A Randomized, Open-Label, Phase II, Prospective Clinical Study of Nivolumab in Combination with Immunotherapy and Chemotherapy as Neoadjuvant Therapy for Unresectable, Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

开始日期2025-08-28

申办/合作机构

上海君实生物医药科技股份有限公司

NCT07053735

/ Not yet recruiting临床1期IIT

An Exploratory Clinical Study of Nimotuzumab in Bladder - Sparing Chemoradiotherapy for Muscle - Invasive Bladder Cancer

The goal of this exploratory study is to evaluate the safety and efficacy of nimotuzumab combined with chemoradiotherapy in bladder - preserving treatment for MIBC patients who are ineligible for or decline radical cystectomy. The main questions it aims to answer are:
Does nimotuzumab combined with radiotherapy reduce adverse events in elderly bladder cancer patients? Does this combination improve objective response rate (ORR), progression - free survival (PFS), overall survival (OS), and bladder preservation rate in these patients? Participants will be MIBC patients treated with nimotuzumab and chemoradiotherapy, with a planned 5 - year follow - up to assess treatment efficacy and safety.

开始日期2025-06-30

申办/合作机构

北京大学第一医院

ChiCTR2500104179

/ Not yet recruiting临床2期IIT

A single-center, single-arm, phase II clinical study on neoadjuvant and concurrent chemoradiotherapy with nimotuzumab for locally advanced cervical squamous cell carcinoma

开始日期2025-06-30

申办/合作机构

西安交通大学医学院第一附属医院

[+1]

100 项与尼妥珠单抗相关的临床结果

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433

项与尼妥珠单抗相关的文献（医药）

2025-11-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS

Nimotuzumab Combined With Chemoradiation Therapy in Newly Diagnosed Pediatric Diffuse Intrinsic Pontine Glioma

Article

作者: Qiu, Xiaoguang ; Xu, Jiankun ; Sun, Xiaoyang ; Wang, Heling ; Li, Huan ; Zhao, Yongrui ; Zhang, Jing ; Kou, Zhen ; Liu, Yanwei ; Chen, Baoshi ; Tao, Rongjie ; Shen, Liangfang ; Wang, Shujun ; Lin, Qingtang ; Zhang, Hui ; Yang, Jia ; Su, Jun ; Zhang, Wei ; Tang, Jianbing ; Wang, Longyun ; Liu, Chao ; Ma, Wenbin ; Hong, Jidong ; Sun, Peng ; Chen, Shuxian ; Shi, Xuejiao ; Zhu, Chuanying ; Zeng, Gao ; Wang, Yu ; Wang, Gang ; Liu, Shuai ; Jiang, Mawei ; Ju, Yan ; Bao, Wenlan

PURPOSE:

Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) is a rare and fatal pediatric malignancy of the brainstem with a lack of effective therapeutic options. This study assesses the efficacy and safety of adding nimotuzumab to temozolomide (TMZ) chemoradiation therapy for newly diagnosed pediatric DIPG.

METHODS AND MATERIALS:

We conducted an open-label, single-arm, prospective, multicenter study involving children aged 3-15 years with histologically or radiographically confirmed DIPG from April 3, 2021 to April 13, 2023. Nimotuzumab (150 mg/m²/wk) was administered concurrently with local radiation therapy (54 Gy/30 f) and TMZ (75 mg/m²/d) for 6 weeks, followed by adjuvant TMZ (150-200 mg/m² for 5 consecutive days of a 28-day cycle for 6 cycles) and nimotuzumab (150 mg/m² biweekly until to disease progression). The primary endpoint was objective response rate (ORR). The secondary endpoints were overall survival (OS), progression-free survival (PFS), and safety. Adverse events were summarized using descriptive statistics.

RESULTS:

Of 48 enrolled patients, with a median age of 7 years (4-14), 28 (58.3%) were histologically confirmed, and 25 (89.3%) had H3K27M mutations. With a median follow-up of 26.5 months (95% CI, 14.6-not applicable), the ORR was 37.5%; the median OS and PFS were 10.5 (8.3-11.2) and 7.8 (5.1-8.4) months; and 1-year OS and PFS rates were 33.3% and 26.9%, respectively. Multivariate analysis showed that a partial response and no steroid use were associated with favorable OS. Distant metastasis was observed in 7 patients (14.6%). The most common grade ≥ 3 treatment-related adverse events were leukopenia (27.1%), lymphopenia (27.1%), and neutropenia (25.0%).

CONCLUSIONS:

Adding nimotuzumab to chemoradiation therapy is feasible, with ORR and survival rates favorably comparable with previous data in pediatric DIPG, despite not meeting the prespecified statistical significance for improved ORR compared with historical data. The overall safety profile was manageable, with no new safety concerns.

2025-10-01·EUROPEAN JOURNAL OF CANCER

Neoadjuvant chemoradiation with camrelizumab and nimotuzumab for initially inoperable esophageal squamous cell carcinoma: A single-arm phase 2 trial

Article

作者: Wang, Jianguo ; Cheng, Jingjing ; Wu, Haibo ; Wang, Xueru ; He, Yuan ; Mei, Xinyu ; Qian, Dong ; Ma, Jun ; Li, Xiaoyang ; Liu, Huiquan ; Tian, Jieyong ; Zhou, Hangcheng

BACKGROUND:

Neoadjuvant regimen with a high surgical conversion rate was warranted for initially inoperable patients with locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (LAESCC). To evaluate the efficacy and safety of neoadjuvant chemoradiotherapy combined with camrelizumab and nimotuzumab (NCRCN) followed by surgery in initially inoperable patients with LAESCC.

METHODS:

This cohort study was a prospective, one-arm, phase 2 study from December 2021 to December 2023. All patients were supposed to receive neoadjuvant chemoradiotherapy (41.4Gy/23 fractions plus weekly nab-paclitaxel (50 mg/m²) and carboplatin (AUC=2)), camrelizumab (200 mg every three weeks), and nimotuzumab (200 mg every three weeks). The primary endpoint was the 1-year progression-free survival (PFS) rate.

RESULTS:

Thirty-five patients were enrolled and underwent neoadjuvant therapy (27 men [77 %]; 8 women [23 %]; median [IQR] age, 67[61-73] years). The surgical conversion rate was 86 % (30/35) with R0 resection rate of 97 % (29/30). The pathological complete response (pCR) rate and major pathologic response (MPR) rate were 37 % (11/30), and 53 % (16/30). After a median observation time of 18.5 months, the total cohort of 1-year PFS and overall survival (OS) rates were 67 % and 80 %, respectively. Those main adverse events of more than grade 3 were lymphopenia (77 %, 27/35), radiation esophagitis (17 %, 6/35), abnormal liver function (11 %, 4/35), and neutropenia (9 %, 3/35). Patients with pCR after neoadjuvant therapy showed increased infiltration of CD8 +T cell and decreased FOXP3 +Treg cell density variation in the tumor microenvironment (P < 0.05). High variation of CD8 +T cell density in tumor was significantly associated with better PFS (HR, 7.69; P = 0.01).

CONCLUSIONS:

NCRCN regimen was a promising treatment strategy with a high surgical conversion rate in initially inoperable patients with LAESCC. TRIAL REGISTRATION CLINICALTRIALS.

GOV IDENTIFIER:

NCT05355168.

2025-06-01·BIOTECHNOLOGY AND APPLIED BIOCHEMISTRY

Nimotuzumab and irinotecan synergistically induce ROS‐mediated apoptosis by endoplasmic reticulum stress and mitochondrial‐mediated pathway in cervical cancer

Article

作者: Teng, Fei ; Zhao, Lujun

Abstract:

Irinotecan (CPT‐11), a chemotherapeutic agent used to treat several types of cancer, induces cytotoxic effects on healthy cells. The epidermal growth factor receptor (EGFR) plays a crucial role in various forms of cancer. Nimotuzumab (NmAb), a monoclonal antibody that targets the EGFR, is utilized in some countries to treat malignancies that have an overexpression of EGFR. Yet, there is a lack of literature on the potential anticancer properties of the CPT‐11 and NmAb combination on in vitro human cervical cancer cells. This study investigates the apoptosis mode of the CPT‐11 and NmAb combination on cervical HeLa cancer cells. The Annexin V/propidium iodide staining examination demonstrated that the combination of CPT‐11 and NmAb resulted in a decrease in the number of viable cells and more potent induction of cell apoptosis than the effects of CPT‐11 or NmAb alone in HeLa cells. Furthermore, the combined treatment resulted in elevated levels of reactive oxygen species (ROS) and Ca2+ compared to the treatment with CPT‐11 or NmAb alone. Cells that were pretreated with N‐acetyl‐l‐cysteine, a substance that scavenges ROS, and then treated with CPT‐11, NmAb, or a combination of CPT‐11 and NmAb exhibited higher numbers of viable cells compared to those treated with CPT‐11 or NmAb alone. The combination of CPT‐11 and NmAb resulted in significantly higher caspase‐3, ‐8, and ‐9 activity levels than CPT‐11 or NmAb alone, as measured by flow cytometer assay. The combination of CPT‐11 and NmAb in HeLa cells resulted in elevated endoplasmic reticulum stress‐, mitochondria‐, and caspase‐mediated proteins compared to treatment with CPT‐11 or NmAb alone. According to these observations, NmAb enhances the effectiveness of CPT‐11 in fighting cancer by stimulating cell death in the HeLa cells. Therefore, NmAb has the potential to improve the efficacy of CPT‐11 as a future cervical cancer treatment in humans.

