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点击蓝字关注 《中国肿瘤临床》公众号 共识 黑色素瘤分子检测及其诊疗应用的专家共识（2025版） 中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会, 中国抗癌协会皮肤肿瘤整合康复专业委员会 摘要 黑色素瘤的分子检测可以发现一些特定的基因突变，如BRAF、NRAS、CKIT等，以及一些反映肿瘤基因组稳定性及肿瘤新生抗原形成能力的标记物，如MSI、TMB/TNB、HRD/HED、HLA-Ⅰ、HLA-Ⅱ等，还包括ctDNA/cfDNA/CTC/外泌体分析及MRD检测等，以及反映肿瘤免疫微环境的TLS、TIL等分析。上述生物标记物的变化与黑色素瘤的发生、发展、诊断、治疗及预后密切相关，对于疾病的诊治策略制定具有重要的指导意义。如针对BRAF突变的黑色素瘤患者可以使用BRAF抑制剂进行治疗等，ctDNA/cfDNA、CTC及外泌体分析等液体活检技术侵入性明显低于组织活检并可重复进行，不仅可以用于诊断，还可以用于治疗选择和风险评估，提供了一种监测治疗反应和疾病复发、预测转移的新方法。基于目前的研究结果，由多学科专家针对黑色素瘤的分子检测及其诊疗应用进行讨论后制定下述支持证据强度高的10条共识，旨在提供如何运用分子检测指导黑色素瘤的诊疗决策和监测疗效及预后的参考，并推动黑色素瘤的个体化精准医疗发展。 引言 黑色素瘤的治疗已进入精准医疗时代，早期识别病变特征、规范手术及分子分型指导下的系统性治疗是改善其预后的核心。分子检测在黑色素瘤的诊疗中不仅能帮助了解其发病机制及生物学特点，还能有效地指导治疗方案选择，预测患者预后和复发风险，从而提高精准诊疗的成功率。如针对BRAF基因突变的黑色素瘤患者可以使用BRAF抑制剂进行治疗等，ctDNA/cfDNA、CTC及外泌体分析等液体活检技术侵入性明显低于组织活检并可重复进行，不仅可以用于诊断，还可以用于治疗选择和风险评估，提供了一种监测治疗反应和疾病复发、预测转移的新方法[1-15]。  基于目前的研究结果，由多学科专家针对黑色素瘤的分子检测及其诊疗应用进行讨论后制定下述支持证据强度高的10条共识（表1），旨在提供如何运用分子检测指导黑色素瘤的诊疗决策和监测疗效，以及预后的参考，并推动黑色素瘤的个体化精准医疗发展。  共识1：黑色素瘤患者均行BRAF基因突变检测。临床常用聚合酶链式反应法，首选下一代基因测序法。  在黑色素瘤诊疗中，BRAF基因突变检测很重要[3,5-6,9-10,12-13,15]。采用免疫组织化学的方法进行初筛（免疫组织化学的方法方便、快速和分子检测方法的一致性较高），然后采用聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）或下一代基因测序（next-generation sequencing，NGS）进行验证。PCR法简便、快速、成本低，为常规检测方法。NGS费用高，检测速度慢，但有高通量、全面、能检测多种突变及基因异常的优势，患者经济条件允许的情况下，推荐采用NGS方法[11-13,15-17]。  BRAF突变与黑色素瘤患者预后相关。BRAF基因是原癌基因，其突变会使细胞生长和增殖不受调控，是黑色素瘤驱动基因，突变型患者总生存期更差，常与脑转移相关[5,9,11-13,16-19]。中国黑色素瘤人群中BRAF总体突变率约为25.0%（23.3%～25.9%），因检测方法及检测组织类型不同，文献报道的突变率存在差异。突变率最高的为非肢端皮肤黑色素瘤患者，约为41.7%～43.3%，而肢端和黏膜黑色素瘤的突变率分别为17.9%和12.5%[9,12-13,15-16,18-21]。BRAF基因突变常见于第600位密码子（V600），最常见V600E（80%），也有V600K（15%）和V600R/M/D/G（5%）。约5%的黑色素瘤有V600突变之外的BRAF突变和BRAF融合。某些临床特征与BRAF突变频率高相关，但不作为替代指标或决定检测的依据[9,12-13,15-16,18-20]。  BRAF的突变位点与BRAF抑制剂敏感性相关。BRAF突变黑色素瘤患者用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂靶向治疗，在晚期及辅助治疗中作用重要。常见BRAF突变分为3类：Ⅰ类BRAF V600E突变，患者对联合治疗敏感，联合用药疗效优于单药；Ⅱ类BRAF V600K突变，转移性患者反应和获益略低，但仍可获益；Ⅲ类少见突变，部分能从联合治疗获益。BRAF融合对MEK抑制剂和非特异性BRAF抑制剂有反应，也存在无反应突变。无BRAF激活突变患者不应使用BRAF抑制剂治疗。  BRAF突变与黑色素瘤预后、治疗疗效及远期生存相关。存在V600突变的晚期黑色素瘤患者，目前美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）及中国抗癌协会（CACA）指南均提示BRAF抑制剂联合MEK抑制剂是一线靶向治疗方案。该联合方案也可用于BRAF V600突变的黑色素瘤Ⅲ～Ⅳ期患者一线辅助治疗，COMBI-AD研究显示可降低复发率。目前，无针对BRAF突变ⅡB～ⅡC期黑色素瘤靶向辅助治疗数据，BRIM8研究提示ⅡC期携带BRAFV600E突变可维莫非尼辅助治疗1年。目前，BRAF突变黑色素瘤患者术后辅助治疗时间推荐1年，来自中国的多中心回顾性数据显示延长靶向辅助治疗的时间可显著降低复发转移率[9-10,12,16,19-20,22-23]，因此可酌情延长辅助治疗的时间。  建议确诊黑色素瘤后即刻进行BRAF基因突变检测，利于临床管理患者。