Delamanid

WOIPPY, FRANCE, March 20, 2026 / EINPresswire.com / -- ABL Diagnostics (FR001400AHX6 – “ABLD”), an innovative company specialized in microbiology and pathogen sequencing, today announced major advancements in its Mycobacterium tuberculosis (MTB) portfolio, combining its current CE-IVD marked DeepChek ® Assay 13‑Plex KB and BacterioChek software with the development of new research next‑generation sequencing (NGS) solutions for comprehensive drug resistance detection and genomic surveillance. At the core of its current offering, ABL Diagnostics commercializes the CE-IVD marked DeepChek ® Assay 13-Plex KB Drug Susceptibility Testing assay, a multiplex PCR solution enabling the detection of key resistance-associated mutations across first- and second-line anti-TB drugs. Designed for use with NGS workflows, the assay supports amplification of MTB DNA directly from clinical specimens and provides actionable genotyping data to guide treatment decisions. This solution is complemented by BacterioChek, ABL Diagnostics’ CE-IVD software for automated analysis and interpretation of MTB Next-Generation Sequencing data, delivering standardized and clinically relevant reports to support laboratories and clinicians. Building on this integrated workflow, ABL Diagnostics has developed two new solutions intended for research use for now: - A 19-gene resistance panel, expanding coverage beyond the current DeepChek ® Assay 13-Plex but with the same input DNA extraction and using the same PCR cycling program, ensuring seamless adoption for existing users. This panel already covers the full set of genes known to be associated with resistance to currently prescribed anti-tuberculosis drugs. These include first and second line treatments such as rifampicin (rpoB), isoniazid (katG, inhA), ethambutol (embB), pyrazinamide (pncA), fluoroquinolones (gyrA, gyrB), aminoglycosides such as amikacin and kanamycin (rrs, eis), as well as newer and repurposed drugs like linezolid (rplC, rrl) and bedaquiline (atpE, Rv0678). By integrating an expanded set of resistance‑associated genes, the 19‑gene panel delivers broader and more informative insights into MTB drug resistance profiles, supporting ongoing research on emerging therapeutic targets and contributing to the development of next‑generation strategies for improved disease management. - A whole genome MTB solution (~4.4 Mb) based on capture technology, enabling broad exploration of resistance associated mutationsand supporting high-resolution epidemiological and transmission studies. Beyond addressing current research needs, this whole genome