项与尼妥珠单抗相关的新闻（医药）

2025-10-13

·肿瘤界

逾50项中国研究入选2025 ESMO Asia口头报告！大会摘要标题揭晓

点击蓝字关注我们 2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2025）即将于12月5日至7日在新加坡隆重举行。ESMO亚洲年会是亚太地区肿瘤学领域的重要盛会，云集了亚太地区以及全球的肿瘤学专家学者，聚焦于引领亚太乃至全球肿瘤诊疗变革的突破性研究。日前，ESMO Asia官网披露了入选研究的标题（除LBA），本文整理了中国专家入选口头报告的研究成果，让我们一睹为快吧。发展与精准医学 1 摘要号：158O 标题：A phase 1 first-in-human study of BPB-101, a novel triple functional bispecific antibody targeting GARP/TGF-β complex and PD-L1, in patients with locally advanced or metastatic solid tumors【BPB-101（一种靶向GARP/TGF-β复合物和PD-L1的新型三重功能双特异性抗体）在局部晚期或转移性实体瘤患者中的首次人体I期研究】讲者：张力 | 中山大学肿瘤防治中心 2 摘要号：159O 标题：First-in-human study of ES014, a bispecific antibody targeting CD39 and TGF-β as monotherapy in patients with advanced solid tumors.【ES014（一种靶向CD39和TGF-β的双特异性抗体）单药治疗晚期实体瘤患者的首次人体研究】讲者：李子明 | 上海市胸科医院 3 摘要号：160MO 标题：BL-M07D1, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), in subjects with metastatic HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC)【BL-M07D1，一种新型抗 HER2 抗体药物偶联物（ADC），用于转移性 HER2 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者】讲者：张力 | 中山大学肿瘤防治中心 4 摘要号：161MO 标题：Safety and tolerability of a novel PARP7 inhibitor QLS1103 in patients with advanced solid tumors: results from a phase 1 trial【一种新型PARP7抑制剂QLS1103在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性：一期临床试验结果】讲者：陈华军 | 广东省人民医院 5 摘要号：162MO 标题：A first-in-human (FIH), dose escalation study of HMPL-A83 (A83), an anti-CD47 monoclonal antibody (mAb) in patients (pts) with advanced solid tumors【抗CD47单克隆抗体HMPL-A83（A83）在晚期实体瘤患者中的的首次人体剂量递增研究】讲者：郭晔 | 上海市东方医院 6 摘要号：163MO 标题：First-in-human phase 1 study of the anti-TIGIT and PVRIG bispecific antibody as monotherapy or with sintilimab for advanced solid tumors【抗TIGIT和PVRIG双特异性抗体作为单药或联合信迪利单抗用于治疗晚期实体瘤的一期首次人体研究】讲者：张力 | 中山大学肿瘤防治中心胸部肿瘤 1 摘要号：928MO 标题：ARTEMIS-001: A Phase 1 Study of HS-20093 (GSK5764227) in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)【ARTEMIS-001：HS-20093（GSK5764227）在NSCLC患者中的I期研究】讲者：段建春 | 中国医学科学院肿瘤医院 2 摘要号：978MO 标题：Sintilimab Plus Platinum-Based Chemotherapy With vs Without Autologous CIK Cell Therapy in Metastatic NSCLC: A Multicenter Randomized Study【信迪利单抗联合铂类基础化疗加或不加自体CIK细胞疗法治疗转移性NSCLC：一项多中心随机研究】讲者：黄鼎智 | 天津医科大学肿瘤医院 3 摘要号：929MO 标题：Becotatug (JMT101, Beco) Combined with Docetaxel (Albumin-Bound, HB1801) for the Treatment of Patients (pts) with Locally Advanced Squamous Cell Non-Small Cell Lung Cancer (sqNSCLC) -A randomized control phase II study (BATTLE study)【Becotatug（JMT101, Beco）联合多西他赛（白蛋白结合型，HB1801）治疗局部晚期鳞状细胞非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者——一项随机对照II期研究（BATTLE研究）】讲者：张力 | 中山大学肿瘤防治中心 4 摘要号：979MO 标题：Plinabulin/Docetaxel vs. Docetaxel in 2L/3L EGFRwt NSCLC after Platinum Regimens (DUBLIN-3): Asian Subgroup Analysis【普那布林/多西他赛对比多西他赛在铂类方案后二/三线（2L/3L）EGFR野生型NSCLC中的应用（DUBLIN-3）：亚洲亚组分析】讲者：韩宝惠 | 上海市胸科医院 5 摘要号：975MO 标题：Zongertinib in Asian patients with previously treated advanced HER2-mutant NSCLC【宗艾替尼在既往接受过治疗的晚期HER2突变NSCLC亚洲患者中的应用】讲者：吴一龙 | 广东省人民医院 6 摘要号：976MO 标题：Vebreltinib in MET amplification-driven advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): results from phase 2 KUNPENG study【伯瑞替尼治疗MET扩增驱动的晚期NSCLC：II期KUNPENG研究结果】讲者：吴一龙 | 广东省人民医院 7 摘要号：927MO 标题：Osimertinib (osi) before and after chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable (UR) stage III EGFRm NSCLC: Phase 2 NEOLA study interim analysis (IA)【奥希替尼用于不可切除III期EGFR突变NSCLC患者放化疗（CRT）前后的治疗：II期NEOLA研究中期分析】讲者：陈明 | 中山大学肿瘤防治中心乳腺癌 1 摘要号：87MO 标题：Capivasertib (C) + paclitaxel (P) as first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer: The CAPItello-290 Phase III trial extended China cohort 【卡匹色替+紫杉醇作为转移性三阴性乳腺癌一线治疗：III期CAPItello-290试验扩展中国队列】讲者：王树森 | 中山大学肿瘤防治中心 2 摘要号：88MO 标题：Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of Asian patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): a DESTINY-Breast09 analysis【德曲妥珠单抗（T-DXd）+帕妥珠单抗（P）对比紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）用于亚洲HER2阳性晚期/转移性乳腺癌患者一线治疗：DESTINY-Breast09分析】讲者：江泽飞 | 中国人民解放军总医院 3 摘要号：89MO 标题：Phase I/Ib data of SMP-656: a novel Eribulin-based HER2 ADC in solid tumor 【SMP-656（一种新型基于艾日布林的HER2 ADC）在实体瘤中的I/Ib期数据】讲者：张剑 | 复旦大学附属肿瘤医院 4 摘要号：90MO 标题：Preliminary efficacy and safety of FDA022-BB05 in advanced/metastatic HER2 low breast cancer: Results from a phase 2 study【FDA022-BB05在晚期/转移性HER2低表达乳腺癌中的初步疗效和安全性：一项II期研究结果】讲者：刘晓军 | 复旦大学附属肿瘤医院 5 摘要号：65MO 标题：Neoadjuvant HLX11 versus European Union (EU)-sourced pertuzumab in human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive, hormone receptor (HR)-negative early or locally advanced, breast cancer (BC): A double-blind, randomised phase 3 equivalence study【新辅助HLX11对比欧盟（EU）来源帕妥珠单抗治疗HER2阳性、HR阴性早期或局部晚期乳腺癌：一项双盲、随机III期等效性研究】讲者：刘强 | 中山大学孙逸仙纪念医院 6 摘要号：1MO 标题：Association of genetic risk, DEHP exposure, and their interaction with breast cancer and breast cancer-related mortality【遗传风险、DEHP暴露及其相互作用与乳腺癌及乳腺癌相关死亡率的关联】讲者：Lijuan Tang | 成都 7 摘要号：3MO 标题：Axillary Management Strategies in Breast Cancer Patients With ypN0 After Neoadjuvant Therapy【新辅助治疗后达到ypN0乳腺癌患者的腋窝处理策略】讲者：Qingyao Shang | 北京中国医学科学院北京协和医学院妇科肿瘤 1 摘要号：601O 标题：From Slides to Signals: A Multimodal Deep Learning Framework Decoding Platinum Resistance in Ovarian Cancer 【从切片到信号：解码卵巢癌铂类耐药的多模态深度学习框架】讲者：Enyu Tang | 北京 2 摘要号：602O 标题：Efficacy and Safety of HLX43 (an anti-PD-L1 ADC) in Recurrent/Metastatic Cervical Cancer (CC): a Randomised, Multicentre, Phase 2 Study【HLX43（一种抗PD-L1 ADC）在复发/转移性宫颈癌（CC）中的疗效和安全性：一项随机、多中心、II期研究】讲者：于金明 | 山东第一医科大学附属肿瘤医院 3 摘要号：603O 标题：DB-1311/BNT324 (a novel B7H3 ADC) in patients with advanced cervical cancer or platinum-resistant recurrent ovarian cancer【DB-1311/BNT324（一种新型B7H3抗体偶联药物）在晚期宫颈癌或铂类耐药复发性卵巢癌患者中的应用】讲者：Chih-Long Chang | 中国台湾 4 摘要号：606MO 标题：Efficacy of Neoadjuvant Anti-PD-1 Immunotherapy Plus Chemotherapy in Locally Advanced Cervical Cancer【新辅助抗PD-1免疫疗法联合化疗在局部晚期宫颈癌中的疗效】讲者：Liang Wen | 北京 5 摘要号：607MO 标题：Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) vs zimberelimab for previously treated recurrent/metastatic cervical cancer (r/mCC): An unanchored matching-adjusted indirect comparison (MAIC)【Iparomlimab和tuvonralimab（QL1706）对比zimberelimab用于既往治疗过的复发/转移性宫颈癌（r/mCC）：非锚定匹配调整间接比较（MAIC）】讲者：吕晓娟 | 浙江省肿瘤医院 6 摘要号：608MO 标题：Reduction of cell viability by immune-checkpoint inhibitor in co-cultured organoids derived from high-risk endometrial cancer patients pretreated with PARP inhibitor【免疫检查点抑制剂降低源自接受PARP抑制剂预处理的高危子宫内膜癌患者的共培养类器官的细胞活力】讲者：Wai Sun Chan | 中国香港 7 摘要号：609MO 标题：Tisotumab vedotin vs investigator’s choice of chemotherapy as second- or third-line (2L/3L) treatment for Chinese patients (pts) with recurrent or metastatic cervical cancer (r/mCC) in innovaTV 301【在 innovaTV 301 研究中，Tisotumab vedotin 与研究者选择的化疗作为中国复发或转移性宫颈癌（r/mCC）患者二线或三线（2L/3L）治疗】讲者：安菊生 | 中国医学科学院肿瘤医院 8 摘要号：610MO 标题：Optimal adjuvant radiotherapy strategy for cervical cancer: a multi-center database cohort study【宫颈癌的最佳辅助放疗策略：多中心数据库队列研究】讲者：Fang BAI | 