因肿瘤异质性，同一患者原发性与转移性病灶之间分子遗传学改变存在一定差异，不同类型转移性病灶之间与原发灶的突变符合率也有区别：淋巴结与内脏转移灶与原发灶的一致性显著高于脑、皮肤转移灶。既往文献显示黑色素瘤原发灶与转移灶BRAF突变不一致率为15%～30%，此差异性受肿瘤进化、转移部位及不同检测技术共同影响[13,15-16,20]。临床需结合高灵敏度技术（如NGS）和多病灶检测以优化治疗策略。异时转移或复发可考虑二次检测，推荐对原发灶和≥1个转移灶同时进行BRAF突变检测，尤其是脑转移或快速进展患者。 共识2：建议对黑色素瘤患者行CKIT基因突变检测，用于指导KIT抑制剂靶向治疗。  黑色素瘤CKIT基因突变外显子分布广泛、异质性高。KIT是调控细胞生长和增殖的受体酪氨酸激酶，其突变可发生于所有黑色素瘤亚型，主要在黏膜和肢端病变中多见[9,18,21,24-26]。一项中国研究显示，KIT基因总体突变率为10.8%，高于西方国家；另一队列研究显示突变率为9.77%，另有研究指出KIT拷贝数增加发生率为7.4%。因此，KIT基因畸变率为17.1%，突变类型异质性高，热点突变仅占40%左右。KIT突变也存在于2%～3%慢性暴露于阳光的皮肤黑色素瘤病变中，在间歇性暴露的病变中罕见[7,9,25]。  KIT突变可能发生在基因多个“热点”上，对KIT抑制剂治疗敏感性不同。KIT抑制剂对KIT外显子11突变疗效最佳，外显子13突变部分患者应答，外显子17突变或KIT扩增患者无效[9,18,24-26]。  KIT抑制剂在KIT突变黑色素瘤中具有一定活性，治疗客观反应率（objective response rate，ORR）8%～29%，但中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）仅为2.5～4.2个月。伊马替尼增量治疗未显著提升临床获益，还增加不良反应。瑞派替尼抑制KIT原发和继发耐药突变，在转移性黑色素瘤患者中抗肿瘤活性良好，确认的ORR为23%，mPFS为7.3个月，中位缓解持续时间为9.1个月[6-7,9,22,25]。其对肿瘤缓解因既往KIT抑制剂治疗暴露而异，初治患者ORR为29%，mPFS为10.2个月；经治患者ORR为11%，mPFS为2.9个月。瑞派替尼安全性和耐受性良好，>5%患者发生的脂肪酶升高是唯一3级治疗相关不良事件，未发生4～5级事件。部分患者发生剂量调整和导致治疗中止的不良事件。  KIT突变黑色素瘤患者接受免疫治疗获益有限。接受CTLA-4抑制剂治疗的患者ORR为20%，mPFS为3.0个月，中位总生存时间（median overall survival，mOS）为11.8个月；接受程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）抑制剂治疗的患者ORR为35%，mPFS为3.2个月，mOS为22.5个月[9]。KIT外显子2、11、17突变对抗PD-1治疗有临床反应。同时接受抗CTLA-4和抗PD-1治疗的患者中，仅1例对2种ICI均有反应，7例对其中1种治疗有反应。  目前，多项临床指南推荐晚期KIT突变黑色素瘤患者接受KIT抑制剂靶向治疗，但国内外尚无获批用于黑色素瘤标准治疗的KIT抑制剂。因为黑色素瘤KIT基因突变类型分布广泛，且常规检测方法通量有限、易漏检，所以仍推荐使用NGS技术提高检出率。  共识3：建议对黑色素瘤患者行NRAS基因突变检测，并可选择相应靶向治疗药物。  NRAS突变存在于约15%的皮肤、肢端和黏膜黑色素瘤中，与预后不良相关。其是一种GTP酶，可激活信号传导通路，导致细胞生长和增殖。目前，认为NRAS突变患者存在KIT及BRAF突变概率低，可辅助识别无法从其他分子检测获益的患者，且影响免疫治疗疗效[18,21,27]。  黑色素瘤中NRAS基因突变主要集中于第2外显子和第3外显子热点区域，其中Q61R和Q61K为最常见的亚型[6,9,27-30]。可以采用PCR方法包括Sanger测序、ARMS方法进行检测，首选NGS方法，检测全面且准确性高。  MEK抑制剂如妥拉美替尼等对NRAS突变的晚期黑色素瘤有一定疗效。妥拉美替尼是选择性MEK1/MEK2抑制剂，通过抑制MEK1/MEK2激酶活性发挥抗肿瘤作用。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项单臂、多中心关键Ⅱ期注册临床研究结果显示，其针对晚期NRAS突变黑色素瘤患者的Ⅱ期关键注册临床研究纳入100例患者，截至2023年2月19日，经独立评审委员会评估，有效性分析集中经确认的ORR为34.7%，mPFS为4.2个月，疾病控制率（disease control rate，DCR）为72.6%，1年生存率为57.2%，既往接受过免疫治疗的ORR达到39.1%[31]。2024年3月中国国家食品药品监督管理局批准妥拉美替尼胶囊上市，适用于含抗PD-1/程序性死亡配体（programmed death-ligant 1，PD-L1）治疗失败的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者。其是我国自主研发的首款MEK抑制剂、全球首个且唯一获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤适应证的MEK抑制剂。  共识4：黑色素瘤患者建议行NTRK1-３、ROS1、ALK、RET及BRAF基因融合等检测，尤其在难治性病变的多线治疗之后，可能为特定亚型的黑色素瘤诊疗筛选到新的靶向药物，如Spitz痣恶变而来黑色素瘤。  对于黑色素瘤，常规基因突变检测可能无法检测到一些不常见的基因驱动因素，如NTRK1-3、ROS1、ALK、RET及BRAF等基因的突变或融合[18,32-34]。为了全面识别这些潜在的驱动突变，建议通过全外显子组测序来检测ROS1、ALK及RET等基因的异常，同时也能检测到部分基因融合。