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亚太地区结核病概况 结核病（TB）是全球因传染病导致死亡的主要疾病之一,由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）感染引发，通过空气传播。当活动性结核患者咳嗽、说话、唱歌或打喷嚏时均可导致该病扩散。肺是结核分枝杆菌最常感染的器官，此病菌也可能侵袭身体其他任何器官，导致单器官或多器官患上结核病。WHO发布的《全球结核病报告》显示，在2023年，结核病发病率最高的地区是东南亚地区，占45%，其次是非洲地区（24%）和西太平洋地区（17%）。全球87% 的结核病例集中于30个高负担国家，其中印度（26%）、印度尼西亚（10%）、菲律宾（6.8%）、巴基斯坦（6.3%）和中国（6.8%）五国的病例数合计占全球总数的56%。结核病高负担状态下，患者及其家庭将面临灾难性的医疗总费用，即超过家庭年支出或收入的20%。 结核病是一种可预防且可治疗的疾病，对于药物敏感的结核病（DS-TB）患者，6个月疗程治疗的成功率仍高达88%。然而，药物耐药结核（DR-TB）仍是一个重大公共卫生挑战。对利福平（最有效的一线抗结核药）的耐药性（RR-TB）是一个高度令人关注的问题。近一半新诊断的多重耐药/利福平耐药结核（MDR/RR-TB）病例来自亚太四国：印度（占全球病例的27%）、 印度尼西亚（7.4%）、中国（7.3%）和菲律宾（7.2%）。采用二线药物治疗MDR/RR-TB的成功率为68%。尽管已有多种抗结核药物，但仍有抗结核新药研发的迫切需要。目前，各种临床试验正在筹划或进行中。 结核病管理的全球标准 WHO的结核病综合治疗指南被视为全球通用标准（表1）。自2010年起，WHO建议对药物敏感性结核病（DS-TB）采用为期6个月的治疗方案（2HRZE/4HR）。药物组合为异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）和乙胺丁醇（E）；其中利福平应每日给药。治疗强化期和巩固期均不建议每周三次给药。 针对MDR/RR-TB患者，WHO推荐为期6个月的治疗方案，包括贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺（600毫克）和莫西沙星（BPaLM方案）。或贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺（600毫克）、左氧氟沙星和氯法齐明（BDLLfxC方案）（详见表 1）。对于已排除对氟喹诺酮类药物耐药的MDR/RR-TB患者，WHO建议采用为期9个月的全口服方案（BLMZ、BLLfxCZ及BDLLfxZ方案），而非更长时间（>18个月）的方案。接受 MDR/RR-TB治疗的患者应每月进行一次痰培养以监测治疗反应。 2025年，WHO、美国胸科学会（ATS）、美国疾控中心（CDC）、欧洲呼吸学会（ERS）及美国传染病学会（IDSA）共同建议，针对RR-TB患者，若存在氟喹诺酮类药物耐药，可采用为期6个月的贝达喹啉、普托马尼联合利奈唑胺方案 （BPaL方案）；若对氟喹诺酮类药物敏感，则采用为期6个月的贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺联合莫西沙星方案（BPaLM方案）。与15个月或更长疗程相比，更推荐采用6个月的治疗方案。 亚太区各国及地区结核病治疗概况 亚太区大多数国家（包括印度、中国、菲律宾）已采用6个月治疗方案治疗RR-TB；而印度尼西亚、新加坡和澳大利亚的指南中，也纳入了4个月的治疗方案。 在巴基斯坦，鉴于异烟肼耐药率较高，该国专家建议在整个维持期（治疗方案为2HRZE/4HRE） 继续使用乙胺丁醇。 亚太各国对MDR-/RR-TB的治疗方案在药物组合上可能略有差异，但大多数国家和地区已采用更短的6至9个月的方案，包括印度、菲律宾、印度尼西亚、泰国、巴基斯坦、马来西亚、中国台湾和澳大利亚。 结核病临床试验面临的挑战及潜在解决方案 由于全球结核病负担沉重、发病率和死亡率影响显著，且耐药病例不断增加，因此仍然亟需结核病诊断工具、新型结核病治疗方案和疫苗。 临床试验的顺利开展面临诸多挑战，需要在研究初期就制定能够落实可行的解决方案。 结核病临床试验现状 WHO的《终结结核病战略》旨在终结全球结核病流行，实现无结核病死亡、零疾病负担的无结核世界。到2035年，该战略致力于将结核病死亡率减少95%，发病率降低90%，并确保没有结核病患者家庭因病致贫的情况。实现这一目标的核心举措包括：优先关注结核病负担较重的国家，了解结核病漏诊情况、治疗启动延迟和应答不足以及识别DR-TB的出现；同时，要持续关注结核病试验。 全球范围内的临床试验协作，如结核病联盟（TB Alliance）与结核病试验联盟（TBTC），仍在持续创造机会以优化结核病的诊断、治疗与结局。