上海头颈肿瘤 1 摘要号：666O 标题：Exploration of the efficacy of nimotuzumab combined with induction chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: A multicenter, prospective phase 3 study【尼妥珠单抗联合诱导化疗在局部晚期鼻咽癌中的疗效探索：一项多中心、前瞻性III期研究】讲者：王孝深 | 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 2 摘要号：669MO 标题：Long Term Overall Survival Follow-up of Toripalimab versus Placebo in Combination with Gemcitabine and Cisplatin as First-line Treatment for Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma 【特瑞普利单抗对比安慰剂联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌一线治疗的长期总生存随访】讲者：麦海强 | 中山大学肿瘤防治中心 3 摘要号：670MO 标题：Efficacy and Safety of Liposomal Irinotecan plus Nimotuzumab in Immune Checkpoint Inhibitor–Refractory Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Single-arm, Open-label, Phase 2 trial【脂质体伊立替康联合尼妥珠单抗在免疫检查点抑制剂耐药的复发或转移性鼻咽癌中的疗效和安全性：一项单臂、开放标签、II期试验】讲者：Shuiqing He | 广州 4 摘要号：671MO 标题：Long-Term Outcomes of Reduced-Dose Radiotherapy in Patients with Epstein-Barr Virus DNA-Selected Stage III Nasopharyngeal Carcinoma: A 5-Year Follow-Up Secondary Analysis of a Phase II Trial【Epstein-Barr病毒DNA选择的III期鼻咽癌患者减剂量放疗的长期结局：一项II期试验的5年随访二次分析】讲者：郭姗姗 | 中山大学肿瘤防治中心 5 摘要号：672MO 标题：Efficacy of Immunotherapy Rechallenge in Locoregionally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma After Progression on Prior Immunotherapy: A Real-Word Analysis【既往免疫治疗进展后局部晚期鼻咽癌患者再次挑战免疫治疗的疗效：一项真实世界分析】讲者：Jiarui He | 广州 6 摘要号：673MO 标题：Optimizing Induction Chemotherapy Cycles in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma: A Recursive Partitioning Risk Stratification Analysis【优化局部晚期鼻咽癌诱导化疗周期数：一项基于递归分区的风险分层分析】讲者：Jie Yi Lin | 广州 7 摘要号：674MO 标题：Neoadjuvant application of Pembrolizumab and Chemotherapy in Resectable Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (LA HNSCC): A Single-Arm, Single-Center Phase 2 Study【帕博利珠单抗和化疗在可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA HNSCC）中的新辅助应用：一项单臂、单中心II期研究】讲者：Kai Wang | 北京 8 摘要号：675MO 标题：A prospective, multi-center phase II study: Evaluating the efficacy and safety of pembrolizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy in laryngeal/hypopharyngeal squamous cell carcinoma (L/HPSCC)【一项前瞻性、多中心II期研究：评估帕博利珠单抗联合化疗作为喉/下咽鳞状细胞癌（L/HPSCC）新辅助治疗的疗效和安全性】讲者：陈晓红 | 首都医科大学附属北京同仁医院 9 摘要号：676MO 标题：Neoadjuvant chemo-immunotherapy with camrelizumab plus chemotherapy in resectable or potentially resectable locally advanced head and neck squamous cell carcinoma: an open-label, single-arm, phase II trial【卡瑞利珠单抗联合化疗用于可切除或潜在可切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌的新辅助化免治疗：一项开放标签、单臂、II期试验】讲者：苗素生 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胃肠道肿瘤 1 摘要号：271O 标题：Final Analysis and Biomarker Evaluation of JUPITER-06: A Phase 3 Trial of Toripalimab Plus Chemotherapy in Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma【JUPITER-06最终分析及生物标志物评估：特瑞普利单抗联合化疗治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌的III期试验】讲者：王峰 | 中山大学肿瘤防治中心 2 摘要号：198MO 标题：MK-1084 for KRAS G12C-mutated advanced colorectal cancer (CRC): Updated findings from KANDLELIT-001【MK-1084治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌（CRC）：KANDLELIT-001研究最新结果】讲者：薛俊丽 | 上海市东方医院 3 摘要号：274MO 标题：Pooled efficacy and safety with tremelimumab plus durvalumab in participants (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) from China extension cohort, and Hong Kong (HK) and Taiwan (TW) subgroups from the global cohort in the Phase 3 HIMALAYA study【在III期HIMALAYA研究中，中国大陆扩展队列以及全球队列中中国香港（HK）和中国台湾（TW）亚组的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者使用tremelimumab联合度伐利尤单抗的汇总疗效和安全性】讲者：George K. K. Lau | 中国香港 4 摘要号：275MO 标题：Overall efficacy outcomes of nivolumab plus ipilimumab by occurrence of immune-mediated adverse events (IMAEs) and additional safety from Asian patients in CheckMate 9DW 【纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的总体疗效结局与免疫介导不良事件（IMAEs）发生率的关系及亚洲患者额外安全性数据（来自CheckMate 9DW研究）】讲者：Thomas Yau | 中国香港 5 摘要号：277MO 标题：Efficacy and safety of adebrelimab combined with S-1 plus oxaliplatin in neoadjuvant therapy for locally advanced gastric adenocarcinoma【阿得贝利单抗联合S-1加奥沙利铂用于局部晚期胃腺癌新辅助治疗的疗效和安全性】讲者：杨建军 | 空军军医大学西京医院泌尿肿瘤 1 摘要号：487O 标题：Capivasertib (capi) + abiraterone (abi) vs placebo (pbo) + abi in patients (pts) with PTEN deficient de novo metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC): Phase 3 CAPItello-281 Chinese subgroup analysis【卡匹色替+阿比特龙对比安慰剂+阿比特龙治疗PTEN缺陷的初诊转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者：III期CAPItello-281研究中国亚组分析】讲者：曾浩 | 四川大学华西医院 2 摘要号：488O 标题：MRI-targeted biopsy with index lesion ipsilateral or bilateral systematic biopsy in prostate cancer: a multicenter, paired, noninferiority, observational trial【前列腺癌中基于MRI靶向活检联合指数病灶同侧或双侧系统性活检：一项多中心、配对、非劣效性、观察性试验】讲者：Yongbing Cheng | 南京 3 摘要号：540O 标题：Fruquintinib monotherapy as second-line (2L) treatment in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma (RCC): results from phase 2 part of FRUSICA-2【呋喹替尼单药作为局部晚期或转移性肾细胞癌（RCC）二线治疗：FRUSICA-2研究II期部分结果】讲者：叶定伟 | 复旦大学附属肿瘤医院 4 摘要号：489MO 标题：A multicenter, single-arm, phase 2 trial of androgen deprivation therapy in combination with apalutamide in patients with high risk of recurrence after radical prostatectomy (ARES study)【多中心单臂II期试验：雄激素剥夺疗法联合阿帕他胺用于根治性前列腺切除术后高复发风险患者（ARES研究）】讲者：Qing Zhang | 南京 5 摘要号：490MO 标题：Niraparib (NIRA) and Abiraterone Acetate plus Prednisone (AAP) in Chinese Patients with breast cancer susceptibility gene (BRCA) altered metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC): Subgroup Analysis of the Phase 3 AMPLITUDE Trial【尼拉帕利（NIRA）联合醋酸阿比特龙+泼尼松（AAP）治疗中国乳腺癌易感基因（BRCA）突变的转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者：III期AMPLITUDE试验亚组分析】讲者：叶定伟 | 复旦大学附属肿瘤医院 6 摘要号：541MO 标题：Efficacy and safety of disitamab vedotin combined with gemcitabine as neoadjuvant therapy for muscle-invasive bladder cancer: A multi-center, single-arm, phase II trial【维迪西妥单抗联合吉西他滨作为肌层浸润性膀胱癌新辅助治疗的疗效与安全性：多中心单臂II期试验】讲者：Chu Yang | 武汉 7 摘要号：542MO 标题：Efficacy and safety of disitamab vedotin (DV) combined with tislelizumab as adjuvant therapy after radical surgery for patients with HER2-expression upper tract urothelial carcinoma (UTUC): A single-arm, prospective, phase Ⅱ study【维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗作为HER2表达上尿路尿路上皮癌（UTUC）根治术后辅助治疗的疗效与安全性：单臂前瞻性II期研究】讲者：顾良友 | 中国人民解放军总医院 8 摘要号：547MO 标题：Efficacy and Safety of Toripalimab Combined with Lenvatinib as First-Line Treatment for Unresectable/Advanced Non–Clear Cell Renal Cell Carcinoma: A Prospective, Single-arm, Phase II trial【特瑞普利单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除/晚期非透明细胞肾细胞癌的疗效与安全性：前瞻性单臂II期试验】讲者：顾良友 | 中国人民解放军总医院支持治疗和姑息治疗 1 摘要号：740MO 标题：Enhancing Community Palliative Care in Advanced Cancer Using SUPPORT+: A Randomized Trial Subgroup Analysis in Older Adults【使用SUPPORT+加强晚期癌症患者的社区姑息治疗：一项针对老年人的随机试验亚组分析】讲者：Wendy W. Chan | 中国香港声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。来源：医脉通肿瘤科