RNA转录组测序对基因融合的检测具有更高的灵敏度，尤其在多线治疗后出现的难治性病变中，转录组测序可能为黑色素瘤的治疗提供新的靶向药物选择，如Spitz痣恶变而来黑色素瘤[18,33-34]。  NTRK1-3的融合在黑色素瘤的各个亚型中不常见（<1%）。在肺癌中更常见的ALK、ROS1和RET的融合在黑色素瘤的各个亚型中并不常见（<1%的发生率）。在黑色素瘤中有个案报道显示拉罗替尼或恩曲替尼用于NTRK融合，克唑替尼或恩曲替尼用于ROS1融合，曲美替尼用于BRAF融合，以及克唑替尼用于ALK融合均显示出一定的疗效[18,33-34]。  共识5：黑色素瘤患者可行NF1、RET、CDKN2A、SWI/SNF、TERT、TP53、cyclin D1及CDK4等基因变异的检测，以了解其生物学行为并筛选可能的靶向药物。  NF1、RET、CDKN2A、SWI/SNF、TERT、TP53,CDK4等基因异常也经常在黑色素瘤中出现[22]。NF1、CDKN2A及TP53等部分抑癌基因的缺失会导致下游信号通路的活化，可以针对其下游分子进行靶向治疗，如MEK抑制剂、MDM2抑制剂等[6,18,34]。cyclin D1和CDK4的异常在黑色素瘤尤其是肢端黑色素瘤中常见，与黑色素瘤的发生关系密切，cyclin D1在黑色素瘤中的异常主要表现为其编码基因CCND1扩增和蛋白表达升高；CDK4在黑色素瘤中的异常可表现为基因扩增或点突变，CDK4的扩增可能对免疫治疗和靶向治疗都有影响[6,35-36]。  共识6：具有潜在免疫治疗效用的生物标志物检测如PD-L1、TMB/TNB、微卫星不稳定和DNA错配修复蛋白缺陷及HED对抗PD-1等免疫检查点抑制剂治疗策略选择有很大的帮助，建议进行检测并根据结果选择治疗方案。  黑色素瘤组织的PD-L1检测有助于治疗方案选择和预后判断。PD-L1是一种共刺激分子，可由肿瘤细胞和巨噬细胞等表达，抑制T细胞介导的抗肿瘤反应，PD-1与PD-L1结合抑制T细胞活化。抗PD-1/PD-L1治疗是黑色素瘤主要治疗方式，占据重要地位[27-28,35,37-42]。PD-L1的免疫组织化学检测有助于识别对免疫检查点抑制剂有反应的患者。在PD-L1免疫组织化学染色中，肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportion score，TPS）和综合阳性评分（combined positive score，CPS）是核心评分指标，用于评估PD-L1表达水平并指导免疫治疗药物选择。TPS指PD-L1阳性肿瘤细胞占比，仅统计肿瘤细胞膜染色；CPS指每100个肿瘤细胞中，PD-L1阳性肿瘤细胞与相关免疫细胞总和。TPS侧重肿瘤细胞自身表达，CPS更全面反映肿瘤微环境，二者适用于不同癌种和治疗药物。定义临床相关的PD-L1表达升高水平阈值取决于抗体和平台，临床选择需结合抗体说明书、检测平台及癌种特性，关注检测动态性和异质性。目前，黑色素瘤PD-L1染色尚无指南推荐用TPS还是CPS。高PD-L1表达（>5%）可能是抗PD-1或联合抗CTLA-4治疗的有效标志，但不应将黑色素瘤PD-L1表达检测作为免疫治疗决策依据。PD-L1表达能否区分免疫检查点抑制剂治疗获益患者受诸多方面因素影响：如IFN-γ等信号通路、STAT3及NF-κB通路情况、MAPK或PI3K/Akt通路等调节PD-L1表达；肿瘤微环境中免疫细胞可表达PD-L1，且表达存在时空异质性；不同试验用不同抗体，无统一阳性截断值；肿瘤细胞可以同时表达其他多种免疫检查点，如TIGIT、LAG-3、TIM-3、CTLA-4等以逃避免疫系统的监测等[4,35,37,43-47]。  肿瘤突变负荷/肿瘤新生抗原负荷（tumor mutation burden，TMB/tumor neoantigen burden，TNB）检测等反映肿瘤新生抗原产生的概率，可能预测抗PD-1等免疫治疗的疗效。TMB是指基因组区域体细胞非同义突变密度（mut/Mb），间接反映肿瘤新抗原产生能力，可预测免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）疗效，高TMB患者可能更获益。检测方法包括组织样本（标准为全外显子测序）或液体活检（bTMB），但不同平台阈值未统一，临床应用仍具探索性。TNB是指量化的肿瘤细胞新抗原数量，通过算法预测免疫原性肽段，可作为TMB的补充指标[48]。高TNB与更优PFS/OS相关，可能提升ICI响应率。TMB和TNB在黑色素瘤的免疫治疗中都扮演着重要的角色，其可以相互补充，共同指导临床治疗决策[39,48]。  微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）和DNA错配修复蛋白缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）检测有利于预测抗PD-1治疗的反应。微卫星是基因组上长度为1～6 bp的短串联重复序列，在DNA复制时该区域碱基容易发生突变，正常情况下错配修复蛋白（mismatch repair protein，MMR）可修复突变的碱基。若体内dMMR容易导致高度MSI的发生。肿瘤细胞发生MSI，肿瘤组织的突变负荷亦随之增加，最终可能使新抗原产生的机会增多，产生的新抗原刺激特异性T淋巴细胞增殖并对肿瘤组织进行浸润。MSI和dMMR的检测方法主要通过组织病理学、分子生物学以及基因组学手段来实现。常见的MSI检测方法包括PCR法和NGS。尽管MSI与某些肿瘤类型（如结直肠癌、胃癌等）密切相关，但目前大部分研究表明，黑色素瘤的MSI状态较为少见。黑色素瘤通常不表现出MSI，且其突变特征与其他类型的肿瘤有所不同。