CYP2C19 inhibitors(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 19 inhibitors)、CYP2C8抑制剂(cytochrome P450 family 2 subfamily C member 8 inhibitors)、细胞壁抑制剂

治疗领域

感染呼吸系统疾病

在研适应症

耐药结核病多重耐药性肺结核耐多药结核病+ [4]

非在研适应症

肺部感染

原研机构

Novartis Pharma AG

在研机构

Viatris, Inc.Mylan Ireland Ltd.Mylan IRE Healthcare Ltd.

+ [5]

非在研机构-

权益机构

Macleods Pharmaceuticals Ltd.Beatrice Korea Co., Ltd.

Global Alliance for TB Drug Development

+ [5]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2019-08-14),

广泛耐药结核病结核

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评快速通道 (美国)、孤儿药 (韩国)、孤儿药 (澳大利亚)

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C14H12F3N3O5

InChIKeyZLHZLMOSPGACSZ-NSHDSACASA-N

CAS号187235-37-6

关联

项与普托马尼相关的临床试验

NCT07773610

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A Phase 2, Randomised, Controlled, Multicentre Two-Part Trial Assessing the Safety and Efficacy of TBAJ-587 as Part of a Combination Regimen in Newly Diagnosed, Drug-Sensitive, Sputum-Positive Pulmonary Tuberculosis

A phase 2, two-part, multicentre, open label, controlled, randomised clinical trial in adult participants with newly diagnosed, sputum-positive pulmonary drug-sensitive tuberculosis (DSTB). Assessing the Safety and Efficacy of TBAJ-587 as Part of a Combination Regimen in Newly Diagnosed, Drug-Sensitive, Sputum-Positive Pulmonary Tuberculosis

开始日期2026-09-25

申办/合作机构

TASK Applied Science

NCT07672405

/ Recruiting临床2期IIT

A Phase 2b, Randomised, Multi-center, Partially Blinded Trial Assessing the Safety and Efficacy of Regimens Containing Sorfequiline, Pretomanid and Linezolid in Adults With Newly Diagnosed, Drug-sensitive, Smear Positive Pulmonary Tuberculosis

The goal of this interventional trial is to evaluate the safety and efficacy of the loading dose regimen 200/100SPaL-4/13 weeks, and the 100SPaL -17 weeks regimen in adults with newly diagnosed, drug-sensitive, smear-positive pulmonary tuberculosis.
Participants (18-65 years) will be randomised 1:1, stratified by country and disease severity, to receive either :
1. a sorfequiline loading-dose regimen (200 mg daily for 4 weeks followed by 100 mg daily for 13 weeks) plus pretomanid 200 mg and linezolid 600 mg daily, or
2. sorfequiline 100 mg daily for 17 weeks plus pretomanid 200 mg and linezolid 600 mg daily. Study treatment is administered orally once daily with food.
The primary objective is to assess safety through 17 weeks of treatment, including treatment-emergent adverse events, ECG findings, vital signs, laboratory assessments, visual acuity, and peripheral neuropathy. Secondary objectives include assessments of efficacy (time to stable sputum culture conversion; favorable outcome and treatment failure/relapse at 26 and 52 weeks after end of treatment) and pharmacokinetics of trial drugs, with exploratory analyses including predictors of culture conversion, exposure-response relationships, and quality of life.

开始日期2026-07-09

申办/合作机构

Global Alliance for TB Drug Development

NCT07517445

/ Suspended临床2期IIT

A Phase 2, Open-label, Randomized Controlled Trial to Assess the Safety, Bactericidal Activity, and Pharmacokinetics of Nicotinamide in Combination With Bedaquiline, Pretomanid, and Linezolid in Adults With Drug-susceptible Pulmonary Tuberculosis

The purpose of this study is to determine if nicotinamide in combination with bedaquiline, pretomanid, and linezolid, is safe and effective in treating drug-susceptible pulmonary tuberculosis.

开始日期2026-04-17

申办/合作机构

Bill & Melinda Gates Medical Research Institute

[+1]

100 项与普托马尼相关的临床结果

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100 项与普托马尼相关的转化医学

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100 项与普托马尼相关的专利（医药）

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635

项与普托马尼相关的文献（医药）

2026-12-01·MOLECULAR BIOLOGY REPORTS

Comparative whole genome analysis of Mycobacterium tuberculosis isolated from BPaLM and individualized regimen treated patients at Dr. Soetomo Hospital, Indonesia

Article

作者: Rukminiati, Yuni ; Setyawan, Muhamad Frendy ; Mertaniasih, Ni Made ; Nishiyama, Akihito ; Merdekawati, Ummi Amaliatush Sholichah Putri ; Nuha, Zakiyathun ; Matsumoto, Sohkichi ; Artama, Wayan Tunas ; Shaban, Amina K ; Ozeki, Yuriko ; Tateishi, Yoshitaka ; Soedarsono, Soedarsono ; Okuda, Shujiro ; Takihara, Hayato ; Omrani, Maryam

BACKGROUND:

The World Health Organization (WHO) recommends whole genome sequencing (WGS) to support the detection of drug-resistant tuberculosis and the use of the new regimen BPaLM (Bedaquiline-Pretomanid-Linezolid-Moxifloxacin) to treat drug-resistant tuberculosis (TB). Genomic profiles of Mycobacterium tuberculosis (MTB) are needed to understand the regimen's future impact comprehensively.

METHODS:

In this study, we performed WGS to Mycobacterium tuberculosis isolates from rifampicin resistant tuberculosis patients at Dr. Soetomo Hospital. A total of 15 samples consisting of 14 clinical isolate samples (8 BPaLM and 6 Individualized treated patients) and one laboratory H37Rv reference strain were sequenced using the Illumina MiSeq platform and analyzed using Galaxy, TBProfiler, Mykrobe, and ResFinder.

RESULTS:

Lineage analysis revealed that L2.2 was the predominant strain (48%), followed by L4, L4.3, L2.1, and L1.2. Most rifampicin-resistant and multidrug-resistant strains were associated with the East Asian Beijing lineage, with a smaller proportion linked to Euro-American lineages. The TBProfiler and Mykrobe demonstrated higher sensitivity than ResFinder (86% versus 79%), while all tools showed high specificity. Resistance associated mutations were primarily identified in rpoB, katG, embB, and pncA, with single nucleotide variants being the most common. This study has a limited number of representative clinical isolates, thus representing further study with a greater number of population sample of both groups.

CONCLUSIONS:

Beijing lineage strains predominated and were associated with increased drug resistance. Variants in efflux regulatory genes may contribute to the emergence of multidrug-resistant strains. The Mann-Whitney U test revealed no statistically significant difference between the two groups, with a p-value of 0.4136 (p > 0.05). Furthermore, genomic analysis revealed that the BPALM group exhibited a lower burden of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fewer unique cumulative genetic variants than the Individualized treatment group.

2026-09-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES

Primary bedaquiline-resistant tuberculosis in an Afghan migrant to Switzerland: Diagnostic and treatment challenges in a high-resource setting

Article

作者: Schulthess, Bettina ; Casanova, Carlo ; Eichenberger, Anna ; Günther, Gunar ; Wassilew, Nasstasja ; Staehelin, Cornelia

Bedaquiline, classified as a WHO 2019 group A drug, is a core component of BPaLM, revolutionizing the treatment of MDR/RR tuberculosis (TB). Since 2015, however, concerns about acquired and primary bedaquiline resistance have emerged. We report a diagnostically challenging case of a young asylum seeker from Afghanistan, previously treated for pulmonary TB with standard therapy for five months about four years earlier. After arriving in Switzerland, he presented with chronic dry cough, weight loss, and small upper-lobe nodular lesions. Rifampicin mono-resistant pulmonary TB was diagnosed, and BPaLM was initiated. Five weeks later, phenotypic antimicrobial susceptibility testing showed bedaquiline/clofazimine resistance. Next-generation sequencing revealed an IS6110 insertion in mmpR5. The patient had never received bedaquiline. An individualized regimen with pretomanid, linezolid, moxifloxacin, isoniazid, and pyrazinamide led to clinical and radiological improvement. Treatment was stopped after 9 months, with outcome classified as completed (not cured due to absent sputum production). The patient remains well 1.5 years after treatment completion. This case highlights the diagnostic and therapeutic challenges of primary bedaquiline resistance. Faster, reliable phenotypic and genotypic diagnostic methods, along with clear treatment recommendations, are urgently needed to identify bedaquiline-resistant patients promptly, treat them appropriately, and preserve the effectiveness of the BPaLM regimen.

2026-09-01·PROTEINS-STRUCTURE FUNCTION AND BIOINFORMATICS

The Mycobacterium tuberculosis Rv0132c Gene Product Mtb‐ FGD2 Can Act as an F ₄₂₀ ‐Dependent Glucose Dehydrogenase

Article

作者: Levy, Colin W. ; Johanissen, Linus O. ; Golovanova, Marina ; Jowitt, Thomas A. ; Aderemi, Adewale V. ; Munro, Andrew W. ; Heyes, Derren J. ; Snee, Matthew ; Cliff, Matthew J. ; Waltho, Jonathan P. ; Leys, David ; Hay, Sam ; Tunnicliffe, Richard B.

ABSTRACT:

The role of the cell envelope‐associated Rv0132c/FGD2 from Mycobacterium tuberculosis has long been a subject of debate. Importantly, FGD2 is found only in pathogenic mycobacteria, making it a potential drug target. While some suggest it functions as a glucose‐6‐phosphate dehydrogenase, others propose it acts instead as an F 420 ‐dependent hydroxy‐mycolic acid dehydrogenase—an activity linked to cell‐wall remodeling and inhibition by the anti‐tubercular drug pretomanid. Yet, direct evidence for either activity has been lacking. Here, we heterologously express and purify active Mtb‐FGD2, and demonstrate that the enzyme binds the F 420 cofactor with nanomolar affinity. Crystal structures for both the apo‐ form and the F 420 complex reveal that the Mtb‐FGD2 active site architecture is consistent with sugar substrates but notably lacks a phosphate‐binding pocket. Biochemical assays confirm that Mtb‐FGD2 functions efficiently as an F 420 ‐dependent glucose dehydrogenase in vitro. Computational docking combined with molecular dynamics simulations further supports the formation of a catalytically plausible β‐D‐glucose:F 420 ternary complex. When coupled to other F 420 ‐dependent enzymes, Mtb‐FGD2 readily supports glucose‐driven F 420 .H 2 ‐dependent oxidoreductase activity. Our data thus suggest that the Mtb‐FGD2 provides reduced F 420 .H 2 in a glucose‐dependent manner to support mycobacterial F 420 .H 2 ‐dependent oxidoreductases in the cell envelope.

