8,34]。吸入式给药可诱导肺部黏膜免疫应答，有望清除结核菌和控制潜伏感染，代表了TB疫苗接种方式的重要创新。 流感病毒载体疫苗方面，俄罗斯Smorodintsev研究所的TB/FLU-05E采用鼻内给药的流感病毒载体递送Mtb抗原，哈萨克斯坦的TB/FLU-04L采用类似平台，两者均处于I期临床阶段[1]。2.5 中国TB疫苗研发进展 中国TB疫苗研发整体仍处于跟随阶段，管线数量和技术多样性均明显落后于全球前沿水平。目前共有5个在研/已上市TB疫苗项目，技术平台以灭活微生物和亚单位蛋白为主，缺乏mRNA等前沿平台布局[30]。 表5 中国TB疫苗研发管线 疫苗名称 研发单位 技术平台 阶段 状态 微卡（注射用母牛分枝杆菌） 安徽智飞龙科马 灭活母牛分枝杆菌 已上市 在售 AEC/BC02 安徽智飞龙科马 重组亚单位（Ag85b+EC融合蛋白+BC02佐剂） IIa期 暂停 吸入用肺结核疫苗（Ad5载体） 康希诺生物 腺病毒载体 I期 进行中 无细胞耻垢分枝杆菌疫苗 长春长生基因药业 灭活耻垢分枝杆菌 II期 未注册 冻干皮内注射用BCG 安徽智飞龙科马 减毒活疫苗（BCG） I期 进行中 微卡（M. vaccae）  是目前中国唯一已上市的新型TB免疫制剂，2021年6月获NMPA批准用于结核分枝杆菌潜伏感染（LTBI）高危人群预防肺结核发病，成为全球首个获批该适应症的免疫治疗产品[31]。其IV期临床研究（NCT05680415）正在进行中，计划入组6800名15岁以上LTBI者，24个月随访以确证实际保护效力[31]。 康希诺吸入用腺病毒载体TB疫苗代表了中国在TB疫苗领域的差异化方向。该疫苗基于5型腺病毒载体，采用雾化吸入给药，旨在诱导肺部黏膜免疫。第一代产品在加拿大完成Ia/Ib期，验证了安全性和作为BCG加强疫苗的免疫原性。2025年5月获印尼BPOM临床试验批准，瞄准印尼这一全球第二大TB高负担市场[8,34]。 监管科研支撑方面，中国食品药品检定研究院（NIFDC）于2026年2月牵头启动国家科技重大专项"新型结核病疫苗评价关键技术研究"项目，旨在提升中国TB疫苗质量评价和监管科学能力[34]。3 治疗用药品3.1 一线抗TB药物 四大经典一线药物构成标准短程化疗方案（2HRZE/4HR）的基石（表6）。 表6 一线抗TB药物概述 药物 缩写 作用机制 市场地位 异烟肼 H 抑制分枝菌酸合成 最大品种之一 利福平 R 抑制RNA聚合酶 2025年占31.02%收入份额 吡嗪酰胺 Z 酸性环境下杀菌（机制不完全明确） 2025年份额15.7% 乙胺丁醇 E 抑制阿拉伯糖基转移酶 市场份额稳定 2025年全球抗TB药物市场中，一线药物占58.3%（约13.1亿美元），反映了全球大部分TB病例仍为药物敏感型[9,15]。固定剂量复合制剂（FDC）使用比例已达62.1%，公立机构采购总量12.6亿片（同比增长4.3%）[3]。 二线药物主要包括氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）、贝达喹啉、德拉马尼、普托马尼、利奈唑胺、氯法齐明、环丝氨酸/特立齐酮、乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、阿米卡星等，主要用于耐药TB治疗[9]。其中，利奈唑胺虽非专门为TB研发的新药（原用于革兰阳性菌感染），但在MDR-TB短程方案中发挥关键作用，被列为WHO Group A核心药物。Arene Life Sciences的利奈唑胺于2025年9月通过WHO PQ认证，多家企业仿制药价格已大幅下降[41]。氟喹诺酮类和注射剂类（如阿米卡星）已逐渐被新一代全口服方案中的新药替代。3.2 耐药TB新药 耐药TB（MDR/RR-TB）曾是全球TB防控的最大挑战之一，传统长程方案（18~20个月）治疗成功率低、副作用大、患者依从性差。过去十年间，三种新型抗TB药物的问世从根本上改变了这一局面。3.2.1 贝达喹啉（Bedaquiline） 贝达喹啉属二芳基喹啉类，通过抑制分枝杆菌ATP合成酶发挥杀菌作用，是40年来首个全新作用机制的抗TB药物，由Janssen（强生）研发[9]。2012年12月获美国FDA加速批准（附条件），2024年7月转为完全批准（覆盖成人及儿童适应症）[1]。2016年由西安杨森在中国进口获批。 中国市场关键进展（表7）： 表7 贝达喹啉中国市场主要企业进展 企业 产品 进展 获批时间 西安杨森（J&J） Sirturo（进口） 原研 2016年 浙江海正药业 富马酸贝达喹啉片 国产首仿（CYHS2502543），原料药2025.7.22获CDE批准 2025年7月 沈阳红旗制药 富马酸贝达喹啉片 第二家国产获批（国药准字H20264244） 2026年5月 江苏恒瑞医药 贝达喹啉片 2024年12月提交上市申请 预计2026Q3获批 2025年中国贝达喹啉终端销售额约5.32亿元，西安杨森占86.4%[10]。全球贝达喹啉CAGR 12.92%（2025~2031），为增长最快的抗TB药物类别[9]。J&J通过药品专利池（MPP）将贝达喹啉自愿许可扩展至44个国家（2025年1月），全球BPaLM方案药物成本已降至约284美元/6个月疗程（降幅52%）[11]。2025年贝达喹啉纳入国家基本药物目录，医保报销比例提升至78%[3]。3.2.2 普托马尼（Pretomanid） 普托马尼属硝基咪唑类前药，在缺氧环境下释放NO自由基，由TB Alliance（非营利组织）开发，是首个非营利开发的TB药物[12]。2019年8月获美国FDA批准（BPaL方案），2020年7月欧盟有条件批准（商品名Dovprela，Viatris/Mylan）。 市场定位方面：BPaL方案核心组分，全球超24.6万疗程已在110+国家采购（截至2025年），全球采购价约169美元/疗程（GDF价格）[11,12]。2025年普托马尼占耐药TB治疗方案的约80%[12]。TB Alliance欢迎Lupin的普托马尼200mg片剂于2025年9月获得WHO PQ认证，是首个通过PQ的普托马尼仿制药[44]。3.2.3 德拉马尼（Delamanid） 德拉马尼属硝基咪唑类，抑制分枝菌酸合成，由大冢制药研发。2014年在日本和欧盟获批（Deltyba），2024年5月获WHO预认证（25mg和50mg片剂）[1]。WHO PQ认证使UNITAID和Global Fund可采购，覆盖撒哈拉以南非洲和东南亚。 