Ripretinib

简明总结 本回顾性真实世界研究纳入18种FGFR改变晚期或转移性实体瘤的230例患者，描述耗尽标准治疗后的生存和治疗模式。按RAGNAR癌种分布加权并考虑延迟入组后，主要分析中位真实世界总生存期为183天，中位真实世界无进展生存期为87天。融合与突变患者可重叠，占比分别为68.3%和37.0%；相应中位总生存期为161和236天。大多数患者耗尽标准治疗后仍接受挽救性系统治疗，但总体结局较差。研究为RAGNAR厄达替尼单臂试验提供真实世界背景，强调识别FGFR改变及探索新治疗的需求；两研究患者、起算日期、进展评价和设计不同，不能直接比较疗效或据此推算治疗获益。 摘要 对于携带成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因改变的晚期/转移性实体瘤患者，耗尽标准治疗（SOC）后的真实世界结局数据仍缺乏。本回顾性、非干预性观察研究使用定制整理的Flatiron Health–Foundation Medicine临床基因组数据库去标识资料。符合条件者为≥18岁、携带FGFR改变的晚期/转移性患者，并已耗尽SOC。评价真实世界总生存期（rwOS）、无进展生存期（rwPFS）和治疗模式。主要分析按RAGNAR临床试验（NCT04083976）的肿瘤类型加权，并考虑延迟入组。 分析包含18种肿瘤类型的230例患者资料，FGFR融合占68.3%，FGFR突变占37.0%。主要分析中，中位rwOS为183.0天（95% CI：148.0～236.0），中位rwPFS为87天（95% CI：63.0～196.0）。不同肿瘤类型中位rwOS范围为86.0天（95% CI：41～不可得）至356天（95% CI：299～不可得）；FGFR融合患者为161天（95% CI：106～212），FGFR突变患者为236天（95% CI：82～538）。大多数患者耗尽SOC时已接受1线（67.4%）或2线（18.2%）治疗/治疗区段。从一线治疗至SOC耗尽，最常使用化疗（100.0%）及免疫治疗（17.4%）；从SOC耗尽后的最佳支持治疗至死亡，最常使用化疗（65.2%）、免疫治疗（16.1%）及临床试验药物（15.5%）。这些真实世界生存及治疗模式结果，强调FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后预后不良，并存在高度未满足医疗需求。 研究意义 本真实世界研究发现，FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后预后不良，为RAGNAR试验结果提供背景，并提示厄达替尼治疗可能改善结局。FGFR改变的罕见性及较差预后，凸显这一人群随机对照试验可能难以实施的原因。 引言 FGFR是一类高度保守、广泛分布的跨膜酪氨酸激酶受体，在细胞增殖、迁移、分化及存活中发挥关键作用。FGFR基因改变（FGFRalt），如基因融合、扩增、重排及突变，可导致FGFR信号及下游细胞信号通路异常激活，包括丝裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶和Janus激酶–信号转导及转录激活因子通路。FGFR信号失调参与癌症发生和进展，并与不良预后和治疗耐药相关。 FGFR改变的发生率和类型随癌种而异。例如，结直肠癌最常见FGFR改变为FGFR1扩增，可能与侵袭性临床行为和较差预后相关。此外，一项分析超过30种癌症、超过10 000份肿瘤标本的研究中，总体FGFR2突变率较低，为3.3%；但胆管癌频率最高，为19.4%，其中融合13.9%、突变5.6%。FGFR2融合在胆管癌中尤其常见，可能持续激活FGFR2，驱动后续肿瘤生长和存活。最后，致病性、激活性FGFR3异常的频率具有分期依赖性，激活突变最常见于低级别尿路上皮癌。 FGFR改变的预后意义也随癌种不同。例如，FGFR2表达及遗传异常在数种癌症中被证实临床上与更好结局相关；一项超过1500例患者的回顾性分析显示，FGFR3异常与更好的PFS和OS显著相关。但其他尿路上皮癌研究结果不一致；另一项回顾性、观察性比较队列分析中，FGFR改变不影响接受SOC的晚期实体瘤患者预后。胆管癌中，FGFR改变患者有生存改善趋势。总体而言，跨癌种的FGFR改变肿瘤患者预后，以及FGFR改变对疾病自然史的影响，仍了解不足。 第二代FGFR抑制剂，如FGFR1/2/3抑制剂佩米替尼、泛FGFR抑制剂福巴替尼及厄达替尼，已获美国FDA及欧洲药品管理局批准，用于某些携带FGFR改变的晚期癌症。