21世纪初，多种新型抗结核药物的问世，推动了多项临床试验的开展，其核心目标是缩短DS-TB 的治疗周期，并提升DR-TB的治愈率。 近年来，结核病研究资金缺口明显（例如，2021年为10亿美元，2022年为10.35亿美元）。2023年联合国结核病问题高级别会议提出，到2027年每年为结核病研究提供50亿美元的资金。WHO还发布了《结核病研究》这一动态更新的数据库，可提供有关结核病和MDR-TB临床试验、操作研究及其他研究的最新信息。这些研究按名称、适应症、主题、研究类型、研究主题、地点、队列规模和结束日期进行索引。 WHO还公布了结核病在诊断、治疗、预防和疫苗领域的研究数据。截至2024年8月，多项诊断技术正处于WHO评审阶段，包括用于筛查、结核感染、结核病以及耐药性检测的诊断技术。目前有18种用于结核病治疗的新化学实体正在研究中，其中11种处于Ⅱ期临床试验阶段。有8种其他用途的药物被重新用于结核病治疗：氯法齐明、左氧氟沙星、利奈唑胺、莫西沙星、西他沙星、特地唑胺、高剂量利福平和利福喷丁。此外，还有14种新型结核病疫苗处于不同的临床试验阶段（I 期、I/II期、IIa期、IIb期、III期）：1种信使核糖核酸（mRNA）疫苗、3种病毒载体疫苗、4种蛋白/佐剂疫苗、2种分枝杆菌全细胞或提取物疫苗以及4种分枝杆菌活疫苗。其中多数已进入Ⅲ期临床试验阶段。 亚太区结核病临床试验的机会 庞大的患者群体：亚太区结核病负担沉重。全球 87%的结核病病例来自30个结核病高负担国家，其中5个国家的患者占总数的56%：印度（26%）、印度尼西亚（10%）、中国（6.8%）、菲律宾（6.8%）和巴基斯坦（6.3%）。 研究中心与研究者经验：亚太区正逐渐成为临床试验的重要区域。亚太区开展的临床试验数量持续增长，其中领先的国家包括中国、澳大利亚、印度、韩国和日本。 越来越多经验丰富的研究者和研究中心已经开展过全球临床试验，并具备完善的基础设施、训练有素且经验丰富的人力资源，以及可及的患者群体。 监管环境的变化：亚太区多数国家已简化监管审批流程，以缩短审批时限，审批周期缩短至30到90天之间。 患者保留与依从性：研究指出，由于试验周期长、疾病带来的相关污名以及多次就诊问题，患者招募与保留是结核病临床试验的主要挑战之一。在亚太地区，医患关系普遍受到尊重，通过合理的健康宣教和沟通，患者的保留率能够得到较好保障。在韩国等国家，已在患者招募与保留方面成功引入技术，并且这一做法正逐步推广至其他地区。在制定或审阅临床试验方案时，必须充分考虑各国的具体法规、政治支持、相关政策及可用资源。研究方案需与全球标准或政策保持一致，同时符合当地法规要求，以确保研究实施、患者安全及结局数据的可靠性。 后勤支持：后勤和运营流程的安排旨在确保试验顺利进行、流程规范以及完成数据收集，同时为可能出现的问题制定潜在的应对方案。在患者招募、信息收集、监查和随访过程中，需充分考虑各国特定的社会规范、文化习俗和宗教信仰等因素。 关键点和建议 亚太区结核病负担沉重，MDR/RR-TB病例中，超过40%来自三个国家：印度（占全球病例的27%）、印度尼西亚（7.4%）和菲律宾 （7.2%）。 亚太区的大多数国家已经采用WHO推荐的DS-TB和MDR/RR-TB的标准治疗方案。然而，尽管药物广泛可及且疗效显著，但仍迫切需要新型药物来解决耐药性（包括RR/MDR，甚至广泛耐药结核病XDR TB）、治疗失败和复发以及不良治疗结局等严峻问题。 目前有几项研究正在推进，旨在满足结核病在诊断技术、新药和疫苗研发方面的需求。结核病的临床试验通常较为复杂，因为它们高度依赖患者在长期多药方案中的依从性，同时还需应对潜在的不良事件，并且必须正视和解决与该疾病相关的社会污名。要成功推进临床试验的落地，必须采取个体化和有针对性的方法来理解并应对这些问题。 在临床试验的开始阶段以及整个过程中，选择合适的国家和研究中心并维持其积极性和参与度是做决策或规划时的一个重要考量因素。研究者、研究中心工作人员的经验和积极性，是推动研究朝着预期结局方向发展的关键。研究者和研究中心工作人员在接触和吸引患者方面发挥着重要作用，他们可以帮助患者理解研究的目标以及自身的角色与责任，从而实现试验中患者的招募与留存。亚太区拥有领先的、经验丰富的研究中心，并具备庞大的患者群体，适合开展结核病研究。 社会层面面临着多维度的挑战，既包括患者个人及疾病管理相关的问题，也涉及经济与社会政治层面的深层矛盾。这些挑战处于持续变化与演变之中，因此在临床试验设计中，需要以灵活创新的方式来应对。 认识到亚太各国的多样性，并采取量身定制的策略，发挥优势，弥补弱点，有助于增强在该地区开展临床试验的信心。 更多详情，敬请垂询： Jay Cheng IQVIA艾昆纬大中华区医学部医学总监 jay.cheng@iqvia.com   声明   原创内容的最终解释权以及版权归IQVIA艾昆纬中国所有。如需转载文章，请发送邮件至iqviagcmarketing@iqvia.com。