临床1期抗体药物偶联物临床结果

2025-08-22

·精准药物

一文读懂 EGFR-TKIs 耐药机制及四代药最新临床进展

Vol.01 -EGFR的结构基础与功能- EGFR家族成员 ErbB受体家族是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，通过与EGF等配体结合或形成异源二聚体激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化与存活。图1 ErbB受体家族的排列和同源配体 EGFR的分子结构组成 EGFR是由1210个氨基酸组成的单通道跨膜酪氨酸激酶受体，分子量约170kDa。其结构可分为以下几个功能域： ●胞外配体结合域：负责结合表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)等配体，触发受体激活。 ●跨膜α-螺旋结构域：连接胞外与胞内区域，参与受体二聚化或寡聚化过程。 ●胞内近膜结构域：调控激酶活性的开关。 ●酪氨酸激酶结构域：包含N端和C端，中间形成ATP结合裂隙，是EGFR-TKIs的主要作用靶点。 ●C端尾部(非结构化区域)：含多个酪氨酸残基，磷酸化后招募下游信号分子(如Ras、PI3K)。图2 EGFR的结构、活化和突变的示意图 EGFR的激活机制 EGFR与配体结合后，通过胞外域构象变化促进二聚化(同源或异源二聚体)，进而引发胞内激酶结构域的不对称激活： ●活性/非活性构象转变：激活环(A-loop)和αC-螺旋从“失活构象(αC-out)”转变为“激活构象(αC-in)”，形成稳定的盐桥(如Lys745-Glu762)，暴露ATP结合位点并增强催化活性。图3 EGFR在活性/非活性构象中的激酶结构域示意图 ●相关信号通路：二聚体间相互磷酸化C端酪氨酸残基，启动Ras/MAPK、PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT等信号通路，调控细胞增殖、存活和分化。图4 EGFR介导的信号通路调节正常细胞和癌细胞中的关键过程 ●异常激活：EGFR的异常激活会驱动细胞无限增殖，促进肿瘤侵袭，还可重塑肿瘤微环境，如促进血管内皮生长因子(VEGF)分泌，或通过PD-L1表达逃避免疫监视。 Vol.02 -EGFR突变的分布与类型- EGFR突变的分布特征 ●人群差异：亚洲人群突变率高达30%-50%，显著高于高加索人群(10%-20%)。 ●吸烟状态：从未吸烟者中EGFR突变率(58.7%)远高于吸烟者(18.4%)。 ●组织学差异：腺癌突变率最高(52.9%)，鳞状细胞癌仅14.5%，可能与腺癌的上皮起源和信号通路依赖性相关。 ●年龄与性别：年轻患者(<80岁)突变率49.6%，高于老年患者(24.1%)；女性突变率显著高于男性，可能与雌激素受体交叉信号有关。表1 EGFR突变分布 EGFR突变的主要类型 EGFR突变主要集中在激酶结构域的外显子18-21，占NSCLC患者的10%-35%，其中常见突变(19del、L858R)占90%，对TKIs敏感；罕见突变(如外显子20插入)占5%-10%，TKIs的疗效较差。图5 EGER激酶结构域的突变类型 ●激活突变(驱动肿瘤生长的核心突变)：通过降低ATP结合亲和力，增强EGFR-TKIs的竞争性结合。 ①外显子19缺失(19del)：约占EGFR突变的45%-47%，常见为ΔE746-A750，破坏β3-αC环结构，降低激酶激活能垒，促进αC-in构象，增强信号传导。对TKIs敏感性高，患者接受一线治疗的中位无进展生存期(mPFS)显著长于其他突变类型。 ②外显子21点突变(L858R)：占比约40%-41%，位于激酶结构域A-loop的L858被精氨酸取代后破坏疏水簇，稳定激活构象(αC-in)，持续驱动细胞增殖。对TKIs敏感性略低于19del，且更易伴随T790M耐药突变。 ③外显子18突变(G719X)：如G719S/A/C，占3%-5%，位于P-loop，通过逆转失活构象增强激酶活性，对第二代TKIs(如阿法替尼)响应更好。 ④外显子20突变(S768I)：占1%-2%，激活PI3K/AKT通路，常与其他突变(如G719X)形成复合突变，联合用药效果更佳。 ●耐药突变(导致TKIs治疗失败的关键突变)：通过增加ATP结合亲和力或空间位阻，削弱药物结合。 ①外显子20突变(T790M)：约50%-60%的第一代/二代TKIs耐药患者携带该突变，苏氨酸被甲硫氨酸取代后增加ATP结合亲和力，阻碍药物结合。此外，L858R突变患者更易出现该突变(较19del患者高30%)。 ②外显子20突变(C797S)：第三代TKIs(如奥希替尼)的特征性耐药突变，占比约20%，半胱氨酸被丝氨酸取代，消除药物共价结合位点，导致耐药。多与T790M共存，形成“三重突变”(如L858R/T790M/C797S)，导致治疗失败。 ③L718Q突变：与C797S共存时进一步增强耐药性。 ④EGFR基因扩增：野生型或突变型EGFR拷贝数增加，通过信号通路冗余导致耐药。 ⑤外显子20插入突变(ex20ins)：占EGFR突变的4%-10%，如D770-N771insNPG，在αC-螺旋附近插入氨基酸，形成空间位阻，对传统TKIs敏感性低，需特异性抑制剂(如莫博赛替尼)治疗。图6 EGFR激酶突变的频率 EGFR突变的致癌机制 EGFR 突变通过 “分子激活-信号传导-表型改变-微环境重塑” 的级联效应驱动癌变，其机制涉及多通路交叉调控及肿瘤异质性。 ●EGFR 突变的分子激活机制 ①激酶域突变驱动持续活化：EGFR突变导致激酶结构域构象改变，使EGFR摆脱配体依赖而持续激活。 ②配体结合域突变增强信号：部分EGFR突变通过改变胞外域结构，提高与EGF等配体的亲和力，延长信号传导时间。 ● EGFR下游信号通路的异常激活 ①PI3K/AKT/mTOR通路失控：EGFR突变激活 PI3K，促进PIP2转化为PIP3，招募AKT至细胞膜并磷酸化激活，进而抑制凋亡蛋白BAD、激活mTOR，驱动细胞周期进程(如G1/S期转换)和蛋白质合成。 ②RAS/RAF/MEK/ERK通路过度活化：突变型EGFR 通过GRB2-SOS复合体激活RAS，依次磷酸化RAF、MEK、ERK，诱导c-Fos、c-Jun等转录因子，促进细胞增殖、分化与迁移。 ③JAK/STAT通路异常激活：EGFR突变可直接或间接激活JAK2，磷酸化STAT3/5，诱导VEGF、IL-6等促炎因子表达，促进血管生成与免疫逃逸。 ● 细胞生物学行为的恶性转化 ①增殖与凋亡失衡：持续激活的EGFR信号抑制 p53、Bax等凋亡因子，同时上调Cyclin D1、c-Myc等增殖相关基因，使细胞突破接触抑制，无限增殖。 ②代谢重编程：通过mTOR调控葡萄糖转运蛋白(GLUT1)和己糖激酶2(HK2)，促进糖酵解(Warburg效应)，为肿瘤细胞提供能量与生物合成前体。 ③侵袭与转移能力获得：激活基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9)降解细胞外基质，同时上调E-钙黏蛋白抑制剂(如Snail、Twist)，促进上皮-间质转化(EMT)，增强细胞迁移能力。 ●免疫抑制微环境形成图7 EGFR突变型对TME中关键成分的作用示意图 ①PD-L1表达上调：EGFR突变激活STAT3通路，促进肿瘤细胞PD-L1表达，抑制T细胞杀伤。 ②免疫抑制细胞招募：EGFR突变会促进TME中髓系抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)通过分泌TGF-β、IL-10等抑制免疫应答。 ③CD39/CD73-腺苷轴：EGFR突变激活HIF-1α，促进MDSCs和肿瘤细胞表达CD39/CD73，生成免疫抑制性腺苷，抑制NK细胞和T细胞功能。 ④MHC-I/II下调：EGFR突变通过PI3K/AKT和JAK/STAT3通路抑制MHC-I和MHC-II表达，削弱肿瘤抗原呈递能力。 ⑤促进血管生成：EGFR突变细胞分泌VEGF、FGF等因子，诱导肿瘤血管异常生成，提供营养供应并促进转移。表2 EGFR突变对TME的每个组成部分的影响 ●肿瘤突变负荷(TMB)水平：EGFR突变的TMB显著低于野生型，可能导致新抗原生成不足，免疫原性低。 ●致癌/抑癌基因表达改变：EGFR突变导致癌基因(如CCND1、BCL2)上调和抑癌基因(如BAX、CDH1)下调，同时激活负反馈调节因子(如DUSP6、SPRY2)。表3 EGFR相关基因表达变化 Vol.03 -四代EGFR-TKIs的结构与作用机制- 第一代EGFR-TKIs：可逆结合激活构象 ●代表药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)。 ● 结构特点：均为苯胺喹唑啉类化合物，通过可逆结合EGFR激酶结构域的ATP结合口袋，竞争性抑制ATP结合，阻断磷酸化信号传导。 ●临床应用 ①Gefitinib：2003年获批用于携带外显子19缺失(ΔE746-A750)或外显子21(L858R)突变的NSCLC一线治疗，无进展生存期(PFS)较化疗显著延长。 ②Erlotinib：可同时结合激活构象(αC-in/DFG-in)和Src样失活构象(αC-out/DFG-in)，但疗效与Gefitinib相似。 ●局限性：毒性较高且缺乏OS获益，约1年后因T790M突变(占50%)出现获得性耐药。第二代EGFR-TKIs：共价结合与泛HER抑制 ●代表药物：阿法替尼(Afatinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奈拉替尼(Neratinib)。 ●结构特点：在苯胺喹唑啉核心上引入迈克尔受体基团，与激酶结构域的Cys797共价结合，不可逆抑制EGFR(及HER2、HER4)活性。 ●临床应用 ①Afatinib：于2013年获批用于一线治疗，中位PFS较化疗延长，并对罕见突变(如G719X、S768I)有效。 ②Dacomitinib：于2018年获批，对野生型EGFR抑制更强，毒性更高(如腹泻、皮疹)。 ●局限性：仍无法克服T790M耐药，且因泛HER抑制导致不良反应较第一代更严重。第三代EGFR-TKIs：突变选择性与耐药应对 ●代表药物：奥希替尼(Osimertinib)、罗西替尼(Rociletinib)、阿美替尼(Almonertinib)、伏美替尼(Furmonertinib)。 ●结构特点：以嘧啶为骨架，含共价结合基团(与Cys797结合)，对T790M突变型EGFR的亲和力较野生型高200倍。 ●临床应用： ①Osimertinib：一线治疗PFS达18.9个月，且对脑转移患者有效。 ②Rociletinib：可通过结合T790M突变型EGFR的αC-in/DFG-in构象发挥作用，但因疗效不足和高血糖等不良反应未获批准。 ●局限性：长期使用后约15%患者会出现C797S突变，导致药物与EGFR的共价结合失效，形成三重突变(如L858R/T790M/C797S)，成为当前治疗瓶颈。图8 第三代EGFR-TKIs一线治疗后获得性耐药突变的频率及潜在治疗策略第四代EGFR-TKIs：设计策略与代表药物 ●基于现有药物的结构优化 ①奥希替尼衍生物：通过添加羟基烷基链(如化合物17)或引入环化结构(如化合物18)，增强与EGFR的氢键作用，提高对C797S突变的抑制活性。例如，化合物18在体内试验中抑制肿瘤生长的TGI达70.75%。 ②布加替尼衍生物：利用其双靶点(ALK/EGFR)特性，通过修饰膦氧化物基团(如化合物26)提升对EGFR三重突变的选择性。化合物26对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀达0.20nM，并在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。 ●新型骨架化合物的开发 ①EAI045类变构抑制剂：通过结合EGFR的变构口袋(而非ATP结合位点)，如化合物40(EAI045)与西妥昔单抗联用，可抑制C797S突变肿瘤生长，但单药活性有限。 ②JND3229衍生物：通过高通量筛选获得的化合物51(JND3229)对C797S突变的IC₅₀为5.8nM，其衍生物52通过引入甲基提升选择性，对野生型EGFR的抑制作用显著降低。 ●混合骨架与多靶点设计 ①奥希替尼与布加替尼杂合分子：如化合物38结合两者优势，对EGFR三重突变的抑制活性优于单药，且在PC9-OR细胞中诱导凋亡的能力显著增强。 ②嘌呤类衍生物：化合物56通过磺酰基杂环取代提升对C797S的亲和力，IC₅₀达18nM，并能诱导细胞周期阻滞和凋亡。 ●进入临床试验的第四代EGFR-TKIs ①JIN-A02：Phase1/2试验显示其对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀为92.1nM，在PDC模型中TGI达95.7%，目前正在评估安全性和疗效。 ②BLU-945：早期试验中对三重突变患者的客观缓解率(ORR)达55%，但因高剂量组肝毒性问题已暂停试验。 ③BDTX-1535：具有良好的血脑屏障穿透能力，在Osimertinib耐药患者中ORR达55%，低剂量组安全性较好。 Vol.04 -EGFR-TKIs的耐药机制与新型药物开发- 细胞凋亡逃逸与应激适应网络 ●肿瘤细胞的应激适应网络 ①凋亡逃逸：EGFR-TKIs通过激活p53、上调促凋亡蛋白(如BIM、PUMA)诱导细胞凋亡，但肿瘤细胞可通过抑制BIM表达或激活NF-κB通路抵抗凋亡。 ②自噬与免疫逃逸：自噬可保护肿瘤细胞免受药物损伤；肿瘤微环境中免疫抑制细胞(如调节性T细胞)和PD-L1表达上调，促进免疫逃逸。图9 EGFR-TKIs的耐药性的应激适应网络 ●药物耐受性细胞(DTCs)：约0.3%-5%的肿瘤细胞在EGFR-TKIs压力下进入静息状态，通过表观遗传修饰存活。DTCs可激活IGF-1R、AXL、YAP-TEAD等通路，或通过上皮-间质转化(EMT)获得耐药性。图10 DTCs介导的对EGFR-TKIs的适应性耐药机制获得性耐药的分子机制 ●旁路激活相关耐药： ①MET与HER2扩增：约1%-6%的患者通过MET扩增激活PI3K-Akt通路；HER2过表达(2%-30%)可通过异源二聚化绕过EGFR抑制。 ②下游信号通路激活：PI3K/AKT(如PIK3CA突变)、RAS/MAPK(如KRAS突变)、JAK/STAT通路异常等。 ③组织学转化：NSCLC向小细胞肺癌或鳞状细胞癌转化，与RB1、TP53共突变及神经内分泌通路激活相关，预后更差。 ④上皮-间质转化(EMT)：通过激活SNAIL、SLUG等蛋白，增强肿瘤侵袭性和耐药性。 ●CNS转移相关耐药： ①血脑屏障限制药物渗透，CNS转移患者耐药后治疗困难，脑脊液(CSF)中ctDNA检测敏感性(81.5%)高于血浆(62.5%)。 ②免疫抑制微环境(如HMGB1/CALR介导的T细胞抑制)和代谢重编程(如线粒体氧化磷酸化激活)参与耐药。表4 导致EGFR激活和耐药性的复杂分子相互作用耐药机制的检测方法 ●液体活检的应用 ①ctDNA检测：敏感性69%，特异性99%，可动态监测耐药突变，但对CNS转移检测受限。 ②脑脊液分析：对CNS转移相关突变(如EGFR、TP53)检测更敏感，可指导鞘内治疗。 ③细胞外囊泡(EV)mRNA测序：可解析体细胞突变、耐药机制及肿瘤复发信号，弥补ctDNA丰度不足的局限。 ④可溶性生物标志物：如血清sCDH3水平升高与EGFR-TKI耐药及不良预后相关，可作为早期预警指标。 ●组织活检与多组学整合 ①组织活检仍是确诊耐药机制的金标准，但受限于肿瘤异质性；结合单细胞测序和空间转录组学，可解析耐药克隆的时空演化。 ②表观遗传标志物(如HOX基因高甲基化)和代谢通路异常(如谷胱甘肽合成增强)可作为耐药预测靶点。针对耐药突变的其他新型药物 ●外显子20插入突变特异性抑制剂 ①莫博赛替尼(Mobocertinib)：通过嘧啶环上的羧基异丙酯基团特异性结合外显子20插入突变型EGFR，中位缓解持续时间11.1个月。 ②CLN081(TAS6417)：独特的6-甲基-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲哚嗪结构，适配插入突变导致的ATP口袋构象变化。 ●PROTAC降解剂：如HJM-561可降解EGFRL858R/T790M/C797S突变蛋白，在PDX模型中使肿瘤体积减少82%，为克服耐药提供新途径。 ●ADC药物 ①HER3-DXd(U3-1402)：在经治患者中ORR29%，中位OS11.9个月，脑转移患者颅内ORR33%。 ②T-DXd：在HER2突变NSCLC中mPFS8.2个月，OS17.8个月，成为后线治疗新选择。 ● 抗EGFR抗体类药物 ①西妥昔单抗(Cetuximab)：可结合EGFR胞外域，阻断生长因子结合，抑制EGFR二聚化和下游信号传导，在NSCLC治疗中，联合铂类化疗用于晚期NSCLC且EGFR过表达患者，但因临床获益小未获监管批准。 ②其他：尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)等也用于治疗EGFR过表达的实体瘤。 ●双特异性抗体 ①Amivantamab：可同时靶向EGFR和MET，抑制二者磷酸化，获批用于治疗经化疗进展的EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，对存在MET突变的患者更有效。 ②Bafisontamab：也是一种EGFR/MET双特异性抗体，正处于测试阶段。 ●靶向EGFR蛋白互作(PPIs)：EGFR寡聚体内的PPIs(如Bb2Bb、S2S界面)是潜在靶点，变构抑制剂可通过破坏这些界面抑制激酶活性。如EAI001、EAI045等变构抑制剂，结合EGFR的别构位点，促进激酶处于非活性构象，抑制肿瘤生长，与Cetuximab联合使用效果更显著。 EGFR-TKIs的临床应用策略与联合治疗 ●疗效预测标志物 ①激活突变类型：外显子19缺失和L858R对第一代TKI敏感，外显子20插入突变对莫博赛替尼敏感。 ②ATP结合亲和力：突变导致ATP亲和力降低(如ΔE746-A750)可增强药物敏感性，而T790M突变增加ATP亲和力，导致耐药。 ●EGFR-TKI的临床应用场景 ①新辅助治疗(术前治疗)：术前用药缩小肿瘤体积、降低临床分期，提高手术切除率；清除微转移灶，改善患者生存。 ②辅助治疗(术后治疗)：降低术后复发风险，延长无病生存期(DFS)。 ③局部晚期或转移性治疗：针对不可手术或局部进展的患者，替代传统放化疗，提高疾病控制率。 ● 联合治疗策略 ①EGFR-TKI+化疗：通过化疗直接杀伤肿瘤细胞，清除耐药亚克隆并抑制血管生成，如吉非替尼联合卡铂/培美曲塞可提升客观缓解率至84%，延长无进展生存期至20.9个月。短期疗效明确，但长期OS获益不一致，且AEs(如中性粒细胞减少、肝毒性)显著，需优化化疗剂量或方案。 ②EGFR-TKI+抗血管生成药物：抑制VEGF介导的血管生成，改善药物渗透。但只能短期改善PFS，未转化为OS获益，且AEs(如高血压、蛋白尿)显著增加，长期安全性需关注。 ③EGFR-TKI+靶向耐药通路药物：针对MET扩增、HER2过表达等旁路激活，如奥希替尼联合赛沃替尼可使客观缓解率达64%，阻断PI3K-Akt通路。 ④EGFR-TKI+靶向药物耐受性细胞药物：通过表观遗传修饰剂或线粒体功能抑制剂清除静息状态细胞，如联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转表观沉默，恢复药物敏感性。 ⑤EGFR-TKI+免疫治疗：降低肿瘤细胞PD-L1表达，增强T细胞杀伤。但毒性显著，如吉非替尼联合帕博利珠单抗因71.4%的肝毒性停药，需优化剂量或采用序贯治疗(如先EGFR-TKI后ICIs)降低风险。 ⑥EGFR-TKI+靶向蛋白互作药物：通过双特异性抗体靶向EGFR与MET等，如Amivantamab阻断二聚化并增强ADCC效应，获批用于外显子20插入突变患者。 ●非靶向耐药的联合治疗 ①MET扩增的靶向干预：奥希替尼联合赛沃替尼在TATTON试验中ORR达33%-67%，mPFS5.5-11.1个月。双特异性抗体Amivantamab(EGFR/MET双抗)联合化疗，使CNS转移患者颅内PFS延长至12.5个月。 ②其他旁路信号抑制：RET融合患者使用奥希替尼联合Selpercatinib，ROS1融合患者联合克唑替尼，均显示临床获益。AXL抑制剂Bemcentinib联合奥希替尼，可逆转AXL介导的耐药，但需警惕FGFR1代偿激活。 ③下游通路与细胞周期干预：PI3K/mTOR抑制剂Dactolisib联合奥希替尼，在体外模型中克服PIK3CA突变介导的耐药。CDK4/6抑制剂Palbociclib联合奥希替尼，使CDK4扩增患者PR维持超10个月。新兴技术与未来方向表5 EGFR-TKIs治疗的挑战和方向参考文献 Zhang D, Zhao J, Yang Y, Dai Q, Zhang N, Mi Z, Hu Q, Liu X. Fourth-generation EGFR-TKI to overcome C797S mutation: past, present, and future. J Enzyme Inhib Med Chem. 2025 Dec;40(1):2481392. Roberts SK, Galgadas I, Clarke DT, Zanetti-Domingues LC, Gervasio FL, Martin-Fernandez ML. Targeting mutant EGFR in non-small cell lung cancer in the context of cell adaptation and resistance. Drug Discov Today. 2025 Jun 18:104407. Wu Y, Li Y, Onzere LE, Quan W, Zhang X, Ma J. EGFR-TKI combination treatment for NSCLC with EGFR-sensitive mutation. Expert Rev Anticancer Ther. 2025 Jun 17. Tian Z, Cen L, Wei F, Dong J, Huang Y, Han Y, Wang Z, Deng J, Jiang Y. EGFR mutations in non-small cell lung cancer: Classification, characteristics and resistance to third-generation EGFR-tyrosine kinase inhibitors (Review). Oncol Lett. 2025 Jun 2;30(2):375. Li Y, Yu L, Zhou S, Zhou H, Wu Q. Multimodal omics analysis of the EGFR signaling pathway in non-small cell lung cancer and emerging therapeutic strategies. Oncol Res. 2025 May 29;33(6):1363-1376. 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临床结果ASCO会议临床2期