BEAT-TB试验验证了其在6个月BDLLfxC方案中的作用，为无法获得普托马尼的患者提供了替代选择[45]。中国医保谈判后，挂网价格较上市初期下降36.7%[3]。2025年有企业推进德拉马尼仿制药（海正药业通过技术审评，预计2026上半年获批）[3]。3.3 新治疗方案3.3.1 BPaL/BPaLM方案——MDR/RR-TB治疗范式变革 耐药TB治疗方案已从长达18~24个月的复杂方案演进到6个月全口服短程方案，这被视为过去十年TB治疗领域最重要的突破[1]。主要方案概述见表8。 表8 MDR/RR-TB短程治疗方案比较 方案 组成 疗程 治愈率 适用人群 BPaL 贝达喹啉+普托马尼+利奈唑胺 6个月 ~89% 确诊氟喹诺酮耐药的pre-XDR-TB患者 BPaLM +莫西沙星 6个月 >90% ≥15岁MDR/RR-TB患者，所有HIV状态 BDLLfxC 贝达喹啉+德拉马尼+利奈唑胺+左氧氟沙星+氯法齐明 6个月 ~85% 无法获得普托马尼的患者（儿童、孕妇等） 9个月全口服方案 贝达喹啉+利奈唑胺+莫西沙星等 9个月 ~85% WHO 2024快速指南推荐 BPaLM方案基于TB-PRACTECAL III期试验结果，2022年12月被WHO推荐为MDR/RR-TB首选方案[46]。ZeNix试验验证了利奈唑胺600mg剂量在保持高效的同时不良反应更少。 2024年，全球共有34256名MDR/RR-TB患者启动6个月方案治疗，较2023年的5653人和2022年的1744人实现了爆发式增长。采用6个月方案的国家从2022年底的41个增至2024年底的97个[1]。然而，长程方案（18~20个月）仍占54%，9个月方案占21%，6个月方案仅占21%。中国、印度、俄罗斯等高负担国家仍以长程方案为主，主要受制于新药可及性、价格和耐药检测覆盖率不足[1]。3.3.2 中国BPaL/BPaLM进展 中国BPaL/BPaLM国内III期临床于2025年Q4完成入组，预计2026年提交上市申请。2026年医保谈判将首次纳入BPaL/M组合用药，预计谈判后患者年自付费用由3.2万元降至1.4万元（降幅56.3%）[3]。3.3.3 方案推广的关键障碍 尽管6个月方案疗效显著，但其全球推广面临多重障碍。首先是诊断能力不足：BPaLM方案适用于MDR/RR-TB患者，但许多高负担国家缺乏快速分子药敏检测能力，无法在治疗前及时确定耐药谱型，导致患者只能等待传统药敏试验结果（需数周至数月），延误治疗时机。其次是药物可及性：普托马尼在部分国家尚未获批上市，注册审批滞后限制了BPaLM方案的处方使用。第三是价格因素：BPaLM方案人均费用约200~600美元，虽远低于传统长程方案的综合费用，但对于依赖公共财政的高负担国家而言仍构成经济负担[1]。 2024年MDR/RR-TB治疗成功率为71%（2022年数据），较2012年的50%已有显著提升[1]。但这一数据仍意味着近三成的患者治疗失败或死亡，凸显了继续优化治疗方案的迫切需求。3.3.4 舒达吡啶（Sudapyridine/WX-081） 舒达吡啶属新型二芳基吡啶类，抑制ATP合成酶（与贝达喹啉同靶点，不同骨架），由上海嘉坦医药科技发现，辰欣药业为生产企业[13]。III期WISH研究（NCT05824871）为450人随机对照试验，头对头对比贝达喹啉评估RR-TB疗效。临床前数据显示其具有优于贝达喹啉的肺组织暴露量和更低的QTc延长风险[13,25]。截至2026年8月尚未获批上市，预计2026年下半年可能有数据读出。3.3.5 2025年ATS/CDC/ERS/IDSA指南更新——药物敏感TB疗程首次缩短 2025年，美国胸科学会（ATS）、美国疾病控制与预防中心（CDC）、欧洲呼吸学会（ERS）和美国感染病学会（IDSA）联合发布的TB治疗指南正式推荐4个月利福喷丁-莫西沙星方案（2HPMZ/2HPM）用于药物敏感肺结核成人和青少年患者。这是历史上首次将药物敏感TB的标准疗程从6个月缩短至4个月，标志着TB化疗方案的一次里程碑式变革[60]。 该推荐的循证基础主要来自Study 31/A5349试验。该随机对照试验在成人药物敏感肺结核患者中比较了4个月利福喷丁-莫西沙星方案与传统6个月标准方案，结果显示4个月方案在主要疗效终点方面非劣于6个月方案，为短程方案提供了成人人群的直接证据[60]。 在儿童TB领域，SHINE试验（Shorter Treatment for Minimal Tuberculosis in Children）入组非洲多国的儿童药物敏感TB患者，比较4个月与6个月标准方案的疗效。结果显示，4个月组治疗成功率为97.1%，6个月组为96.9%，两组疗效相当，进一步支持了短程方案在儿童人群中的应用[60]。 这一指南更新的意义在于：（1）缩短疗程可显著提高患者依从性，降低因治疗中断导致的耐药风险；（2）减少卫生系统的治疗管理负担和药物成本；（3）为TB治疗从"长期管理"向"快速治愈"的理念转变提供了重要支撑。3.3.6 Paradigm 4TB平台试验——史上最大TB治疗方案平行评估 Paradigm 4TB是欧盟资助的"United4TB"项目下的平台临床试验，由国际知名TB临床专家Christoph Lange教授等主导开展[60]。该试验在TB治疗方案开发史上具有里程碑意义，是感染性疾病乃至整个医学领域首次同时开展12个平行治疗臂的平台试验设计。 试验核心设计为同时评估12个不同药物方案组合（均为16周疗程），以标准6个月HRZE方案（2HRZE/4HR）为共同对照，旨在从12个候选方案中筛选出最具潜力的短程治疗方案。试验以普托马尼/利奈唑胺（pretomanid/linezolid）为核心骨架之一，结合多种不同机制的前沿药物进行组合优化[60]。 关键阶段性成果显示：以ganfeborole和BTZ-043为药物骨架的两个方案（在试验设计中以黄色组标识）在早期杀菌活性评估中表现最佳，已被选定进入Phase 2C剂量选择研究阶段。此外，还有4个额外方案（"Wave Two"批次）正在平行评估中[60]。 Paradigm 4TB平台试验的设计创新在于：（1）通过共享的基础设施和数据管理实现多方案同步评估，大幅缩短方案筛选周期；（2）自适应设计允许根据中期数据优化后续方案组合；（3）标准化的对照组和评估体系使不同方案间具有直接可比性。这一平台设计有望彻底改变TB治疗方案的开发模式，从传统的"单方案独立推进"转变为"多方案平行竞速"[60]。