研究表明，携带高度MSI的黑色素瘤患者对ICBs治疗应答率增高，与其他瘤种一样，存在高度MSI的黑色素瘤可以选择抗PD-1治疗[41,49]。因此，尽管黑色素瘤并不常见MSI，仍建议对存在该特征的患者进行MSI检测，以帮助临床决策。  HLA-Ⅰ类抗原进化多样性（human leukocyte antigen class Ⅰ evolutionary divergence，HED）检测可能对免疫治疗的反应具有一定的帮助。HED是定量评估HLA-A、HLA-B、HLA-C等位基因间序列差异的指标，通过计算肽结合域的氨基酸序列差异（如Grantham距离）反映抗原呈递多样性。HLA-Ⅰ类分子（如HLA-A/HLA-B/HLA-C）通过呈递肿瘤抗原肽激活CD8+T细胞，其多态性决定免疫肽库的广度。高HED基因型可产生更多样化的免疫肽，增强对ICI治疗的反应。高HED患者对ICI（如抗PD-1）的生存获益更为显著，因其MHC-Ⅰ复合物完整性更高（43%低表达者对抗CTLA-4耐药）。高HED肿瘤微环境呈“炎症型”，富含CD4+Tcm、Th1样细胞和滤泡性B细胞，抑制性细胞较少，促进抗原呈递。因此，HED检测通过评估HLA多样性不仅可以预测免疫治疗的效果，还可以揭示肿瘤免疫肽的多样性和肿瘤微环境的特点，指导黑色素瘤免疫治疗的精准分群及机制研究，其是兼具预测和生物学意义的新型生物标志物[6,38,41,44]。 共识7：生物标志物如肿瘤浸润性肿瘤细胞、3级淋巴结构及肿瘤浸润性B细胞等可作为临床研究的伴随研究进行检测。  肿瘤浸润性肿瘤细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）与免疫治疗应答密切相关，主要由CD8+T细胞等组成，通过杀伤肿瘤细胞或调控免疫微环境发挥抗肿瘤作用。TILs分布与密度影响免疫治疗疗效，肿瘤实质内TILs浸润与免疫检查点抑制剂应答显著相关，提示预后更佳。TILs检测依赖免疫组织化学技术，采用“免疫评分”系统分层。肿瘤实质内高密度的TILs浸润被视为结果预后良好和免疫治疗应答的积极标志[6-41,45-46,50]。  肿瘤相关的3级淋巴结构（tertiary lymphoid structure，TLS）及肿瘤浸润性B细胞（tumor infiltrating B cell，TIB）反映肿瘤免疫微环境，与免疫治疗疗效及预后紧密相关。TLS是后天性产生的有组织的免疫细胞聚集体，出现于多种组织中，由多种细胞和组织组成[48]。成熟TLS包含生发中心，是其重要特征。B细胞浸润及TLS形成与患者对ICI治疗的应答呈正相关，与好的预后紧密相关。TIB作用更关键，TLS中B细胞成为抗瘤功能的关键[43,45-46,49,51]。国内关于黑色素瘤中TLS与免疫治疗疗效、预后间的关系存在争议[28,43,45-46,50,52-54]，有待进一步研究。  共识8：基因表达谱检测在黑色素瘤患者中的临床意义未知，但可用于风险分层和预后预测。  基因表达谱检测（gene expression programming，GEP）有多种类型，可用于黑色素瘤诊断及预后分析。Myriad myPath的GEP基因表达分析鉴别黑色素瘤和痣的敏感性为90%，特异性为91%，但需进一步研究确定其诊断准确性和临床应用。31-GEP（decision Dx-黑色素瘤）通过分析特定基因表达水平评估皮肤黑色素瘤患者转移风险，已通过前瞻性验证，能提供独立于分期的预后信息，将患者分为低、中、高不良结局风险[55-61]。需要对前瞻性收集的独立队列进行验证研究，以确定分子预后。GEP检测作为美国癌症联合委员会（AJCC）分期和其他显著临床病理变量补充，或作为多学科决策一部分，指导生存监测、SLNB和辅助治疗的临床效用。  共识9：具有潜在预后效用的生物标志物如CCNE1、Ki-67、GNAQ/11、CYSLTR2、PLCB4、BAP1、SF3B1及EIF1AX等检测因方法复杂且尚存争议，可以作为临床研究的伴随研究进行检测。  细胞周期蛋白E1（cyclin E1, CCNE1）是细胞周期由G1期向S期转变的关键调节因子，其能够激活细胞周期蛋白依赖性激酶2（cyclin-dependent kinase 2, CDK2），使其进入S期并促进DNA复制。CCNE1的过度表达通过加速S期进入、影响中心体扩增和刺激有丝分裂进程加速，从而解除对G1/S和G2/M期细胞周期的调控。CCNE1不具有开发靶向药物的条件，但可以通过筛选CCNE1合成致死基因和药物分子是解决CCNE1扩增肿瘤的可行方案。  使用QuantiGene Plex DNA测定法检查490份肢端黑色素瘤样本的CCNE1拷贝数，发现在28.30%的患者观察到CCNE1拷贝数增加，其中3.16%的患者同时携带CCNE1拷贝数增加和BRAF突变，4.34%的患者同时携带CCNE1拷贝数增加和NRAS突变。CCNE1拷贝数增加患者的mPFS时间短于无CCNE1拷贝数增加的患者（17.0个月vs. 27.0个月，P=0.002）。在接受化疗的队列中（n=82），CCNE1拷贝数增加患者的mPFS时间短于无CCNE1拷贝数增加的患者（4.8个月vs.7.4个月，P=0.006）。因此，CCNE1拷贝数增加是肢端黑色素瘤患者PFS的独立预后标志物[6,62]。上述研究提示，CCNE1拷贝数增加在肢端黑色素瘤中较为常见，可能是预测肢端黑色素瘤患者接受化疗后结果的生物标志物。  生理条件下Ki-67表达从有丝分裂的G1-S-G2期一直增加，但在M期之后迅速降低，在G0期基本不再表达，所以Ki-67的表达水平代表了细胞增殖的活跃程度，而且Ki-67水平越高，说明处于分裂阶段的细胞越多，细胞分裂越活跃。Ki-67表达与早期皮肤黑色素瘤的预后相关，Ki-67表达水平越高预后越差，Ki-67有可能成为中国早期皮肤黑色素瘤独立预后因素[24,26]。  