174

项与普托马尼相关的新闻（医药）

2026-09-25

·漫游药化

【JMC综述】从FDA近10年批准的药物看新药研发的趋势与未来（2010-2019）

供稿：白乔编辑：弓长最新一期的JMC期刊，以A Decade of FDA-Approved Drugs (2010–2019): Trends and Future Directions为题，发表综述性文章，详细分析、总结了过去10年FDA批准新药的情况，并对未来进行了展望。 2010年至2019年间，美国FDA共批准了378种新药和27种生物仿制药，其中肿瘤领域占25%，感染领域占15%和中枢神经系统领域占11%。监管激励颇有成效。伴随孤儿药物适应症的增加，药物的临床开发时间正在延长。小分子仍然主要遵循5R法则，但随着反义寡核苷酸（ASO）、siRNAs和ADC药物的批准，新模式的创新药正在迅速进展。背景在过去的十年里，由于专利到期、研发成本增加以及获批数量不断减少的预测给制药行业带来了巨大挑战。2009年的一份报告估计，2010年至2014年间，超过2090亿美元的年销售额将因专利到期而面临风险，如阿托伐他汀（2006年销售峰值为130亿美元）在2011年失去了独占权，氯吡格雷（峰值年销售额为71亿美元）和孟鲁司特（2012年峰值年销售额为55亿美元）都在2012年都失去了排他性。2009年《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）的出台鼓励了生物制品的仿制药竞争，如销量第一的处方药阿达木单抗（2018年峰值年销售额为199亿美元）面临不少于四个生物仿制药的竞争（在过去的4年里均获得批准）。除了畅销药的市场份额因仿制药竞争而丧失外，由于上市的创新新药数量不断减少，人们还担心原创新药（first in class，FIC）已停滞不前，新批药物将无法弥补因专利过期而造成的损失。例如，2007年只有19个新分子实体(new molecular entities，NMEs)获得批准，这是自1983年以来的最低数字；并且FIC只有29%，在2009年进一步下降到17%。上世纪90年代和21世纪初占主导地位的“畅销药”狂热和“Mee-to”药物概念似乎不再是维持该行业的可行模式。综上所述，这些因素使得制药行业必须进行自我改造，以阻止预期的新药数量下降，并将创新药推向市场。比医药行业健康更重要的是，患者尚未满足的医疗需求迫切需要发明创新药物。 2010-2019年批准的药物数量从2010年到2019年，共有289个新分子实体（NME）、89个生物许可证申请（BLA）和27个生物仿制药获得批准（图1）。在过去十年中，每年NME和BLA批准的中位数为40个，2010年最低为21个，2018年最高为59个。相比之下，在2000年至2009年的十年中，每年批准25种新药，2004年最高36种，2007年最低18种。BLA批准的比例在过去十年中没有变化（图1），平均占所有新药批准的23%（不包括生物仿制药）。2013年批准的BLA比例最低，为8%，而2015年为32%。自2015年FDA首次批准以来，生物仿制药的批准数量稳步增长。图1 2010年至2019年批准的NME和BLA数量 2010年至2019年批准的新分子实体（NME）、生物许可证申请（BLA）和生物仿制药的数量批准时间本文比较了2010年至2019年268种新药从提交IND（investigational new drug）申请到最终NDA（new drug application）批准的时间（图2）。图2 从IND申请到药品批准的时间从IND申请到NDA批准的平均时间为8.7年（±3.8），中位数为8.1年（范围2.2-23.2）。EGFR抑制剂osimertinib从IND申请到NDA批准的为2.2年，创造了最短批准时间记录；deflazacort 为2.3年。相反，伊巴利珠单抗和flibanserin从IND申请到NDA批准分别花了16年和18年。过去，从IND申请到NDA批准的时间表的研究见表1。1987年至1989年间，IND到NDA批准的中位总时间为7.7年，中位开发时间为4.2年，监管时间为2.5年。1990年至1992年期间，这一时间保持相对稳定（IND至NDA批准的总时间中位为7.8年，临床开发中位为4.9年，监管审查中位为2.0年）。1992年至2002年期间，从IND申请到NDA批准的中位时间减少到6.4年，临床试验的中位时间为5.1年，监管审查的中位时间为1.2年。监管批准的显著加快归功于1992年《处方药使用者费用法》（PDUFA），该法将使用者费用作为一种机制来资助监管审查并减少审查时间。今天，许多快速审查认定有助于减少监管审查时间，包括快速通道（1988年开始）、优先审查和加速批准（1992年）和突破性疗法（2012年）（图4）等。图4 药物加速审批通道因此，从2012年到2016年，非快速审查药物从IND到NDA的中位时间为8.0年，突破性治疗药物获批速度最快，中位数为4.8年。根据FDA的最新数据，自20世纪90年代中期以来，批准时间一直保持一致，2016年优先审查的中位数为8个月，而标准审查申请为10个月。尽管批准时间在很大程度上是由于加速审查而加快，但近年来临床试验周期（特别是II期和III期试验）却增加了。Martin等人推测，开发时间的增加可能是由于试验设计的复杂性增加。快速审查状态为了加速治疗危及生命或严重疾病的药物进入市场，FDA制定了四个加速审查通道：优先审查、快速通道、突破性疗法和加速批准（图4）。这些通道并不是相互排斥的，意味着一种药物可以在其中一个以上的通道中进入快速审评状态。图5 2010-2019年FDA批准药物的快速审查类别每个条形图表示每个类别相对于给定年份批准的所有药物的百分比。一种药物可以分为多个类别。图5显示了2010年至2019年FDA批准药物的快速审评状况。例如，在2019年批准的48种药物中，17种是快速通道（35%），13种是突破性疗法（27%），28种是优先审查（58%），9种是加速批准（19%）。在快速审评类别中，优先审评名称占大多数，自2014年以来，每年有一半以上的药品批准属于这一类别（图5）。在过去的十年中（2010年除外），FDA批准的具有快速通道名称的药物的百分比保持相对稳定，平均为35%。自2012年引入突破性类别以来，越来越多的药物被授予这一称号，目前占批准药物的25%。最严格的通道是加速批准，平均只有13%的新药获得加速批准。加速批准认定授予药物的早期批准，并要求进行进一步的临床研究以确认疗效，因此被谨慎使用。例如，2019年只有9种化合物获得加速批准，其中7种为肿瘤适应症；2018年加速批准的3/4的药物也是用于肿瘤。同一个药物可能进入多个加速审批通道，例如larotrectinib同时获得突破性和优先性评价，duvelisib获得快速通道和优先性评价，lorlatinib获得突破性和优先性评价，migalastat获得快速通道和优先性评价。治疗领域对2010年至2019年批准的289个NME和89个BLA的治疗区域进行了分析，发现：FDA批准新药的前五大治疗领域（NME和BLA）是肿瘤学（25%）、感染（14%）、中枢神经系统（CNS）疾病（12%）、代谢紊乱（7%）和心血管疾病（6%）（图7a）。大约4%的新批准用于血液学、呼吸学、成像/诊断学、胃肠道和免疫学等综合领域（图7a）。图7 2010-2019年各治疗领域批准的药物（a）基于378个批准的NME和BLAs 2010-2019年按疾病区域划分的批准百分比；（b）治疗区批准分为2010-2014年（橙色，158）和2015-2019年（绿色，220）分析2010-2014年和2015-2019年的治疗领域（图7b）发现：血液学的批准在过去十年中有所增加；2010-2014年只有3种药物获得批准（1.9%），而2015-2019年间有14种药物获得批准（6.3%）。另一方面，一些疾病领域的新药批准比例出现了小到中度下降，包括代谢紊乱（2015年至2019年为5.4%，2010年至2014年为10%）、呼吸系统疾病（2015年至2019年为3.1%，2010年至2014年为6.3%）和成像/对比剂（2015年至2019年为3.1%，2010年至2014年为6.3%）。值得注意的是，2018年未批准心血管或糖尿病药物，2019年仅批准一种某一特定疾病领域的药物。审批速度放缓可能表明，目前的护理标准足以覆盖大多数患者。此外，如果许多标准的治疗方法是非专利的或很快将是非专利的，那么一种新药需要有明确的患者利益，以证明新疗法的收益高于非专利疗法。在典型的研发策略中，病人需求、差异化和经济可行性都是需要考虑的因素。由于新药批准是一个滞后的投资指标，鉴于从临床前开发到批准的平均时间很长，市场上的任何新药都反映了过去几十年的研究投资。肿瘤在过去十年中，癌症治疗的一个重大突破是免疫肿瘤学（I-O）药物的引入，这一领域的一个重大进展是发现T细胞可以通过所谓的“免疫检查点”开启或关闭。这一途径的主要调节因子被鉴定为CTLA-4。伊普利单抗，一种CTLA-4抗体，在2011年被批准用于转移性乳腺癌，标志着免疫肿瘤药物的首次批准。2014年，PD-1阻断剂彭布罗利珠单抗是首个批准的二代免疫肿瘤药物。过去十年中，批准的另一类重要的新型癌症治疗药物是PARP抑制剂（图8），BRCA的突变使肿瘤细胞对PARP抑制剂敏感。第一个PARP抑制剂olaparib于2014年获批，用于BRCA突变的晚期卵巢癌；之后批准的其他PARP抑制剂有rucaparib 14（2016）、niraparib 15（2017）和talazoparib 16（2018）。在2010-2019年批准的103种肿瘤药物中，首批适应症最多的是白血病（表2，17%），其次是乳腺癌（12%）和非小细胞肺癌（9%）。在18项白血病批准中，50%为FIC药物，包括：IDH1抑制剂ivosidenib（2018）、IDH2抑制剂enasidenib（2017）、KIT/FLT3）抑制剂midostaurin（2017）以及BCL-2抑制剂venetoclax（2017）。其他被批准用于白血病的新型激酶抑制剂包括PI3Kδ抑制剂idelalisib（2014）、BTK抑制剂ibrutinib（2013）和Bcr-Abl抑制剂ponatinib（2012）。此外，两个BLA批准被认为是FIC：CD22-ADC药物inotuzumab（2017）和CD19/CD3双特异性抗体blinatumomab（2014）（表2）。在过去的十年中，FDA批准越来越多的肿瘤药物伴随诊断。自1998年批准第一个曲妥珠单抗伴随诊断以来，共计批准44个伴随诊断。在2010年至2019年的38项FIC肿瘤药物中，FDA批准12项伴随诊断。新型抗病毒药物 2010-2019十年，见证了多种新机制药物用于对抗病毒感染。2018年，CD4抗体ibalizumab-uiyk获得批准，这是十多年来首个针对HIV的单克隆抗体和新的治疗机制。此外，一种治疗巨细胞病毒（CMV）的新药letermovir 于2017年获得批准（图11），是一种抑制DNA末端酶复合物的非核苷CMV抑制剂，其独特的作用机制带来较少的不良反应。过去十年中，抗病毒药物带来最大影响的是丙型肝炎病毒（HCV）治疗。2011年，boceprevir 被批准为第一个NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合使用。