3.3.7 NCT07773610——四种前沿药物联合方案的开创性探索 NCT07773610是TASK Applied Science于2026年8月21日在南非注册的一项关键临床试验[55]。该试验首次将四种处于不同研发阶段的前沿抗TB实验药物——TBAJ-587（新型二芳基喹啉）、BTZ-043（DprE1抑制剂）、quabodepistat（DprE1抑制剂）和ganfeborole——纳入同一方案进行联合评估，以标准HRZE方案为参照，同时探索这些药物与普托马尼/利奈唑胺的多种组合方案。 NCT07773610的科学意义在于：（1）首次在同一试验框架中系统探索四种新机制药物的组合协同效应，突破了传统"单药替换"策略的局限；（2）以多机制组合优化为核心理念，代表了TB治疗方案开发从"替代现有药物"向"从头设计最优组合"的范式转变；（3）为未来4个月甚至更短疗程的全口服新方案提供了直接的临床证据基础[55]。 Paradigm 4TB平台试验和NCT07773610试验共同标志着TB治疗方案开发方法的重大范式创新——从传统的单药线性开发走向平台化的多方案、多机制组合优化策略。3.4 在研新药管线 在研TB新药管线概要见表9。 表9 主要TB在研新药管线 药物 机制 研发方 阶段 关键信息 Quabodepistat (OPC-167832) DprE1抑制剂 大冢制药 Phase 3 QUANTUM-TB研究（NCT07209761），532人，12国40+中心；目标4个月疗程；预计2027年完成 TBAJ-876 (Sorfequiline) 新型二芳基喹啉 TB Alliance Phase 2b→Phase 3 NC-009试验：SPaL方案活性优于标准HRZE和BPaL方案；Phase 3预计2026年启动 JNJ-6640 PurF抑制剂（嘌呤从头合成） J&J Phase 1/2 全新机制，first-in-class；对贝达喹啉敏感和耐药株均有效 TBAJ-587 新型二芳基喹啉 TB Alliance Phase 1 长效注射剂型前临床数据显示可持续释放4个月 Telacebec (Q201) 二芳基喹啉 Lupin与TB Alliance 合作开发 2026.2达成战略合作 MRX-4 新型抗TB药 上海盟科药业 Phase III完成 待申报 TL-603 靶向ClpC1蛋白 苏州瀚森生物 临床后期 全新靶点 AKG-100 长效脂质纳米粒（具体靶点未公开） Akagera Medicines（卢旺达） Phase 1 首次人体SAD数据（2026.7）：安全性良好，850mg最高剂量耐受；单次IV给药后药物浓度维持≥14天，模型预测可持续28天+；EBA队列单次给药后14天细菌载量下降约3.7 log10（~99.98%杀菌）；机制独立于利福平和异烟肼，对MDR株保持完全活性；MAD部分已启动[54] JDB0131 新型第三代硝基咪唑 中国（具体企业待确认） Phase 2a IIa期（NCT06224036）52例新诊断TB患者：200mg bid剂量组EBA优于德拉马尼（14天log10 CFU下降更多、TTP显著优于德拉马尼）；优化了水溶性和QT间期延长问题；无严重不良事件[56,59] BTZ-043 DprE1抑制剂 Viamet/赛诺菲等 Phase 2a 完成IIa期研究，显示良好前景；已纳入Paradigm 4TB和NCT07773610联合方案试验[55,60] Ganfeborole 新型抗TB药（具体靶点见原文） 待确认 Phase 1/2 已完成早期人体EBA研究；纳入NCT07773610联合方案试验；Paradigm 4TB中以ganfeborole为骨架的方案表现最佳[55,60] 3.4.1 Quabodepistat QUANTUM-TB III期研究 该研究是目前TB领域最重要的在研III期试验之一[14]。研究设计为随机、开放标签、活性对照，入组532例RR/MDR-TB患者（≥14岁），分两组：FQ敏感组评估BPaQM（4个月）vs BPaLM（6个月）（432人），FQ耐药组评估BPaQ（6个月）vs BPaL（6个月）（100人）[14]。北京胸科医院牵头中国区，上海肺科医院、深圳三院、华山医院等7家中心参与[20]。首例入组2025年11月（菲律宾），预计2027年5月完成[19]。3.4.2 Sorfequiline SPaL方案 NC-009 Phase 2结果于2025年11月Union大会公布[12]：SPaL方案（sorfequiline+pretomanid+linezolid）在药敏TB中活性优于标准HRZE方案，同时优于基于贝达喹啉的BPaL方案，安全性与标准治疗相当。体外活性约为贝达喹啉的10倍，对贝达喹啉耐药株可能有效。Phase 3预计2026年启动，将评估4个月疗程治愈MDR-TB的可行性。TB Alliance还计划探索长效注射剂型（LAI），有望将治疗缩短至1个月[12,22]。3.4.3 AKG-100——长效治疗药物的概念验证 AKG-100是由卢旺达Akagera Medicines公司（由SSB majority-owned）开发的首个长效静脉注射TB治疗药物，基于专有脂质纳米粒（LNP）递送平台[54]。2026年7月20日，Akagera Medicines公布了AKG-100的首次人体单剂量递增（SAD）研究数据，这是TB长效治疗领域的一个里程碑事件[54]。 该I期研究在40名健康志愿者和15名TB患者中开展，评估了从40mg至850mg的多个剂量水平。关键发现包括： （1）安全性与耐受性：单次给药至850mg最高剂量均耐受良好，无因不良事件（AE）导致停药的情况发生，安全性特征支持后续多次给药研究。 （2）药代动力学特征：单次IV给药后，药物浓度在850mg剂量下可维持≥14天，基于群体药代动力学模型分析预测，药物有效浓度可持续28天以上，支持每月甚至每季度给药一次的给药间隔方案[54]。 （3）早期杀菌活性（EBA） ：EBA队列分析显示，单次给药后14天内细菌载量下降约3.7 log10（即约99.98%杀菌），这一数据在首次给药的背景下具有显著的临床意义[54]。 （4）独特的抗菌谱：AKG-100的作用机制独立于利福平和异烟肼，对耐多药（MDR）结核菌株保持完全活性，这使其在MDR/RR-TB治疗方案中具有重要的应用前景[54]。 （5）后续研究进展：多剂量递增（MAD）部分已经启动，将进一步验证多次给药的安全性和累积药代动力学特征。 