佩米替尼获批用于FGFR2融合或重排的晚期胆管癌，以及FGFR1重排的髓系/淋巴系肿瘤；福巴替尼获批用于FGFR2融合或重排的晚期胆管癌。厄达替尼是唯一获批的口服FGFR抑制剂，用于携带敏感FGFR3遗传改变/突变、既往至少一线系统治疗期间或之后进展的成年局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 厄达替尼批准由随机、对照、开放、多中心、验证性Ⅲ期THOR试验（NCT03390504）支持；该试验显示，相比化疗，厄达替尼显著延长转移性或不可切除尿路上皮癌患者OS，改善PFS并提高ORR。国际单臂Ⅱ期RAGNAR试验（NCT04083976）评价厄达替尼在任何组织学类型、尿路上皮癌除外的FGFR改变晚期实体瘤中的作用；患者既往至少接受一线治疗，并已耗尽SOC。广泛面板队列（BPC）的合并分析中，ORR为30%（95% CI：24.00%～36.00%），中位OS为18.1个月（95% CI：13.40～24.28），中位PFS为8.5个月（95% CI：6.83～9.72），证实厄达替尼对多种预设FGFR改变肿瘤类型的疗效。但单臂设计使这些结局难以置于比较背景中解释。 为更好描述FGFR改变疾病真实世界治疗格局及结局、评价晚期实体瘤患者未满足医疗需求，并帮助解释RAGNAR结果，我们评价FGFR改变晚期实体瘤患者耗尽SOC后接受最佳支持治疗（BSC）的rwOS；跨癌种及按具体癌种的SOC耗尽后治疗线数及类型；以及所有癌种SOC耗尽后的rwPFS。 方法 数据来源 资料提取自定制整理的Flatiron Health–Foundation Medicine, Inc临床基因组数据库（FH-FMI CGDB）。该数据库将FMI去标识的全面、研究级标本、基因组及其他生物标志物资料，与FH去标识的纵向临床、治疗和真实世界结局直接关联。包括治疗、真实世界结局、疾病特异生物标志物及预后因素在内的临床资料，来自美国超过280家社区癌症中心（75%）及学术医疗中心（25%）的超过500万患者电子病历。纵向患者层面真实世界临床资料主要来自电子病历，也可能补充其他资料，如讣告和社会保障死亡索引，包含结构化资料（预先识别，如性别、出生日期）及非结构化资料（自由文本，如医师记录）。 FH-FMI CGDB包括疾病特异性CGDB及增强泛肿瘤CGDB两个子集。若患者不满足疾病特异性CGDB纳入标准，可进入增强泛肿瘤CGDB。按此层级，一名患者不能同时出现在两个子集中。疾病特异性CGDB患者有治疗线次（LOT）资料，而泛肿瘤CGDB患者有治疗区段（TB）资料，分别为疾病特异及不依赖疾病的定义。 研究设计 本回顾性、非干预性、观察性队列研究，对常规医疗收集资料作二次分析。研究时期为2011年1月至2021年9月，包含基线期、索引日（最后一线或最后一个SOC治疗区段中停止治疗的日期）及随访期；随访自索引日至研究结局或删失事件，取先发生者（图1A）。rwOS自索引日随访至死亡或删失事件，后者包括可用资料结束、末次结构化临床活动日期、使用选择性FGFR抑制剂、可获得时的最后提取治疗阶段或末次FMI报告。如发生死亡，以死亡结束随访。 rwPFS自索引日随访至进展/死亡、可用资料结束、使用选择性FGFR抑制剂、末次门诊记录日期，或连续90天无结构化临床活动。如死亡发生于末次临床活动或末次门诊记录之后，以这些事件中先发生者结束随访。BSC定义为索引日后任何疾病管理形式，如镇痛药、系统性抗癌挽救治疗（即索引日后任何抗肿瘤治疗，不包括放疗和手术），或不治疗。基线临床活动定义为索引日前90天内的临床活动证据，如末次就诊、末次生命体征记录、给药或实验室检查/结果报告。要求基线临床活动，是为确保患者在索引日前持续在数据贡献机构接受诊疗，从而具有可观察性。Sterling IRB依据美国卫生及公众服务部保护研究参与者政策45 C.F.R. §46.104(d)，判定本研究豁免审查。 图1｜研究设计。FGFR，成纤维细胞生长因子受体；LOT，治疗线次；SOC，标准治疗；TB，治疗区段。基线期从索引日前12个月开始，至索引日前1天结束。rwOS索引日定义为按癌种预设的最后SOC治疗线次（疾病特异性CGDB）或区段（泛肿瘤CGDB）中停止治疗的日期；rwPFS索引日为启动挽救治疗日期。如停止日期缺失，使用最后SOC线次或区段内末次治疗使用日期，如给药、医嘱或口服日期。 患者 纳入患者须在2011年1月1日或之后诊断晚期/转移性疾病时≥18岁，任何时候至少1份实体瘤标本存在FGFR改变，并有任一治疗线次或区段耗尽SOC的证据。