Vol 394│No.24│ June 25 202 6 摘要 内容摘自 https://www.nejm.org/toc/nejm/current 点击左下角“阅读原文”，可查看网页版期刊内容 ORIGINAL ARTICLES Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection 贝普若韦生治疗慢性乙型肝炎病毒感染的3期结果 摘要 背景 贝普若韦生是一种靶向乙型肝炎病毒（HBV）转录本的反义寡核苷酸，有望实现功能性治愈——即固定疗程治疗后，HBV DNA水平持续至少24周低于定量下限，且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）转阴。 方法 两项设计相同的双盲试验（B-Well 1和B-Well 2）中，无肝硬化的慢性HBV感染成人以2:1比例被随机分配至皮下注射贝普若韦生（每周300 mg）或安慰剂组，疗程24周。所有患者均接受稳定剂量的核苷或核苷酸类似物（NA）治疗，且HBsAg水平在100~3000 IU/mL之间。符合停药标准者在第48周停用NA。主要终点为第72周实现功能性治愈。 结果 在B-Well 1试验中，贝普若韦生组650例患者中有127例（20%）达到功能性治愈，安慰剂组328例中无1例；在B-Well 2试验中，贝普若韦生组570例中有106例（19%）达到功能性治愈，安慰剂组286例中无1例。汇总分析显示，72周时贝普若韦生组不良事件发生率为91%，安慰剂组为73%；严重不良事件发生率分别为7%和4%。治疗期间，贝普若韦生组3级及以上不良事件发生率为16%，安慰剂组为3%；其中丙氨酸氨基转移酶升高是贝普若韦生组最常见的3级不良事件（6%）。 结论 在两项针对慢性HBV感染患者的3期试验中，停用NA后，贝普若韦生组实现功能性治愈的患者比例显著高于安慰剂组。 Pulsed Field Ablation as Initial Therapy for Persistent Atrial Fibrillation 脉冲场消融作为持续性心房颤动一线治疗的试验 摘要 背景 现行指南建议，对持续性心房颤动患者应先尝试抗心律失常药物，再考虑导管消融。脉冲场消融（PFA）能否直接作为首选初始治疗方案，目前尚不明确。 方法 一项国际性随机试验，纳入既往未经治疗的持续性心房颤动患者。以2:1比例随机分配至接受pentaspline导管PFA治疗组或抗心律失常药物治疗组。另设一组指定接受PFA的患者，仅用于主要安全性终点分析。所有患者均植入心电监测器。主要疗效终点为12个月内的短期与长期治疗成功。短期成功定义为：PFA组手术成功，药物组在空白期（治疗开始后90天内）未实施消融。长期成功定义为：自90天至12个月期间无房性心律失常复发、无需再次消融、无需抗心律失常药物，且研究全程未使用胺碘酮。主要安全性终点为器械及手术相关的严重不良事件。 结果 12个月时，PFA组207例患者中128例治疗成功（Kaplan-Meier估计值56%；95%置信区间[CI]，48~63），抗心律失常药物组103例患者中40例成功（30%；95% CI，21~40）（复合治疗失败的风险比为0.46；95% CI，0.33~0.65；P 结论 在持续性心房颤动患者中，接受PFA作为一线治疗者的房性心律失常复发风险显著低于接受抗心律失常药物治疗者。 Hospital Policy of Tranexamic Acid to Reduce Transfusion in Major Noncardiac Surgery 医院在重大非心脏手术中实施氨甲环酸以减少输血的政策 摘要 背景 对于接受重大非心脏手术的患者，医院推行术中使用氨甲环酸的政策能否在保障安全的前提下减少红细胞输血需求，目前仍不确定。 方法 一项多中心、双盲、整群随机、安慰剂对照试验，纳入非心脏手术且红细胞输血风险较高的患者。各医院以4周为周期随机交叉，全院实施术中使用氨甲环酸或安慰剂的政策。联合主要疗效与安全性终点分别为：首次住院期间接受红细胞输血的情况，以及90天内静脉血栓栓塞的诊断。安全性终点采用非劣效性评估，预设非劣效性界值为相对危险度95%置信区间上限1.46。分析采用考虑整群交叉设计的混合效应模型。 结果 加拿大10家医院共8273例患者纳入联合主要终点分析，其中肿瘤外科手术占60.5%（5002例）。住院期间红细胞输血率：氨甲环酸组为7.4%（4156例中306例），安慰剂组为9.8%（4117例中403例）（相对危险度0.73；95% CI，0.61~0.86；校正后差异-2.7个百分点；95% CI，-4.2~-1.4）。90天内静脉血栓栓塞发生率：氨甲环酸组2.1%（4128例中86例），安慰剂组2.1%（4052例中85例）（相对危险度0.96；95% CI，0.65~1.38；校正后差异-0.1个百分点；95% CI，-0.9~0.7），该结果达到非劣效性标准。 