AKG-100如果后续研究能够证实其长效给药特性，将从根本上改变TB治疗模式——从每日口服转变为按月甚至按季度注射给药，有望从根本上解决TB患者长期治疗的依从性问题，这正是TB Alliance提出"1个月治愈活动性TB"愿景的重要组成部分。值得注意的是，Akagera Medicines作为来自卢旺达的生物技术公司，其开发成果对非洲高TB负担地区具有特殊的公共卫生意义[54]。3.4.4 JDB0131——中国自主研发的第三代硝基咪唑 JDB0131是中国自主研发的新型第三代硝基咪唑类抗TB药物，在第二代硝基咪唑类药物（德拉马尼、普托马尼）的基础上进行了结构优化，重点改善了水溶性和心脏安全性（QT间期延长）两个关键问题[56,59]。 JDB0131的IIa期临床试验（NCT06224036）为多中心、前瞻性、随机设计，入组52例新诊断药物敏感肺结核患者。试验采用剂量递增设计，评估三个剂量组：100mg bid、200mg qd和200mg bid，以德拉马尼（100mg bid）和标准固定剂量复合（FDC）方案为阳性对照[56]。 关键疗效结果显示：200mg bid剂量组在14天早期杀菌活性（EBA）评估中表现优异，14天log10 CFU下降幅度优于德拉马尼组，痰培养时间转阴（TTP）也显著优于德拉马尼组。这一数据表明JDB0131在优化结构后仍保持了硝基咪唑类药物固有的强效抗TB活性[56]。 安全性方面，全剂量组均未观察到严重不良事件（SAE），且未出现硝基咪唑类药物类效应相关的QT间期延长信号，验证了结构优化策略的有效性[56]。 JDB0131已被纳入2026年中国MDR/RR-TB化学治疗指南讨论。后续需重点关注Phase 2b/3阶段的疗效确证数据，特别是在MDR/RR-TB人群中的表现。若后续研究结果积极，JDB0131有望成为中国首个进入全球临床后期的自主研发抗TB创新药，对中国TB创新药管线的国际化具有重要意义[56,59]。3.5 治疗性疫苗 治疗性疫苗作为TB辅助治疗策略，目前已有多款产品在不同临床阶段（表10）。 表10 主要TB治疗性疫苗 产品 机制 研发方 阶段 关键数据 微卡（M. vaccae） 灭活M. vaccae全细胞 智飞龙科马（中国） 已上市（中国） 加速痰培养转阴，降低复发率 MIP/Immuvac 灭活M. indicus pranii Cadila（印度） III期 PreVenTB数据显示可提高治愈率（85%→92%趋势） RUTI 碎片化灭活全细胞 Archivel Farma（西班牙） IIb期 靶向持留菌，短程化疗后预防复发 ID93+GLA-SE 重组蛋白+佐剂 Quratis IIa/IIb期 A5397研究1500人，治疗性应用 3.6 宿主导向治疗（HDT） 宿主导向治疗（Host-Directed Therapy, HDT）通过调节宿主免疫应答辅助抗TB治疗，是传统抗菌治疗的补充策略。主要候选药物见表11。 表11 HDT主要候选药物 药物 机制 阶段 关键试验 二甲双胍 增强自噬、调控炎症 Phase 2 DRTB-HDT试验，330人，评估对MDR-TB的辅助疗效 多西环素 基质金属蛋白酶抑制 Phase 3 评估作为辅助治疗对肺TB预后的影响 维生素D3 增强先天免疫、诱导抗菌肽 Phase 3 多项研究评估辅助维生素D对TB治疗的影响 CC-11050 磷酸二酯酶抑制剂 Phase 2 增强宿主抗感染免疫应答 HDT策略在科学原理上具有吸引力，但目前多数候选药物仍处于早期阶段，距离改变临床实践仍需时间。 3.7 治疗性抗体 治疗性单抗在TB领域基本处于空白状态，目前无单抗药物进入II期以上临床阶段。主要原因包括：TB为胞内感染，抗体难以直接清除细胞内菌；保护性相关免疫学标志物尚未明确；研究重点集中在细胞免疫（T细胞应答）。 Pascolizumab（抗IL-4人源化单克隆抗体）是目前临床进展最快的抗TB抗体药物之一，由GSK开发。I/IIa期概念验证试验（NCT01638520）在东南亚入组26例药物敏感肺结核患者，结果显示安全性良好，但第8周痰培养阳性时间在两组间无统计学显著差异[46]。 抗体-药物偶联物（ADC）  是新兴研究方向。2025年发表的综述强调了ADC作为下一代TB治疗的潜力——通过Mtb特异性抗体将抗菌药物精准递送至感染细胞内，克服TB异质性和持留菌问题。已鉴定的潜在靶抗原包括热休克蛋白（GroES、DnaK、HspX）、表面/分泌蛋白（LAM、Ag85复合物、HBHA）以及细胞壁相关蛋白（LprG/p27）等[47]。 此外，针对Mtb外膜蛋白A（OmpA）的单克隆抗体1E1在临床前研究中显示出保护作用，通过促进调理吞噬作用和增强吞噬体-溶酶体融合来抑制分枝杆菌胞内生长[48]。总体而言，抗TB生物药仍处于探索阶段，距离临床应用还有较长距离。4 生产格局与供应链4.1 全球抗TB原料药生产 2024年全球抗TB原料药（API）市场规模约2.47亿美元，预计2032年达5.03亿美元（CAGR 10.8%）。全球API生产呈现印度+中国"双中心"格局，印度侧重仿制药制剂出口，中国侧重原料药生产[3,9]。 表12 全球主要抗TB API生产商 企业 国家 主要产品 备注 Amsal Chem 印度 异烟肼API 全球最大INH API生产商，年产能1200MT Lupin 印度 多品种API+制剂 贝达喹啉仿制药，GDF供应商 Macleods 印度 贝达喹啉API+制剂 WHO PQ认证，预计2026.6获WHO PQ Cipla 印度 多品种 FDC制剂 Anuh Pharma 印度 异烟肼API 2025.2获WHO PQ Stop TB Partnership Global Drug Facility（GDF）是主要国际采购机制。WHO PQ认证是进入全球采购体系的准入门槛[41]。 印度是全球抗TB原料药和仿制药制剂的重要生产国。2024~2025年间，Lupin的利福喷丁和贝达喹啉富马酸盐、Macleods的利福平、Arene Life Sciences的利奈唑胺等均获得了WHO PQ认证，显示印度企业在抗TB药物高端市场的持续布局[41]。Lupin在贝达喹啉（2023年12月WHO PQ）和普托马尼（2025年9月WHO PQ）两个核心品种上均率先获得PQ认证，确立了其在全球耐药TB药物供应链中的先发优势。Aurobindo、Cipla等企业在FDC制剂领域也占有重要份额。 全球抗TB原料药市场正经历从"成本竞争"向"质量合规"的转型。