2025-08-22

·靶点圈

耐药不可怕？一文读懂 EGFR-TKIs 耐药机制及四代药最新临床进展，EGFR 突变者必看！

Vol.01 -EGFR的结构基础与功能- EGFR家族成员 ErbB受体家族是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，通过与EGF等配体结合或形成异源二聚体激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化与存活。图1 ErbB受体家族的排列和同源配体 EGFR的分子结构组成 EGFR是由1210个氨基酸组成的单通道跨膜酪氨酸激酶受体，分子量约170kDa。其结构可分为以下几个功能域： ● 胞外配体结合域：负责结合表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)等配体，触发受体激活。 ● 跨膜α-螺旋结构域：连接胞外与胞内区域，参与受体二聚化或寡聚化过程。 ● 胞内近膜结构域：调控激酶活性的开关。 ● 酪氨酸激酶结构域：包含N端和C端，中间形成ATP结合裂隙，是EGFR-TKIs的主要作用靶点。 ● C端尾部(非结构化区域)：含多个酪氨酸残基，磷酸化后招募下游信号分子(如Ras、PI3K)。图2 EGFR的结构、活化和突变的示意图 EGFR的激活机制 EGFR与配体结合后，通过胞外域构象变化促进二聚化(同源或异源二聚体)，进而引发胞内激酶结构域的不对称激活： ● 活性/非活性构象转变：激活环(A-loop)和αC-螺旋从“失活构象(αC-out)”转变为“激活构象(αC-in)”，形成稳定的盐桥(如Lys745-Glu762)，暴露ATP结合位点并增强催化活性。图3 EGFR在活性/非活性构象中的激酶结构域示意图 ● 相关信号通路：二聚体间相互磷酸化C端酪氨酸残基，启动Ras/MAPK、PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT等信号通路，调控细胞增殖、存活和分化。图4 EGFR介导的信号通路调节正常细胞和癌细胞中的关键过程 ● 异常激活：EGFR的异常激活会驱动细胞无限增殖，促进肿瘤侵袭，还可重塑肿瘤微环境，如促进血管内皮生长因子(VEGF)分泌，或通过PD-L1表达逃避免疫监视。 Vol.02 -EGFR突变的分布与类型- EGFR突变的分布特征 ● 人群差异：亚洲人群突变率高达30%-50%，显著高于高加索人群(10%-20%)。 ● 吸烟状态：从未吸烟者中EGFR突变率(58.7%)远高于吸烟者(18.4%)。 ● 组织学差异：腺癌突变率最高(52.9%)，鳞状细胞癌仅14.5%，可能与腺癌的上皮起源和信号通路依赖性相关。 ● 年龄与性别：年轻患者(<80岁)突变率49.6%，高于老年患者(24.1%)；女性突变率显著高于男性，可能与雌激素受体交叉信号有关。表1 EGFR突变分布 EGFR突变的主要类型 EGFR突变主要集中在激酶结构域的外显子18-21，占NSCLC患者的10%-35%，其中常见突变(19del、L858R)占90%，对TKIs敏感；罕见突变(如外显子20插入)占5%-10%，TKIs的疗效较差。图5 EGER激酶结构域的突变类型 ● 激活突变(驱动肿瘤生长的核心突变)：通过降低ATP结合亲和力，增强EGFR-TKIs的竞争性结合。 ①外显子19缺失(19del)：约占EGFR突变的45%-47%，常见为ΔE746-A750，破坏β3-αC环结构，降低激酶激活能垒，促进αC-in构象，增强信号传导。对TKIs敏感性高，患者接受一线治疗的中位无进展生存期(mPFS)显著长于其他突变类型。 ②外显子21点突变(L858R)：占比约40%-41%，位于激酶结构域A-loop的L858被精氨酸取代后破坏疏水簇，稳定激活构象(αC-in)，持续驱动细胞增殖。对TKIs敏感性略低于19del，且更易伴随T790M耐药突变。 ③外显子18突变(G719X)：如G719S/A/C，占3%-5%，位于P-loop，通过逆转失活构象增强激酶活性，对第二代TKIs(如阿法替尼)响应更好。 ④外显子20突变(S768I)：占1%-2%，激活PI3K/AKT通路，常与其他突变(如G719X)形成复合突变，联合用药效果更佳。 ● 耐药突变(导致TKIs治疗失败的关键突变)：通过增加ATP结合亲和力或空间位阻，削弱药物结合。 ①外显子20突变(T790M)：约50%-60%的第一代/二代TKIs耐药患者携带该突变，苏氨酸被甲硫氨酸取代后增加ATP结合亲和力，阻碍药物结合。此外，L858R突变患者更易出现该突变(较19del患者高30%)。 ②外显子20突变(C797S)：第三代TKIs(如奥希替尼)的特征性耐药突变，占比约20%，半胱氨酸被丝氨酸取代，消除药物共价结合位点，导致耐药。多与T790M共存，形成“三重突变”(如L858R/T790M/C797S)，导致治疗失败。 ③L718Q突变：与C797S共存时进一步增强耐药性。 ④EGFR基因扩增：野生型或突变型EGFR拷贝数增加，通过信号通路冗余导致耐药。 ⑤外显子20插入突变(ex20ins)：占EGFR突变的4%-10%，如D770-N771insNPG，在αC-螺旋附近插入氨基酸，形成空间位阻，对传统TKIs敏感性低，需特异性抑制剂(如莫博赛替尼)治疗。图6 EGFR激酶突变的频率 EGFR突变的致癌机制 EGFR 突变通过 “分子激活-信号传导-表型改变-微环境重塑” 的级联效应驱动癌变，其机制涉及多通路交叉调控及肿瘤异质性。 ● EGFR 突变的分子激活机制 ①激酶域突变驱动持续活化：EGFR突变导致激酶结构域构象改变，使EGFR摆脱配体依赖而持续激活。 ②配体结合域突变增强信号：部分EGFR突变通过改变胞外域结构，提高与EGF等配体的亲和力，延长信号传导时间。 ● EGFR下游信号通路的异常激活 ①PI3K/AKT/mTOR通路失控：EGFR突变激活 PI3K，促进PIP2转化为PIP3，招募AKT至细胞膜并磷酸化激活，进而抑制凋亡蛋白BAD、激活mTOR，驱动细胞周期进程(如G1/S期转换)和蛋白质合成。 ②RAS/RAF/MEK/ERK通路过度活化：突变型EGFR 通过GRB2-SOS复合体激活RAS，依次磷酸化RAF、MEK、ERK，诱导c-Fos、c-Jun等转录因子，促进细胞增殖、分化与迁移。 ③JAK/STAT通路异常激活：EGFR突变可直接或间接激活JAK2，磷酸化STAT3/5，诱导VEGF、IL-6等促炎因子表达，促进血管生成与免疫逃逸。 ● 细胞生物学行为的恶性转化 ①增殖与凋亡失衡：持续激活的EGFR信号抑制 p53、Bax等凋亡因子，同时上调Cyclin D1、c-Myc等增殖相关基因，使细胞突破接触抑制，无限增殖。 ②代谢重编程：通过mTOR调控葡萄糖转运蛋白(GLUT1)和己糖激酶2(HK2)，促进糖酵解(Warburg效应)，为肿瘤细胞提供能量与生物合成前体。 ③侵袭与转移能力获得：激活基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9)降解细胞外基质，同时上调E-钙黏蛋白抑制剂(如Snail、Twist)，促进上皮-间质转化(EMT)，增强细胞迁移能力。 ● 免疫抑制微环境形成图7 EGFR突变型对TME中关键成分的作用示意图 ①PD-L1表达上调：EGFR突变激活STAT3通路，促进肿瘤细胞PD-L1表达，抑制T细胞杀伤。 ②免疫抑制细胞招募：EGFR突变会促进TME中髓系抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)通过分泌TGF-β、IL-10等抑制免疫应答。 ③CD39/CD73-腺苷轴：EGFR突变激活HIF-1α，促进MDSCs和肿瘤细胞表达CD39/CD73，生成免疫抑制性腺苷，抑制NK细胞和T细胞功能。 ④MHC-I/II下调：EGFR突变通过PI3K/AKT和JAK/STAT3通路抑制MHC-I和MHC-II表达，削弱肿瘤抗原呈递能力。 ⑤促进血管生成：EGFR突变细胞分泌VEGF、FGF等因子，诱导肿瘤血管异常生成，提供营养供应并促进转移。表2 EGFR突变对TME的每个组成部分的影响 ● 肿瘤突变负荷(TMB)水平：EGFR突变的TMB显著低于野生型，可能导致新抗原生成不足，免疫原性低。 ● 致癌/抑癌基因表达改变：EGFR突变导致癌基因(如CCND1、BCL2)上调和抑癌基因(如BAX、CDH1)下调，同时激活负反馈调节因子(如DUSP6、SPRY2)。表3 EGFR相关基因表达变化 Vol.03 -四代EGFR-TKIs的结构与作用机制- 第一代EGFR-TKIs：可逆结合激活构象 ● 代表药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)。 ● 结构特点：均为苯胺喹唑啉类化合物，通过可逆结合EGFR激酶结构域的ATP结合口袋，竞争性抑制ATP结合，阻断磷酸化信号传导。 ● 临床应用 ①Gefitinib：2003年获批用于携带外显子19缺失(ΔE746-A750)或外显子21(L858R)突变的NSCLC一线治疗，无进展生存期(PFS)较化疗显著延长。 ②Erlotinib：可同时结合激活构象(αC-in/DFG-in)和Src样失活构象(αC-out/DFG-in)，但疗效与Gefitinib相似。 ● 局限性：毒性较高且缺乏OS获益，约1年后因T790M突变(占50%)出现获得性耐药。第二代EGFR-TKIs：共价结合与泛HER抑制 ● 代表药物：阿法替尼(Afatinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奈拉替尼(Neratinib)。 ● 结构特点：在苯胺喹唑啉核心上引入迈克尔受体基团，与激酶结构域的Cys797共价结合，不可逆抑制EGFR(及HER2、HER4)活性。 ● 临床应用 ①Afatinib：于2013年获批用于一线治疗，中位PFS较化疗延长，并对罕见突变(如G719X、S768I)有效。 ②Dacomitinib：于2018年获批，对野生型EGFR抑制更强，毒性更高(如腹泻、皮疹)。 ● 局限性：仍无法克服T790M耐药，且因泛HER抑制导致不良反应较第一代更严重。第三代EGFR-TKIs：突变选择性与耐药应对 ● 代表药物：奥希替尼(Osimertinib)、罗西替尼(Rociletinib)、阿美替尼(Almonertinib)、伏美替尼(Furmonertinib)。 ● 结构特点：以嘧啶为骨架，含共价结合基团(与Cys797结合)，对T790M突变型EGFR的亲和力较野生型高200倍。 ● 临床应用： ①Osimertinib：一线治疗PFS达18.9个月，且对脑转移患者有效。 ②Rociletinib：可通过结合T790M突变型EGFR的αC-in/DFG-in构象发挥作用，但因疗效不足和高血糖等不良反应未获批准。 ● 局限性：长期使用后约15%患者会出现C797S突变，导致药物与EGFR的共价结合失效，形成三重突变(如L858R/T790M/C797S)，成为当前治疗瓶颈。图8 第三代EGFR-TKIs一线治疗后获得性耐药突变的频率及潜在治疗策略第四代EGFR-TKIs：设计策略与代表药物 ● 基于现有药物的结构优化 ①奥希替尼衍生物：通过添加羟基烷基链(如化合物17)或引入环化结构(如化合物18)，增强与EGFR的氢键作用，提高对C797S突变的抑制活性。例如，化合物18在体内试验中抑制肿瘤生长的TGI达70.75%。 ②布加替尼衍生物：利用其双靶点(ALK/EGFR)特性，通过修饰膦氧化物基团(如化合物26)提升对EGFR三重突变的选择性。化合物26对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀达0.20nM，并在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。 ● 新型骨架化合物的开发 ①EAI045类变构抑制剂：通过结合EGFR的变构口袋(而非ATP结合位点)，如化合物40(EAI045)与西妥昔单抗联用，可抑制C797S突变肿瘤生长，但单药活性有限。 ②JND3229衍生物：通过高通量筛选获得的化合物51(JND3229)对C797S突变的IC₅₀为5.8nM，其衍生物52通过引入甲基提升选择性，对野生型EGFR的抑制作用显著降低。 ● 混合骨架与多靶点设计 ①奥希替尼与布加替尼杂合分子：如化合物38结合两者优势，对EGFR三重突变的抑制活性优于单药，且在PC9-OR细胞中诱导凋亡的能力显著增强。 ②嘌呤类衍生物：化合物56通过磺酰基杂环取代提升对C797S的亲和力，IC₅₀达18nM，并能诱导细胞周期阻滞和凋亡。 ● 进入临床试验的第四代EGFR-TKIs ①JIN-A02：Phase1/2试验显示其对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀为92.1nM，在PDC模型中TGI达95.7%，目前正在评估安全性和疗效。 ②BLU-945：早期试验中对三重突变患者的客观缓解率(ORR)达55%，但因高剂量组肝毒性问题已暂停试验。 ③BDTX-1535：具有良好的血脑屏障穿透能力，在Osimertinib耐药患者中ORR达55%，低剂量组安全性较好。 Vol.04 -EGFR-TKIs的耐药机制与新型药物开发- 细胞凋亡逃逸与应激适应网络 ● 肿瘤细胞的应激适应网络 ①凋亡逃逸：EGFR-TKIs通过激活p53、上调促凋亡蛋白(如BIM、PUMA)诱导细胞凋亡，但肿瘤细胞可通过抑制BIM表达或激活NF-κB通路抵抗凋亡。 ②自噬与免疫逃逸：自噬可保护肿瘤细胞免受药物损伤；肿瘤微环境中免疫抑制细胞(如调节性T细胞)和PD-L1表达上调，促进免疫逃逸。图9 EGFR-TKIs的耐药性的应激适应网络 ● 药物耐受性细胞(DTCs)：约0.3%-5%的肿瘤细胞在EGFR-TKIs压力下进入静息状态，通过表观遗传修饰存活。DTCs可激活IGF-1R、AXL、YAP-TEAD等通路，或通过上皮-间质转化(EMT)获得耐药性。图10 DTCs介导的对EGFR-TKIs的适应性耐药机制获得性耐药的分子机制 ● 旁路激活相关耐药： ①MET与HER2扩增：约1%-6%的患者通过MET扩增激活PI3K-Akt通路；HER2过表达(2%-30%)可通过异源二聚化绕过EGFR抑制。 ②下游信号通路激活：PI3K/AKT(如PIK3CA突变)、RAS/MAPK(如KRAS突变)、JAK/STAT通路异常等。 ③组织学转化：NSCLC向小细胞肺癌或鳞状细胞癌转化，与RB1、TP53共突变及神经内分泌通路激活相关，预后更差。 ④上皮-间质转化(EMT)：通过激活SNAIL、SLUG等蛋白，增强肿瘤侵袭性和耐药性。 ● CNS转移相关耐药： ①血脑屏障限制药物渗透，CNS转移患者耐药后治疗困难，脑脊液(CSF)中ctDNA检测敏感性(81.5%)高于血浆(62.5%)。 ②免疫抑制微环境(如HMGB1/CALR介导的T细胞抑制)和代谢重编程(如线粒体氧化磷酸化激活)参与耐药。表4 导致EGFR激活和耐药性的复杂分子相互作用耐药机制的检测方法 ● 液体活检的应用 ①ctDNA检测：敏感性69%，特异性99%，可动态监测耐药突变，但对CNS转移检测受限。 ②脑脊液分析：对CNS转移相关突变(如EGFR、TP53)检测更敏感，可指导鞘内治疗。 ③细胞外囊泡(EV)mRNA测序：可解析体细胞突变、耐药机制及肿瘤复发信号，弥补ctDNA丰度不足的局限。 ④可溶性生物标志物：如血清sCDH3水平升高与EGFR-TKI耐药及不良预后相关，可作为早期预警指标。 ● 组织活检与多组学整合 ①组织活检仍是确诊耐药机制的金标准，但受限于肿瘤异质性；结合单细胞测序和空间转录组学，可解析耐药克隆的时空演化。 ②表观遗传标志物(如HOX基因高甲基化)和代谢通路异常(如谷胱甘肽合成增强)可作为耐药预测靶点。针对耐药突变的其他新型药物 ● 外显子20插入突变特异性抑制剂 ①莫博赛替尼(Mobocertinib)：通过嘧啶环上的羧基异丙酯基团特异性结合外显子20插入突变型EGFR，中位缓解持续时间11.1个月。 ②CLN081(TAS6417)：独特的6-甲基-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲哚嗪结构，适配插入突变导致的ATP口袋构象变化。 ● PROTAC降解剂：如HJM-561可降解EGFRL858R/T790M/C797S突变蛋白，在PDX模型中使肿瘤体积减少82%，为克服耐药提供新途径。 ● ADC药物 ①HER3-DXd(U3-1402)：在经治患者中ORR29%，中位OS11.9个月，脑转移患者颅内ORR33%。 ②T-DXd：在HER2突变NSCLC中mPFS8.2个月，OS17.8个月，成为后线治疗新选择。 ● 抗EGFR抗体类药物 ①西妥昔单抗(Cetuximab)：可结合EGFR胞外域，阻断生长因子结合，抑制EGFR二聚化和下游信号传导，在NSCLC治疗中，联合铂类化疗用于晚期NSCLC且EGFR过表达患者，但因临床获益小未获监管批准。 ②其他：尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)等也用于治疗EGFR过表达的实体瘤。 ●双特异性抗体 ①Amivantamab：可同时靶向EGFR和MET，抑制二者磷酸化，获批用于治疗经化疗进展的EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，对存在MET突变的患者更有效。 ②Bafisontamab：也是一种EGFR/MET双特异性抗体，正处于测试阶段。 ●靶向EGFR蛋白互作(PPIs)：EGFR寡聚体内的PPIs(如Bb2Bb、S2S界面)是潜在靶点，变构抑制剂可通过破坏这些界面抑制激酶活性。如EAI001、EAI045等变构抑制剂，结合EGFR的别构位点，促进激酶处于非活性构象，抑制肿瘤生长，与Cetuximab联合使用效果更显著。 EGFR-TKIs的临床应用策略与联合治疗 ●疗效预测标志物 ①激活突变类型：外显子19缺失和L858R对第一代TKI敏感，外显子20插入突变对莫博赛替尼敏感。 ②ATP结合亲和力：突变导致ATP亲和力降低(如ΔE746-A750)可增强药物敏感性，而T790M突变增加ATP亲和力，导致耐药。 ●EGFR-TKI的临床应用场景 ①新辅助治疗(术前治疗)：术前用药缩小肿瘤体积、降低临床分期，提高手术切除率；清除微转移灶，改善患者生存。 ②辅助治疗(术后治疗)：降低术后复发风险，延长无病生存期(DFS)。 ③局部晚期或转移性治疗：针对不可手术或局部进展的患者，替代传统放化疗，提高疾病控制率。 ● 联合治疗策略 ①EGFR-TKI+化疗：通过化疗直接杀伤肿瘤细胞，清除耐药亚克隆并抑制血管生成，如吉非替尼联合卡铂/培美曲塞可提升客观缓解率至84%，延长无进展生存期至20.9个月。短期疗效明确，但长期OS获益不一致，且AEs(如中性粒细胞减少、肝毒性)显著，需优化化疗剂量或方案。 ②EGFR-TKI+抗血管生成药物：抑制VEGF介导的血管生成，改善药物渗透。但只能短期改善PFS，未转化为OS获益，且AEs(如高血压、蛋白尿)显著增加，长期安全性需关注。 ③EGFR-TKI+靶向耐药通路药物：针对MET扩增、HER2过表达等旁路激活，如奥希替尼联合赛沃替尼可使客观缓解率达64%，阻断PI3K-Akt通路。 ④EGFR-TKI+靶向药物耐受性细胞药物：通过表观遗传修饰剂或线粒体功能抑制剂清除静息状态细胞，如联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转表观沉默，恢复药物敏感性。 ⑤EGFR-TKI+免疫治疗：降低肿瘤细胞PD-L1表达，增强T细胞杀伤。但毒性显著，如吉非替尼联合帕博利珠单抗因71.4%的肝毒性停药，需优化剂量或采用序贯治疗(如先EGFR-TKI后ICIs)降低风险。 ⑥EGFR-TKI+靶向蛋白互作药物：通过双特异性抗体靶向EGFR与MET等，如Amivantamab阻断二聚化并增强ADCC效应，获批用于外显子20插入突变患者。 ●非靶向耐药的联合治疗 ①MET扩增的靶向干预：奥希替尼联合赛沃替尼在TATTON试验中ORR达33%-67%，mPFS5.5-11.1个月。双特异性抗体Amivantamab(EGFR/MET双抗)联合化疗，使CNS转移患者颅内PFS延长至12.5个月。 ②其他旁路信号抑制：RET融合患者使用奥希替尼联合Selpercatinib，ROS1融合患者联合克唑替尼，均显示临床获益。AXL抑制剂Bemcentinib联合奥希替尼，可逆转AXL介导的耐药，但需警惕FGFR1代偿激活。 ③下游通路与细胞周期干预：PI3K/mTOR抑制剂Dactolisib联合奥希替尼，在体外模型中克服PIK3CA突变介导的耐药。CDK4/6抑制剂Palbociclib联合奥希替尼，使CDK4扩增患者PR维持超10个月。新兴技术与未来方向表5 EGFR-TKIs治疗的挑战和方向抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 03 配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献 Zhang D, Zhao J, Yang Y, Dai Q, Zhang N, Mi Z, Hu Q, Liu X. 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-	尼妥珠单抗	L01XC	DB06192