2013年，第一个NS5B聚合酶抑制剂sofosbuvir获得批准，接着是NS5A抑制剂如达克拉他韦。莱迪帕韦（也是一种NS5A抑制剂）和索福布韦29的联合治疗12周和24周的患者中，HCV的缓解率分别为94%和99%。另一种NS5A抑制剂velpatasvir于2016年获得批准，其他许多新的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂包括simeprevir、paritaprevir、grazoprevir、glecaprevir和voxilaprevir（图12）。新型抗菌、抗寄生虫药抗菌药物的批准也在增加。由于超级细菌和抗药性细菌的新兴危机，以及许多大型制药公司的大规模撤资，GAIN法案（“立即产生抗菌激励”）于2011年通过，为新抗生素提供了5年的市场排他性和快速通道批准。治疗威胁生命的感染的潜在药物可获得合格传染病产品（qualified infectious disease products，QIDP）称号，并允许利用GAIN法案激励。自2014年以来，共有15种新抗菌药物获得QIDP认证（表3）。尽管GAIN法案鼓励开发新的抗生素，但新的抗菌疗法仍然难以捉摸，绝大多数批准来自传统疗法，如四环素类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类。 β-内酰胺酶抑制剂出现了一些创新性的发展，如瓦博巴坦（2017）是第一种与美罗培南联合使用的oxobooleβ-内酰胺酶抑制剂（图13）。另一类新的β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦（一种非β-内酰胺），2015年与头孢他啶联合使用获得批准。一些治疗被忽视的热带疾病的药物也获得批准，例如用于治疗耐多药结核病（TB）的pretomanid（2019年），用于河盲症的moxidectin（2018年），用于治疗疟疾的tafenoquine（2018年）等。慈善和慈善基金会推动并促成了许多热带病药物的开发，例如pretomanid 是由全球结核病药物开发联盟（TB联盟）开发的，而tafenoquine 是由疟疾风险投资公司和葛兰素史克公司（GSK）合作开发的。这些类型的基金会和合作对于解决被忽视的热带疾病至关重要，因为这些疾病缺乏重大的经济利益来激励投资进行新药研究、开发和商业化。中枢神经系统药物本世纪初，神经科学药物开发出现了重大变化，几家主要制药公司包括阿斯利康、葛兰素史克、诺华和辉瑞在内进行了大规模撤资。这种急剧撤资的部分原因是开发精神病药物的风险越来越大，生物标志物并不容易获得。但令人惊讶的是，在研发大量退出的背景下，在整个十年中，批准的中枢神经系统药物数量保持稳定，占总批准量的10%。其中，依达拉奉是20年来批准的第一种新的肌萎缩侧索硬化症（ALS）治疗方法（图14）。nusinersen，是第一个被认可的治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的方法。 SMA是一组以运动神经元丧失为特征的罕见神经肌肉疾病。SMA是几种疾病亚型的总称，由发病年龄和疾病严重程度来定义。SMA是由运动神经元存活基因1（SMN1）基因突变引起的，该基因是两个编码运动神经元存活蛋白（SMN）的基因之一。SMN蛋白的缺失是神经退行性变表型的驱动因素。第二个基因SMN2与SMN1的序列几乎相同，但含有单核苷酸替换，导致外显子7被排除，从而导致截短蛋白的表达。 Nusinersen是一种反义寡核苷酸（ASO），可调节SMN2前体mRNA的剪接，促进外显子7在SMN2中的包含，从而增加SMN2的表达功能性SMN的生产。偏头痛药物也获得批准，2018年批准了三种新的降钙素基因相关肽（CGRP）拮抗剂（fremanezumab、erenumab和galcanezumab），均为单克隆抗体。这些药物标志着20多年来首个偏头痛的新疗法。它们提供了偏头痛的预防控制，与现有口服非专利药物的具有重要区别。 2010年至2019年间批准的其他FIC CNS药物如图14所示。洛非西定是用于阿片类药物戒断的α2-肾上腺素能激动剂（2018年），异丙肾上腺素是用于帕金森病的腺苷受体拮抗剂（2019年），帕拉帕内尔是作为抗癫痫药物的AMPA受体拮抗剂（2012年），布列沙诺酮是GABAA受体调节剂（2019年），suvorexant是用于睡眠障碍的促食欲素-1拮抗剂（2014年），用于多发性硬化症的富马酸二甲酯（2013年），用于多发性硬化症的鞘氨醇受体调节剂fingolimod（2010年），以及用于发作性睡病的催眠药56（2019年）。孤儿药 1983年的《孤儿药物法》规定了7年的市场独占期以及税收抵免和补助金，以支持针对孤儿疾病的药物临床试验。根据2010年至2019年289个NME和89个BLA的数据，在过去十年中，根据《孤儿药物法》批准的NME数量有所增加，2010年超过40%（图15），10年平均为37%。按孤儿药批准的BLA为所有批准的48%。图15 每年批准的孤儿药物占比 2018年按孤儿药批准的migalastat （图6），用于治疗成人法布里病，由α-半乳糖苷酶缺乏引起的危及生命的溶酶体贮存障碍导致球三糖神经酰胺（GL-3）的毒性积聚，患病率为40万分之一到60万分之一。 burosumab也于2018年按孤儿药被批准，用于治疗患有X连锁低磷血症（XLH）的成人和1岁及以上儿童，XLH是一种抗维生素D的佝偻病，患病率为1:20 000。 ravulizumab按孤儿药批准用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH），这是一种非常罕见的疾病，是由补体系统对缺陷红细胞的免疫反应引起的，导致溶血，可能危及生命的血块和骨髓问，患病率低至百万分之0.5-1.5。原创新药批准（FIC） Paul等人认为，2009年只有17%的批准药物被认为是FIC，低于2008年的29%，这表明整个制药和生物技术行业的创新和生产力都在下降。这里我们分析了2010-2019年FDA批准的药物，并根据批准年份确定了FIC的百分比（图16）。我们发现，在过去十年中，平均37%的新药是FIC，2013年最低32%，2012年最高49%。这表明创新（以FIC批准衡量）在整个十年中并没有停滞不前。图16 每年批准的FIC药物数量和占比新分子实体（NMEs）的给药途径及联合治疗 2010年至2019年，口服给药仍然是所有非处方药的主要给药途径（201种）。尽管与其他给药途径相比，口服药物的比例逐年变化，但在过去十年中，其他给药途径没有明显的增加或减少趋势（图17a）。在过去十年中，平均66%的新批准药物为口服给药，15%为静脉给药，其他给药途径包括吸入、肌肉注射、耳内给药和局部给药等。只有一种鞘内药物获得批准，即SMA药物nusinersen。图17（a） 2010年至2019年FDA批准的给药途径，（b）2010年至2019年FDA批准的单药或固定剂量组合从2010年到2019年，只有10%的NME被批准为固定剂量组合（图17b），感染药物占比最多。除HCV外，2012年还批准了4种治疗HIV的药物组合。在这一类的24种药物中，有13种用于病毒或细菌感染（表4），这在很大程度上是由于传染病需要药物在多种机制上发挥作用，以对抗耐药性。有趣的是，在过去的十年中，只有两种固定剂量的肿瘤药物被批准。HER2抗体曲妥珠单抗和透明质酸酶oysk的固定剂量组合在2019年被批准用于乳腺癌。2015年，三氟尿苷和替吡拉西尔（2015）的组合被批准用于结直肠癌。黑框警告许多FDA批准的药物会收到黑框警告，这是一个直接在标签上的声明，表明严重或危及生命的副作用。黑框警告于1979年实施，可以在药品批准时或在上市后期间附上。它们可以是针对某一药品的，也可以附在整个类别的药品上。我们分析了2010年至2019年所有389个NME和BLA，以确定最初批准的带有黑框警告的NME和BLA（图21）。在新分子实体（NMEs）中，21%的批准带有黑框警告，而几乎一半（42%）的BLA批准带有黑框警告。带有黑框警告批准的BLA数量之多可能是由许多因素造成的。BLA更多的被批准用于孤儿适应症。鉴于孤儿疾病缺乏治疗选择，与不治疗的替代方案相比，将监测到的风险带入诊所的意愿更高。此外，由于疾病适应症本身、生物制剂的作用机制或给药途径，使用生物制剂治疗的患者发生机会性感染的风险增加。对2010年至2019年批准药物的治疗领域进行的检查显示，31/103（30%）的肿瘤药物、8/56（14%）的感染药物、13/45（28%）的中枢神经系统药物、7/28（25%）的代谢疾病药物和11/22（50%）的心血管药物批准了黑框警告。新化学实体药物的特点 Ro5是一套成药规律，描述了绝大多数已知口服药物的特点，规则如下：（1）分子中的氢键供体（HBD）不超过5个；（2）分子中的氢键受体（HBA）不超过10个；（3）分子量（MW）小于500；（4）cLogP<5。在Lipinksi等人2001年发表的描述5法则的原始论文中，90%的已知口服药物符合规则。我们检查了从2010年到2019年批准的药物，看看它们是否符合这些规则。2010-2019，总共有192种经批准的药物和口服药物组合有望被口服吸收。由于这些已获批准的药物中有几种是与先前已获批准的药物联合使用的药物，因此将这些联合用药伙伴纳入分析，共有204种小分子口服药物用于评估。我们发现分析中只有17%（35/204）的药物违反了1项以上的规律，而83%（169/204）的药物违反了1项或0项。（图22a）。此外，在2010年至2019年的十年间，违规超过1次的经批准口服药物数量并未随时间发生显著变化（图22b）。在这些违规行为中，大多数（62/73）是由于MW，其次是clogP（18/73），然后是氢键受体（13/73）违规。新类型药物反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，AOS）和小干扰RNA（siRNA）都是靶向RNA的核苷酸治疗方法，旨在调节基因表达。ASOs是单链修饰的脱氧核糖核酸，与互补RNA序列结合。这可能导致翻译的空间位阻、RNA酶H降解DNA-RNA复合物或剪接的调节。相反，siRNA由双链RNA分子组成，这些分子在细胞内散开。单链RNA同样结合互补的RNA靶序列并导致mRNA降解，从而导致表达沉默。从2010年到2019年，共批准了6个ASO和2个siRNA（表5）。相比之下，在2009年之前，只有2种ASO被批准，没有siRNA治疗药物被批准。其中包括一种治疗DMDM的ASO药物eteplirsen（2016），以及用于治疗SMA的ASO nusinersen。nusinersen是2010-2019中唯一批准鞘内给药途径的ASO。另一种ASO，inotersen（2018），被批准用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变多发性神经病（hATTR）。 2018年，FDA批准的第一个siRNA药物patisiran用于hATTR的多发性神经病。适配子是单链寡核苷酸，可特异性结合多肽或小分子等靶分子。第一个批准的适配子pegaptanib于2004年批准用于湿性肝移植黄斑变性，但很快失去了市场份额，因为单克隆抗体贝伐单抗和雷尼珠单抗（2006年）具有更优越的疗效。迄今为止，FDA没有批准其他适配子。 Antibody Drug Conjugates (ADC)药物 2019年，FDA批准了3种ADC药物：曲妥珠单抗-德鲁替康、恩福妥单抗-维多汀和波拉图珠单抗-维多汀，都是肿瘤适应症。