在284例黏膜黑色素瘤患者的DNA中GNAQ/11外显子4和外显子5的突变检测中发现GNAQ/11的总体突变频率为9.5%，GNAQ和GNA11突变的发生率分别为4.6%和4.9%。GNAQ/11外显子5的突变仅发生在密码子209中。GNAQ（Q209L）是最普遍的变异。GNAQ突变（16.0个月vs. 26.0个月，P=0.031）或GNA11突变（15.0个月vs. 26.0个月，P=0.039）黏膜黑色素瘤患者的中位总生存期分别显著短于野生型GNAQ和GNA11患者[30]。这表明GNAQ和GNA11突变在黏膜黑色素瘤中频繁发生，可能是黏膜黑色素瘤的预后因素，并且可能是黏膜黑色素瘤靶向治疗的潜在靶点。  共识10：ctDNA/cfDNA、CTC、MRD及外泌体分析等液体活检技术有望成为黑色素瘤早期辅助诊断、伴随诊断、治疗监测及预后评估的有力工具。  液体活检技术在肿瘤临床诊断治疗领域应用广泛，是实现“个体化精准医疗”的重要手段。与传统侵入式组织活检相比，其具有依从性佳、标本易获取、特异性好等优势，还能克服肿瘤异质性，实现精准的肿瘤辅助诊断等[1,3,63]。常见的液体活检包括ctDNA、cfDNA、CTC、MRD等[2-3,11,37,64-65]。  ctDNA检测能监控肿瘤进程，确定癌症治疗耐药机制，无组织样本时可辅助检测MM可驱动基因。cfDNA是外周血液循环中所有DNA片段，包含ctDNA[63]。ctDNA对MM早期筛查有临床意义，但需大量数据验证，还可协助监测和早期判断MM复发与转移[1-3,8,63]。  CTC检测可用于黑色素瘤进展/不良预后早期预警，现阶段其指导用药等作用仅限于科研探索。CTC是从实体肿瘤病灶脱落进入血液循环的肿瘤细胞，携带有肿瘤相关信息。通过单细胞测序可减少肿瘤异质性干扰。在黑色素瘤中，CTC可用于早期诊断，研究表明其检测阳性与6个月无复发生存率降低显著相关[2-3,8,37,65]，提示CTC与黑色素瘤复发有关，评估CTC有助于识别复发风险。  MRD通过ctDNA/cfDNA和CTC等肿瘤来源的分子异常，发现影像学（包括正电子发射计算机断层显像）或传统实验室方法不能发现的潜在病灶，代表着肿瘤的持续存在和临床进展可能[2,11,17,64,66]。如早中期肺癌MRD研究成果在Cancer Discovery期刊上发表，结果显示MRD检测持续阴性人群的无复发生存率达到96.8%，可能代表一类潜在治愈的人群；对于复发风险比较高的Ⅱ～Ⅲ期肺癌，患者MRD转阳或复发的高峰出现在术后18个月左右[64]。基于 NGS的ctDNA突变检测是目前实体瘤MRD检测的最常用方法，按照是否进行个性化探针设计分为群体定制和个性化定制策略，MRD的分析则根据是否参考肿瘤组织突变信息分为 tumor-informed 分析和 tumor-agnostic/naïve 分析策略[11]。MRD的检测及分析可辅助临床医师更早地识别复发高风险患者，为后续临床决策提供依据。目前，有研究显示MRD检测与黑色素瘤远处无转移生存期、无进展生存期等有关，还能提前检测复发，区分真性与假性进展[2,11,64]。MRD检测对黑色素瘤治疗反应监测、辅助治疗风险分层和治疗后监测具有重要意义，但目前检测方法、结果解读和临床研究尚存争议且数量较少，故其临床应用价值尚需探讨。  肿瘤源性外泌体及其相关标志物，如PD-L1等检测可能作为预后及免疫治疗疗效预测因素。Exo是肿瘤细胞及辅助细胞分泌的小型膜囊泡，含丰富生物学信息。与CTC相比，外泌体分泌量更大、更易富集，能保护核酸物质。既往研究提示，外泌体携带的分子可能影响黑色素瘤细胞生长，其某些标志物有潜在临床应用价值[3,37,44,65]。外泌体作为生物标志物有诊断和辅助筛选免疫治疗反应的潜力，但在黑色素瘤的诊断与治疗应用仍处于研究阶段，需更多临床数据验证。  黑色素瘤的分子检测可以发现一些特定的基因突变以及一些反映肿瘤基因组稳定性及肿瘤新生抗原形成能力的标记物等，包括液体活检及反映肿瘤及免疫微环境的TLS、TIL等分析。这些生物标记物的变化与黑色素瘤的发生、发展、诊断、治疗及预后密切相关，对于疾病的诊治策略制定具有重要的指导意义。尤其是ctDNA/cfDNA、CTC、MRD及外泌体分析等液体活检技术侵入性明显低于组织活检并可多次重复进行，通过分析体液中这些特异性成分不仅可以用于诊断，还可以用于治疗选择和风险评估，提供了一种监测治疗反应和疾病复发、预测转移的新方法。基于目前的研究结果，本指南提供了关于如何进行分子检测并运用这些检测结果指导治疗和监测的专家共识，将推动黑色素瘤的个体化精准医疗的发展。然而，部分技术的临床转化不足、生物标志物标准化缺失及药物可及性限制仍是主要瓶颈。未来需通过多中心研究、技术标准化和政策支持，推动共识的持续优化与落地，最终实现个体化诊疗的全面升级。  End 共识编写专家委员会 专家组组长：  杨吉龙　天津医科大学肿瘤医院  高天文　空军军医大学附属西京医院  专家组成员（按姓氏笔画排列）：  王玉栋　河北医科大学第四医院  王　晋　天津市中医药研究院皮肤病医院  孔蕴毅　复旦大学附属肿瘤医院  付来华　中国医学科学院肿瘤医院深圳医院  邢卫斌　天津市中医药研究院皮肤病医院  邢汝维　天津医科大学肿瘤医院  朱栋元　山东省肿瘤医院  朱惠军　杭州市第三人民医院  朱冠男　南方医科大学附属皮肤病医院  刘晓洁　天津市中医药研究院皮肤病医院  刘新兰　宁夏医科大学总医院  孙　伟　复旦大学附属肿瘤医院  孙国贵　华北理工大学附属医院  李　涛　浙江省肿瘤医院  杨　蕴　天津医科大学肿瘤医院  邹征云　南京大学医学院附属鼓楼医院  宋建民　中国人民解放军940医院  张晓伟　复旦大学附属肿瘤医院  张　超　天津医科大学肿瘤医院  张　鹏　河南省肿瘤医院  陈　勇　复旦大学附属肿瘤医院  林　晶　福建省肿瘤医院  赵　纲　天津医科大学肿瘤医院  姚　煜　西安交通大学第一附属医院  贾东东　浙江省肿瘤医院  徐　宇　复旦大学附属肿瘤医院  章必成　武汉大学人民医院  粟　娟　中南大学湘雅医院  执笔人：  杨吉龙　天津医科大学肿瘤医院  引用本文： 中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会, 中国抗癌协会皮肤肿瘤整合康复专业委员会. 