approach offers a forward looking platform capable of uncovering resistance mechanisms related to both established and emerging therapeutic options. This includes next-generation agents such as bedaquiline, delamanid, pretomanid, and linezolid, as well as future compounds under development. By capturing the full genomic landscape of MTB, this solution provides an adaptable foundation for ongoing research Both solutions will be commercialized for research use only from Q2 2026. ABL Diagnostics is actively seeking partner laboratories for verification and validation studies. The regulatory roadmap will then progressively evaluate potential future CE IVD marking under the new EU IVD regulation and WHO review process. Tuberculosis remains one of the leading infectious diseases worldwide, with significant unmet medical needs driven by the growing burden of drug-resistant forms. These trends are consistent with data from the U.S. CDC TB Surveillance Report , which highlights evolving resistance patterns in recent isolates. According to recent global estimates, hundreds of thousands of new multidrug-resistant (MDR) and rifampicin-resistant TB cases are reported annually, with treatment success rates remaining substantially lower than for drug-susceptible TB. In addition, surveillance data highlights the continued emergence of resistance to key drug classes, including fluoroquinolones and second-line injectable agents, further complicating treatment strategies. ( https://www.cdc.gov/tb-surveillance-report-2024/data/drug-resistance.html ) The global market for drug-resistant tuberculosis diagnosis and treatment is expanding rapidly, driven by increasing incidence, the complexity and cost of treatment regimens, and strong support from public health organizations and funding bodies. Market growth projections are supported by recent industry analyses (HTF Market Insights, “Drug Resistant Tuberculosis Treatment Market”). Market analysts project sustained growth over the coming years, fueled by the adoption of advanced molecular diagnostics and sequencing technologies that enable faster, more accurate, and scalable resistance profiling. The adoption of NGS in clinical microbiology is accelerating this shift toward comprehensive resistance profiling and genomic surveillance, enabling healthcare systems to improve patient outcomes while strengthening public health responses to TB transmission. ( https://www.htfmarketinsights.com/report/4354561-drugresistant-tuberculosis-treatment-market ) “Our CE-IVD DeepChek ® Assay 13-Plex and BacterioChek software already provide laboratories with a robust