随着WHO PQ认证成为进入多边采购体系的必要条件，越来越多企业投入GMP升级和PQ申请，推动行业集中度提升。2025年异烟肼单吨能耗下降4.6%，利福平结晶收率提升至82.3%，技术进步正在持续降低生产成本[3]。4.2 中国抗TB药物生产与市场4.2.1 原料药产能 中国是全球抗TB原料药的重要生产国。2025年中国四大一线原料药产能及头部企业分布见表13。 表13 中国四大一线抗TB原料药产能（2025年） 原料药 年产能（吨） 头部企业及占比 出口量（吨） 异烟肼API 3,850 华北制药 29.6%（~1,140吨） 412（占10.7%） 利福平API 1,240 浙江医药 33.1%（~410吨） 187（占15.1%） 吡嗪酰胺API 960 重庆药友 34.2%（~328吨） — 乙胺丁醇API 720 江苏恒瑞 35.6%（~256吨） — 数据来源：博研咨询[3] 2025年中国异烟肼原料药出口量达412吨，利福平出口187吨，显示中国原料药产能已深度嵌入全球公共卫生供应链[3]。河北欣港药业的双晶型利福平原料药于2025年6月通过WHO预认证，为全球首个，其利福平产品占据国内80%市场份额，远销数十个国家和地区[42]。漯河启福医药专注于利福霉素类原料药，利福霉素钠通过欧盟CEP认证，是全球第三家、国内唯一通过该认证的企业[43]。4.2.2 制剂市场竞争格局 2025年中国抗结核药物市场规模约78.6亿元（同比增长6.3%），2026年预计约83亿元[3]。市场集中度持续提升，CR6达77.7%，较2023年的73.2%提升4.5个百分点[3]。 表14 中国抗结核药物制剂企业竞争格局（2025年） 排名 企业 终端销售额（亿元） 市场份额 核心产品 1 上海上药信谊 8.4 27.9% 信卫安（异福胶囊）、贝达喹啉仿制药 2 华润双鹤 5.1 16.9% 利福平胶囊、吡嗪酰胺片 3 恒瑞医药 3.3 10.9% 乙胺丁醇、德拉马尼配套制剂 4 华北制药 2.7 9.0% 异烟肼原料药及制剂 5 华海药业 2.1 7.0% 抗TB仿制药 6 辰欣药业 1.8 6.0% 抗TB制剂 数据来源：博研咨询[3] 一线药物方面，国产仿制药份额约98.1%，基本实现完全国产替代。集采影响显著：一线药物已纳入多批次集采，2025年平均中标价较2024年下降31.6%[3]。第四批集采覆盖抗TB品种，平均降价52.7%；第十一批国家集采（2025年10月）纳入异烟肼注射液等，覆盖27省[3,24]。 二线及新型药物占比升至38%（同比增长14.7%），含贝达喹啉复方+国产仿制药占比41.7%（较2023年+12.5pct）[3]。市场正加速向具备质量一致性评价资质、通过WHO预认证及拥有耐药结核新药转化能力的企业集聚[3]。4.3 BCG疫苗供应 BCG疫苗全球年产量约7~8亿剂，覆盖约120个国家的新生儿免疫接种。主要生产商包括SSI（丹麦）、日本BCG实验室、GreenSignal Bio（印度）、成都生物制品研究所（中国）等[4]。SII为全球最大BCG生产商，普纳工厂年总产能40亿剂，供应170+国家[37]。 BCG供应曾在2015~2017年出现全球性短缺，WHO此后推动供应商多元化和产能储备。当前供应基本稳定，但部分中低收入国家仍存在间歇性断供问题[4]。4.4 供应链风险分析4.4.1 原料药供应集中风险 中国是四大一线抗TB原料药的主要生产国，环保政策变化、安全生产事故均可能引发全球供应波动。印度在耐药TB新药仿制药领域占据先发优势（Lupin的贝达喹啉和普托马尼均已获WHO PQ），两国构成"双中心"依赖格局[41]。部分高级中间体仍存在供应链集中风险。4.4.2 耐药新药可及性差距 尽管6个月BPaLM方案疗效显著，但2024年全球仅21%的MDR/RR-TB患者能用上6个月方案。主要障碍包括：价格（BPaLM方案人均200~600美元，一线治疗约50美元）、诊断能力不足（无法及时检测耐药类型）、注册审批滞后（许多国家尚未批准普托马尼）[1]。4.4.3 新型疫苗供应链风险 WHO TB疫苗加速委员会已明确警告，"一些疫苗候选产品的生产可能依赖单一主要供应商"，可能出现供应瓶颈。这也是Gates MRI提前与SII签署生产协议、并计划在印尼和南非发展区域制造能力的原因[28]。5 市场分析5.1 全球TB药品市场5.1.1 市场规模与增长趋势 2024年全球抗结核药物市场规模约21.93亿美元，同比增长12.08%，主要受DR-TB新药推广和BPaLM方案普及驱动。2025年市场规模约22.5亿美元，增速回落至2.59%。预计到2032年将达到32.3亿美元（2025~2032年CAGR 5.28%）[15]。 不同研究机构的估算存在差异（表15），主要源于统计口径差异（是否包含诊断、辅助用药、服务等范畴）。 表15 全球TB药品市场估算比较 数据来源 2025年规模 预测规模 CAGR PMarket Research（TB Drugs）[15] 22.5亿美元 32.3亿美元（2032年） 5.28% Mordor Intelligence[9] 14.9亿美元 21.3亿美元（2031年） 6.14% PMarket Research（TB Treatment）[16] 32.5亿美元 46.3亿美元（2032年） 5.19% 5.1.2 市场结构 按药物类型：一线药物占58.3%（2025年），利福平2025年收入份额31.02%（最大品类），贝达喹啉CAGR 12.92%（增长最快）[9]。 按区域分布（2025年）：亚太地区9.82亿美元（43.6%）居首，非洲5.39亿美元（24.0%），欧洲3.18亿美元（14.1%），北美2.75亿美元（12.2%），拉丁美洲1.35亿美元（6.0%）[9,15]。 按剂型与渠道：口服制剂占71.48%（2025年），医院药房渠道占51.74%，公共诊所和政府采购为另一重要渠道[9,15]。5.2 中国TB药品市场 2025年中国抗结核药物终端销售额约78.6亿元（约合4.15亿美元），占全球市场约18.4%[3]。 表16 中国抗结核药物市场指标 指标 2025年 2026年预测 市场规模 78.6亿元 约83亿元 同比增长 6.3% ~5.5% 一线药物占比 ~62% ~60% 二线及新药占比 ~38% ~40% 政策驱动因素：贝达喹啉纳入2025版国家基本药物目录；医保报销比例提升至78%；2025年中央财政结核病防治专项资金约28.6亿元[3]。