黑色素瘤分子检测及其诊疗应用的专家共识（2025版）[J]. 中国肿瘤临床, 2025, 52(20): 1027-1034. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2025.20250871 版权声明： 本文为《中国肿瘤临床》原创文章，其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请在本文留言中获得授权，并在转载文章开头显示注明“原文刊发于《中国肿瘤临床》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！

创新药行业秉持“坚守与突破并行”的发展逻辑，能够平衡“引进与自研”、兼顾全球化布局与本土化深耕的企业，更易在行业周期波动中构筑核心竞争壁垒。再鼎医药作为兼具全球化视野与本土化执行能力的生物制药标杆企业，2025年正步入商业化落地与研发成果兑现的双重关键阶段。本文基于公司公开披露的报告、临床研究数据及管线规划信息，系统解析其2025年核心经营现状、核心管线价值、中国市场战略定位及未来发展预期。一、2025年核心现状：商业化稳健增长，运营效率持续优化 2025年作为再鼎医药战略转型的关键节点，公司在营收增长、盈利改善、现金储备三大核心维度均呈现积极态势，为核心管线临床推进与商业化拓展奠定坚实基础。 1. 财务表现：收入稳步增长，亏损持续收窄 据公司2025年中期报告，上半年实现总营收2.16亿美元，同比增长15%；其中产品净收入2.147亿美元，同比增长15%，营收增长主要由三大核心产品板块稳健放量驱动： 自免领域核心产品（艾加莫德）：受益于治疗周期延长及市场渗透率提升，销售额同比增长23%，已成为公司第二大收入来源； 感染性疾病领域产品（甲苯磺酸奥马环素）：市场覆盖持续拓宽，销售额同比增长32%，增速领跑核心产品矩阵； 2024年Q4新增上市产品（舒巴坦+度洛巴坦）：填补国内多重耐药菌感染治疗空白，上半年实现收入573.9万美元，完成市场初步渗透； 盈利层面，公司运营效率显著提升，上半年研发开支1.11亿美元，同比下降4%，主要得益于研发资源精准配置与流程优化；销售、一般及行政开支1.34亿美元，同比下降10%。叠加营收规模稳步扩张，上半年净亏损收窄至8916.5万美元（每股亏损0.08美元），较2024年同期1.337亿美元的亏损额显著收窄。公司明确预期2025年Q4实现non-GAAP经营利润转正，盈利路径清晰可预期。 现金储备方面，截至2025年6月30日，公司现金、现金等价物及受限制现金合计8.33亿美元（美元资产占比98.3%），可充分覆盖未来至少12个月运营开支、资本开支及偿债义务，为临床研发与商业化网络拓展提供充足资金保障。 2. 商业化布局：8款产品获批，覆盖多治疗领域 经过多年布局，再鼎医药已构建覆盖肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病及中枢神经系统疾病的多元化商业化产品矩阵。截至2025年6月，公司共有8款产品在中国大陆获批上市，2019年起保持年均1-2款产品获批的稳健节奏，具体布局如下： 肿瘤领域：涵盖尼拉帕利（PARP抑制剂）、瑞派替尼（KIT/PDGFRA抑制剂）、瑞普替尼（ROS1/NTRK抑制剂）及肿瘤电场治疗设备，适应症覆盖卵巢癌、胃肠间质瘤、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤等重点瘤种； 自免领域：艾加莫德（FcRn拮抗剂），已获批重症肌无力、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）两大适应症，成为国内该领域标杆性治疗药物； 感染性疾病领域：包括甲苯磺酸奥马环素（四环素类抗菌药）、舒巴坦+度洛巴坦（β-内酰胺酶抑制剂复方制剂），分别针对社区获得性感染及多重耐药菌感染临床需求提供解决方案；3. 研发体系：自主研发+外部合作双轮驱动 公司采用“License-in+自主研发”双轮驱动管线构建模式，形成“成熟产品商业化兑现+中期管线临床推进+早期管线布局储备”的立体化管线梯队，具体如下： 外部合作：与Argenx、Vertex、BMS等全球顶尖药企建立深度战略合作，引进艾加莫德、Povetacicept、KarXT等重磅核心资产，快速填补国内相关治疗领域临床空白； 自主研发：在中美两地布局全球研发中心，构建端到端自主研发团队，核心研发环节不依赖外部CRO机构，保持每年至少1-2个新药临床申请（IND）申报节奏。首款拥有全球权益的自研产品ZL-1310已进入关键临床阶段，后续ZL-6201、ZL-1222等多款自研管线按计划稳步推进；二、核心管线解析：从临床优势到商业化潜力，多品类进入爆发前夜 2025年，再鼎医药核心管线进入“临床数据密集读出+注册申报集中推进”关键阶段，多款产品具备“同类首创（FIC）”或“同类最优（BIC）”潜力，覆盖肿瘤、自免、神经精神、肾病等多个高未满足临床需求领域，管线价值持续凸显。 1. ZL-1310（DLL3 ADC）：自研全球权益标杆，重塑小细胞肺癌治疗格局 作为公司首款进入全球关键临床阶段的自研核心产品，ZL-1310是靶向DLL3的抗体偶联药物（ADC），采用喜树碱衍生物payload（C24）及肿瘤微环境激活型linker，药物抗体比率（DAR）达8，具备强效旁观者杀伤效应且系统性毒性较低，临床价值突出。 