and integrated solution for MTB drug resistance testing,” said Dr. Sofiane Mohamed, Head of R&D at ABL Diagnostics. “With our expanded research pipeline, including a 19-gene panel and a whole genome approach, we are extending this foundation to deliver more research tools for ongoing research, helping accelerate the discovery of new resistance pathways and informing next generation strategies for improved disease management and therapeutic innovation.” About ABL Diagnostics (ABLD) ABL Diagnostics (ABLD) is an international company that specializes in innovative molecular biology tests and global solutions for its customers: - Molecular polymerase chain reaction (PCR) detection – UltraGene, and - Genotyping by DNA sequencing – DeepChek ® . ABL Diagnostics markets its entire product range globally through its own sales team and a network of exclusive distributors active on all continents. ABL Diagnostics' customers are academic clinical pathology laboratories, private reference laboratories and researchers willing to implement innovative and robust microbiological content in constant expansion. ABL Diagnostics has been marketing the products and services of its sister company CDL Pharma since the second half of 2025 through an intra-group strategy agreement. An expanding portfolio of microbiology products: - HIV – Drug resistance testing, including a whole genome kit. - SARS-CoV-2, Tuberculosis, Hepatitis B and C – Advanced Detection Solutions. - Microbiome and taxonomy – 16s/18s RNA-based analyses. - Other viral and bacterial targets – Comprehensive molecular assays. Integrated Solutions - Real-time syndromic PCR tests - Nadis ® – Patient Medical Record used in more than 200 hospitals in France for the management of HIV and hepatitis. - MediaChek ® – Clinical Sample Collection Kits. ABL Diagnostics, headquartered in Woippy, is a public limited company listed on compartment B of the regulated market of Euronext in Paris (Euronext: ABLD – ISIN: FR001400AHX6). These molecular biology products generate recurring revenues and cover one of the largest portfolios of applications in microbiology. Dr Sayada ABL Diagnostics SA +33 7 83 64 68 50 email us here Legal Disclaimer: EIN Presswire provides this news content "as is" without warranty of any kind. We do not accept any responsibility or liability for the accuracy, content, images, videos, licenses, completeness, legality, or reliability of the information contained in this article. If you have any complaints or copyright issues related to this article, kindly contact the author above.