CDE开通抗结核创新药优先审评通道，2025年受理IND 27件（同比增长35%）[3]。 治疗性疫苗细分市场：2025年中国TB治疗性疫苗市场规模约14.3亿元，同比增长12.6%，显著高于整体人用疫苗市场9.8%的平均增速。智飞生物微卡占据主导地位。浙江率先将TB治疗性疫苗纳入省级医保乙类目录，按60%比例报销，带动区域终端采购量同比增长217%[52]。 行业趋势：中国抗TB药物市场正呈现以下结构性变化趋势： （1）从一线向二线及新药转型：含贝达喹啉复方+国产仿制药占比已达41.7%（较2023年+12.5pct），市场增长动力从传统一线药物转向耐药TB新药[3]。 （2）国产替代加速：贝达喹啉已有2家国产仿制药获批（海正+红旗），恒瑞在审。海正药业拥有年产200万片产能，实现了原料药+制剂一体化。随着仿制药陆续上市，原研（西安杨森）的市场份额预计将持续被挤压[10,17]。 （3）集采常态化：一线药物已纳入多批次集采，2025年平均中标价较2024年下降31.6%。第四批集采覆盖抗TB品种平均降价52.7%，第十一批国家集采（2025年10月）进一步纳入异烟肼注射液等[3,24]。2026年进入抗结核专项集采预备目录。 （4）环保监管推动技术升级：环保监管趋严推动上游原料药企业技术迭代。2025年行业整体异烟肼单吨能耗下降4.6%，利福平结晶收率提升至82.3%[3]。 （5）国际化加速：河北欣港药业利福平通过WHO PQ是中国企业的里程碑[42]，漯河启福医药利福霉素钠通过欧盟CEP认证[43]，预计未来几年会有更多中国制造的抗TB药物进入国际PQ清单。5.3 TB疫苗市场预测5.3.1 全球TB疫苗市场 2025年全球TB疫苗市场约7.16亿美元，预计2032年达11.6亿美元（CAGR 7.15%）[39]。另一项估计显示2025年达14.4亿美元，2034年预计41.5亿美元（CAGR 12.5%）[40]。BCG疫苗仍占主导，2025年约占90.4%的市场份额（约6.47亿美元）[39]。5.3.2 新型疫苗市场潜力 新型TB疫苗一旦获批上市，有望创造数十亿美元级别的市场。关键增长催化剂包括：M72/AS01E的潜在批准 （2029年前后）：百年首个新型TB疫苗，市场潜力巨大。WHO估计50%效力的疫苗25年内可预防7600万新发TB病例[28]。青少年和成人适应症的开拓 ：BCG主要用于新生儿，而新型疫苗针对青少年和成人（占TB病例的90%），市场空间远超现有BCG市场。Gavi和Global Fund的采购支持 ：新型TB疫苗一旦获得WHO PQ和SAGE推荐，将通过多边机制快速覆盖低收入国家。 然而，TB疫苗商业化面临特殊挑战——TB主要影响中低收入国家，支付能力有限，市场需求高度依赖公共部门采购和国际捐助。Gates MRI等机构的"先人后己"模式（先与SII合作确保中低收入国家可及性）反映了这一市场的特殊性[27,28]。TB疫苗的商业化需要公私合作、预先市场承诺（AMC）等创新机制来平衡公共健康需求与商业可持续性。 TB治疗性疫苗市场方面，2025年中国TB治疗性疫苗市场规模约14.3亿元，同比增长12.6%，显著高于整体人用疫苗市场9.8%的平均增速[52]。智飞生物微卡占据主导地位，2025年政府采购中标价约32.8元/支。浙江率先将TB治疗性疫苗纳入省级医保乙类目录，单针最高支付限额860元，带动区域终端采购量同比增长217%[52]。6 监管与政策6.1 WHO预认证（PQ）体系 WHO预认证（Prequalification, PQ）是联合国机构采购药品、疫苗、诊断试剂等健康产品的前置条件。通过PQ的产品可被UNICEF、Global Fund、GDF等机构采购，是中低收入国家获得药品的关键通道[49]。截至目前，已有1700+产品通过WHO PQ，其中40%以上的PQ药物和50%以上的PQ疫苗由中低收入国家的制造商生产[49]。6.1.1 抗TB药物PQ认证进展 表17 抗TB药物/疫苗PQ认证重要进展（2024~2025年） 产品类型 企业/产品 通过时间原料药 贝达喹啉富马酸盐 Lupin（印度） 2023.12 贝达喹啉富马酸盐 Matrix Pharmacorp（印度） 2025.12 利福喷丁 Lupin（印度） 2024.06 利奈唑胺 Arene Life Sciences（印度） 2025.09 利福平 Macleods（印度） 2024.11 利福平（II晶型） 河北欣港药业（中国） 2025.06 异烟肼API Anuh Pharma（印度） 2025.02制剂 普托马尼200mg片 Lupin（印度） 2025.09 儿童利福喷丁分散片 Macleods（印度） 2025.07疫苗 BCG疫苗 GreenSignal Bio Pharma（印度） 2024.12 印度企业在抗TB药物PQ认证中占据主导地位，中国企业正在加速追赶——河北欣港药业的利福平是中国企业首个通过WHO PQ的抗TB原料药[42]。6.2 中国NMPA审评动态6.2.1 政策框架《全国结核病防治规划（2024~2030年）》  （2024年11月发布）：明确提出"跟进国内外结核病新疫苗研发进展，支持新药、新疫苗的注册"[2]。《治疗性疫苗注册技术指导原则》  （2023年NMPA发布）：首次明确TB治疗性疫苗的临床评价路径。《药品管理法实施条例》修订稿 （2025年）：新增重大传染病治疗性生物制品优先审评审批通道。 6.2.2 重要审批事件 表18 中国TB药物重要审批事件（2025~2026年） 时间 事件 2025.7 海正药业贝达喹啉片获国产首仿批准[17] 2025.7 海正药业贝达喹啉原料药获CDE批准 2025.9 汉江药业贝达喹啉原料药获批 2025 贝达喹啉纳入2025版国家基本药物目录 2025.10 第十一批国家集采纳入异烟肼注射液等[24] 2025 新版国家医保目录新增贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺注射剂等4个抗TB创新药 2026.5 沈阳红旗制药贝达喹啉片获批（第二家国产） 2026年 进入抗结核专项集采预备目录 持续 CDE开通抗结核创新药优先审评通道，2025年受理IND 27件（+35%） 6.3 全球采购政策（Global Fund/Gavi）6.3.1 WHO TB疫苗加速委员会 WHO TB疫苗加速委员会（TB Vaccine Accelerator Council）下设的金融与可及性工作组于2025年2月正式启动，由南非政府、WHO和Gavi联合召集。