结论 在接受重大非心脏手术的患者中，医院实施氨甲环酸给药政策较安慰剂降低了红细胞输血发生率，且在静脉血栓栓塞诊断方面不劣于安慰剂。 A Pragmatic Trial of a 6-Month Strategy for Rifampicin-Resistant Tuberculosis 利福平耐药结核病6个月治疗方案的实效性试验 摘要 背景 利福平耐药结核病患者亟需更安全、更有效的治疗策略。 方法 在南非开展的一项3期、开放标签、实效性、随机、对照非劣效性试验，旨在评估针对利福平耐药肺结核的6个月治疗方案。年龄≥6岁的患者被随机分配至试验策略组（接受6个月的贝达喹啉、利奈唑胺、德拉马尼和左氧氟沙星或氯法齐明，或后两者联合）或对照组（接受南非当前9个月标准治疗方案）。孕妇、哺乳期女性及氟喹诺酮耐药结核病患者均被纳入。两组方案均根据二线药物药敏试验结果进行调整。主要疗效终点为治疗结束时及随机分组后76周的成功结局（治愈或完成治疗）。非劣效性界值为10个百分点。主要安全性终点为3级或更高级别的不良事件。 结果 432人接受筛选，403人完成随机分组；203人分配至试验策略组，200人至对照组。试验策略组202例参与者中174例（86.1%）达到成功结局，对照组200例中172例（86.0%）达到成功结局。校正后的风险差为-0.2个百分点（95% CI，-6.9~6.5；非劣效性P=0.001）。治疗期间，试验策略组202例中63例（31.2%）、对照组200例中74例（37.0%）发生3级或更高级别不良事件；两组各有10例参与者死亡。 结论 在南非的利福平耐药结核病患者中，6个月试验策略在成功率方面不劣于标准治疗策略，两种策略的安全性特征相似。 Ten-Year Outcomes after CAR T-Cell Therapy for B-Cell Lymphomas B细胞淋巴瘤患者接受CAR T细胞治疗后的10年随访结局 摘要 背景 抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已成为复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的标准治疗，但其长期疗效与治愈潜力仍不明确。 方法 本研究评估了38例复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者（24例大B细胞淋巴瘤，14例滤泡性淋巴瘤）接受CTL019（现称tisagenlecleucel，即表达CD19靶向、4-1BB共刺激嵌合受体的自体T细胞）后的长期结局。无淋巴瘤生存期定义为从tisagenlecleucel输注至复发或淋巴瘤相关死亡的时间。非复发相关死亡及第二原发癌的发生率采用Aalen-Johansen法估算。数据截止日期为2025年10月1日。 结果 中位随访10.1年（范围7.9~11.5年），5.4年后未再出现复发。大B细胞淋巴瘤患者的10年无淋巴瘤生存率为32%（95% CI，14~51），滤泡性淋巴瘤患者为47%（95% CI，20~71）。在全因死亡分析中，大B细胞淋巴瘤患者的10年无进展生存率为17%（95% CI，5~34），滤泡性淋巴瘤患者为29%（95% CI，9~52）；10年总生存率分别为17%（95% CI，5~34）和50%（95% CI，23~72）。2例患者（5%）出现持续性2级或3级中性粒细胞减少症；未观察到迟发性贫血或血小板减少症。9例患者发生第二原发癌（10年累积发生率21%）。10年非复发相关死亡率为18%（排除COVID-19相关死亡后为14%）。CAR转基因持续维持较高水平似乎与长期缓解相关。在长期缓解患者中，44%持续存在B细胞再生障碍。 结论 在接受过大量治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，单次输注tisagenlecleucel使约三分之一的大B细胞淋巴瘤患者和近半数的滤泡性淋巴瘤患者获得了长达十年的缓解。 CLINICALPR ACTICES Prevention and Treatment of Peanut Allergy 花生过敏的预防与治疗 花生过敏是最常见的IgE介导食物过敏之一，过去四十年患病率显著上升，且自然缓解率极低（仅20%–32%在6–10岁缓解）。与鸡蛋、牛奶过敏不同，花生过敏一旦形成，其临床反应性和特异性IgE水平会随年龄增长而进行性加重，因此 早期干预窗口极为狭窄 。当前证据表明，在婴儿期早期引入花生蛋白可预防约80%的病例发生；而对于已确诊者，在1–3岁启动免疫治疗可获得比大龄儿童更高的耐受率和临床缓解率。 疾病特征与自然病程 花生过敏多在出生后第一年内出现（65%–70%病例在1岁前），诊断需结合摄入后2小时内出现的症状史，以及皮肤点刺试验或血清花生特异性IgE（如Ara h 2抗体）阳性。其独特之处在于：即使严格回避花生，患儿的Ara h 2特异性IgE仍会持续升高，皮肤反应性亦随年龄扩大。