德鲁替康是一种拓扑异构酶抑制剂，用于治疗先前治疗的HER2阳性乳腺癌。韦多汀是靶向单甲基金盏花素E的微管和靶向连接蛋白4抗体的结合物，批准用于治疗转移性尿路上皮癌。单甲基金盏花素E66本身具有剧毒性（图23），与抗体结合可减轻这种毒性，因为毒性有效载荷直接作用于肿瘤细胞。药物销售额根据总销售额，对2017年和2018年548种最畅销药物进行了分析，生物制剂的销售额比非生物制剂的要高。生物制剂的年平均销售额为18.4亿美元，而NME的年平均销售额为8.5亿美元。生物制品的销售额主要是由10种产品推动的，这些产品总共创造了770亿美元的销售额，几乎占生物制品销售总额的一半。在这10种产品中，只有3种是2010-2019年批准的产品（aflibercept、nivolumab、ustekinumab）。最近对2019年销量的预测显示，两种抗PD-1单克隆抗体药物pembrolizumab（2014年获批）和nivolimumab（2014年获批）的销售额将进入前十。图24（a） BLA和NME的数量（2010-2019）；（b）按BLA和NME分类的销售额 2018年，超过1700亿美元的销售额来自于2010年至2019年间批准的药品（图25）。平均而言，30%的销售额来自孤儿药。 2013年和2014年是最具代表性的年份，这些年份批准的孤儿药在2018年的销售额中占50%以上（例如2013年批准伊布替尼用于肿瘤治疗，2018年销售额为62亿美元，2014年批准nivolumab用于肿瘤治疗，2018年销售额为75亿美元，2014年批准pembrolizumab用于肿瘤治疗，2018年销售额为71亿美元）。2018年最畅销的药物列于表6。未来展望在过去的十年中，批准的FIC及新作用模式药物数量都有所增加。下一个十年开始之际，仍然存在许多机遇。中枢神经系统神经退行性疾病是该领域最重要的挑战之一。世界卫生组织（WHO）预测，到2040年，神经退行性疾病将超过癌症，成为仅次于心血管疾病的第二大死亡原因。尽管投入了大量资金，但神经退行性疾病（包括肌萎缩侧索硬化症、额颞部痴呆症和阿尔茨海默病）的治疗选择仍然很少。虽然2种ALS治疗药物获批，但对死亡率和疾病进展的影响都不大。直到今天，阿尔茨海默病仍然是中枢神经系统药物研究的白鲸，有超过190种研究新药在临床试验中失败。虽然大型制药公司已经从神经科学领域进行了大量的撤资，但在过去十年中，中枢神经系统药物的批准比例保持不变。这种看似悖论的部分原因可能是，投资从大型制药公司转移到CNS初创公司。由于对神经系统疾病分子机制的理解不断提高和高度未满足的医疗需求，过去5年该领域的风险投资增加了40%。最近的一份报告表明，中枢神经系统药物的开发时间比非中枢神经系统药物长20%，批准时间比非中枢神经系统药物长38%。另一个未得到满足的重要需求是阿片类药物成瘾的发病率不断上升，1999年至2018年，阿片类药物成瘾在美国已达到流行状态，因阿片类药物过量导致超过45万人死亡。最近，第一个用于阿片类药物戒断症状的非阿片类药物，α2a拮抗剂洛非西定被批准上市（2018）。感染在过去十年中，有15种新的抗菌药物被批准为QIDP，这一安排旨在帮助新的抗菌药物进入市场。这种监管激励措施似乎提高了新抗菌药物上市的数量。但大多数批准细菌感染药物都与已知药物相似。细菌耐药的威胁越来越大，世卫组织将开发针对碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科的药物列为最高优先事项。截至2019年底，全世界有53种抗菌药物正在进行临床评估。热带传染病影响着全世界10亿多人，继续给发展中国家造成重大负担。疟疾药物合资公司（MMV）在开发疟疾药物管道方面取得了重大进展，该合资公司还支持了2018年批准的塔非诺喹的开发。二十一世纪见证了一些威胁发展中国家和发达国家的病毒性流行病的大流行，包括2002年的SARS疫情、2015-2016年的寨卡病毒疫情、2013-2016年的西非埃博拉病毒疫情和2016年的黄热病疫情，还有最近还在持续的由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行，已在全球感染4600万人，迄今为止已夺走近120万人的生命。 FDA已经建立了一个紧急计划来加速潜在的COVID-19治疗，即冠状病毒治疗加速计划（CTAP）。治疗方法包括恢复期血浆，几类抗病毒药物，包括RNA聚合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和病毒进入抑制剂，中和抗体，目前有五种治疗方法被批准用于紧急使用（EUA）等。心血管疾病与代谢综合征非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎是临床试验的一个活跃领域，具有多种不同的治疗作用机制。由于NAFLD的治疗没有经批准的介入疗法，因此该病的临床需求严重得不到满足。最近正在研究的药物包括法尼类X受体激动剂阿苯胆酸、PPARα/δ双激动剂依拉贝诺、CCR 2/5型双拮抗剂塞尼昔洛克和ASK1抑制剂塞隆塞替布等。阿苯胆酸在III期中期分析中改善纤维化，但elafibranor和selonsertib均未达到其NASH解决和纤维化的主要终点。Cenicriroc的III期临床数据预计要到2020年末才能获得。迄今为止，心血管疾病仍然是全世界的头号死因，每年夺走近1800万人的生命。心血管疾病的一个主要驱动因素是代谢综合征，这是一组经常同时发生的疾病：肥胖、高血糖、血脂异常和高血压。最近，2个三期临床试验完成了对低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高患者的研究。肿瘤.免疫肿瘤学（Immuno-oncology，I-O）肿瘤的免疫治疗已经改变了癌症患者的治疗选择，是肿瘤药物发现和开发的最重要的最新进展之一。自第一个I-O药物pembrolizumab上市以来，服用这些药物的患者人数从2014年的2500人增加到2018年的200多万人。尤其是PD-1和PD-1L靶向I-O药物正在成为美国治疗实体瘤的一线疗法，如转移性NSCLC、转移性黑色素瘤和转移性肾细胞癌。 CD19在多种B细胞恶性肿瘤中表达，但针对CD19的传统单特异性CD19抗体的疗效有限。第一个CD19靶向抗体blinatumomab于2014年获得批准，2种靶向CD19的新药于2020年获得批准（他法昔单抗cxix和brexucabtagene autoleucel）。 Brexucabtagene autoleucel是第三个被批准的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，通过重组患者T细胞来靶向表达CD19的肿瘤细胞。继PD-1和CTLA-4之后，第三种抑制性受体LAG3作为I-O治疗方法的靶点受到关注。LAG3同样抑制T细胞活化和细胞因子释放。LAG3可提供对PD-1的协同作用，因此正在与抗PD1治疗相结合进行研究。三种旨在抑制抑制信号传导的LAG3靶向抗体目前正在临床试验中进行评估（BMS-986016、LAG525和MK-4280）。肿瘤.新的生物标志物抗-PD-1和-PD-L1疗法已被证明对多种实体肿瘤和血液肿瘤有效。然而，不同恶性肿瘤和临床试验的客观缓解率不同。此外，7%到34%的患者经历了高级别的免疫相关不良事件。目前，没有有效的生物标志物可用于选择对治疗最敏感的患者。在肿瘤治疗领域的一个令人鼓舞的发展中，使用生物标志物来选择合适的患者群体在整个十年中稳步增加，截至2018年，40%的肿瘤临床试验使用生物标志物。识别生物标志物以预测PD-1/PD-L1治疗的反应性并降低不良事件的风险是一个重要领域，正在考虑的生物标志物包括肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞、错配修复缺陷和肠道微生物组分等。肿瘤.靶向DNA损伤修复途径的研究靶向DNA修复机制是一种安全有效的方法，这一发现为癌症患者提供了新的治疗方法。自2014年批准首个PARP抑制剂olaparib 以来，又有3种PARP抑制剂进入市场。此外，其他DNA损伤修复蛋白作为多种肿瘤的治疗靶点也在研究中。第一个ATR抑制剂M6620/berzosertib联合吉西他滨用于铂耐药卵巢癌患者的II期试验中显示出疗效。几种DNA-PK抑制剂已作为单一或组合也已进入临床治疗。ATM抑制剂也已进入临床试验，以评估单药治疗或与奥拉帕利和化疗联合使用的安全性。创新新模式新的治疗方式为以前认为的不可成药靶点和信号通路提供了无数的成药机会。在过去的十年中，RNA靶向疗法的批准数量急剧增加，更多的药物处于临床试验的晚期阶段。ADC利用识别癌细胞抗原的抗体将细胞毒性药物靶向癌细胞，使抗癌药物数量的快速增长。自从第一个双特异性抗体blinatumomab（2014年，CD9/CD13, 急性淋巴细胞白血病）获批以来，双特异性抗体在所占的份额越来越大，2018年上升至抗体药物的25%，2019年有57种双特异性抗体在临床试验中。利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）靶向降解蛋白质来降低疾病相关蛋白质的水平正成为一个新的药物研发领域。自2014年以来，蛋白质降解剂领域投资超过35亿美元，其中蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）在蛋白质降解剂的开发中占很大份额。2019年，ARV-110成为第一个进入临床的PROTAC，其是一种口服有效的雄激素受体降解剂，用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌。I期临床数据表明，该药物具有可接受的安全性和药效。基因编辑是另一个经历爆炸性增长的领域。2012年，发现CRISPR-Cas9可以用作高效基因编辑的工具，大大加速了这种增长。一些CRISPR疗法已经启动，大多数集中于T细胞或造血干细胞的体外编辑。然而，在2019年，第一个人体CRISPR研究启动，用于CEP290基因突变的眼部疾病Leber先天性黑蒙10（LCA）。全文总结 2010年至2019年，NME和BLA批准的中位数相比前十年增加了60%。最近制药行业的产出可能与监管激励措施有关，如突破性治疗、快速通道指定和孤儿药物和增益法案等。此外，美国国立卫生研究院在基础神经科学研究方面增加的投资最近与中枢神经系统创业投资的增加有关。新治疗模式的出现进一步促进了治疗领域和方法的进步，而传统的药物靶向治疗方法并没有受到影响。2010年至2019年，FIC批准数量占所有药品批准量的37%，高于2009年的17%。在I-O等新机制上的重大突破改变了患者的预后，并导致了新的更有效的临床试验设计。随着该行业进入新的机制和新的患者群体，临床试验设计可能会更加复杂，导致更长和更昂贵的开发时间成本。使用伴随诊断来预测正确的患者群体对于减少昂贵或长期临床试验的消耗将变得越来越重要。最后，新的药物和诊断必须是患者负担得起的，可以获得的，与现有药物差异化的产品。过去十年的成功给整个行业带来了希望，药物研发企业和机构将迎接新的挑战，继续为患者提供亟需的新药。参考文献：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01516