核心目标包括：提前识别新型TB疫苗在国家融资和可及性方面的障碍；制定融资和可及性方案框架；推动政府、合作伙伴、私营部门和民间社会的战略合作[49]。 2025年11月，南非政府（G20主席国）与WHO在G20卫生部长会议期间联合举办了TB疫苗融资与可及性高级别会议。G20成员占全球TB负担的70%以上，这一平台对调动政治意愿和资金至关重要[49]。6.3.2 Global Fund与Gavi Global Fund是全球最大的TB药品采购方之一，2024年总采购额约25亿美元。GDF（全球药物基金）2024年采购总额约3.5亿美元，其中药品2.39亿美元（68%）、诊断0.997亿美元（28%）[49]。 Gavi作为全球最大的疫苗采购方之一（2024年疫苗采购支出约18亿美元），目前主要采购BCG等EPI疫苗。对于新型TB疫苗，Gavi正在参与金融与可及性工作组的"市场塑造"（Market Shaping）工作，提前规划未来采购策略，为符合条件的54个低收入国家未来引入新型TB疫苗做准备。6.3.3 资金风险 全球基金第八轮增资（2027~2029周期）预计需要1406亿美元，较上一轮增长8%。但捐助国资金面临不确定性——2025年，21个接受Global Fund和USAID资助的国家中有17个受到资金削减影响。美国对外援助削减、英国将ODA目标从0.5%降至0.3%、法国和荷兰分别削减35%和25%的发展援助，可能对全球基金的资源基础产生负面影响[1,49]。 核心矛盾：新型TB疫苗的研发投入巨大（M72/AS01E III期试验耗资数亿美元），但目标市场以中低收入国家为主，支付能力有限。如果没有创新性的融资和采购机制，即使疫苗研发成功，也可能出现"有疫苗但用不起"的困境。7 讨论7.1 关键趋势 趋势一：MDR/RR-TB短程全口服方案成为标准治疗。  BPaL/BPaLM方案已被WHO推荐为耐药TB首选方案，6个月疗程治愈率>90%。2024年6个月方案使用量较2023年增长6倍（34256 vs 5653），97个国家已采用[1]。这将根本性改变耐药TB治疗格局，从注射为主的长疗程方案转向全口服短疗程方案。 趋势二：下一代新药瞄准"超短疗程"。  Quabodepistat QUANTUM-TB III期目标4个月治愈，sorfequiline SPaL方案Phase 2活性优于HRZE和BPaL[12,14]。TB Alliance已提出"1个月治愈活动性TB"的终极目标（通过长效注射剂型）。新药研发焦点已从"替代"转向"缩短"。 趋势三：TB疫苗研发处于历史最佳时期，管线持续扩大，但距离上市仍有不确定性。  6个III期候选疫苗并行推进，另有18个候选疫苗已进入I~II期临床验证，TB疫苗管线总量处于历史最高水平。M72/AS01E和MTBVAC是最有可能率先获批的候选物。但VPM1002 III期失败的先例表明TB疫苗开发仍有很大不确定性[7]。mRNA平台（BioNTech BNT164）可能带来技术突破。值得注意的是，mRNA疫苗技术在其他疾病领域持续获得重磅验证：2026年8月莫德纳与默沙东联合宣布个性化mRNA黑色素瘤疫苗intismeran III期临床成功，显著降低高危患者术后复发风险[53]。这是mRNA疫苗在肿瘤领域获得的第二个III期阳性结果，标志着mRNA技术平台的大规模临床验证和监管路径日趋成熟，为mRNA TB疫苗的开发提供了有力的外部佐证。 趋势四：中国耐药TB药物市场进入"仿制药替代+创新药突破"双轨期。  贝达喹啉已有2家国产仿制药获批（海正+红旗），恒瑞在审。集采将压缩原研利润空间。舒达吡啶（WX-081）等国产创新药也在III期。市场将从"原研独占"快速转向"多强竞争"[3,10,17]。 趋势五：长效注射剂（LAI）已从动物模型走向人体概念验证。  TB Alliance临床前数据显示sorfequiline、pretomanid等候选药物可制备LAI，动物模型中可持续释放4个月。2026年7月，Akagera Medicines公布的AKG-100首次人体SAD数据为长效治疗概念提供了重要的人体验证——单次IV给药后药物浓度维持≥14天，EBA队列显示14天细菌载量下降约3.7 log10[54]。这标志着TB长效治疗从动物实验正式进入人体概念验证阶段。若后续MAD数据和Phase 2结果能够进一步确认，将从根本上解决依从性问题，是TB治疗的下一个范式变革[12,22,54]。 趋势六：全球资金格局变化带来风险。  捐助国资金削减可能影响TB防控覆盖面，但也为成本更低的新方案创造了需求。新型疫苗的可及性需要提前布局融资和采购机制[1,49]。 趋势七：平台试验设计加速TB治疗方案优化。  Paradigm 4TB平台试验（12个平行臂）和NCT07773610试验（四种前沿药物联合评估）代表了TB治疗方案开发方法的范式创新[55,60]。传统的"单药替换"策略正在被"多机制组合并行优化"的平台化方法所取代。这一创新有望大幅缩短最优方案的筛选周期，推动TB治疗从6个月向4个月甚至更短疗程加速迈进。7.2 研发机遇与建议 基于上述分析，以下研发方向具有较高价值： 高优先级方向：耐药TB新药的引进与中国特色开发 ：引进海外临床后期化合物（如DprE1抑制剂、新型二芳基喹啉类），在中国完成关键性III期注册试验并获取NMPA批件。中国是全球第四大TB高负担国家，MDR-TB约2.8万例/年，国内新药审评通道已开通。潜在标的包括与TB Alliance、Otsuka等机构谈判中国区域权益，或引进JNJ-6640等早期分子的中国权益。TB疫苗抗原/佐剂的CDMO供应 ：建立TB疫苗关键抗原（如M72融合蛋白）或新型佐剂（如AS01E类佐剂）的GMP生产能力。全球6个III期疫苗+18个临床候选物均需规模化抗原/佐剂供应，SII已投资1亿美元扩产M72，证明供应链产能需求旺盛。贝达喹啉/德拉马尼的高端仿制药（改良剂型）  ：开发贝达喹啉长效缓释制剂、口腔崩解片或德拉马尼干混悬剂等改良型新药。儿童友好剂型是全球性未满足需求。 中等优先级方向：治疗性疫苗的技术引进与再开发 ：引进海外II期治疗性疫苗的中国权益。治疗性疫苗在中国有监管先例（微卡已上市），审批路径相对清晰，但全球治疗性疫苗大多未能在III期证明效力，技术风险较高。