约2.5岁前，IgE主要针对构象表位；之后转向线性表位，后者与持续性过敏密切相关。这一"单向升级"的自然史提示，在2.5岁前进行干预可能是改变疾病轨迹的关键。 发病风险受遗传、族裔（高收入国家中，非白人婴儿患病率显著高于白人）、男性性别、早发性特应性皮炎、皮肤金黄色葡萄球菌定植及环境暴露等多因素影响。"双重过敏原暴露假说"指出：经口摄入促进耐受，而经受损皮肤屏障的单独接触则促进致敏。 预防策略：一级与二级 预防分为三级。一级预防旨在阻止初始致敏，二级预防旨在阻止已致敏者发展为临床过敏，三级预防则是降低已确诊者的反应严重度。 临床试验（LEAP、EAT、PreventADALL）确立了早期引入花生的核心地位： 低风险婴儿 ：约6月龄开始，每周摄入约2克花生蛋白。 高风险婴儿 （如患有特应性皮炎或鸡蛋过敏）：4–6月龄开始，每周4–6克。 引入时间每延迟一个月，预防效力即下降，对严重湿疹或非白人婴儿尤为明显。 群体层面面向所有婴儿的推广策略，比仅针对高风险人群的策略更能降低整体疾病负担。 实施层面面临挑战：社会观念、种族与社会经济差异、医疗可及性不足，以及"出生后前6个月纯母乳喂养"的指南冲突（如WHO建议），均可能阻碍早期引入。 治疗策略：三级预防 口服免疫治疗（OIT） 是当前证据最充分的治疗手段。通过每日递增剂量摄入花生蛋白，可提高反应阈值、减轻反应严重程度。关键发现是 年龄依赖性疗效 ：在IMPACT和POSEIDON试验中，1–3岁幼儿的治疗成功率、安全性和停药后缓解率均显著优于大龄儿童。例如，24月龄前开始OIT者，停药6个月后仍有71%可耐受大剂量花生；而36月龄后启动者仅剩19%。不良反应多为轻中度，严重不良事件罕见，但需警惕约2%–3%患者出现嗜酸性粒细胞性食管炎。OIT本质上是终身治疗，目前尚不能治愈。 表皮免疫治疗 使用含微克级花生蛋白的贴片经皮给药，全身副作用少，但局部皮肤反应常见。EPITOPE试验显示，1–3岁幼儿经12个月治疗后有67%达到脱敏，24个月时84%有反应。该方式尚未获FDA批准。 舌下免疫治疗 剂量低于OIT，在1–4岁幼儿中显示出脱敏效果，部分患儿停药3个月后仍维持耐受，同样未获FDA批准。 生物制剂 方面，奥马珠单抗（抗IgE单抗）已获FDA批准，用于1岁及以上多重食物过敏患者，可显著提高花生耐受剂量，但属于被动免疫治疗，不调节花生特异性免疫应答，需长期持续使用。与OIT或生物制剂联用的方案（如COMBINE试验）正在探索中，以期实现长期、治疗独立的缓解。 不确定性及未来方向 目前证据主要集中于花生和鸡蛋，其他食物过敏原的早期预防研究仍不足。诱导并维持口服耐受的最佳剂量与持续时间尚未精确确定。非白人婴儿（尤其亚裔）花生过敏患病率显著更高，且起病更早，其背后的遗传、环境或迁移相关驱动因素亟待研究。皮肤屏障修复策略（如早期润肤剂联合糖皮质激素）虽可降低鸡蛋过敏风险，但伴随生长受限，单纯润肤剂则无效，更安全有效的皮肤干预方案仍在寻找中。 临床要点与建议 预防窗口狭窄 ：高风险婴儿应在4–6月龄、其他婴儿约6月龄引入花生，每延迟一月均增加风险。 剂量分层 ：低风险每周约2克蛋白，高风险每周4–6克。 治疗趁早 ：已确诊的幼儿应尽早（1–3岁）启动口服免疫治疗，而非仅采取严格回避和备肾上腺素策略。 多重引入 ：在关注花生的同时，鼓励早期摄入家庭饮食中的其他常见食物过敏原，以建立广泛耐受。 群体策略 ：面向所有婴儿的公共卫生推广，比精准筛选高风险人群更能有效降低疾病负担。 IMAGES IN CLINICAL MEDICINE Kwashiorkor 夸希奥科病（恶性营养不良） 一名5月龄足月男婴因皮疹3周就诊。此前患儿一直纯母乳喂养，直至就诊前20天，因母亲母乳持续不足，改为稀释配方奶喂养。体格检查显示，患儿易激惹，头发稀疏、纤细且色素减退，双上肢和双下肢存在凹陷性水肿。其双腿、双臂及躯干可见色素沉着斑片脱屑，脱屑下方皮肤呈色素减退样改变（图A）。实验室检查示血清白蛋白1.9 g/dL（参考范围3.5–5.0）。年龄别体重Z评分为-3.4，年龄别身长Z评分为-5.6。 临床诊断为 夸希奥科病 ，亦称水肿性营养不良，或伴有四肢凹陷性水肿的严重急性营养不良。该病诊断核心在于营养不良儿童出现凹陷性水肿，而不受身高和体重数值限制。其典型皮肤病变正如本例所见，外观类似油漆剥落。 入院后予治疗性奶制品配方（F-75）喂养。第7天时，患儿精神状态明显好转，活动增多，皮肤损害开始消退（图B）。出院后2周随访，皮疹已完全消退，体重增长恢复正常。 Unheralded Syncope from Ventricular Arrhythmia 室性心律失常所致的无先兆晕厥 一名47岁男性因首次晕厥发作就诊于急诊科。该患者既往患有缺血性心肌病、射血分数降低的心力衰竭，并因心脏性猝死一级预防植入了植入式心律转复除颤器（ICD）。事件发生时，工作场所的监控录像记录下了整个过程：患者突然无先兆地向后倒地，伴发肌阵挛样抽动；数秒后，意识自行恢复。