抗体药物偶联物专利到期上市批准siRNA

2026-09-23

·海东杂谈

医学科普｜结核病｜为什么一种早就能治好的病，每年仍夺走上百万人的生命？

医学科普 · 单篇长文结核病从“痨病”到今天：人类与一种细菌的一百四十年为什么一种早就能治好的病，每年仍夺走上百万人的生命？结核病 · 从痨病到今天开篇的话先看两个数字。 2024年，全球约有1070万人新发结核病，约123万人因它死亡——结核病再次成为全球由单一感染性病原体导致死亡人数最多的传染病[9]。这两个数字真正的分量，不在于它们有多大，而在于它们本不该这么大。结核病不是新发传染病，不是罕见病，也不是无药可治的病。它的病原体在一百四十多年前就被找到了；它有明确的诊断手段；它的一线药物是口服的、便宜的、专利早就过期的；标准疗程六个月，对药物敏感的患者治愈率接近九成[9]。一种140多年前就找到病原体、几十年前就有药可治的传染病，今天仍然每年夺走超过百万人的生命。这篇文章想讲清楚的，就是这中间的落差是怎么来的。但要讲清楚，得从更早的地方说起——从它还叫痨病的年代。 PART 01 · 白色瘟疫一种病，怎么会被写进文学 ▍华小栓吃的那个馒头中国人对这种病最熟悉的名字是痨病，或者肺痨。鲁迅《药》里，华老栓天不亮去刑场买回一个蘸了人血的馒头，要治的就是儿子华小栓的痨病。那个馒头当然没用，小栓还是死了。鲁迅写这篇小说的时候，自己也是一个肺结核患者——十几年后，他死于这个病。《红楼梦》里林黛玉的病，历来也多被认为是肺痨：长期低热、咳嗽、消瘦、咯血。这个名字本身就是一种描述——痨，是耗尽的意思。人一点一点地瘦下去、虚下去，像被什么东西从内部慢慢耗空。 ▍欧洲把它叫做白色瘟疫欧洲人用的词是 consumption，直译也是消耗。另一个更有画面感的名字是 the white plague——白色瘟疫，因为病人面色苍白到近乎透明。在19世纪的欧洲城市里，它是第一位的死因。一个被广泛引用的说法是：那个世纪欧洲大约四分之一的死亡与结核有关[13]。这类历史流行病学估算本身有相当大的不确定性，但在量级上没有争议——工业革命后的城市，人口密集、居住拥挤、通风差、营养不良，为一种经空气传播的慢性病提供了近乎完美的条件。 ▍最诡异的一点：它被浪漫化了结核病在19世纪的欧洲，出现了一种在今天看来极其别扭的现象——它被审美化了。苍白的皮肤、纤细的身形、异常明亮的眼睛、偶尔的咯血，这一整套形象被当时的文学和绘画当作一种病态的美，甚至一种敏感天才的标志。济慈、肖邦、勃朗特三姐妹、契诃夫，都患有或死于这个病。歌剧《茶花女》和《波西米亚人》的女主角，也都死于它。为什么一个能把人活活耗死的病会被美化？答案并不浪漫：因为它治不了。当一种疾病无法被理解、也无法被阻止的时候，人们会转而给它一个体面的说法。浪漫化，是无能为力的另一种形式。 ▍疗养院时代：在抗生素之前，人类能做的全部 1854年，德国医生布雷默（Hermann Brehmer）开办了第一家结核病疗养院；1884年，美国医生特鲁多（Edward Livingston Trudeau）在阿迪朗达克山区的萨拉纳克湖畔建立了同类机构[13]。疗养院的处方就四样东西：新鲜空气、充足日照、卧床静养、高营养饮食。以现代标准看，这套办法对细菌本身没有任何作用。但它并非全无价值——改善营养确实能提升机体的控制能力，而更关键的是，它把传染源从拥挤的城市住宅里搬走了。疗养院真正起作用的机制，很可能是隔离，而不是空气。这一整个时代有一个共同前提：没有人知道这病究竟是怎么来的。主流意见分成几派——有人说是遗传，因为它明显在家族中聚集；有人说是体质虚弱；有人说是空气中的秽气。遗传说其实离真相只差一步：家族聚集是真的，但原因不是基因，是住在同一个屋下。 PART 02 · 1882年3月24日一种病第一次有了凶手 ▍柏林的那个晚上 1882年3月24日晚上，柏林生理学会，一位三十八岁的地方卫生官出身的医生罗伯特·科赫（Robert Koch）做了一场报告，题目是《结核病的病因学》[1]。他在报告里完成了三件在当时技术条件下极难的事。第一，他把这种细菌染出来了。结核分枝杆菌的细胞壁上覆着一层蜡质，常规染料根本挂不住，这也是它在此前几十年的显微镜观察中一直隐形的原因。科赫用碱性亚甲蓝配合长时间染色和复染，终于让它在视野里显形。第二，他在体外把它培养出来了。这种菌长得极慢，对培养基挑剔，科赫用凝固的血清做基质，耐着性子等了好几周。第三，他把培养出来的纯菌接种给健康动物，复现了同样的疾病，然后又从病变组织里重新分离出了同一种菌。 ▍第三步，就是科赫法则这第三步不是细节，它是整篇报告的灵魂，也是后来写进每一本微生物学教科书的科赫法则：要证明某种微生物是某种病的病因，必须能从病人身上找到它、纯培养出它、用它复制出同样的病、再从新的病灶里重新分离出它。结核杆菌是这套逻辑第一个完整的应用案例。在那之前，病因学更多是一种论辩；在那之后，它变成了一套可以被检验的程序。据在场者的回忆，报告结束后会场一片沉默——没有掌声，也没有提问。不是冷场，而是所有人都明白自己刚刚见证了什么。（这段记述流传很广，出自与会者事后的回忆，细节可能带有文学加工的成分。）从这一刻起，结核病的性质变了：它从一种体质问题，变成了一个感染问题。可以预防，可以隔离，理论上也可以被杀死。今天的世界防治结核病日定在3月24日，纪念的就是这一天[3]。科赫在1905年因结核病方面的工作获诺贝尔生理学或医学奖[2]。 ▍一个失败的药，变成了一百年的诊断但接下来的一段，是科学史上著名的翻车。 1890年，科赫宣布他找到了结核病的治疗方法：一种从结核杆菌培养物中提取的物质，他称之为结核菌素（tuberculin）。消息轰动全球，病人从各地涌向柏林。然后它被证明没有治疗作用。更糟的是，部分病人在注射后病情急剧恶化。科赫的声誉因此受到严重打击，这也是他一生中被批评最多的事件[13]。但故事有一个漂亮的反转。人们注意到，那些曾经感染过结核的人，在皮肤上接触结核菌素后会出现明显的局部红肿硬结，而没感染过的人不会。1907年至1908年间，皮尔凯（von Pirquet）和芒图（Mantoux）先后把这一现象发展成了标准化的皮肤试验[13]。这就是今天仍在使用的PPD试验（结核菌素皮肤试验）。一个彻底失败的治疗药物，变成了此后一百多年全世界使用最广的感染筛查工具。它测的不是你现在有没有病，而是你的免疫系统有没有见过这种细菌——这个区别，在本文后面还会回来。 PART 03 · 为什么这么难对付三个生物学特性，解释一切结核病的几乎所有临床特点，都能从这种细菌的三个生物学特性里推出来。 ▍一、它穿着一件蜡做的外衣结核分枝杆菌的细胞壁含有大量分枝菌酸，形成一层又厚又疏水的蜡质屏障。1998年完成的全基因组测序显示，它约四百万个碱基、四千个左右的基因当中，有相当大的一块专门用于合成这层外衣的脂类[7]。后果是连锁的：常规染料挂不上去，所以实验室要用专门的抗酸染色；很多抗生素穿不进去，所以能用的药本来就少；它在外界干燥环境中能存活很久，所以通风和日照是有意义的防护措施。 ▍二、它住在专门杀细菌的那种细胞里面这是它最狡猾的地方。多数细菌怕巨噬细胞——那是免疫系统专门用来吞噬和消化病原体的细胞。结核杆菌反过来利用它：被吞进去之后，它阻断吞噬体与溶酶体的融合，让那个本该把它消化掉的小泡失去杀伤力，然后把这里当成自己的居所。免疫系统打不进去，只好改变策略：不杀了，改围。大量免疫细胞被招募到感染灶周围，层层包裹，形成一个结构致密的团块，这就是肉芽肿。肉芽肿的本质是一场长期僵持：细菌被关在里面出不来，但也没有被消灭。现代免疫学对它的认识还要更复杂一层——肉芽肿既是人体限制结核杆菌的“围墙”，某种程度上也可能成为结核杆菌长期存活的“堡垒”：在低氧、低营养的核心区域，细菌可以长期以极低的代谢状态蛰伏下来。这种僵持可以维持几年、十几年，甚至一辈子。这就是潜伏结核感染——人体内有活的结核杆菌，但没有症状，也不具有传染性。有研究用数学模型估计，全球约四分之一的人口处于这种状态[8]（需要说明，这是一个建模推算值，不同方法得出的结果差异不小，近年的研究倾向于认为这个比例可能被高估）。僵持的平衡由免疫力维持。一旦免疫力下降——HIV感染、器官移植后的抗排异治疗、长期使用糖皮质激素或生物制剂、恶性肿瘤化疗期间、糖尿病控制不佳、严重营养不良、衰老——围墙就会松动，细菌重新活化增殖。这也是为什么在感染科之外，肿瘤科、血液科、移植科、风湿免疫科都必须把结核当作一件要主动排查的事，而不是等它自己找上门。 ▍三、它长得极慢——慢到改写了治疗方案大肠杆菌二十分钟分裂一次。结核分枝杆菌需要十五到二十小时。这个数字带来两个直接后果。第一，培养法诊断要等数周。在分子检测普及之前，这是结核实验室诊断最大的瓶颈——医生常常必须在没有病原学证据的情况下先做决定。第二，也是更重要的一点：绝大多数抗生素主要在细菌分裂的时候起效，而结核杆菌在病灶里的状态远不是单一的。生长缓慢只是一个方面——病灶内同时存在不同代谢状态的菌群，一部分细菌长期处于低代谢的“蛰伏”状态，药物很难对它们下手；再加上病灶周围纤维化、干酪样坏死和药物穿透不均，杀死快速增殖的细菌并不等于彻底清除感染。这就是结核病需要多药联合、长期疗程的原因。疗程是六个月，而不是像肺炎那样一周——不是医生保守，是这种细菌的生物学和药代动力学共同决定的。 📌 顺便纠正一个常见误解：结核不是只长在肺里肺结核占八成以上，因为它经空气传播、首站在肺。但结核杆菌可以随血液和淋巴到达几乎任何器官：颈部淋巴结（淋巴结结核）、胸膜（结核性胸膜炎）、脊柱与关节（脊柱结核，民间叫骨痨）、腹腔（结核性腹膜炎）、泌尿生殖系统、心包，以及预后最差的脑膜（结核性脑膜炎）。当大量细菌进入血流播散到全身时，会形成粟粒性结核——胸片上密布着细小的结节，像撒了一把小米，名字由此而来。粟粒性结核和结核性脑膜炎是结核病中最容易被误诊、进展也最快的两种形式。它们常以不明原因的持续发热起病，不咳嗽、不咯痰，胸片早期可能正常，因而经常先被当作别的病来查——这正是临床上反复强调对发热待查患者要想到结核的原因。 PART 04 · 从泥土到六个月人类怎么赢下技术这一仗 ▍1943年，土壤里的那株放线菌科赫找到了凶手，但在此后的六十年里，人类并没有能杀死它的武器。转折发生在1943年的美国罗格斯大学。在瓦克斯曼（Selman Waksman）的实验室里，研究生阿尔伯特·沙茨（Albert Schatz）从土壤放线菌“灰色链霉菌”（Streptomyces griseus）中分离出一种新物质。1944年，沙茨、伊丽莎白·布吉（Elizabeth Bugie）和瓦克斯曼共同发表了它[4]——链霉素，人类第一种对结核杆菌有效的抗生素。这里要补一段不太光彩的历史：1952年的诺贝尔生理学或医学奖只授予了瓦克斯曼一人[6]。沙茨在实验记录和论文署名上的贡献长期被淡化，他后来提起诉讼并获得了部分专利收益，但奖项没有改变；布吉的名字更是几乎被完全遗忘。这个案例至今仍被作为科研署名伦理的经典教材反复讨论[13]。 ▍1948年：一次因为药不够而诞生的临床试验链霉素来到英国的时候，遇到了一个很现实的问题：太少了，根本不够所有肺结核病人用。谁用，谁不用？英国医学研究委员会（MRC）的统计学家奥斯汀·布拉德福德·希尔（Austin Bradford Hill）提出了一个当时相当离经叛道的方案：既然无论如何都必须做取舍，那就用随机数字来分配，并且对分配结果保密。这样一来，两组病人的基线特征在统计上是可比的，最后得出的结论才真正可信[14]。 1948年，这项试验的结果发表在《英国医学杂志》上[5]。它证明了链霉素确实有效，但它更深远的影响在方法学：这项研究被公认为医学史上第一个真正意义上的随机对照试验。今天每一篇III期临床试验论文的方法学，源头都可以追到这里。药物的稀缺，逼出了现代循证医学的起点。 ▍胜利只维持了几个月：耐药，和联合用药原则的诞生很快，问题出现了。单用链霉素治疗的病人，往往在几个月内就出现了治疗失败——细菌在药物压力下选择出了耐药突变株。解决办法，是今天几乎所有抗感染和抗肿瘤治疗都在沿用的那条原则：联合用药。打个简化的比方：如果对一种药产生耐药的概率是百万分之一，那么同时对两种作用机制不同的药都产生耐药的概率，会低得多。这不是一个可以代入计算出的定值——不同药物的耐药突变频率、耐药机制、菌量和适应性代价都不一样；但“多一种独立的作用机制，就多一道漏网的关卡”这个量级上的悬殊是真实的。 ↓ 三种作用机制不同的药一起上，耐药概率低到在临床上几乎可以忽略——这就是联合用药。于是新药一个接一个加入队列：1946年对氨基水杨酸（PAS），1952年异烟肼和吡嗪酰胺，1961年乙胺丁醇，1960年代利福平[13]。其中异烟肼是一个近乎完美的药——口服、极其便宜、对结核杆菌高度特异。到二十世纪七八十年代，标准短程化疗方案定型：异烟肼＋利福平＋吡嗪酰胺＋乙胺丁醇，强化期两个月，巩固期四个月，合计六个月。这个方案沿用至今。对药物敏感的结核病，它的治疗成功率可以达到88%[9]。 ▍疫苗这一支：卡介苗，和它真实的能力边界 1908年，巴斯德研究所的卡尔梅特（Albert Calmette）和介朗（Camille Guérin）从一头患乳腺结核的奶牛身上分离出一株牛结核分枝杆菌，开始了一项需要极大耐心的工作：在马铃薯－牛胆汁培养基上，每三周传代一次，看它的毒力会不会慢慢磨掉。他们传了13年，230代。1921年7月，这株减毒菌第一次用于人——一个母亲患结核的新生儿[11]。这就是卡介苗（BCG），名字直接来自两位发明者。关于卡介苗，有一件事必须说清楚，因为误解太普遍了：卡介苗对婴幼儿的重症结核——尤其是粟粒性结核和结核性脑膜炎——有明确且相当可观的保护作用，这是它至今仍被列入新生儿免疫规划的核心理由。但它对成年人肺结核的保护效力有限，而且在不同地区的试验中差异极大。 ↓ 所以“我打过卡介苗，不会得结核”是错的。手臂上那个疤保护的主要是你的婴儿期，而不是你的一生。卡介苗的历史上还有一道深刻的伤疤：1930年的德国吕贝克，一批口服卡介苗在制备过程中被有毒力的菌株污染，造成大批婴儿感染，数十名婴儿死亡，随后的审判成为疫苗史上的标志性事件[12]。它没有终结卡介苗，但它从根本上重塑了人们对疫苗生产质量控制的认识。 