FGFR改变定义为81种预设潜在FGFR驱动突变中至少1种，或保留完整激酶结构域的任意FGFR融合，或融合伴侣基因已命名且非FGFR、功能状态为已知或可能的FGFR重排，即与RAGNAR分析相同的突变/融合。SOC耗尽标准按癌种制定，在收集数据前依据临床合理性预设，反映研究开展时美国临床实践指南（补充表S1）。为与RAGNAR临床资料提供背景，仅纳入RAGNAR出现过的癌种（补充表S2）。 关键排除标准为任何时候出现FGFR耐药突变（补充表S3）；索引日前后5年内存在多原发肿瘤、膀胱或血液系统恶性肿瘤，或中枢神经系统转移；索引日及之前任何时候接受过厄达替尼（erdafitinib）、佩米替尼（pemigatinib）、英菲格拉替尼（infigratinib）、福巴替尼（futibatinib）或罗加替尼（rogaratinib）；或癌种未纳入RAGNAR。rwPFS分析排除标准为无挽救治疗证据、SOC耗尽至挽救治疗启动之间临床活动间隔＞90天、该间隔内接受FGFR抑制剂、末次门诊记录早于挽救治疗启动，或该癌种无FH进展评价。RAGNAR数据集包括主要BPC队列217例及胆管癌扩展队列35例。 结局 主要临床结局为rwOS及rwPFS。其他结局为晚期/转移性场景下SOC耗尽后至死亡的BSC系统治疗类型、SOC耗尽前的治疗线数和治疗区段数，以及索引日至挽救治疗启动的天数。探索性结局为SOC耗尽后的rwPFS。 分析 研究为描述性，不进行假设检验，因此未要求最小样本量，也未开展统计检验。使用Aetion Evidence Platform®及RStudio 4.1.2。连续变量用均值±标准差（SD）及中位数、四分位距（IQR）汇总，分类变量用频数及百分比汇总。 跨癌种及按具体癌种评价rwOS和rwPFS，使用Kaplan–Meier曲线汇总，采用等精度法的对数方法计算95% CI。rwPFS分析被视为探索性，因为真实世界进展评价时机及频率随诊疗者和患者症状不同，数据库未记录所有癌种的进展，而临床试验按固定间隔评价。也并非所有患者均评价进展，例如仅接受支持治疗而非挽救治疗者，预计不会进行进展评价；将其纳入PFS分析会造成偏倚。 若中位时间可估计，采用Kaplan–Meier估计量计算中位事件时间及95% CI。系统治疗类型分析仅使用疾病特异性CGDB患者资料；由于FH中治疗区段的探索性质，未使用泛肿瘤CGDB资料。 主要生存分析纳入延迟入组（图1B），因为部分患者在索引日后才满足条件，并从满足全部纳入标准的最晚日期开始随访。采用延迟入组模型减少不死时间偏倚：进入分析者必须生存足够长，才能满足全部条件且至少就诊2次；这段期间患者不可能死亡，因而称“不死”。延迟入组确保入队列前有足够基线临床活动及数据记录，改善基线特征可观察性及与纳入标准的一致性。 敏感性“界标”分析用于在不满足独立延迟入组时估计生存概率：排除索引日至第30天之间发生结局或删失者，处理左截断数据，而无需延迟入组建模有效性所需的入组时间与生存时间条件独立假设。该方法从索引日后第30天开始随访。测序前已发生目标事件或失访者，未被分析队列捕获。在延迟入组分析中，不能对测序前患者生存得出结论。 本真实世界研究反映FH-FMI CGDB中接受FGFR检测并具有FGFR改变患者的肿瘤类型分布。RAGNAR BPC每种癌种入组上限约30例，避免单一组织学占主导。因此，对真实世界数据加权，使其接近RAGNAR总人群，即BPC加胆管癌扩展队列的癌种分布。保留两数据集共有且两者样本数均≥5的癌种，任一数据集中＜5者排除。每个观察值权重为预期目标人群比例除以相应层中实际观察比例。加权Kaplan–Meier结果CI采用自助法或适当替代方法，如稳健方差估计。另开展不加权分析，纳入所有癌种全部合格患者，评价主要结果对权重选择的敏感性。 ECOG体能状态评分广泛用于肿瘤试验，但真实世界数据库较少收集。此外，本真实世界肿瘤电子病历主要并非为研究建立，故某些变量如ECOG评分可能缺失。ECOG缺失率高是肿瘤真实世界数据公认局限，体能状态常记录不完整或仅存在于非结构化病历中。因此，主要真实世界数据未限制ECOG评分。敏感性分析排除索引日前90天内最近一次ECOG评分非0或1者，评价更接近临床试验如RAGNAR的人群结局，以支持背景解释；同时承认该人群可能与真实世界队列存在系统性差异。 对＞10例的组，按预定疾病特异性CGDB分层，如肿瘤类型及FGFR改变类型，并采用主要方法分析。事后分析包括在最大癌种亚组胆管癌中，按FGFR改变类型（融合与突变）分层评价rwPFS。 