就诊时体格检查仅见头皮裂伤，头部计算机断层扫描排除颅内出血。 ICD程控询问揭示了晕厥的电生理机制：一次室性期前收缩恰好落在心室复极期，形成R-on-T现象（图B，箭头），而QT间期正常；这一电事件诱发了多形性室性心动过速（图C）。随后，心律失常迅速恶化为心室颤动，ICD立即发放电击除颤（图D，红箭头），心脏自发电活动随之恢复（图D，蓝箭头）。综合上述发现，临床诊断为室性心律失常所致的无先兆晕厥。 进一步的冠状动脉造影显示，左主干及左前降支内支架血流通畅，左回旋支为已知的慢性完全闭塞。经胸超声心动图提示左心室射血分数稳定在25%，未见新发室壁运动异常。治疗上启动胺碘酮，并继续原有的β受体阻滞剂。长期随访期间，患者未再发室性心律失常。 Case Records of the Massachusetts General Hospital Case 18-2026: A 53-Year-Old Man with Leg Weakness, Pain, and Weight Loss 糖尿病DLRPN病例诊疗综述 病例18-2026：53岁男性，下肢无力、疼痛与体重下降 病例概要 患者53岁男性，既往有酒精使用障碍（已戒10年）及广泛性焦虑，吸烟35年（1包/日）。近5个月出现"三多一少"症状，确诊2型糖尿病（HbA1c >14%），同时出现进行性下肢疼痛、无力与显著体重下降，最终丧失独立行走能力。 病程回顾 5个月前 ：出现极度口渴、多尿、乏力，就诊发现HbA1c超过14%，同时伴左髋部放射至大腿的疼痛，上楼梯时加重。近1年体重下降11 kg。开始二甲双胍及度拉糖肽治疗。 4个月前 ：疼痛蔓延至双髋及双大腿，对乙酰氨基酚和布洛芬无效，需拄拐行走。度拉糖肽引起寒战出汗，停药，改用甘精胰岛素。 3个月前 ：起床时跌倒，急诊就诊。新出现双下肢无力、疼痛及感觉减退。CT胸腹盆腔未见肿块或转移征象，仅胰腺见一小血管微钙化灶。予加巴喷丁后出院。 1个月前 ：门诊随访，HbA1c降至10%，症状稳定但仍需辅助行走，转神经科评估。 本次入院 ：物理治疗评估后因功能严重受损直接收入院。近5个月再降体重18 kg（累计近30 kg），已无法直立爬楼梯，需坐着用手撑台阶上移。无大小便障碍、鞍区麻木或球麻痹症状。 胸、腹及盆腔CT图像 本次就诊3个月前行增强CT检查。胸部轴位图像（图A）与腹部冠状位图像（图B）未见肿块或其他明显异常；盆腔图像（未展示）亦未见此类异常。上腹部轴位图像（图C）显示胰腺内有一微小高密度灶（箭头），符合血管微钙化表现。除此之外，未见胰腺肿块或其他异常。 入院查体与实验室检查 查体：BMI 20.8，显得疲惫。左下肢髋屈曲及右下肢膝伸展肌力2/5，对侧相应肌力3/5。足背屈肌力保留。足趾触觉轻度减退。下肢反射消失。大腿不对称性肌萎缩，左侧更重，左大腿偶见肌束震颤。 实验室：血糖120 mg/dl，炎症标志物（CRP 0.2 mg/L、ESR 9 mm/h）均正常。IgG 466 mg/dl（参考700-1600）、IgM 36 mg/dl（参考40-230）偏低，但血清蛋白电泳无单克隆成分，游离轻链比值正常。HIV、梅毒、莱姆病检测阴性。 MRI胸腰椎：仅见轻度退行性变，L4-L5及L5-S1小椎间盘突出，与神经根轻微接触，但无显著椎管或椎间孔狭窄。无肿块、脊髓信号异常、神经根增粗或硬膜外积液。 图2. 腰椎MRI 本次就诊时行腰椎MRI检查。矢状位（图A）与轴位（图B）T2加权像显示：L4-L5水平左侧椎间孔外可见一小椎间盘突出（箭头），与出孔的左侧L4神经根轻微接触，但无影像学意义上的椎间孔狭窄。另一层面的矢状位（图C）与轴位（图D）T2加权像显示：L5-S1水平右侧关节下可见一小椎间盘突出（箭头），与下行的右侧S1神经根轻微接触，但无影像学意义上的椎管狭窄 。 诊断思路：为何指向DLRPN？ 低丙种球蛋白血症 （IgG、IgM偏低）虽可见于未控制糖尿病，但需警惕淋巴增殖性疾病。然而患者无淋巴结肿大、脾大或血细胞减少，不支持此诊断。 新发严重糖尿病伴显著消瘦 需排除胰腺癌，但胰腺形态正常，无酮症或阴离子间隙酸中毒，不支持胰岛素绝对缺乏。 神经系统定位 最为关键：亚急性、不对称、近端为主的下肢疼痛与无力，伴反射消失和肌束震颤，定位于外周神经系统。疼痛程度与近端优势不符合单纯周围神经病，而指向神经根或神经丛。无大小便功能障碍，更支持 神经丛病变 而非多发性神经根病。 体重下降 虽令人担忧隐匿性癌症，但全身影像已排除广泛转移，且炎症标志物正常，不支持癌性恶病质。相反，严重糖尿病的分解代谢状态可伴最小炎症反应。 糖尿病腰骶神经根丛神经病（DLRPN） 恰好能统一解释：该病是糖尿病的罕见并发症，常在2型糖尿病确诊时或 shortly after 出现。典型表现为一条腿近端疼痛性无力，数月内扩散至双下肢远端，伴显著体重下降和肌肉萎缩。矛盾的是，实验室和影像学往往"令人失望地正常"——这正是该病的特征性签名，有助于排除其他诊断。 