柳叶刀传染病子刊-一份关于结核性脑膜炎的临床实用指南 原文题目：Lancet Infectious Diseases-A clinical practice guideline for tuberculous meningitis  原文作者：Joseph Donovan, Fiona V Cresswell, Elizabeth W Tucker, Angharad G Davis, Ursula K Rohlwink, Julie Huynh, Regan Solomons, James A Seddon, Nathan C Bahr, Arjan van Laarhoven, Suzanne T Anderson, Sanjay K Jain, Felicia C Chow, Sophie Pattison, James E Scriven, Gabriela Singh, Rob E Aarnoutse, Jan-Willem C Alffenaar, Sofiati Dian, Abi Manesh, Robin Basu Roy, Varinder Singh, Ronald van Toorn, Caryn M Upton, Reinout van Crevel, Kelly E Dooley, Diana Gibb, David Meya, Robert J Wilkinson, Ewelina Rogozińska, Usha K Misra, Anthony Figaji, Guy E Thwaites  结核性脑膜炎（TBM）是结核病最为严重的表现形式，导致约一半患者死亡或致残。截至目前，尚无一份国际指南文件定义其最佳临床实践及其管理策略。所以，结核性脑膜炎国际研究联盟（Tuberculous Meningitis International Research Consortium，TBMIRC）专门就应对TBM关键管理问题的现有文献、证据开展了一项荟萃综述，并编撰了一份实用指南。TBMIRC联盟由来自印度、印尼、南非、乌干达、越南、澳大利亚、荷兰、英国以及美国的专家组成。我们启用了人群、干预、对照、结局（PICO）策略来就TBM诊断、抗结核化疗、辅助抗炎治疗以及神经重症、外科治疗定义了研究问题。同时，我们启用了GRADE证据信度评级策略对现有证据的可信度进行了定义并确立了每个PICO问题的方向，给出了建议的力度。我们就TBM的最佳诊治策略给出循证建议的同时，还提供了专家看法。利用文献检索，我们发现在TBM科研领域存在重大的认知、证据空白，提出了TBM亟待探索的科研重点领域。 每年全球约1080万人罹患结核病，其中约2-5%为结核性脑膜炎患者（TBM）。年幼儿童和像HIV感染者（PLHIV）这样的免疫抑制人群暴露于TBM高发病风险中，且治疗转归、预后差。TBM是由肺部结核分枝杆菌播散至患者脑部引起，其发病过程相对隐蔽，患者常出现头痛、颈部僵直、低热等症状，感染到发病从数日到数周不等。患者若未获得治疗，则会发生神经损伤，意识流失，最终死亡。即便TBM患者能获得最优治疗，仍然有20-50%患者死亡。在TBM患者发生昏迷之前就及时的确诊并获得治疗能显著的减少患者病死、致残的几率。不过，截至目前，TBM诊断和有效治疗的最佳实践尚未得到循证定义。为此，我们就现存文献及其证据开展了一项荟萃综述，以解答一系列经定义的重大临床问题，最终生成一份具有权威性的国际TBM临床管理实践指南。 目前，国际上尚无一份关于TBM的临床实践指南。此前2009年由英国感染疾病学会发布的《英国国家级成人、儿童中枢神经结核病指南》迄今未得到修订。由世界卫生组织（WHO）以及由美国胸科协会（ATS）、美国国家疾病预防控制中心（US CDC）、美国传染病协会（IDSA）分别出台的《结核病治疗指南》对于中枢神经结核病（CNS TB）的管理给出的建议均非常有限。所以，目前亟需为临床医生提供一份参考最新证据的循证实践指南以为全球成人、儿童TBM患者提供最佳的诊治、护理、关怀。 我们为包括PLHIV在内的儿童、成人TBM患者的临床诊治提供了循证指南建议。同时，我们对诸如孤立脑结核瘤、脊柱结核以及结核性脑脓肿这样的其他CNS结核性病变的现有证据也进行了综述。尽管我们尝试着参考最优现有证据提出相关建议，并就这些建议的信度、力度给出评价。但，这些建议仅被用于“引导”，而非“强制规范”相关诊疗活动。临床医生仍然应该继续参考患者的个体情况结合自身经验做出临床决策。 本指南是为全球各地负责诊治TBM的医护人员撰写。我们意识到TBM诊断检测、治疗手段以及临床管理策略在全球不同地区的普及、可及情况不尽相同，且大多数TBM治疗决策都需要负责医生根据当地的情况以及患者的个体状况做出。 方法 2020年十月份，结核性脑膜炎国际研究联盟意识到全球亟待填补TBM实用操作指南的空白。联盟马上成立了一个由来自全球多国多学科专家组成的指南编写小组，以划定指南的范围、目标读者及其编写方法。 编写小组成立了四个工作组，分别解答来自TBM诊断、抗结核治疗、辅助抗炎治疗以及神经重症、外科治疗这四个关键性领域的各类问题。专家按照其专长、临床经验被分配到各工作组，且每个工作组都保证有足够的成人以及儿科专长和经验。同时，成立了一个指南编写督导专家组（Guideline Steering Group）把控指南撰写大方向。同时，我们还配备了一位图书管理专家（文献检索专家）和文献方法学专家为四个工作组提供支持。 我们通过PICO策略提出关键性的综述问题。最终的问题及其指南建议详见栏1-4。我们启用了GRADE证据信度评级策略评价证据的可信度（质量），并确立指南推荐的方向及其力度。PICO问题参考的数据详见附件。 诊断TBM涉及的PICO问题 相关的指南建议见栏目1，参考的证据概况详见附件（pp3-13）。2010年，专家为了方便在TBM领域开展研究，将TBM病例诊断定义为确诊（definite）、高度疑似（probable）、疑似（possible）以及TBM未患病（not having TBM）这四类。目前，这个分类还被用于对诊断产品进行区分。 PICO问题：参考脑脊液标本涂片（CSF microscopy）及其生化检测诊断TBM的准确性有多高？ 本综述没有检索到直接解答该PICO问题的文献。