结果 患者 分析人群数据集纳入18种癌症的230例患者，其中疾病特异性CGDB为161例、泛肿瘤CGDB为69例，用于除rwPFS以外的全部分析（补充图S1）。rwPFS数据集112例。平均年龄60.7岁（SD 11.9），女性62.2%，56.5%的ECOG评分为0或1（表1）。最常见转移部位为远处淋巴结33.0%、肺30.0%、肝27.4%、骨22.6%及腹膜17.8%。总体上，耗尽SOC时接受1、2、3、4、5及6线/区段者分别为163例（67.4%）、42例（18.2%）、11例（4.8%）、7例（3.0%）、5例（2.2%）及1例（0.4%）。 表1｜基线人口学及临床特征，第1部分。 表1（续）｜基线人口学及临床特征，第2部分。 表1（续）｜基线人口学及临床特征，第3部分。 表1（续）｜基线人口学及临床特征，第4部分。 表1（续）｜基线人口学及临床特征，第5部分。 表1（续）｜基线人口学及临床特征，第6部分。BPC，广泛面板队列；CCA，胆管癌；ECOG-OS，ECOG体能状态量表；FGFR，成纤维细胞生长因子受体；IQR，四分位距；LOT，治疗线次；NA，资料不可得；SD，标准差；SOC，标准治疗；TMB，肿瘤突变负荷；tTMB，组织肿瘤突变负荷。 表1（续）｜表注。a：类别并非互斥，患者可同时存在融合和突变，或多个FGFR突变。b：仅供研究的tTMB值，使用FMI最新研究用算法及当前参考注释，按各变异功能状态和属于体细胞而非胚系的可能性，回顾性为全部组织标本生成，包括医师报告未提供组织TMB者。该评分通常近似于全部标本使用同版本分析流程所得到的tTMB。c：组织标本检测时分析流程计算的tTMB浮点值，表示每Mb测序基因组中检出的非驱动体细胞编码突变数。医师报告完成前偶尔对分析流程生成评分作整理，但评分中未捕获这一整理。d：包括肾上腺、肾、肝、肺、卵巢、胰腺及脾转移。 各数据集癌种比例及相应权重见表2。总体68.3%存在FGFR融合，37.0%存在FGFR突变（表1）。各癌种融合与突变比例分别为：乳腺癌70.6%与29.4%，胆管癌84.5%与20.2%，子宫内膜癌8.3%与91.7%，胃癌、食管癌及胃食管癌75.0%与33.3%，胶质瘤90.0%与15.0%，非小细胞肺癌50.0%与55.0%。最常见改变为FGFR3-TACC3，45例（19.6%），其次为FGFR2-BICC1，30例（13.0%）。 表2｜肿瘤类型频率及分析加权，第1部分。 表2（续）｜第2部分及表注。BPC，广泛面板队列；NA，不适用。a：“其他”指RAGNAR中存在、但Flatiron Health中未出现或不足5例的癌种，包括腺样囊性癌1例、基底细胞癌1例、结膜表皮样癌1例、胃肠道间质瘤1例、生殖细胞肿瘤1例、间皮瘤1例、甲状旁腺癌1例、唾液腺癌5例、睾丸癌1例、胸腺癌1例及甲状腺癌1例。权重为RAGNAR数据集比例除以真实世界数据集比例。加权使分布接近RAGNAR，包括索引日后才满足纳入条件、并从满足全部条件的最晚日期开始随访的真实世界患者。 表2（续）｜续表注。Flatiron Health中不足5例的癌种未纳入加权。Flatiron Health数据集中合并膀胱及十二指肠肿瘤；由于各癌种均不足5例，未纳入加权。 真实世界总生存期 主要分析（n＝203）跨癌种中位rwOS为183天（95% CI：148～236；IQR：75～432）（图2A）。按癌种分层，中位rwOS从胃癌及食管癌患者（n＝20）的86.0天（95% CI：41～不可得），至子宫内膜癌患者（n＝12）的365天（95% CI：299～不可得）（补充图S2）。按入组时FGFR改变分层，融合患者（n＝152）中位rwOS为161天（95% CI：106～212），突变患者（n＝82）为236天（95% CI：149～372）（补充图S3）。 图2｜真实世界总生存期。CI，置信区间；ECOG-PS，ECOG体能状态量表；延迟入组，患者索引日后满足条件，并从满足全部纳入标准的最晚日期开始随访；加权，按RAGNAR目标人群分布对真实世界数据加权；rwOS，真实世界总生存期。主要分析为加权且延迟入组，任一数据集不足5例的癌种不纳入加权。不加权分析不按RAGNAR分布加权。界标分析排除索引日至第30天出现结局或删失者，以处理左截断数据，无需入组与生存时间条件独立假设。ECOG分析排除索引日前90天内最近一次评分非0或1者。样本量不同，是因为事件时间分析中部分患者因加权排除小样本癌种、在索引日或之前死亡/删失，和/或延迟入组日位于删失事件之后而被删除。由于采用延迟入组模型，患者在延迟入组日才进入风险集，因此0时点风险人数可能与总n不同，反映部分患者当时尚未进入风险集。 