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适应症	国家/地区	公司	日期
胰腺癌	中国	百泰生物药业有限公司	2023-06-07
头颈部鳞状细胞癌	印尼	Innogene Kalbiotech Pte Ltd.	2022-10-19
鼻咽癌	中国	Biotech Pharmaceuticals Pty Ltd	2008-01-07
胶质瘤	乌克兰	Oncoscience AG	2007-10-10
头颈部肿瘤	印度	Biocon Biopharmaceuticals Pvt Ltd.	2006-09-11

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胃食管交界处癌	临床3期	中国	百泰生物药业有限公司	2024-08-01
转移性结直肠癌	临床3期	-	百泰生物药业有限公司	2024-04-01
胃食管交界处腺癌	临床3期	中国	百泰生物药业有限公司	2023-07-24
胃腺癌	临床3期	中国	百泰生物药业有限公司	2023-07-24
晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	中国	百泰生物药业有限公司	2021-11-01
弥漫内生性脑桥神经胶质瘤	临床3期	中国	百泰生物药业有限公司	2021-04-03
宫颈鳞状细胞癌	临床3期	中国	百泰生物药业有限公司	2016-05-10
食管鳞状细胞癌	临床3期	中国	百泰生物药业有限公司	2015-11-13
转移性食管鳞状细胞癌	临床3期	中国	百泰生物药业有限公司	2015-11-01
宫颈癌	临床3期	阿尔及利亚	-	2015-10-28

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04456322 (ASCO2025)	临床3期	晚期鼻咽癌 positive EGFR expression	381	RT plus Nimotuzumab	壓膚鏇膚淵願鏇壓淵選(窪築築鑰鏇衊鏇衊醖蓋) = 築製艱製製積夢鬱鬱醖衊願襯願獵鹽願積繭鬱 (鬱鑰艱願範蓋餘淵積窪, -2.8 ~ 6.0)	积极	2025-05-30
				RT plus Cisplatin	壓膚鏇膚淵願鏇壓淵選(窪築築鑰鏇衊鏇衊醖蓋) = 艱積衊餘獵醖願襯製顧衊願襯願獵鹽願積繭鬱 (鬱鑰艱願範蓋餘淵積窪 )
ASCO2025	临床2期	晚期食管鳞状细胞癌二线 PD-1/PD-L1	46	Camrelizumab plus Nimotuzumab	觸獵製簾夢夢齋醖憲糧(艱鬱夢衊構觸築鹽構鹹) = 醖衊網鹹襯窪範餘構夢窪艱窪窪積襯襯選築簾 (窪繭艱觸襯鏇壓窪醖醖, 19.5% ~ 48.0) 更多	积极	2025-05-30
ASCO2025	N/A	胰腺癌新辅助 EGFR	15	Nimotuzumab + Gemcitabine/nab-paclitaxel	積膚鬱廠艱簾鹹顧範範(獵獵鏇鏇齋獵鹽鹽鑰網) = 廠廠窪觸糧鹽築構積餘築衊襯襯襯製醖簾鑰膚 (鹽鬱顧齋醖構齋窪夢襯 ) 更多	积极	2025-05-30
				Nimotuzumab + FOLFIRINOX	積膚鬱廠艱簾鹹顧範範(獵獵鏇鏇齋獵鹽鹽鑰網) = 鏇淵衊憲膚膚積廠鬱窪築衊襯襯襯製醖簾鑰膚 (鹽鬱顧齋醖構齋窪夢襯 )
ASCO2025	N/A	晚期鼻咽癌 EBV DNA level	43	Serplulimab plus docetaxel and cisplatin	鹹鑰膚壓鹽糧憲製範遞(鏇繭衊簾選醖願簾衊鑰) = patients with renal impairment experienced no additional adverse effects 築衊選鏇淵鹽糧繭衊蓋 (製鑰膚糧獵夢鏇鹹齋築 ) 更多	-	2025-05-30
NCT04223024 (phase 2 trial, ASCO2025)	临床2期	晚期鼻咽癌 plasma Epstein-Barr virus (EBV) DNA \| EGFR expression	-	CCRT plus Nimotuzumab	製蓋窪蓋選顧蓋觸鑰製(夢衊蓋鏇窪衊齋壓鑰鬱) = 範鏇構構憲齋繭網鬱蓋窪繭壓遞鹽鬱膚築艱鏇 (繭鹽淵壓鹽鹹積窪鑰遞, 72.8 ~ 86.9)	不佳	2025-05-30
				CCRT alone	製蓋窪蓋選顧蓋觸鑰製(夢衊蓋鏇窪衊齋壓鑰鬱) = 廠願醖鹹膚齋艱餘範廠窪繭壓遞鹽鬱膚築艱鏇 (繭鹽淵壓鹽鹹積窪鑰遞, 72.7 ~ 86.7)
NCT06771596 (CC11, ASCO2025)	临床2期	宫颈鳞状细胞癌	40	Nimotuzumab 400 mg	膚鬱鏇糧遞選淵遞鏇獵(齋構糧蓋夢簾觸簾衊淵) = 鹽膚襯齋顧廠觸繭構餘夢膚獵鹹廠積衊繭選夢 (願鏇齋鑰構築範蓋齋顧, 62.53 ~ 88.97) 更多	积极	2025-05-30
				Cisplatin 40mg/m2	膚鬱鏇糧遞選淵遞鏇獵(齋構糧蓋夢簾觸簾衊淵) = 鏇鹽鑰夢膚襯網鏇觸壓夢膚獵鹹廠積衊繭選夢 (願鏇齋鑰構築範蓋齋顧, 59.33 ~ 86.91)
ASCO2025	N/A	肺腺癌 EGFR mutation	19	Nimotuzumab + Chemotherapy	壓憲鹹蓋夢範鏇壓鬱繭(觸製網襯鬱膚選鏇齋製) = 網鏇鏇夢製範製積範膚遞築鏇顧築鹹築構衊醖 (範鹹積顧觸願簾遞醖構, 33.2 ~ 76.3) 更多	积极	2025-05-30
NCT06781073 (ASCO2025)	N/A	宫颈鳞状细胞癌一线 EGFR expression level	118	Nimotuzumab + Chemotherapy	簾顧廠網遞夢顧鏇夢鑰(願衊膚繭窪選窪網獵艱) = 膚選願鏇顧衊齋願艱築網鏇衊鹹餘膚製鹹糧構 (鏇簾襯製築糧網鬱積壓, 11.8 ~ 26.9) 更多	积极	2025-05-30
				Chemotherapy Alone	簾顧廠網遞夢顧鏇夢鑰(願衊膚繭窪選窪網獵艱) = 築鬱選鑰網鹽製齋鏇衊網鏇衊鹹餘膚製鹹糧構 (鏇簾襯製築糧網鬱積壓, 7.9 ~ 21.0) 更多
NCT03708822 (Pubmed \| BMC Med)	临床2期	鼻咽癌一线 plasma Epstein-Barr virus (EBV) DNA level	52	Nimotuzumab + Docetaxel + Cisplatin	繭壓獵選網鏇壓淵鹹獵(壓顧願鏇觸糧獵鹽夢衊) = 蓋鏇醖簾糧選醖壓蓋範鑰範獵窪製艱鹹鹹膚鏇 (築淵憲膚繭窪範鹹繭鑰 ) 更多	积极	2025-05-06
NCT06405685 (Phase II study of Nimotuzumab combined with AG regimen in pancreatic cancer with liver metastases (PCLM), AACR2025)	临床2期	胰腺癌	26	Nimotuzumab + AG regimen	簾鏇顧醖鹹構鏇網夢鑰(衊餘襯廠襯鏇淵淵齋憲) = 積夢襯艱築膚艱艱顧廠觸獵鏇衊鹽廠鏇繭網壓 (願獵選網窪遞醖構醖鏇 ) 更多	积极	2025-04-29