结核腰穿脑脊液（lumbar CSF）生化检查常常发现中度淋巴细胞增多，蛋白升高，血糖低（＜50%血浆浓度）以及中度乳酸升高（5-10 mmol/L）。然而，无论单独或者综合考虑，上述生化指标诊断TBM的特异性均不足。不过，CSF生化分析仍然是TBM诊断不可或缺的重要组成部分，为诊断TBM提供支持性证据，为后续开展病原学检测发现结核分枝杆菌（Mtb）或其他引起脑膜炎的病因、病原提供契机。 PICO问题：参考病原微生物学以及分子检测诊断TBM的准确性有多高？ CSF标本中Mtb菌量非常低，限制了所有市面上病原学检测的诊断灵敏性。不过，通过改善检验技师的技术；增加CSF标本的量以及不断优化检测流程可以在一定程度上改善病原学检测诊断TBM的阳性率（diagnostic yields）。 在绝大多数情况下，CSF抗酸染色涂片诊断TBM是不灵敏的（＜30%），比起GeneXpert MTB/RIF（Xpert）或Xpert MTB/RIF Ultra（Ultra）这类分子检测没有任何的诊断优势。Xpert和Ultra均为PCR检测，它们在快速给出诊断结果的同时，还就Mtb是否发生利福平耐药突变给出判断。Ultra较低的检测限改善了其诊断TBM的灵敏性，让其成为诊断TBM最值得推荐的检测技术，只要条件允许，就应该给予患者Ultra诊断TBM。尽管Xpert和Ultra都具备很高的结核检测特异性，但它们均不能就TBM给出排除诊断。上述分子诊断，在条件允许的情况下，还是应该同分枝杆菌培养结果综合考虑，后续也能开展药物敏感试验（DST）。当标本菌量非常低的情况下，Xpert和Ultra检测RIF耐药的准确性也随之降低。雅培Alere脂阿拉伯甘露聚糖检测（Alere LAM）通过免疫层析技术在标本中发现Mtb细胞壁上脱落的LAM。目前，尚缺乏足够的证据推荐或反对启用Alere LAM处理CSF标本诊断TBM。        PICO问题：参考腺苷脱氢酶（ADA）浓度水平诊断TBM的准确性有多高？ 评价ADA诊断准确性受制于不同检测不同的阳性阈值，以及缺乏一个可供参考的金标准。CSF标本ADA浓度升高不特异发生于TBM。尽管证据信度非常低，但ADA检测相对便宜，同时ADA浓度升高可能促使医生对患者开展进一步的确诊检测（如Ultra PCR）。CSF ADA检测不应该取代Xpert或Ultra或病原学培养。     PICO问题：参考神经影像学诊断TBM的准确性有多高？ 本综述没有检索到直接评价该PICO问题的文献。然而，诸如CT或MRI这类脑部成像检测让在启动TBM治疗前后评价常见并发症（如脑水肿、脑结核瘤以及脑梗）的发生及其演进变为可能。这也是为何，本指南推荐在基线给予患者脑部影像学检查。 值得推广的做法 CSF量 本指南建议采集≥6 mL的CSF标本专门开展Mtb病原检测。CSF标本量大同抗酸染色涂片阳性、Mtb培养阳性以及Xpert阳性成显著正相关。在开展病原学检测前，CSF标本应该由离心机实施长达20分钟的3000 g离心处理，脱落的细胞团块被用于分枝杆菌检测。 HIV感染的儿童和成人 本指南建议对所有年龄组以及PLHIV人群有效。只有一项研究评价了Ultra在儿童中诊断TBM的性能，报道了50%的检测灵敏性，比成人研究中数据（约65%）更低，这大概是儿童CSF标本量偏低导致。在PLHIV人群中启用抗酸染色涂片、分枝杆菌培养、Xpert和Ultra诊断TBM的检测灵敏性更高，大概因为这类免疫抑制人群标本中较高的菌量。 诊断方法和经验化治疗 目前，尚无任何一种检测的阴性结果可以排除TBM。综合考虑CSF 抗酸染色涂片、Xpert或Ultra以及分枝杆菌培养结果可以一定程度上改善TBM的诊断阳性率。同时，重复开展CSF病原检测可能改善诊断阳性率。持续稳定的神经影像学表现，如脑水肿、脑底渗出、脑梗或脑结核瘤，以及在CNS组织外发现Mtb，增加确诊TBM的几率。鉴于约50%的TBM病例罹患肺结核，本指南推荐对疑似或确诊TBM患者开展Mtb病原学痰检。不过，鉴于目前市面上结核检测有限的灵敏性，以及不能及时启动抗结核治疗带来的致命后果，相当一部分TBM患者（30-50%）在治疗启动时，在只有疑似患病证据的情况下被给予经验化方案治疗。基于循证和专家经验的TBM确诊流程详见图1. 关于抗结核化疗的PICO问题 相关指南推荐详见栏目2，循证依据见附件（pp14-18）。目前，治疗TBM的抗结核药物方案在没有考虑药物CNS组织PK/PD性能情况下借鉴肺结核化疗方案。同时，由对一线抗结核药物（利福平和异烟肼）耐药的Mtb导致的耐多药TBM（MDR-TBM）正日益成为严峻的临床挑战。此外，近期获批对于治疗MDR-TB高度有效的新型抗结核药物在其CNS药代动力学数据及其有效性方面基本是空白。不过，近期开展的PET成像核素标记抗生素动物研究及其临床试验就抗结核药物在CSF以及脑组织中的分布、活性提供了有力的依据。 PICO问题：比起标化利福平10mg/kg体重日服要给药剂量，增加利福平给药剂量是否能降低成人TBM患者的死亡率？ 标化利福平10 mg/kg体重日服给药剂量只能带来非常低的CSF组织药物浓度。有两项研究报道在标化剂量利福平给药的情况下，三分之二的TBM患者CSF标本中检测不到任何利福平。更高剂量利福平给药被证明可以在肺结核患者中改善杀菌性能，有研究显示给予成人以及儿童肺结核、TBM患者利福平35 mg/kg体重日服给药被证明是安全的。四项2期以及一项3期临床试验对给予TBM患者更高剂量利福平给药的有效性、安全性进行了评价。其中，三项没有将死亡率作为它们的首要研究结局或没有让高剂量利福平同其他药物（如利奈唑胺和阿司匹林）组成方案。这些临床研究启用了不同的疗程（2-8周）和利福平给药剂量（15-35mg/kg每日），发现更高剂量的利福平给药并没有同TBM死亡率降低有关（0.91OR,95%CI，0.56-1.46）。不过，这些数据大多来自于一项大型（纳入817例受试者）评价利福平15 mg/kg体重日服给药的3期临床试验，而这个给药剂量可能没有让受试者CSF组织达到足够高药物暴露。所以，我们专门对≥20 mg/kg体重利福平日服给药剂量（包括能达到相同组织药物暴露的较低剂量的静注给药）的获益进行了评价。