不加权敏感性分析（n＝223）中，中位rwOS为173天（95% CI：148～226；IQR：70～437）（图2B）。敏感性界标分析中位rwOS为191.0天（95% CI：154～266）（图2C）；排除索引日前90天内最近一次ECOG评分非0或1者后，为232.0天（95% CI：183～414）（图2D）。 真实世界治疗模式 疾病特异性CGDB的161例中，从晚期/转移性一线治疗至SOC耗尽，全部接受化疗，17.4%接受免疫治疗，分别不足10%接受激素治疗或临床试验药物，不足1.5%接受抗体偶联药物或α/β发射治疗（表3）。生物及非生物靶向治疗比例分别为11.8%和6.8%。从BSC至死亡，65.2%接受化疗，16.1%免疫治疗，15.5%临床试验药物，分别不足6%激素治疗或抗体偶联药物，无人接受α/β发射治疗。生物及非生物靶向治疗分别为9.3%及21.7%。182例接受挽救治疗者，自索引日至启动挽救治疗中位25天，原文报告范围10.50～50.25天。按癌种的治疗模式见补充表S4。 表3｜真实世界系统治疗模式，第1部分。 表3（续）｜第2部分及表注。IQR，四分位距；LOT，治疗线次；SD，标准差；SOC，标准治疗；TB，治疗区段。a：由于Flatiron Health数据中治疗区段具有探索性，仅纳入疾病特异性CGDB。b：类别非互斥，患者可在同一线或多线间接受多种治疗。c：贝伐珠单抗、bevacizumab-awwb、bevacizumab-bvzr、西妥昔单抗、olaratumab、帕尼单抗、帕妥珠单抗、雷莫西尤单抗、曲妥珠单抗、trastuzumab-anns或trastuzumab-dkst。d：阿贝西利、阿法替尼、阿培利司、阿伐替尼、达拉非尼、达沙替尼、厄达替尼、厄洛替尼、依维莫司、拉帕替尼、仑伐替尼、奥拉帕利、奥希替尼、哌柏西利、帕唑帕尼、佩米替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼、索拉非尼、舒尼替尼或替西罗莫司。 真实世界无进展生存期 主要分析采用加权及延迟入组，n＝83，中位rwPFS为87天（95% CI：63～196；IQR：43～238）（图3A）。按癌种的不加权、延迟入组敏感性分析中，胆管癌（n＝49）为87天（95% CI：60～196；IQR：37～198）（图3B），胶质瘤（n＝11）为59.5天（95% CI：41～不可得；IQR：41～200）（图3C）。事后分析进一步按FGFR改变类型分层，不加权并采用延迟入组；融合（n＝65）中位rwPFS为193.0天（95% CI：148～327），突变（n＝13）为685天（95% CI：236.0～不可得）（图3D）。 图3｜真实世界无进展生存期。CI，置信区间；FGFR，成纤维细胞生长因子受体；rwPFS，真实世界无进展生存期。主要分析为加权、延迟入组，使分布接近RAGNAR；包括索引日后满足条件，并从满足全部条件的最晚日期开始随访者；任一数据集中不足5例的癌种不纳入加权。不加权分析不按RAGNAR分布加权。界标分析排除索引日至第30天出现结局或删失者，处理左截断数据，无需入组与生存时间条件独立假设。ECOG分析排除索引日前90天内最近一次评分非0或1者。 讨论 多数非尿路上皮癌中FGFR改变罕见，支持不限癌种研究设计。本研究描述230例FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后的治疗及结局，凸显预后不良，以及改善治疗的高度未满足医疗需求。此外，将结局与RAGNAR临床试验结果放在背景中解释，提示选择性FGFR抑制剂厄达替尼可能改善结局，该试验中位OS为18.1个月。较差结局凸显对耗尽全部SOC人群实施随机分组的困难。我们既往已在真实世界数据集中评价FGFR改变的预后相关性，包括跨癌种比较有无FGFR改变患者的结局。本研究关注耗尽SOC后FGFR改变疾病的自然史。已有研究利用真实世界临床基因组数据库，考察特定疾病背景的FGFR改变，包括高危非肌层浸润性膀胱癌。至少一项分析探索了识别可能从FGFR靶向治疗获益患者的替代方法，进一步强调真实世界数据在理解FGFR生物学及治疗反应中的潜力。 本研究使用真实世界数据旨在补充RAGNAR前瞻性临床试验。结果还强调，在未满足需求显著、尤其是罕见生物标志物定义人群难以开展前瞻性随机研究时，真实世界证据可为单臂试验结果提供背景。 本真实世界研究68.3%患者为FGFR融合，37.0%为突变，与RAGNAR BPC的66%及35%相似。