PART 05 · 为什么还没被消灭技术赢了大半，剩下的输在哪里回到开头那两个数字：1070万人发病，123万人死亡，单一感染性病原体致死人数居首[9]。我们知道它是什么，能查出来，有药能治好，还有疫苗保护婴幼儿。从“完全不知道病因、无药可治”到今天，技术这一仗，人类已经赢下了大半。那么没赢的那部分在哪里？有三个答案。 ▍第一个答案：耐药 2024年，全球估计约有39万人发生耐多药或利福平耐药结核（MDR/RR-TB），而其中只有约16.5万人真正接受了治疗，覆盖率约42%[9]。敏感结核的治疗成功率是88%，耐药结核只有71%[9]。耐药结核在过去意味着什么？十八到二十四个月的治疗，每天注射，副作用包括不可逆的听力损失和精神症状。很多病人无法坚持到底——而中断治疗又会催生更严重的耐药。这是一个恶性循环。转机出现在最近十几年。贝达喹啉在2012年获批，它作用于结核杆菌的ATP合酶，直接切断细菌的能量供应，是四十多年来第一个全新作用机制的抗结核药；随后是普托马尼和利奈唑胺。 2022年，世界卫生组织正式推荐了BPaLM方案：贝达喹啉＋普托马尼＋利奈唑胺＋莫西沙星，全口服，六个月[10]。把耐药结核的疗程从两年压缩回半年，并且去掉了全部注射——这是过去十年结核治疗领域最大的一次进步。 ▍第二个答案：查得太慢，也查得太少传统的痰涂片抗酸染色便宜、快，但敏感性有限，痰里细菌不够多就查不出来；培养法是金标准，却要等好几周。分子检测改变了这件事。像 Xpert MTB/RIF 这类技术，可以在两小时内同时回答两个问题：这份标本里有没有结核分枝杆菌，以及它对利福平是否耐药。对临床而言，这意味着第一次有可能在启动治疗之前就知道该不该用一线方案。但技术存在和技术可及是两回事。在许多高负担地区，仍有相当比例的患者从未接受过快速分子检测。全球每年发病人数与实际被诊断报告人数之间，长期存在一个缺口——那些没被找到的人，既得不到治疗，也在持续传播。还要区分清楚两类完全不同的检测：痰涂片、培养、分子检测回答的是“你现在有没有活动性结核病”；而PPD皮试和IGRA（γ干扰素释放试验，如T-SPOT.TB）回答的是“你的免疫系统有没有接触过结核杆菌”。后者阳性不等于有病，它筛的是潜伏感染，用于判断哪些高危人群值得做预防性治疗。把这两件事混为一谈，是临床和科普中都很常见的错误。 📌 今天怀疑结核，到底怎么查？第一条线，怀疑活动性结核：影像学 + 病原学。先做胸部影像检查（胸片或CT）看有没有可疑病灶，再取痰或其他标本做病原学检查——涂片抗酸染色、培养、分子检测（如Xpert），三者可单独或组合使用，其中培养和分子检测比涂片更敏感。病原学一旦阳性，还要进一步做耐药检测，因为它直接决定用一线方案还是耐药方案。第二条线，筛查潜伏感染：TST（PPD皮试）或IGRA。这条线回答的是“有没有被感染过”，阳性≠活动性结核，也不能替代上面的病原学检查——两件事不要混着用。还有一类更容易被漏掉的：肺外结核。它往往比肺结核更难诊断，因为病灶不在肺里、菌量可能更低，痰里查不出来，需要根据受累的器官——淋巴结、脊柱与关节、泌尿生殖系统、腹膜、脑膜等——获取组织、体液或其他标本，做病原学和病理学检查。这就是为什么前面提到的淋巴结结核、脊柱结核、肾结核，诊断常常要绕更大的弯子。 ▍第三个答案，也是最根本的：它本质上是一种社会病结核病的流行强度，与贫困、营养不良、居住拥挤、通风不良、HIV感染率、糖尿病患病率和吸烟率都高度相关。药可以很便宜，但如果一个病人要跑几十公里去取药，要为此停工半年，要面对周围人的回避和歧视，那么疗程就会中断。而不规范治疗和擅自停药，会显著增加治疗失败和获得性耐药的风险；与此同时，耐药结核也可以在人与人之间直接传播。这就是为什么世界卫生组织推行多年的DOTS策略，核心并不是一种更好的药，而是一件看起来极其朴素的事——直接面视下督导服药，让人看着病人把药吃下去。结核病是少数几种把医学问题和社会问题绑得如此之紧的疾病。你可以在实验室里赢下它，却在交通、收入、住房和偏见上输掉它。 ▍中国现在在什么位置根据中国疾控部门对世界卫生组织《2025年全球结核病报告》的解读：2024年中国估算新发结核病约69.6万例（2023年为74.1万例），估算发病率约49/10万，较上一年下降约5.8%；在30个高负担国家中的位次由第3位降至第4位，约占全球发病总数的6.5%；估算新发耐多药／利福平耐药结核约2.5万例，占全球约7.1%[16]。方向是明确向好的——发病率在持续下降，位次在后移。但绝对数仍然很大：每年近七十万新发病例，意味着平均每天有接近两千人被诊断出结核病。 ▍下一步：一百年来第一个新疫苗卡介苗诞生于1921年。一百多年过去，人类仍然没有第二个获批的结核疫苗。目前进展最快的候选者是 M72/AS01E。它的III期临床试验已于2025年4月完成入组，约两万名参与者，分布在五个国家的54个中心，比原计划提前了十一个月[15]。如果最终证明安全有效，它将是一个世纪以来第一个新的结核疫苗。结果尚未公布。这是一件值得等待，但现在还不能下结论的事。 📌 给普通人的几句实话什么时候应该想到结核：咳嗽咳痰持续两周以上、午后低热、夜间盗汗、不明原因的体重下降、痰中带血。这几条里出现两条以上，应该去呼吸科或当地结核病定点医疗机构做检查，而不是自己吃几天消炎药观察。结核病在中国属于法定报告传染病，国家有明确的防治规划和相应的诊疗费用减免政策，各地由定点医疗机构承担诊治[17]。最重要的一句：规范服药，吃满疗程。治疗开始两三周后，症状通常会明显好转，很多人就是在这个时候自行停了药。但症状好转不等于细菌被清除——这正是前面讲过的那个生物学特性带来的直接后果：它长得太慢，病灶里还有一部分细菌蛰伏在低代谢状态，需要药物陪着它熬过完整的六个月。提前停药，留下的是被筛选过一轮的、更难对付的菌。最后，关于潜伏感染：它不是病，不传染，绝大多数人终生不会发病，不需要恐慌。但如果你属于免疫功能明显受抑制的人群——HIV感染者、器官移植受者、长期使用糖皮质激素或生物制剂者、正在接受血液肿瘤治疗者——那么在开始这些治疗之前筛查潜伏感染，并在必要时接受预防性治疗，是有明确获益的。这件事应该由你的主治医生来判断和安排。 ▍回到1882年科赫在柏林那个晚上解决的，是“它是什么”。一百四十多年后，我们已经知道它是什么，能把它查出来，有便宜的药能把它治好，疗程还在继续缩短。剩下的那个问题，已经不在实验室里了：怎么让每一个得了它的人，都能被及时找到，并且真的把那六个月的药吃完。这是一道医学题，更是一道社会题。而人类之所以还没赢，输的正是后面这一半。 ▲ 图｜三道仍未跨过的障碍：耐药、发现不足、社会因素知识地图结核病的三条时间线认识它：痨病与白色瘟疫（古代—19世纪）→ 疗养院时代（1854起）→ 科赫发现结核杆菌（1882）→ 科赫法则确立 → 结核菌素失败（1890）→ 转为皮肤试验（1907—1908）→ 全基因组测序（1998）治疗它：无药可治 → 链霉素（1943—1944）→ 第一个随机对照试验（1948）→ 耐药出现 → 联合用药原则 → PAS、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平（1946—1960年代）→ 六个月标准方案（1970—80年代）→ 耐药结核的BPaLM全口服六个月方案（2022）预防它：隔离与疗养 → 卡介苗（1921）→ 吕贝克事件与质控重塑（1930）→ DOTS督导服药策略 → 潜伏感染筛查与预防性治疗 → 新疫苗M72/AS01E III期（2025完成入组） ↓ 三条线合起来看，会发现一件事：认识和治疗这两条线，人类走得相当漂亮；而预防这条线，一百年只前进了很短的一段。这正是今天缺口的所在。如果这篇只记住 3 句话 ① 结核病的所有临床“怪癖”，都来自这种细菌的三个特性：一层蜡质细胞壁（药进不去）、藏在巨噬细胞里形成肉芽肿（能潜伏几十年）、以及十五到二十小时才分裂一次、菌群里还有蛰伏的持留菌（所以疗程必须是六个月，而不是一周）。 ② 1882年科赫找到病原体，1943年链霉素问世，1948年因此诞生了医学史上第一个随机对照试验，此后联合用药把治愈率推到九成——从“完全不知道病因、无药可治”到今天，技术这一仗，人类已经赢下了大半。 ③ 但2024年它仍然让1070万人发病、123万人死亡，居单一感染性病原体致死人数首位。剩下的障碍是耐药、发现不足，以及贫困与歧视导致的治疗中断。不规范治疗和擅自停药会明显增加耐药风险，而耐药结核本身还会在人与人之间直接传播——吃满六个月，是每个患者能为自己和他人做的最重要的一件事。参考文献 [1] Koch R. Die Ätiologie der Tuberculose. Berliner Klinische Wochenschrift. 1882;19:221-230.（1882年3月24日柏林生理学会报告） [2] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1905: Robert Koch. NobelPrize.org. [3] World Health Organization. World TB Day（每年3月24日）. [4] Schatz A, Bugie E, Waksman SA. Streptomycin, a substance exhibiting antibiotic activity against gram-positive and gram-negative bacteria. Proc Soc Exp Biol Med. 1944;55:66-69. [5] Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis: a Medical Research Council investigation. BMJ. 1948;2(4582):769-782. [6] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1952: Selman A. Waksman. NobelPrize.org. [7] Cole ST, Brosch R, Parkhill J, et al. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence. Nature. 1998;393:537-544. [8] Houben RMGJ, Dodd PJ. The global burden of latent tuberculosis infection: a re-estimation using mathematical modelling. PLoS Med. 2016;13(10):e1002152. [9] World Health Organization. Global Tuberculosis Report 2025.（2024年全球发病1070万、死亡123万、耐药39万、治疗成功率88%/71%等数据来源） [10] World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis, Module 4: Treatment — drug-resistant tuberculosis treatment, 2022 update.（BPaLM方案推荐） [11] Institut Pasteur. BCG vaccine: the first tuberculosis vaccination took place a century ago.（1908年起13年230代传代，1921年7月首次用于新生儿） [12] Nakayama DK. A novel microbe, immunization deaths, and vaccination on trial: BCG and the Lübeck disaster of 1930. The American Surgeon. 2025. [13] Daniel TM. The history of tuberculosis. Respiratory Medicine. 2006;100(11):1862-1870.（疗养院时代、结核菌素事件、皮肤试验建立、抗结核药物年代等史实综述） [14] Chalmers I. Why the 1948 MRC trial of streptomycin used treatment allocation based on random numbers. J R Soc Med. 2011;104(9):383-386. [15] Bill & Melinda Gates Medical Research Institute. The Phase 3 clinical trial of the M72/AS01E tuberculosis vaccine candidate has reached full enrollment. 2025. [16] 中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心.《2025年全球结核病报告》关键数据解读.（中国2024年估算发病69.6万、发病率49/10万、高负担国家第4位、耐药2.5万等数据来源） [17] 中华人民共和国国家卫生健康委员会等.《全国结核病防治规划（2024—2030年）》. 说明：本文为医学科普，不能替代专业诊疗意见。文中全球疫情数据引自世界卫生组织《2025年全球结核病报告》（对应2024年估算值），中国数据引自国内疾控部门对该报告的解读，估算值与各年度报告口径存在差异。19世纪欧洲结核病死亡占比、全球潜伏感染人口比例等均为历史流行病学或数学模型的估算，不确定性较大，本文已在相应位置标注。科赫1882年报告现场的相关记述出自与会者回忆，细节存在不同版本。卡介苗保护效力、各类检测的适用范围以国家现行免疫规划与诊疗规范为准。若出现咳嗽咳痰超过两周、午后低热、夜间盗汗、不明原因消瘦或痰中带血，请及时到呼吸科或当地结核病定点医疗机构就诊；已在治疗中的患者请务必遵医嘱完成全疗程，不要自行停药。觉得有收获？点赞、在看、转发，让更多人读懂它。