尽管≥20mg/kg体重利福平给药是安全的，但由于相关数据十分有限，我们没有观察到这种给药策略在降低死亡率方面的获益。目前两项3期临床试验正在评价给予成人TBM患者35mg/kg体重利福平给药的有效性、安全性。在2025年底，HARVEST临床试验（ISRCTN15668391）将会报道结果，紧接着在2026年INTENSETBM临床试验（NCT04145258）的结果也会发表。这些临床试验的结果可能为解答上述PICO问题提供相对确切的数据。 PICO问题：在含利福平抗结核药物方案中加入一种氟喹诺酮类或利奈唑胺可以降低成人TBM患者的死亡率吗？ 五项随机对照临床试验（RCTs）评价了往标化含利福平方案中加入氟喹诺酮类治疗TBM的安全性、有效性（附件p16）。其中三项RCTs的研究方案加入了左氧氟沙星，一项加入了莫西沙星，最后一项往方案中加入了左氧氟沙星、环丙沙星和加替沙星。对上述RCTs的数据加以分析，我们发现含RIF标化方案联用一种或多种不同的氟喹诺酮类并没有显著的降低TBM患者的死亡率（0.86OR，95%CI，0.51-1.45）。针对2016年开展的Viet Nam临床试验数据开展的事后分析发现15mg/kg体重利福平日服给药四药方案联用左氧氟沙星后在成人异烟肼耐药TBM受试者中降低了病死率（0.34HR，95%CI，0.15-0.76，p=0.01）。2019年，世卫组织推荐含利奈唑胺方案治疗MDR-TB。不过，截至目前只有三项小型2期临床试验评价了含利奈唑胺方案治疗TBM的性能，发现含LZD方案治疗疑似药物敏感TBM没有额外获益。不过，鉴于LZD展现的良好CNS组织药代动力学特性及其杀菌活性，该药物很可能在治疗MDR-TBM方面扮演关键角色。 PICO问题：给予TBM患者更高剂量的其他抗结核药物或启用其他给药途径是否能降低成人TBM的病死率？ 目前，只有一项研究这对这个PICO问题进行了评价，即一项在54例成人TBM受试者中开展的评价口服利福平、吡嗪酰胺联用静注异烟肼（500 mg/日）、乙胺丁醇（2 g/日）方案安全性、有效性的2期临床。2016年Viet Nam临床试验的PK分析发现在CSF组织高异烟肼药物暴露（浓度）、受试者缓慢的乙酰化状态同较低的病死率之间有显著的关联。一个疗程6个月的高剂量利福平、异烟肼、吡嗪酰胺（RHZ）联用乙硫异烟胺方案在南非的儿童TBM患者中实现了优秀的治疗转归（见问题5），但该方案尚未在成人TBM患者中进行评价。在抗结核化疗时代早期，临床曾经启用过氨基糖苷类药物鞘膜内注射给药，但随着利福平、异烟肼、吡嗪酰胺这三种一线抗结核药物普及后被逐渐淘汰。不过，近来许多学者又开始考虑重新启用这种给药路径，不过尚未就此开展任何临床试验，也没有任何数据支持给出相关临床指南建议。 PICO问题：疗程不满12个月的化疗方案是否对治疗成人TBM有效？ 目前尚无任何一项临床研究将疗程不满12个月的抗结核化疗方案同疗程≥12个月方案进行对比。2016年，一项囊括了19项观察性研究的荟萃分析指出在所有的TBM研究队列中，绝大多数死亡病例发生由于启动抗结核治疗的头6个月，且无论患者被给予何种化疗方案，TBM复发都是罕见的。该研究也没有对TBM的最佳疗程进行推断。目前，WHO推荐给予成人TBM患者疗程12个月的抗结核化疗，且尚未涌现新证据来对这条指南推荐进行修订。此外，较肺结核患者，也没有任何证据支持给予TBM患者更长疗程的抗结核化疗就能带来更好的治疗转归。 PICO问题：儿童TBM的最佳疗程是多长？ 鉴于儿童体重同药物清除率之间呈非线性关系，儿童特别是不满2周岁的幼童，比起稍年长的儿童、未成年人以及成人，相同剂量（mg/kg）给药只能带来更低的药物暴露。有研究显示给予儿童TBM患者高达35mg/kg体重剂量的利福平是安全的。另外一项研究指出，需要给予患儿65-70mg/kg体重的利福平才能达到目标血药浓度。此外，一项在儿童TBM受试者中开展的小型2期RCT指出那些接受含有高剂量利福平（30mg/kg/日）方案治疗的受试患儿的神经认知结局更好。在过去30多年时间里，南非的TBM患儿都被给予疗程6个月的更高剂量RHZ联用乙硫异烟胺方案治疗，且治疗转归良好。一项为修订《2022年WHO儿童和未成年人结核病治疗指南》开展的荟萃综述研究没有检索到任何临床试验，不过有七项观察性研究就解答上述PICO问题提供了信度、质量较低的证据。对于≤19周岁的儿童及未成年人药物敏感TBM患者，WHO近期推荐了一种疗程6个月方案（异烟肼[15-20mg/kg/日]；利福平[22.5-30mg/kg/日]；吡嗪酰胺[35-45mg/kg/日]；并用乙硫异烟胺[17.5-22.5mg/kg/日]取代乙胺丁醇）替代原有的疗程12个月标化方案。SURE临床试验（ISRCTN40829906）将一个疗程6个月的强化方案同12个月标化方案对比治疗儿童TBM的性能，该临床试验的结果将在2025年底发表。 值得推广的做法 耐药TBM 感染对利福平和异烟肼耐药Mtb引起的TBM（MDR-TBM）死亡率超过70%。导致患者转归不良的主要因为耐药检测及其导致的二线抗结核治疗启动延迟，而目前的二线抗结核药物不确定的TBM有效性又加剧了这一情况。目前，没有任何来自RCTs的证据可以为指南修订提供可靠依据。能否及时发现利福平耐药对于治疗转归至关重要。所以，如果怀疑TBM患者同时罹患神经系统外结核，我们强烈推荐对所有TBM患者的CSF或其他类型的标本开展Xpert或Ultra PCR检测。启动抗结核治疗后发生的临床恶化并不是一个可靠的诊断MDR-TBM指标，因为这种恶化更有可能是脑水肿、脑梗或其他炎性并发症（如脑结核瘤）导致。没有临床试验数据，启用二线抗结核药物组成方案只能靠对这些药物在CNS组织中的活性进行预估（附件 p19）。同时，抗结核药物的CSF药代动力学数据可以用来指导药物选择，不过某些药物的CSF浓度同其在脑组织中的浓度正相关性并不高，如利福平、德拉马尼、普托马尼和贝达喹啉在脑组织中的药物浓度比CSF中高很多。开展药物疗效监测应对药物在血浆或血清中浓度过低可以在一定程度上改善这些药物的CNS组织浓度。