真实世界融合患者结局较突变差，总体rwOS为161比236天，胆管癌中rwOS也为161比236天、rwPFS为193比685天。相反，临床试验中融合患者的结局与突变相似或更好。Ⅱ期剂量递增/扩展FIGHT-101试验，在分子未筛选的晚期恶性肿瘤患者（N＝128）中评价佩米替尼，融合/重排20例ORR为25.0%，突变13例为23.1%，中位PFS分别为5.7及5.0个月。RAGNAR中，融合ORR为32.6%，突变为25.3%。此外，英国单一机构FGFR靶向Ⅰ期和/或Ⅱ期试验54例中，重排患者ORR为38%，优于扩增或突变的各25%。由于患者人群及研究开展不同，包括设计、时间、地区、癌种及FGFR改变类型，应谨慎解释。 鉴于不同癌种FGFR改变的自然史及预后影响具有异质性，合并OS估计应谨慎解读。因此报告了癌种特异结局，不同组织学间变异显著。采用组织学加权及敏感性分析等方法减少异质性影响，结果一致。广泛纳入是捕获罕见恶性肿瘤FGFR改变病例，并与RAGNAR不限癌种设计一致所必需的。 本研究约三分之二合格患者耗尽SOC时接受1线/区段，近五分之一接受2线，约十分之一接受≥3线。疾病特异性CGDB全部161例从晚期/转移性一线治疗至SOC耗尽均接受化疗，17.4%及11.8%还接受免疫治疗及生物制剂。分别不足十分之一接受激素、非生物制剂或临床试验药物。抗体偶联药物或α/β发射治疗罕见。从BSC至死亡，近三分之二接受化疗，约五分之一非生物制剂，较少使用免疫、临床试验药物、生物制剂、激素或抗体偶联药物，无人接受α/β发射治疗。这反映研究期间相应癌种可用的各种SOC方案。耗尽SOC后诊疗模式提示，多数患者获提供某种挽救性系统治疗，最常为化疗。但疗效有限、结局较差，强调耗尽SOC后改善治疗的需求、挽救系统治疗获益有限，以及向这些患者提供新药临床试验选择的重要性。 虽然某些癌种FGFR改变更常见，但总体仍罕见，或因缺乏检测而未知。本研究的优势是能检索大型数据库，识别较多患者进行评价。本研究癌种分布反映FGFR改变晚期/转移性实体瘤真实世界人群。 除优势外，也必须承认局限。患者可能失访，尽管采用外部来源补充死亡信息，仍可能低估死亡率。与所有电子病历真实世界来源一样，FH-FMI CGDB存在关键变量捕获不完整或缺失、机构间记录差异，以及结构化和非结构化资料提取中的错误分类或测量误差。延迟入组排除了部分患者索引日后早期人时，可能影响估计，使OS较短。另外，真实世界进展评价频率较低，可能人为抬高rwPFS，不能直接比较rwPFS和PFS，因此本研究仅用于为RAGNAR BPC提供背景。虽然部分基线特征相近，如融合比例各约69%、突变比例31%比37%，其他特征（表1）及研究开展（补充表S5）不同。但许多差异已在真实世界分析中处理、通过敏感性分析评价，或两者兼有。 RAGNAR要求ECOG 0分（32%）或1分（67%），而本主要真实世界队列不限制基线评分，0分22%、≥1分50%、缺失28%。限于基线ECOG 0～1分后，rwOS为232.0天，提示基线预后更差的ECOG≥2患者结局更差。两研究癌种类型和分布也不同，部分RAGNAR癌种未包含于FH-FMI CGDB，反之亦然。为处理此问题，真实世界研究仅纳入RAGNAR癌种，并加权使癌种分布接近RAGNAR。不加权敏感性分析中位rwOS为173天，主要加权分析183天，提示主要发现不一定依赖RAGNAR的精确癌种分布。 此外，RAGNAR索引日为启动厄达替尼日期，本真实世界为最后SOC线次或区段中停药日期，因此真实世界索引日至后续治疗启动存在额外“间隔时间”，增加真实世界生存结局时间，可能使其更好。RAGNAR患者在接受厄达替尼时入组，而真实世界在SOC耗尽日入组。RAGNAR患者选择参加试验，并在SOC后生存足够长以符合入组条件，因此两人群BSC治疗数量和/或至挽救治疗启动时间可能不同。最后，真实世界研究纳入延迟入组模型；在不满足独立延迟入组情况下估计生存概率的敏感性分析中，中位rwOS为191.0天，提示主要分析中潜在违反延迟入组假设的影响较小。 总之，这些真实世界生存及治疗模式结果强调，FGFR改变晚期/转移性实体瘤患者耗尽SOC后预后不良，改善治疗的未满足医疗需求高。将真实世界结局与RAGNAR结果置于背景中解释，提示接受选择性FGFR抑制剂厄达替尼的试验患者结局可能更好。此外，耗尽SOC后的真实世界结局，也可能解释为何这一人群随机对照试验难以实施。 我司实体瘤1299基因检测覆盖FGFR1-4基因全编码区（CDS），以及FGFR1-3关键内含子，可在DNA层面检测FGFR1-3相关融合，可助力临床诊疗；实体瘤272基因检测PLUS覆盖FGFR2基因全编码区（CDS），FGFR1/3/4基因热点区域，以及FGFR1-3关键内含子，可在DNA层面检测FGFR1-3相关融合，也可辅助临床诊疗。 