2026-09-20

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秋分在即 | 上科大生命科技领域近期科研成果速递

上科大近期科研速递@生命科技领域 1 向阳飞组构建中枢–外周自组织神经类器官用于疾病与致畸模拟 2 陈佳组合作研究碱基编辑技术tBE在不同遗传背景下对β-血红蛋白病的临床应用 3 张璐组与合作者揭示抗结核新药德拉马尼和普托马尼作用机制 4 盖景鹏组与合作者揭示线虫听觉与伤害感受受体Deg-3/Des-2的配体识别和门控机制 5 程建军组合作揭示血清素2A受体激动剂调控结直肠癌抗肿瘤免疫的新机制 6 刘如娟组与合作者受邀发表线粒体tRNA相关综述 7 孙博组合作报道EXD2核酸酶对杂交核酸的双重反向调控活性 8 杨贝/李剑峰组合作开发针对纯合型重度高胆固醇血症的碱基编辑疗法构建中枢–外周自组织神经类器官用于疾病与致畸模拟神经系统由中枢神经系统和外周神经系统两部分构成，现有体外类器官模型多侧重于中枢或外周神经谱系的独立构建，难以充分再现二者在体内协同发育与相互作用的动态过程，9月18日，生命学院向阳飞团队在《发育细胞》（Developmental Cell）上发表研究论文，利用人类多能干细胞首次成功构建了中枢-外周神经自组织共发育类器官，为体外研究人类神经发育提供了新的模型平台。该工作首次在单个人源类器官中实现了外周与中枢神经组织的协同发生，且所形成组织的细胞组成与转录组特征等均与相应体内组织相符。研究还进一步通过信号调控机制解析、疾病建模和药物筛查三方面的应用，展现了该模型在人类神经发育研究与转化医学中的重要应用前景。图本研究图片摘要详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0918/c1006a1127376/page.htm 碱基编辑技术tBE在不同遗传背景下对β-血红蛋白病的临床应用生命学院陈佳团队与合作者针对变形式碱基编辑器（transformer base editor, tBE）在不同遗传背景下临床治疗β-血红蛋白病的研究取得重要进展。合作团队基于自主开发的tBE发展的碱基编辑疗法成功应用于治疗镰刀型细胞贫血病（SCD）患者以及来自东南亚和南亚的β-地中海贫血（TDT）患者，实现了持续稳定的高效编辑，确保了临床治疗的有效性和安全性。相关成果在《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）上发表。 β-血红蛋白病是世界上最常见的单基因遗传病之一。在此前研究中，五名中国TDT患者在接受tBE介导的碱基编辑疗法后已经全部实现完全摆脱输血依赖的目标。本工作进一步将tBE平台的应用扩展至不同遗传背景的患者群体，临床数据显示，所有患者在接受单次tBE编辑自体造血干细胞输注后，均实现了快速造血重建，并在治疗后短期内完全摆脱输血依赖。该研究证实了tBE平台在不同遗传背景的β-血红蛋白病患者中具有良好的安全性和有效性，为全球范围内更广泛的患者群体提供了潜在的一次性治愈方案。图 tBE在不同遗传背景下对β-血红蛋白病的临床应用研究概览详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0908/c1006a1126856/page.htm 抗结核新药德拉马尼和普托马尼作用机制结核病由结核分枝杆菌（Mtb）感染引起，是目前全球传染病头号杀手，过去五十余年间只有三个小分子药物获批上市。其中两个为硝基咪唑类药物：德拉马尼和普托马尼，二者在结核病特别是耐药结核病治疗中具有不可替代的作用。DprE2是目前唯一已知的德拉马尼和普托马尼分子靶标，对其结构功能的研究成为破解这类硝基咪唑类药物作用机制的关键。而DprE1蛋白是近十年来抗结核药物研发中最重要的新靶标之一。目前处于抗结核短程治疗临床三期研究的候选新药OPC-167832，即是一种靶向DprE1的新型非共价抑制剂。OPC-167832作用于DprE1的分子机制，也同样是另一个亟需解决的重要科学问题。免化所/生命学院张璐团队在《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）发表研究论文，解析了DprE1-DprE2差向异构酶复合物的结构功能，同时回答了上述两个重要科学问题。该工作通过对细胞壁合成通路关键差向异构酶DprE1-DprE2复合物的结构功能研究，系统性揭示了目前抗结核领域最为重要的新药和候选新药作用机制，阐明了领域关注的激活态硝基咪唑类药物的结构信息，为抗结核新药发现提供了重要的靶标结构信息。图抗结核药物德拉马尼、普托马尼与候选新药OPC-167832与细胞壁差向异构酶DprE1-DprE2复合物结构机制详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0907/c1006a1126825/page.htm 线虫听觉与伤害感受受体Deg-3/Des-2的配体识别和门控机制上科大生命学院盖景鹏团队联合中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心于杰团队在《美国科学院院刊》(PNAS)上发表研究论文，揭示了秀丽隐杆线虫听觉与伤害感觉受体Deg-3/Des-2如何识别化学信号并打开离子通道，为理解线虫感知声音、强烈触碰和低温等外界刺激提供了结构与功能基础。该工作首次提供了仅由α型亚基组成的异源烟碱型乙酰胆碱受体的结构框架，阐明了Deg-3/Des-2的亚基组装、配体识别、通道开放和钙离子通透机制，为理解保守离子通道如何在进化中适应不同感觉功能提供了新的认识。图 Deg-3/Des-2受体的激活机制与构象变化详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0821/c1006a1126412/page.htm 血清素2A受体激动剂调控结直肠癌抗肿瘤免疫的新机制癌症患者抑郁和焦虑等精神心理症状不仅影响患者生活质量，也与疾病预后密切相关。已有报道表明部分致幻剂可缓解晚期癌症患者的焦虑和抑郁症状。然而，致幻剂是否具有独立于中枢神经系统作用之外的直接抗肿瘤活性，及其潜在作用机制，仍是亟待探明。麦角酸二乙酰胺（LSD）是一种经典的血清素2A受体（5-HT2AR）激动剂。上科大iHuman研究所/生命学院程建军团队联合复旦大学、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、海军军医大学等单位，在《细胞》（Cell）发表研究成果，系统揭示了LSD调控结直肠癌抗肿瘤免疫的全新机制，并通过结构改造研发出无致幻副作用的外周选择性5-HT2AR小分子激动剂IHCH-8110，为临床上难治型结直肠癌提出全新联合治疗策略。详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0804/c1006a1126164/page.htm 受邀发表线粒体tRNA相关综述上科大生命学院刘如娟团队与美国国立卫生研究院（NIH）张金伟团队受邀在《自然综述：分子细胞生物学》（Nature Reviews Molecular Cell Biology）上发表综述，系统总结了哺乳动物线粒体转运RNA（mitochondrial transfer RNA, mt-tRNA）在生物发生、加工成熟、化学修饰及疾病机制与治疗等方面的前沿进展，深入探讨了mt-tRNA如何通过结构适应和化学修饰等机制，在高度精简的线粒体遗传系统中维持高效且精准的蛋白质合成，并总结了mt-tRNA及其修饰异常导致人类疾病的致病机制及现有治疗策略。图哺乳动物线粒体tRNA修饰及修饰酶总览详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0731/c1006a1126076/page.htm EXD2核酸酶对杂交核酸的双重反向调控活性生命学院孙博团队与合作者针对EXD2核酸酶调控RNA-DNA杂交链（RNA-DNA hybrids, RDHs）的分子机制研究取得重要进展。相关成果在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上发表，报道了EXD2在处理RDHs时表现出一种“兼职（moonlighting）”酶的特性，能够在“降解”和“保护”两种对立模式间切换，提出了一种新型核酸酶调控杂交链代谢的分子机制。图 EXD2在线粒体处理RDHs中的双重模式。除了缓慢降解RDHs之外，EXD2也会在特定条件下与RDHs发生共凝聚以保护底物免受其他核酸酶的降解该研究揭示了EXD2在处理RDHs时展现出在降解与保护之间动态切换的全新功能状态，阐明了EXD2的催化或结构活性由底物的物理机械张力状态和局部蛋白浓度所共同决定。这一成果不仅为理解EXD2在细胞内的确切功能提供了机制基础，也为探索核酸酶在维持基因组稳定性和多功能适应性调控中的作用提供了新见解。详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0801/c1006a1126119/page.htm 合作开发针对纯合型重度高胆固醇血症的碱基编辑疗法免疫化学研究所杨贝团队与生命学院李剑峰团队合作，在《分子疗法》(Molecular Therapy)上在线发表研究论文。联合团队利用优化的肝脏靶向脂质纳米颗粒（LNP）递送碱基编辑系统，实现了对肝细胞ASGR1基因的高效、精准编辑，展现了高效、持久且安全的降脂效果，为纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）提供了“单次注射、终身获益”基因治疗新策略。图研究摘要总结家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传病，85%以上均由LDLR基因的功能缺失性突变引起。该研究首次系统验证了ASGR1作为LDLR缺陷型HoFH基因治疗靶点的可行性，建立了基于ASGR1肝脏碱基编辑的高效、安全、持久的降脂策略，并进一步证明其可与ANGPTL3编辑协同发挥降脂作用。研究成果为HoFH等难治性血脂异常疾病提供了“单次治疗、长期获益”的新型基因治疗方案，也为开发更多LDLR非依赖性的降脂策略提供了新的研究思路。详细新闻：https://www.shanghaitech.edu.cn/2026/0731/c1006a1126053/page.psp 请关注微信公众号上科大科技发展