由贝达喹啉、普托马尼和利奈唑胺（BPaL）组成的药物方案对于治疗MDR-TB高度有效，但该方案尚未针对治疗MDR-TBM进行评价。不过，在TBM的动物模型研究中，BPaL的疗效劣于标化方案，并未展现出贝达喹啉的额外疗效，倒是含普托马尼、吡嗪酰胺方案（PaZbased regimens）在动物TBM模型中展现了出色的活性。目前，尚不确定贝达喹啉能在CNS组织中达到发挥杀菌活性所需的药物浓度。然而，超过50%的TBM患者同时罹患肺结核，而贝达喹啉对治疗肺结核高度有效。 药物不良反应 吡嗪酰胺、异烟肼以及利福平都能导致药物肝损伤（DILI），是最常见的导致治疗中断以及药物替换的原因。然而，跟肺结核不同，中断治疗和停药都是导致TBM患者死亡的独立风险因素。所以，医生应该在中断治疗同DILI严重程度之间的利弊进行仔细权衡。尽管目前可供医生决策参考的证据不多，但ACT HIV以及LAST ACT（NCT03100786）TBM临床试验将发生DILI的受试者按三种处理策略进行了随机分组，即用一种氟喹诺酮类和一种氨基糖苷类替换RHZ元凶药物组；停用吡嗪酰胺开展转氨酶监测组以及除非转氨酶上升幅度超过正常上限的十倍才考虑停药组。该临床试验的结果预计将于2025年底发表。一旦肝功能恢复正常就应该考虑重启一线抗结核药物治疗，医生可以视情况采取逐步重启、一同全剂量重启或剂量逐步提升重启。目前尚缺乏足够证据支持特定治疗重启策略或重启服药的顺序。药物互作用（DDI）是抗结核化疗的重要影响因素。利福平会影响多种其他药物的肝脏代谢，包括抗逆转录病毒药物（ART）。最新的药物互作用信息参见HIV药物互作用追踪器（HIV Drug Interactions tracker）。 关于辅助抗炎治疗的PICO问题 相关的指南推荐见栏目3，参考的证据详见附件（pp21-24）。TBM患者治疗转归同患者失调的炎症反应重大相关。同时，这类炎症反应在个体患者间也显著不同，如比起HIV阴性的TBM患者，HIV感染的TBM患者的炎性标志物浓度偏高，白细胞计数偏低。自从TBM患者被给予抗结核化疗始，辅助皮质类固醇治疗就已经作为辅助治疗加入到方案中控制TBM相关的炎性反应。挑战在于认识到这类炎性反应的高度异质性并找出那些能从皮质类固醇（激素）辅助治疗中获益最多的患者人群，也就是近来提出的所谓更为有的放矢的激素辅助治疗。 PICO问题：是否应该将皮质类固醇作为辅助治疗给予TBM患者？ WHO以及美国ATS/CDC/IDSA均推荐给予所有TBM患者（无论患病严重程度）皮质类固醇治疗。目前，有两项大型（n=1065）以及七项小型RCTs（n=585）的结果支持上述指南以及本指南的推荐。皮质类固醇抗炎辅助治疗可以降低TBM的病死率，特别是在HIV阴性的儿童和成人TBM患者中。不过这种疗法对于降低上述病患人群的伤残情况就不得而知了。在HIV感染的TBM患者中，给予他们皮质类固醇辅助抗炎治疗的获益尚不清楚。本综述文献检索（2023年7月23日）结束三个月之后发表的一项大型RCT，鉴于其结果的高度相关性，被我们特许纳入综述评价。该临床研究纳入了520例HIV阳性的TBM成人受试者，研究发现地塞米松辅助治疗对于改善受试者存活率没有显著的获益（0.85HR，95%CI，0.66-1.10）。同时，地塞米松辅助治疗也没有显著降低受试者发生伤残以及免疫重建综合征（IRIS）的几率。尽管，绝大多数受试者都处于极度的免疫抑制状态（52%受试者CD4细胞计数＜50 cells/mm3），辅助服用地塞米松也没有增加毒副反应的数量。 鉴于HIV相关的TBM尚缺乏一种有效的辅助治疗，我们建议在对皮质类固醇用药的安全性及其可能获益进行仔细权衡的前提下，对PLHIV-TBM患者提供个体化（case by case）的治疗方案。 PICO问题：对于中枢神经结核患者，启动抗逆转录病毒治疗（ART）的最佳时机是什么？ 在HIV感染肺结核受试者中开展的临床试验显示在抗结核化疗启动后的2周内启动抗逆转录病毒治疗（ART）在CD4细胞计数＜50 cells/mm3受试者中显著降低了死亡率（尽管这样做也增加了患者发生免疫重建综合征[IRIS]的风险）。一项在HIV感染的TBM受试者（中位CD4细胞计数：41 cells/mm3）中开展的临床试验将抗结核化疗启动后7天内启动ART同抗结核化疗启动后2个月时启动ART进行比较。就两组9个月存活率而言，差异不具统计学意义（详见附件 p23）。同时，在其他CD4细胞计数组别的PLHIV-TBM患者中也有类似的结果。尽管在更早启动ART的受试者中发生了更多的4级不良反应事件（临检结果显示），但就神经毒性事件发生而言，组间无差异。 鉴于相关数据过于有限，我们只能有条件的推荐PLHIV-TBM患者在抗结核化疗启动后4-8周再启动ART治疗，这一建议也同目前WHO以及其他指南一致。同时，不同的专家给出了一系列不同的抗结核化疗启动后启动ART的时机，这也是为什么临床医生应该参考个体病患因素，如患者CD4细胞计数高低（条件允许的情况下），其他的机会感染，神经影像学证据以及TBM相关IRIS风险因素（如CSF抗酸染色涂片或培养阳性结果或CSF中性粒细胞脑脊液细胞增多）等来个体化的做启动ART治疗的决策。 PICO问题：在临床治疗TBM时，有没有其他的辅助治疗可以考虑？ 多项在成人和儿童中开展的小型2期临床试验发现阿司匹林联用皮质类固醇可以降低TBM受试者发生脑梗和死亡的几率（附件 p24）。然而，鉴于上述临床研究样本量太小且研究间的异质性很高，所以证据不足以让我们给出在临床日常启用阿司匹林辅助治疗TBM的建议。不过，SURE临床试验（ISRCTN40829906）和INTENSETBM临床试验 (NCT04145258)均对在成人和儿童TBM受试者中启用阿司匹林辅助治疗进行了评价，上述两项研究将在2025年底发表数据。 在南非TBM儿童患者中开展的观察性研究指出辅助服用沙利度胺（thalidomide）可以安全有效的治疗结核肿块病灶以及相关视交叉蛛网膜炎（optochiasmatic arachnoiditis）。不过，一项评价大剂量沙利度胺（日服24 mg/kg）辅助治疗TBM的临床试验由于试验方案组过高的不良反应事件发生率和死亡率提前终止。