若关注RNA层面融合检测，可在上述项目基础上增选实体瘤1560基因融合RNA检测项目，基于RNA-based NGS测序+杂交捕获建库技术，检测含FGFR1-4相关融合在内超过1560种已知融合和数百个基因相关的未知融合，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。 文献来源 Demirdjian L, Sweiti H, Harvey R, et al. A real-world study of patients with FGFR-altered advanced solid tumors after exhaustion of standard-of-care treatment. Cancer Research Communications. 2026. doi:10.1158/2767-9764.CRC-26-0233. 本文仅供医学专业人士参考，不代表本平台观点。 原文下载链接：A real-world study of patients with FGFR-altered advanced solid tumors after exhaustion of standard-of-care treatment.pdf 往期推荐 ●会议回顾 | 绘真医学助力“妇科肿瘤精准治疗新进展学术会议——济南站”圆满落幕 ●警惕“摄碘但进展”！国内首例RET融合放射性碘难治分化型甲状腺癌17岁患者，塞普替尼治疗后再分化重获摄碘，剂量降至2/3 PR仍维持15个月 ●局晚和转移性前列腺癌瘤内HPV DNA检出率14.6%和18.5%，亚洲人更常见，与更具侵袭性病理表型相关，仅检出不能证明转录活跃感染或驱动癌变 ●基因重排检出率78.9% vs. 45.7%！BRAF野生型甲状腺乳头状癌病理预筛选引导RNA测序，富集NTRK、RET、ALK等潜在治疗靶点 绘真医学坐落于美丽的金鸡湖畔，处于被称为中国“生物硅谷”的中国-新加坡合作苏州工业园区中心，依托国外顶尖学府归国科学家团队建立起先进的检测与研发平台，配备有国际顶级的软硬件设施、严谨的质量管理体系，以及先进的大数据分析处理系统。 绘真医学在苏州和北京分别拥有2700平米和1200平米的临床检测与研发大楼、百余名检测研发人员及覆盖全国的销售网络，全面开展肿瘤、感染性疾病、遗传及代谢性疾病检测,与卫生、疾控部门及各大医院开展广泛合作。 我司具有临床基因扩增资质、Ⅱ级生物安全实验室资质、美国病理学家协会（CAP）认证证书；拥有国内发明专利17项，实用新型专利14项，软件著作权23项，合计国内授权专利54项，申请受理中专利64项，并以满分成绩通过2026年卫健委临检中心组织的室间质评和2026年美国CAP权威室间质评（NEO-A 2026、NEO-A/B 2025、RNA-A 2025、NGSST-A/B 2025）。 使命：“智慧赋予希望”！ 愿景：“描绘本真，健康护航”！ 本文仅供相关专业人员学习参考之用，文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。 文中图片来源于网络，如有侵权请联系删除！

一、新药名称的产生过程 一款药物从研发到走向市场，其名称会经历多个阶段的演变。药物的研发是一个周期长、投入高、风险高的过程，通常分为药物探索发现即研究阶段、临床前研究、临床研究、上市审批及上市后阶段阶段。当实验室获得目标化合物并确认其化学结构后，会根据国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的有机物命名法给化合物命名即化学名，确认有进一步开发价值时，研发机构会赋予其内部研发代号。当药物进入后期临床试验并展现出潜力时，就需要一个更正式统一的名称。通常在I/II期临床试验时，研发机构会向美国命名委员会（USAN）或世界卫生组织（WHO）申请国际非专有药名（INN），获得核准后即为该药物的通用名。而当药物到了III期临床实验或即将上市申请时，制药公司会为它取一个独特的商品名，并提交监管机构审批。最终，药物在市场中使用商品名，而通用名则成为该成分的法定名称。 （一）各名称的使用顺序 研发代号在临床试验I/II期频繁使用，逐渐退出的标志是通用名的正式批准，大约在II期临床结束、进入III期关键临床的时候，通用名已经正式批准。此后，在国际期刊发表论文、撰写III期临床试验方案时，官方要求使用通用名而非研发代号。