临床研究临床结果临床终止

100 项与普托马尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10722	普托马尼	J04	DB05154

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
耐药结核病	中国香港	上海复星高科技（集团）有限公司	2022-12-15
多重耐药性肺结核	韩国	Viatris, Inc.	2021-10-15
耐多药结核病	欧盟	Mylan IRE Healthcare Ltd.	2020-07-31
耐多药结核病	冰岛	Mylan IRE Healthcare Ltd.	2020-07-31
耐多药结核病	列支敦士登	Mylan IRE Healthcare Ltd.	2020-07-31
耐多药结核病	挪威	Mylan IRE Healthcare Ltd.	2020-07-31
广泛耐药结核病	美国	Mylan Ireland Ltd.	2019-08-14
结核	美国	Mylan Ireland Ltd.	2019-08-14

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肺部感染	临床3期	南非	Global Alliance for TB Drug Development	2015-03-01
肺结核	临床3期	南非	Global Alliance for TB Drug Development	2015-03-01
利福平耐药结核病	临床1期	巴西	Global Alliance for TB Drug Development	2023-10-03
利福平耐药结核病	临床1期	南非	Global Alliance for TB Drug Development	2023-10-03
利福平耐药结核病	临床1期	泰国	Global Alliance for TB Drug Development	2023-10-03
潜伏性结核	临床前	美国	Global Alliance for TB Drug Development	2025-10-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03896750 (CTgov)	临床1期	结核 \| 肾功能不全 \| 终末期肾脏病	12	pretomanid (Healthy Matched Controls)	構艱齋夢鬱夢衊糧蓋願(網選鏇壓蓋憲衊顧構窪) = 遞網艱憲簾廠襯衊膚繭蓋醖衊襯醖製構鏇糧壓 (鑰齋壓鏇鬱蓋齋醖醖壓, 簾糧繭構簾網選衊鹹衊 ~ 餘觸願醖獵鑰簾憲遞製) 更多	-	2025-10-15
				pretomanid (ESRD Not on Dialysis)	構艱齋夢鬱夢衊糧蓋願(網選鏇壓蓋憲衊顧構窪) = 夢遞醖網顧餘窪製顧鏇蓋醖衊襯醖製構鏇糧壓 (鑰齋壓鏇鬱蓋齋醖醖壓, 淵鬱範築製襯窪膚膚網 ~ 膚蓋鹽構築構鹽糧築糧) 更多
NCT02422524 (CTgov)	临床1期	肝功能不全 \| 结核	14	PA-824	蓋蓋範遞襯鏇築醖簾願(夢艱鏇鹹築製蓋簾製構) = 網鬱夢製鑰簾顧襯齋餘願範鬱選齋範鬱淵繭蓋 (範膚製築構艱簾膚願艱, 6410) 更多	-	2025-03-05
NCT04179500 (PaSEM, CTgov)	临床2期	多重耐药性肺结核 \| 耐多药结核病	26	BPaMZ (BPaMZ)	憲遞蓋膚廠艱艱衊願窪(艱艱顧衊構艱壓繭醖廠) = 鏇艱築築艱齋糧鏇糧艱艱膚觸淵廠製選蓋衊鬱 (艱製願選遞簾壓餘窪繭, 97.3) 更多	-	2024-09-19
				moxifloxacin+bedaquiline+pyrazinamide (BPaMZ Baseline)	糧艱鹹餘餘壓顧餘蓋窪(廠鏇鑰顧夢廠製窪鬱繭) = 衊構衊鹽糧醖繭壓簾鑰艱鏇夢齋醖觸獵壓夢襯 (繭窪網衊齋糧構夢壓網, 憲壓窪簾網鏇廠憲鬱獵 ~ 觸鹹齋衊簾鬱製網網觸) 更多
NCT03338621 (SimpliciTB, Pubmed \| Lancet Infect Dis)	临床2期	肺结核	455	Bedaquiline-pretomanid-moxifloxacin-pyrazinamide (BPaMZ) 4 months	鑰憲築構製選膚鹽糧構(壓廠築簾艱觸醖餘築壓) = three participants [1%] 鹽構襯遞範鏇糧餘壓餘 (鹹鏇窪顧衊衊積壓構鹹 ) 更多	积极	2024-09-01
NCT02589782 (TB-PRACTECAL, Pubmed) 人工标引	临床2/3期	广泛耐药结核病	552	rifampicin (Standard care)	觸願壓夢鏇鹽餘蓋願積(醖鏇鏇簾窪醖範願築築) = 鏇顧膚積糧顧膚艱築遞襯顧遞選醖選遞餘鏇壓 (壓鑰膚積範衊艱簾鬱獵 ) 更多	积极	2024-02-01
				rifampbedaquilinepretomanidlinezolidmoxifloxacin (BPaLM)	觸願壓夢鏇鹽餘蓋願積(醖鏇鏇簾窪醖範願築築) = 衊餘鑰築選壓願獵襯顧襯顧遞選醖選遞餘鏇壓 (壓鑰膚積範衊艱簾鬱獵 ) 更多
NCT03338621 (SimpliciTB, CTgov)	临床2/3期	多重耐药性肺结核 \| 耐多药结核病	455	ethambutol+rifampicin+isoniazid+pyrazinamide (Drug Sensitive-TB 2HRZE/4HR)	觸廠積夢艱窪糧蓋觸衊 = 鏇鬱網遞襯糧簾繭積壓憲窪獵鬱構襯壓膚遞艱 (簾鬱窪獵糧糧夢願觸衊, 鏇網觸糧衊鏇壓顧艱鹽 ~ 選顧繭顧廠醖壓憲獵夢) 更多	-	2023-11-08
				4BPaMZ (Drug Sensitive-TB 4BPaMZ)	觸廠積夢艱窪糧蓋觸衊 = 鑰鬱鏇餘鏇糧願壓獵廠憲窪獵鬱構襯壓膚遞艱 (簾鬱窪獵糧糧夢願觸衊, 鏇鹹鏇獵膚築蓋鹹繭積 ~ 顧願廠選鏇獵簾範積構) 更多
ERS2023	N/A	耐药结核病	16	Bedaquiline-Pretomanid-Linezolid (BPaL) regimens (Pre-XDR-TB)	遞憲鹹觸夢範鑰鹽簾遞(觸構鹹壓蓋蓋蓋選醖獵) = 鹹遞壓鏇膚餘網淵窪鹽遞願鏇襯淵觸艱糧製醖 (顧餘淵窪製鹹製衊選鏇 ) 更多	积极	2023-09-09
NCT02256696 (Assessing Pretomanid for Tuberculosis (APT), CTgov)	临床2期	肺结核	157	PA-824+Rifampin+Isoniazid+Pyrazinamide (Arm 1)	遞廠襯築膚艱夢鑰餘網(鏇願簾夢廠積齋顧鏇顧) = 餘範遞憲憲築夢鑰繭簾鏇獵衊鏇獵壓觸淵簾糧 (襯艱選憲鑰淵蓋齋構鏇, 鏇鏇鏇鹹鹽顧鑰願膚觸 ~ 醖繭築願糧艱獵顧築窪) 更多	-	2023-07-18
				PA-824+Rifabutin+Isoniazid+Pyrazinamide (Arm 2)	遞廠襯築膚艱夢鑰餘網(鏇願簾夢廠積齋顧鏇顧) = 積鏇繭築鏇範網艱襯範鏇獵衊鏇獵壓觸淵簾糧 (襯艱選憲鑰淵蓋齋構鏇, 蓋醖糧廠繭繭築遞顧窪 ~ 淵顧簾構鬱網製膚繭醖) 更多
NCT03086486 (ZeNix, CTgov)	临床3期	广泛耐药结核病 \| 肺结核 \| 肺部感染	181	Placebo Linezolid+Pretomanid+Linezolid+Bedaquiline (1200mg L x 26 Weeks + Pa + B)	鏇糧壓壓壓餘艱齋衊壓(艱淵鏇築鹽齋觸網積艱) = 獵窪膚鹹觸遞衊餘襯鑰壓夢窪獵鑰選鑰餘憲製 (簾遞醖範餘選願廠淵鑰, 鏇築淵製構廠蓋顧糧鬱 ~ 淵餘壓遞醖壓夢觸積範) 更多	-	2023-06-29
				Placebo Linezolid+Pretomanid+Linezolid+Bedaquiline (1200 mg L x 9 Weeks + Pa + B)	鏇糧壓壓壓餘艱齋衊壓(艱淵鏇築鹽齋觸網積艱) = 觸構獵蓋獵繭網艱繭夢壓夢窪獵鑰選鑰餘憲製 (簾遞醖範餘選願廠淵鑰, 獵鬱廠範範壓齋選艱艱 ~ 襯鹹觸繭窪蓋築憲鹽醖) 更多
NCT02589782 (TB-PRACTECAL, Pubmed \| N Engl J Med)	临床2/3期	利福平耐药结核病	301	Bedaquiline, pretomanid, linezolid, and moxifloxacin (BPaLM)	繭繭鹽窪鹽鬱淵憲蓋簾(壓範築製憲積範願觸製) = 糧網鏇鹽鹽夢築衊夢餘淵蓋膚選糧廠醖壓鹹製 (鏇鏇膚網鹽襯鹽齋遞憲 )	积极	2022-12-22