且没有其他的临床试验就该药物辅助治疗TBM进行了评价。致畸性（Teratogenicity）以及其他的用药相关不良反应事件制约了沙利度胺作为TBM辅助药物的应用。 一项病例系列研究指出以诸如英利昔单抗（infliximab）或阿达莫单抗（adalimumab）这类以肿瘤坏死因子（TNF）为靶点的生物制剂可以辅助治疗颅内结核瘤和视交叉蛛网膜炎。一项在印度开展的回顾性队列研究指出英利昔单抗辅助治疗（相隔4周服用1-3剂[10mg/kg]英利昔单抗）在应对TBM引起的严重炎性反应时是安全有效的。目前TIMPANI临床试验（NCT05590455）正在成人PLHIV-TBM受试者中评价阿达莫单抗辅助治疗TBM的性能。 值得推广的做法 免疫矛盾性反应以及IRIS 通常，辅助抗炎治疗（如皮质类固醇）都是同抗结核化疗一同启动。然而，约20%的TBM患者（＞30%的PLHIV-TBM患者）仍然会发生颅内炎性反应。这类炎性并发症通常在抗结核化疗启动后20-60天发生，也可能在多个月后发生。这类炎症并发症通常称为“矛盾性反应”，甚至在抗结核治疗有效的情况下仍然发生。对于那些已经启动ART治疗的PLHIV-TBM患者，他们的这类炎症反应（无论是否HIV感染，两者的临床以及影像学特征类似）甚至达到了确诊IRIS的标准。目前尚无临床试验就这类炎性并发症的管理进行评价。专家建议治疗初期启用高剂量的皮质类固醇（如0.4mg/kg日服地塞米松），尔后视症状减轻情况逐渐减量。若皮质类固醇类药物仍然无法控制症状，可以参考上述提及的小型病例系列和描述性研究启用诸如英利昔单抗这类抗TNF生物制剂、沙利度胺或阿那白滞素（anakinra）来控制患者的免疫矛盾反应。 曾经有描述性研究介绍启用γ干扰素辅助治疗难治性中枢神经结核（refractory CNS TB）以及启用环磷酰胺（cyclophosphamide）治疗中枢神经血管炎（CNS vasculitis）。不过鉴于相关临床数据过于稀少，本指南未就这些药物的使用给出建议（附件 p35）。关于CNS结核神经重症护理以及外科手段的建议详见栏目4，相关证据详见附件（p25）。TBM能导致患者发生需要特殊神经重症护理和手术介入的并发症。TBM导致的颅内压升高能导致致命的脑组织挤压、局部缺血，这类患者常发生脑梗（＞65%）且预后很差。临床有效应对的关键在于控制患者因为脑组织浮肿、脑水肿、肿块病灶（如结核性脑瘤或结核脓肿）引起的的颅内压升高，以及改善因为颅内压升高引起的脑缺血和脑血管炎。 PICO问题：是否应该积极的管理（无论是医药还是外科手段）TBM引起的脑水肿或颅内压升高，有没有标化处置护理方案？ 在不同的研究队列中，约50-90%的TBM患者发生了脑水肿。文献中报道的应对手段从无干预监护到医疗临床手段（常规的腰椎穿刺或给予患者利尿剂）乃至神经外科手段（腰椎或脑室外引流、内镜引导下第三脑室造瘘术或脑室腹腔分流术）处置林林总总。不过，尚无研究就上述干预的效果进行直接的比较、评价。缺乏标准化的临床定义以及应对策略让本文无法就这类干预给出有扎实循证依据的建议。 PICO问题：是否应该给予发生脑水肿的TBM患者脑室腹腔分流术或内镜引导下第三脑室造瘘？ 文献中有两项单中心随机对照临床试验对比了脑室腹腔分流术同内镜引导下第三脑室造瘘应对TBM引起脑水肿的效果。尽管两项研究均显示患者从外科干预获益，不过两个外科干预组在死亡率和治疗成功率方面没有显著的差异（附件p25）。我们建议应该参考患者个体情况决策是否启用这类外科干预，且目前的证据尚不足让我们就这些外科干预手段的优劣给出判断和建议。 PICO问题：是否应该在脑结核瘤被确诊后直接给予患者（无论是否TBM患者）外科干预，还是应该等到药物治疗失败后再行手术？是否应该在脑结核脓肿被确诊后直接给予患者（无论是否TBM患者）外科干预，还是应该等到药物治疗失败后再行手术？ 目前文献中尚无研究直接就解答上述两个PICO问题进行评价。外科干预有时是十分必要的，但尚无研究对脑结核瘤或脑结核脓肿的手术介入时机进行比较。两种TBM并发症在诊断、手术技术（如活检vs减压术vs完全切除术）、病灶部位、随访时长以及评价治愈或治疗失败的标准等方面存在高度的异质性，所以本文不能就上述并发症的手术介入时机给出可靠的循证建议。 PICO问题：是否应该参考病因学证据来处置管理发生低钠血症的TBM患者？ 脑浮肿、颅内压升高以及脑梗都有可能导致低钠血症。多项研究指出，比起抗利尿激素分泌紊乱，TBM患者的低钠血症常常由于脑钠流失综合症导致（尽管两种病症难以区分，且诊断标准各异）。所以，目前按照引起低钠血症的病因来进行病症处置是否能改善治疗转归尚不明确，也没有足够的数据支撑我们就TBM相关的低钠血症的优化处置给出建议。 PICO问题：是否应该对所有TBM患者就临床和亚临床癫痫展开诊断评价？ 颅内压升高、脑结核瘤以及脑组织缺血都有可能导致患者发生癫痫，且癫痫还会导致患者脑组织耗氧增高，进而导致代谢危象，甚至脑梗。五项描述性研究中TBM患者经脑电图确诊的癫痫池化发病率约为25%，且比起成人患者，癫痫更多发于儿童TBM患者。同时，TBM患者发生癫痫同更高的死亡率和发病率相关。不过，由于我们没有检索到任何直接回答这一PICO问题的研究，所以本文未能就TBM相关癫痫的处置给出循证建议。 值得推广的做法 支持性护理及其清单 2019年，来自TBMIRC联盟的专家组为TBM患者的支持性护理制定了一份《综合评价表单》（comprehensive assessment proforma）及其随附的《重点清单》（priorities checklist）。《综合评价表单》详细描述了在患者初始评价阶段应该问的问题、开展的检查，并建议每日给予住院患者相关的支持性临床护理。《重点清单》则为医护人员在患者急性恶化期应该重点关注的临床问题给出了实用、简单的提醒。一份全球范围调查结果显示绝大多数医疗机构（＞90%）是具备实施上述策略的能力和资源的。图2就TBM治疗给出了循证的、基于专家意见的概要。 结论 本文就儿童以及成人TBM的诊断及其治疗管理给出了临床实用指南。在指南编写过程中，我们也发现在TBM诊疗护理领域还存在重大的认知循证空白，这些领域应该成为今后科研的重点。 结核帮编译组：陈梓（创新联盟）