电生理诊断 神经传导与肌电图检查进一步锁定诊断： 感觉神经传导显示多神经波幅降低，提示广泛、不对称、主要为轴索的节后神经源性病变，左腿重于右腿，呈 非长度依赖性 分布。 运动神经传导证实双下肢不对称轴索损害，右腿还提示叠加的 节前成分 （腰骶神经根受累）。 针极肌电图显示右下肢严重亚急性神经源性病变，多个肌肉可见纤颤电位和正锐波，提示病程超过4-6周，存在活动性失神经。右股内侧肌运动单位动作电位形态正常但募集严重减少，提示病程短于6个月。 值得注意的是，右腿腓肠神经感觉反应相对保留，而肌电图却显著异常，这一"分离现象"正是 节前病变 的特点：感觉轴突的变性不发生在背根神经节远端，因此感觉神经传导可相对保留。 综合电生理结论： 严重、亚急性、不对称双侧重腰骶神经根丛神经病，伴不完全再支配。同时存在轻度叠加的糖尿病性轴索感觉性多发性神经病及偶发的左尺神经感觉单神经病。 治疗与预后 DLRPN的病因涉及神经滋养血管微血管炎，但免疫调节治疗的获益证据有限。回顾性研究显示糖皮质激素、IVIG或血浆置换可能改善运动功能，但未治疗者也有相当比例自发恢复，提示该病具有 自限性、单相性 特点。随机对照试验未能证实免疫治疗可改善运动预后，但糖皮质激素可能缩短疼痛持续时间。 管理原则以支持治疗为主： 血糖控制 ：出人意料的是，严格控糖并非疾病修饰因素，过于积极的降糖甚至可能诱发DLRPN。 康复 ：早期物理和职业治疗有益，常需暂时使用踝足矫形器、拐杖或助行器。 疼痛 ：一线选用加巴喷丁类药物、三环类抗抑郁药或度洛西汀；二线可考虑卡马西平、拉考沙胺或α硫辛酸。应避免全阿片类激动剂。 免疫治疗 ：每周静脉甲泼尼龙可用于严重难治性疼痛或持续进展性无力，但需警惕血糖波动；IVIG因对血糖影响较小，可作为特定病例的超说明书选择。 预后： 几乎所有患者无力都会减轻，但大多不完全恢复。约50%患者在病程某阶段需轮椅，9-16%最终永久依赖轮椅。恢复常需数月乃至数年，80-94%患者遗留不同程度运动缺陷，最常见为单侧或双侧足下垂。 本例患者住院第9天转急性康复医院，加用普瑞巴林，舍曲林换为度洛西汀后疼痛减轻。经3周康复，出院时可独立使用助行器行走，但日常仍需轮椅辅助。 EDITORIALS A Major Step toward a Cure for Hepatitis B Infection 乙肝治愈的重大突破 一、现状：现有疗法能控制，但很难"治愈" 慢性乙肝的现有治疗主要是两类： 口服核苷/核苷酸类似物（NA） ：如恩替卡韦、替诺福韦，安全性好、耐药率低，但用药8-10年后仅约 3% 的患者能实现乙肝表面抗原（HBsAg）清除。 聚乙二醇干扰素 ：每周皮下注射，疗程48周，治疗结束时HBsAg清除率仅3-4%，随访3年后升至8-11%，但副作用多，临床使用受限。 核心痛点： 这两类疗法都能有效抑制病毒复制、降低肝癌风险，但 无法根除乙肝病毒 。停药后大多会病毒反弹，终身服药成为常态。 二、什么是"功能性治愈"？ 学界将其定义为：完成有限疗程后， HBsAg检测不到 且 HBV DNA不可测 ，并 持续至少24周 。 虽然病毒仍可能潜伏于肝脏，但功能性治愈意味着停药后复发风险极低，肝癌风险进一步下降。 三、既往探索：多药联用效果仍有限 为追求功能性治愈，研究者尝试了多种策略： siRNA、反义寡核苷酸 ：能有效降低HBsAg水平，但单独使用很少实现HBsAg清除。 免疫调节单药 ：降HBsAg效果甚微。 三药/四药联合方案 （NA + siRNA + 干扰素/TLR激动剂/抗体/免疫检查点抑制剂）：治疗期间可见HBsAg清除，但功能性治愈率仅 0-20% ，且部分药物需注射给药，方案复杂。 四、B-Well 试验：只加一种药，治愈率近20% 在此背景下，Hou等报道的 两项Ⅲ期B-Well试验 （设计相同）结果令人瞩目。 试验设计： 在NA治疗基础上， 仅加用一种新药 —— bepirovirsen （反义寡核苷酸）。 入组：非肝硬化慢乙肝患者，NA治疗下病毒已抑制，且 HBsAg ≤ 3000 IU/ml 。 给药：每周皮下注射，共24周。 若第24-46周期间HBsAg检测不到且HBV DNA不可测，第48周可停用NA。 主要终点：第48周的功能性治愈率。 核心结果： 指标 B-Well 1 B-Well 2 安慰剂组 功能性治愈率 20% 19% 0% 基线HBsAg ≤1000 IU/ml者 25% 28% — 基线HBsAg 1000-3000 IU/ml者 10% 5% — 符合NA停药标准者 24% 24% 0% 关键发现： 基线HBsAg水平越低，治愈率越高。 ≤1000 IU/ml者治愈率可达25-28% ，而1000-3000 IU/ml者明显降低。 62例停用NA但未达功能性治愈者中，仅5例第72周出现可定量HBV DNA，无临床肝炎发作。 五、安全性：需密切监测 3级以上不良事件 ：bepirovirsen组 16% vs 安慰剂组 3% ，最常见为 ALT升高（6%） 。 需减量/中断治疗 ：16% vs 2%。 