据2025年ENA及ASCO大会披露的更新临床数据，ZL-1310在晚期小细胞肺癌（SCLC）患者中展现出卓越疗效与安全性优势，具体数据如下： 二线治疗疗效：1.6mg/kg剂量组客观缓解率（ORR）达68%，中位缓解持续时间（DOR）6.1个月，显著优于现有标准化疗方案（传统化疗ORR约35%，DOR约6.9个月）； 脑转移患者获益：基线合并脑转移患者ORR达68%，其中未接受脑部放疗患者ORR高达80%，有效突破SCLC脑转移治疗临床瓶颈； 安全性优势：1.6mg/kg剂量组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率仅13%，无≥2级间质性肺病（ILD）发生，且未出现毒性导致的治疗终止或死亡案例，安全性显著优于同类ADC产品； ZL-1310研发进展处于行业领先梯队，从2024年1月全球I期临床首次入组，到2025年启动全球III期注册研究，耗时不足2年，较同类DLL3 ADC产品保持1.5年以上全球开发领先优势，具体研发规划如下： 当前进展：针对二线及以上SCLC的全球III期注册研究已正式启动，预计2027年提交上市申请； 未来规划：2026年启动一线SCLC联合PD-L1抑制剂±化疗的III期临床研究，同步探索新型联合治疗方案；针对其他DLL3高表达神经内分泌癌（NEC）的全球I/II期研究已启动，计划2026年推进至注册支持性队列；2. 艾加莫德（FcRn拮抗剂）：自免领域大单品，多适应症全面拓展 艾加莫德作为全球首个获批的FcRn拮抗剂，通过竞争性结合FcRn促进致病性IgG抗体降解，用于治疗自身免疫性疾病，再鼎医药拥有其大中华区独家权益，是公司自免领域核心单品。 自2023年6月获批重症肌无力（gMG）适应症以来，艾加莫德实现商业化快速放量：2024年国内销售额达9360万美元，同比增长835%；2025年上半年销售额4460.2万美元，同比增长23%。截至2025年9月，国内累计约2.1万名患者接受该药物治疗，约占国内17万gMG患者群体的12%，患者复购率从2024Q2的10%提升至2024Q4的40%，商业化潜力持续释放。 公司围绕艾加莫德构建多适应症拓展矩阵，覆盖多个高需求自免领域，致力于将其打造为自免领域“管线级产品”，具体布局如下： 已获批适应症：gMG（静脉+皮下剂型）、CIDP（皮下剂型），其中CIDP适应症为国内首个获批，有效解决传统治疗方案（糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白）可及性低、副作用显著的临床痛点； 临床推进中适应症：眼肌型重症肌无力（OMG）、甲状腺眼病（TED）、肌炎、干燥综合征（SjD）等，其中OMG全球III期临床数据预计2026年上半年读出，TED和肌炎III期临床数据预计2026年下半年披露； 剂型优化：预充式皮下注射剂型（PFS）已获FDA批准，国内CMC工艺变更申请稳步推进，未来将形成“静脉+皮下+预充式”多剂型布局，进一步提升患者用药便捷性与治疗依从性；3. 贝玛妥珠单抗（FGFR2b单抗）：胃癌领域突破性疗法，2025年申报NDA 贝玛妥珠单抗是靶向FGFR2b的单克隆抗体，聚焦FGFR2b阳性晚期胃癌治疗领域，再鼎医药拥有其大中华区权益，目前该产品全球III期临床研究已取得阳性结果，上市潜力明确。 临床数据显示，在FGFR2b过表达且HER2阴性的晚期胃癌一线治疗中，贝玛妥珠单抗联合化疗（mFOLFOX6方案）较单纯化疗显著改善患者总生存期（OS），且达到统计学显著差异，安全性可控。该产品有望填补HER2阴性胃癌靶向治疗空白，成为该患者人群标准治疗方案之一，公司计划2025年下半年在中国提交上市许可申请（NDA）。4. KarXT（M1/M4毒蕈碱受体激动剂）：精神分裂症新机制药物，预计2026年获批 KarXT是由占诺美林（中枢M1/M4受体激动剂）与曲司氯铵（外周毒蕈碱受体拮抗剂）组成的复方制剂，通过“中枢激活+外周阻断”独特作用机制治疗精神分裂症，可有效规避传统抗精神病药物导致的体重增加、嗜睡等不良反应，临床优势显著。 该产品于2024年9月获FDA批准上市，成为70年来首个治疗精神分裂症的新机制药物，且未被授予黑框警告。再鼎医药于2025年1月向国家药监局提交NDA，中国关键III期桥接研究数据显示，治疗第5周时，患者PANSS总分较安慰剂组显著降低9.2分，疗效稳健且安全性良好。国内精神分裂症患者超800万，约75%患者因不良事件在18个月内中止治疗，KarXT若成功获批，将重塑国内精神分裂症治疗范式，预计2026年初完成国内获批上市。5. Povetacicept（APRIL/BAFF双拮抗剂）：IgA肾病潜在同类最佳，全球同步推进 Povetacicept是下一代APRIL/BAFF融合蛋白，主要用于治疗IgA肾病等自身免疫性疾病，再鼎医药与Vertex达成合作，拥有其大中华区及新加坡权益，该产品具备同类最佳（BIC）潜力。 2025年9月，该产品获FDA突破性疗法认定，全球III期RAINIER研究已完成患者入组，中期分析结果积极，Vertex计划2026年上半年提交美国加速批准申请。临床数据显示，Povetacicept以80mg每4周皮下注射给药，治疗48周时患者尿蛋白降幅达66%，肾功能（eGFR）保持稳定，63%患者达到临床缓解标准。再鼎医药已于2025年第四季度在大中华区启动该研究入组，并同步推进原发性膜性肾病（pMN）的2/3期临床研究，有望成为覆盖多肾病适应症的重磅产品。6. 