宿主导向治疗（HDT）药物新适应症开发 ：将已上市药物（如二甲双胍、维生素D3）通过TB辅助治疗的临床试验获取新适应症，投入小、周期短，但市场价值有限。 规避方向：  一线仿制药（集采价格已触底，利润空间极为有限）、传统BCG疫苗（市场成熟、供应稳定）、治疗性抗体（领域基本空白但科学基础薄弱，短期不宜布局）。 需关注但短期难以突破的方向： 治疗性疫苗和HDT作为辅助策略持续探索，但短期内难以实现临床突破。微卡已在中国上市，但全球认可度有限，且其活性成分和佐剂系统的免疫学机制尚未完全阐明。其他治疗性疫苗和宿主导向治疗大多处于早期阶段。然而，从长远角度看，TB的胞内感染特性决定了单一抗菌策略不足以完全解决问题，免疫调节和宿主导向治疗的组合策略可能是未来的发展方向。 数字化和AI辅助诊断的整合是另一个需要关注的趋势。数字健康工具（如依从性监测设备）和AI诊断正在加速整合到TB治疗体系中，有助于提高治疗成功率和降低耐药风险。精准诊断能力的提升也将促进耐药TB的早期识别和针对性治疗方案的制定。7.3 全球TB研发投入与产出分析 全球TB研究经费在2023~2024年间约12亿美元/年，其中疫苗研发占比最高。然而，与TB造成的疾病负担相比，这一投入水平仍显不足。HIV/AIDS领域的研发投入约为TB的10倍以上，反映出TB作为"被忽视的热带病"在资金分配中的不利地位。 从研发投入产出比来看，耐药TB新药领域是近年来投资回报率最高的方向。BPaLM方案的全球推广带来了显著的健康经济效益——全球BPaLM方案药物成本已降至约284美元/6个月疗程（降幅52%）[11]，而传统18~20个月方案的总费用（包括住院、注射给药、不良反应管理等）远超此数额。TB Alliance估计，截至2025年BPaL方案全球已挽救约2万生命，节省约1.6亿美元（相比替代方案）[12]。 疫苗领域的研发投入则面临更高的不确定性。M72/AS01E III期试验耗资数亿美元，但VPM1002 III期的失败表明，TB疫苗开发的淘汰率极高。然而，一旦成功的疫苗上市，其公共卫生和经济回报将是巨大的——WHO估计50%效力的TB疫苗25年内可预防7600万新发TB病例、挽救850万生命、节省4150亿美元[28]。7.4 局限性与不确定性 本综述存在以下局限性：临床数据不确定性 ：M72/AS01E III期最终效力数据存在不确定性，IIb期的50%效力能否在更大规模III期中重复仍需等待。市场数据来源局限 ：中国市场具体数据（企业份额、产能、出口量等）多来自行业研究机构，缺乏官方统计体系的独立验证；不同市场研究机构对全球TB药品市场规模的估算差异较大[9,15,16]。新型疫苗市场预测不确定性 ：新型TB疫苗的具体定价策略和Gavi采购计划尚未明确，市场规模预测存在较大不确定性。信息透明度 ：部分国内在研项目（如军事医学研究院相关项目）的信息公开度较低，可能影响管线全景的完整性。数据时效性 ：TB药物研发和监管政策变化迅速，本综述数据截至2026年9月，后续可能产生重要更新。 8 结论 全球TB防控正处于关键历史节点。疫苗研发方面，M72/AS01E III期试验的结果（预计2028年底公布）将决定未来十年TB防控的格局。如果50%左右的保护效力得到确证，将是百年来首个新型TB疫苗，有望从根本上改变TB流行曲线。但VPM1002的失败也警示TB疫苗研发风险极高，需要多样化的管线布局。 治疗领域方面，耐药TB已进入短程化时代。6个月全口服方案（BPaLM/BPaL）疗效显著、患者依从性好，但2024年全球仅21%的MDR/RR-TB患者能用上。价格、诊断能力和注册审批是三大障碍。下一代新药（quabodepistat、sorfequiline等）瞄准4个月甚至更短疗程，长效注射剂型有望从根本上解决依从性问题。 中国在全球抗TB产业中的地位呈现"原料药强、创新弱"的特征。一线原料药产能具有全球竞争力，制剂市场集中度持续提升，但新型疫苗和新药研发明显落后。随着贝达喹啉等新药仿制药上市、CDE优先审评通道开通以及更多中国企业寻求WHO PQ认证，中国抗TB产业正沿价值链向上攀升 未来研发和产业布局应重点关注以下方向：下一代TB新药（超短疗程药物、长效注射剂）、新型疫苗抗原/佐剂的规模化CDMO供应、以及提高耐药TB治疗方案在全球特别是中低收入国家的可及性。同时，创新性的融资和采购机制（如预先市场承诺AMC）对于确保新型TB疫苗的研发成功与全球公平可及至关重要。 中国在TB防控中的角色正在从"原料药大国"向"创新参与者"转变。随着CDE优先审评通道的开通、更多企业寻求WHO PQ认证以及国内TB创新药管线的逐步丰富，中国有望在未来5~10年内在全球TB药物研发中发挥更重要的作用。2024年发布的《全国结核病防治规划（2024~2030年）》从国家战略层面明确了TB新药新疫苗研发的支持方向[2]，NIFDC牵头的监管科研项目也为国产新型TB疫苗的审评审批和国际化奠定了技术基础[34]。 展望未来3~5年，以下里程碑事件将深刻影响TB防控格局：（1）M72/AS01E III期效力数据公布（预计2028年底）；（2）Quabodepistat QUANTUM-TB III期完成（预计2027年5月），验证4个月超短疗程方案的可行性；（3）Sorfequiline SPaL方案Phase 3启动及数据读出，可能开启新一代二芳基喹啉的替代时代；（4）中国BPaL/BPaLM方案国内获批上市，大幅改善耐药TB治疗可及性；（5）TB疫苗融资机制的实质性进展，包括G20框架下的政治承诺和资金承诺；（6）AKG-100 MAD数据和后续Phase 2概念验证结果，将决定长效治疗策略的可行性路径；（7）JDB0131 Phase 2b/3数据读出，将验证中国自主研发第三代硝基咪唑类药物的临床潜力；（8）Paradigm 4TB平台试验Phase 2C剂量选择结果，将确定最具前景的超短疗程方案组合；（9）NCT07773610早期杀菌活性数据，将评估四种前沿药物联合方案的协同效应。 全球TB防控的历史转折点已经到来。从贝达喹啉的附条件批准到6个月全口服方案的推广，从mRNA技术平台的引入到下一代新药的超短疗程探索，每一步突破都在缩短人类终结TB流行的距离。然而，科学突破必须与可及性保障同步推进，才能将实验室和临床试验中的成果转化为全球患者——尤其是中低收入国家患者——手中可及、可负担的治疗方案。 参考文献 [1] World Health Organization. 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