永久停药 ：3% vs 多数不良事件在停药后缓解，但 ALT升高、肌酐升高、血小板下降 等需严格监测（每1-2周）并按方案暂停用药，否则可能恶化。 六、局限与展望 不适用于以下人群： 肝硬化患者 HIV合并感染者 基线HBsAg > 3000 IU/ml者 未来方向： 需更长期随访确认HBsAg清除的持久性。 需为肝硬化、高HBsAg水平等患者开发替代方案。 最终，治愈方案必须 简单、安全、可及、可负担 ，才能真正惠及全球 2.4亿 慢性乙肝感染者。 B-Well试验是乙肝功能性治愈领域的里程碑：在现有口服药基础上，仅加用一种皮下注射药物，即可使近1/5的低抗原患者实现功能性治愈。尽管安全性需严格管理、适用人群仍有局限，但这无疑是迈向乙肝治愈的重大一步。 Catheter Ablation for Persistent Atrial Fibrillation 持续性房颤的一线消融治疗：AVANT GUARD试验解读 房颤是最常见的心律失常之一。导管消融（通过射频或冷冻能量隔离肺静脉）在减少 阵发性房颤 复发方面已优于抗心律失常药物。脉冲电场消融（PFA）作为新技术，通过电脉冲选择性损伤心肌细胞，同时基本避免伤及食管等心外结构。 然而， 持续性房颤 的房颤负荷更重、心房病变更深，一旦持续存在便更难抑制，且与更差预后相关。 AVANT GUARD试验 首次将PFA作为持续性房颤的一线治疗与抗心律失常药物进行头对头比较。310例患者以2:1随机分组，所有患者均植入心律监测器以精确捕捉复发。主要终点为术后12个月无需再次消融且无房性心律失常复发（有症状发作>30秒，或无症状发作>1小时——后者因与更多医疗使用相关而被纳入）。 结果显示，PFA组成功率为 56% ，药物组仅 30% （绝对差异26个百分点，95% CI 14-38）。组间差异主要来自无症状心律失常复发；有症状复发差异较小，这可能因为持续性房颤患者对症状感知本就较弱。 该试验方案要求除肺静脉隔离外，还需隔离左房后壁。尽管PFA下进行后壁隔离的食管损伤风险较低，但其是否带来额外获益仍不确定。 安全性方面 ，试验曾因消融组发生6例脑栓塞事件而暂停入组。随后方案加强了术前左房血栓筛查、强化抗凝，并排除高卒中风险患者。在此之后入组的74例消融患者中未再发生卒中。这表明栓塞风险可通过严格流程控制，但真实世界中的安全性仍需更多经验验证。 结论 ：AVANT GUARD将"消融优于药物"的证据从阵发性房颤扩展至持续性房颤。不过，PFA能否在常规临床中保持可接受的安全性，以及对心血管硬终点和死亡率的影响，仍有待进一步研究。 TRACTION for Greater Surgical Use of Tranexamic Aci 推动手术中氨甲环酸的更广泛使用 全球每年有数百万手术患者因未在术前使用一剂氨甲环酸而面临不必要的输血风险。这并非缺乏证据，而是临床落地不足，以及对血栓风险的顾虑尚未完全消除。 围术期出血是手术死亡的常见原因。约1/65的非心脏大手术患者会出现围术期出血，其中出血者住院死亡率达1/17，存活者中1/3在6个月内再入院。输血虽能救命，但血源稀缺且风险明确，因此减少出血的策略日益受到重视。 氨甲环酸发明于1960年代。2012年一项纳入129项随机试验、10,488例患者的系统综述证实，单剂术前氨甲环酸可减少高达1/3的输血需求并降低手术死亡率。POISE-3试验进一步验证：9,535例非心脏手术患者中，氨甲环酸使大出血和输血风险降低约25%，且效果不受手术类型影响。纳入近10万例患者的荟萃分析也未见血栓风险增加。但由于统计学原因，极小幅的血栓风险变化仍难以完全排除。 TRACTION试验 （Houston等报道）为此提供了关键证据。该研究在加拿大10家医院采用集群交叉设计，纳入8,000余例高输血风险的非心脏手术患者（排除活动性血栓、心脏/髋/膝关节手术及孕妇）。结果显示：术后90天静脉血栓栓塞发生率在氨甲环酸组与安慰剂组均为 2.1% ，达到非劣效标准；氨甲环酸组红细胞输血风险降低约 25% 。该试验特别纳入了高比例的肿瘤手术患者（此类人群在既往研究中常被排除），但血管手术患者比例较低。 TRACTION试验设计严谨，是机构政策随机化与电子健康数据整合的典范。这一证据应鼓励氨甲环酸的更广泛推广，甚至可借鉴英国经验，将其扩展至出血风险较低的手术。 然而，证据落地仍是难题。 英国NICE早在2016年就将"预计出血>500ml的成人手术使用氨甲环酸"列为质量标准，但近10年后仍有约1/3符合条件的患者未接受该治疗。不同专科使用率差异显著：心脏、创伤、骨科最高，而泌尿、结直肠、非心脏血管手术最低。 展望 需基于临床行为理解制定推广策略，包括专家引领、培训、临床决策支持及绩效反馈。在血源更稀缺、输血风险更高的中低收入国家，推广氨甲环酸尤为迫切。强有力的证据支持将其纳入WHO安全手术核查清单。 可查看网页版期刊内容 https://www.nejm.org/toc/nejm/current