早期管线布局：构建长期增长引擎 除上述核心中期管线外，公司同步布局多款具有全球竞争力的早期研发资产，为长期增长构筑核心引擎，具体如下： ZL-6201（LRRC15 ADC）：靶向LRRC15的ADC药物，适应症覆盖肉瘤及其他LRRC15阳性实体瘤（如乳腺癌），临床前数据显示其具备强效旁观者杀伤效应，计划2025年底前在美国递交IND申请； ZL-1222（PD-1/IL-12双功能分子）：靶向PD-1的免疫细胞因子，在抗PD-1敏感及耐药肿瘤模型中均展现强效抗肿瘤活性，预计2026年公布临床前数据更新； ZL-1503（IL-13/IL-31R双抗）：靶向IL-13和IL-31Rα，用于治疗中重度特应性皮炎，临床前数据显示其可持久抑制炎症与瘙痒通路，预计2026年读出初步I期临床数据； 三、中国市场战略价值：本土需求与全球布局的双重支点 再鼎医药的战略成功核心，在于精准锚定中国市场的双重战略定位——既是核心商业化落地阵地，亦是全球研发布局的关键枢纽，形成“本土商业化收益反哺全球研发投入”的良性循环生态。1. 精准匹配高未满足医疗需求 中国市场在肿瘤、自免、神经精神、肾病等领域存在大量未满足临床需求，再鼎医药管线布局精准直击上述领域痛点，形成差异化竞争优势，具体如下： 自免领域：国内重症肌无力患者约20万，CIDP患者约5万，传统治疗手段有限且存在明显短板，艾加莫德上市有效填补该领域靶向治疗空白； 肿瘤领域：小细胞肺癌全球年新发病例37.2万，中国占比超40%，ZL-1310预计将改变二线及以上SCLC治疗格局；胃癌中国年新发病例约35.9万，其中FGFR2b阳性患者约10.8万，贝玛妥珠单抗将为该人群提供全新治疗选择； 神经精神领域：国内精神分裂症患者超800万，现有药物副作用导致患者治疗依从性偏低，KarXT独特机制有望显著提升患者治疗持续性； 肾病领域：IgA肾病是国内最常见的原发性肾小球疾病，患者超500万，Povetacicept有望实现该疾病功能性治愈，满足重大临床需求；2. 本土化商业化体系具备核心竞争力 公司深耕中国市场多年，构建高效精准的本土化商业化体系，为产品快速放量提供有力支撑，具体表现如下： 销售网络布局：已实现全国核心医院全覆盖，针对不同治疗领域产品组建专业化销售团队，例如艾加莫德聚焦风湿科、神经内科、肾科等重点科室，甲苯磺酸奥马环素精准覆盖感染科，实现产品与临床需求精准触达； 市场准入推进：积极参与国家医保谈判，艾加莫德静脉剂型已成功纳入医保目录，皮下剂型及新增适应症医保准入工作稳步推进；同时拓展自费市场与补充保险覆盖场景，进一步提升患者用药可及性； 本土化生产规划：启动核心产品本地生产布局，例如KarXT已规划国内生产基地，可有效降低供应链风险，提升成本控制效率；3. 政策红利与全球协同形成叠加优势 中国药监局持续推进审评审批制度改革，通过优先审评、附条件批准、突破性治疗认定等政策，为创新药提供快速上市通道，再鼎医药多款核心管线充分受益于政策红利，同时依托全球协同布局提升研发效率： 中美双报推进：ZL-1310获FDA快速通道资格认定，国内临床研究同步推进，有望实现中美双报、全球同步上市； 全球多中心临床协同：艾加莫德、Povetacicept等产品通过全球多中心临床研究开展，中国人群数据纳入全球申报资料，加速国内上市进程； 研发资源整合：中美双研发中心布局可实现全球临床数据快速整合，优化中国区域临床研究方案，显著提升研发效率；4. 商业化反哺全球研发 中国市场商业化收入已成为公司全球研发投入的重要资金来源，形成“本土盈利反哺全球创新”的可持续发展模式：2024年国内产品收入达3.99亿美元，2025年预计实现5.6-5.9亿美元，上述收入将持续投入ZL-1310、ZL-6201等自研管线全球临床推进，为公司全球化研发布局提供坚实资金支撑。四、2026年关键预期：管线密集兑现，增长确定性提升 2026年将成为再鼎医药核心管线成果集中爆发的关键年份，多款产品进入临床数据读出或上市审批核心节点，有望进一步巩固公司在核心治疗领域的市场地位，具体预期如下：1. 核心管线里程碑 ZL-1310：2026年上半年公布颅内抗肿瘤活性更新数据及一线SCLC联合疗法I期临床数据；启动一线SCLC注册性研究及新型联合疗法I期研究；推进NEC适应症注册支持性队列研究； 艾加莫德：2026年上半年递交预充式皮下注射剂型上市申请；读出OMG全球III期临床数据；下半年读出肌炎和TED适应症III期临床数据； KarXT：预计2026年初获国家药监局批准用于精神分裂症治疗； Povetacicept：Vertex计划2026年上半年对IgA肾病全球III期研究进行中期分析，再鼎医药同步推进大中华区研究入组与数据收集； 贝玛妥珠单抗：2025年下半年递交NDA，预计2026年实现国内获批上市；2. 研发与商业化目标 研发目标：持续保持每年1-2个IND申报节奏，推进ZL-6201、ZL-1222、ZL-1503等早期管线进入临床研究阶段； 商业化目标：推动艾加莫德销售额持续放量，实现KarXT、贝玛妥珠单抗新增收入贡献，预计2026年总营收同比增长46.4%，Non-GAAP经营利润持续改善并保持正向；说明1. 免责声明 本文基于再鼎医药公开披露的中期报告、临床研究数据及管线规划信息整理而成，不构成任何投资建议或用药指导； 药物临床研发存在固有不确定性，实际研发进展、数据结果及上市时间可能与预期存在差异，具体用药请严格遵循医嘱； 本文内容仅为信息分享，若涉及侵权，敬请联系作者删除；2. 原始报告获取 本文为再鼎医药2025年发展现状与管线预期的概览性分析，如需公司报告、临床数据幻灯片等原始资料，可关注本公众号后留言“再鼎医药”获取。3. 检索词 #再鼎医药#创新药#生物制药#ADC药物#自免药物#肿瘤治疗#肾病治疗#中国创新药#药企管线解析4. 一句话总结 再鼎医药2025年实现商业化稳健增长，核心管线进入密集兑现期，以ZL-1310为核心的自研资产与艾加莫德等引进产品形成协同布局，中国市场战略支撑作用持续凸显，2026年有望迎来多款核心产品获批的关键爆发期。