当药物获批上市后，其药品说明书、包装盒、广告上只会出现通用名和品牌名，研发代号彻底完成历史使命，被弃用。 【举个例子】 肺癌靶向药物奥希替尼 化学名：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺 研发代号：AZD9291 通用名：Osimertinib奥希替尼 商品名：Tagrisso泰瑞沙 （二）各名称的特点 化学名是根据药物的化学结构式、化学成分命名，是药品最原始、最专业的名称，能精准描述药物的分子结构，通常冗长复杂、专业性极强，日常就医购药一般不使用，主要出现在药品说明书上。 研发代号是药物在研发阶段（如实验室研究、临床试验阶段）为方便内部管理而赋予的临时编号或代号。具有临时性、内部性，随着药物研发进程、确定通用名/商品名及获批上市后，研发代号通常会被取代，不再使用。 通用名是在化学名的基础上，由国家药品监督管理局统一规范、简化制定的法定名称，也是国际非专利药品名称（INN）。具有以下几个特点： （a）通用性：是全球范围内通用的药品名称，不受国家、地区或生产企业限制。无论在哪个国家或地区，同一药品的通用名保持一致，便于国际间药品信息交流与识别。 （b）唯一性：每种药品只能有一个通用名，由国家药典委员会或国际非专利名称（INN）等标准化机构严格制定，确保药品成分、功效等核心信息的唯一性和准确性。 （c）标准化：遵循严格的命名原则和规范，通常反映药品的主要成分、化学结构或药理作用。 （d）稳定性：通用名相对稳定，不会因生产企业、市场推广等因素而改变。即使药品的生产厂家、包装或商品名发生变化，通用名始终保持不变。 商品名是药品生产企业为了区分产品、打造品牌、方便市场销售等，向监管部门申请注册的专属品牌名称。通常同一种通用名的药物，会因为生产厂家的不同有不一样的商品名；具有品牌属性，经注册后具有专属性，受商标法保护，只能由该药品的拥有者和制造者使用；名称通常建议顺口、便于记忆，不直接反映药品的化学成分和疗效。 二、通用名命名规则 中国药品通用名（China Approved Drug Names，CADN）：以化学药品为例，根据2006年发布的《中国药品通用名称命名原则》，化学药品的原料药英文通用名尽量采用国际非专有药名（INN），中文通用名尽量与英文名对应，可采用音译、意译或音、意合译；制剂通用名则以“原料药名称+剂型名”为基础，剂型基本来源为《中国药典》。对单抗而言，《对我国单克隆抗体类药物通用名称命名的建议》中提到，我国单克隆抗体命名在《国家药品标准工作手册》的基础上，参照了 WHO 协调制定的单克隆抗体类药物国际非专有药名（INN）。总的来说，我国上市药品的通用名称是以INN为基础、根据国内药品特点进行命名、并经过国家监管部门批准的药品法定名称，是同一种成分或相同配方组成的药品在中国境内的通用名称。 国际非专有药名（International Nonproprietary Name，INN）：药物研发机构向世界卫生组织WHO申请后获得核准的药品正式名称，由WHO审核批准后使用，可确保同一药物在各种场合（药典、产品信息、药品法规、科学文献、广告等）使用的名称一致。 通用名通常由三部分构成：前缀、词干以及词尾。根据一个药物的通用名能看出哪些信息呢？——药物靶点、药物类别。肿瘤靶点药物通用名的命名规则主要可以分为两大类进行描述：小分子抑制剂和单克隆抗体。 单克隆抗体一般以“-mab”（monoclonal antibody）为词尾，有特定的词干表明靶点、种类。 （一）小分子抑制剂 小分子抑制剂一般以“-ib”（inhibitor）为词尾，有特定词干表明靶点。莫司类药物（mTOR抑制剂，依维莫司Everolimus），恩杂鲁胺（AR抑制剂，Enzalutamide）除外。下表对常见小分子抑制剂类型进行整理。例如替尼类药物为酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs ），tinib为Tyrosine Kinase Inhibitors的简写，中译为替尼，药物种类最多，根据不同的作用靶点可以细分为更多种类。 表1 小分子抑制剂分类 词尾 中译 药物分类 举例 -tinib 替尼 受体酪氨酸激酶抑制剂 Tyrosine Kinase Inhibitors Osimertinib奥希替尼、Afatinib阿法替尼 -ciclib 西利 周期蛋白依赖性激酶抑制剂Cyclin dependant kinase inhibitors Abemaciclib阿贝西利、Palbociclib哌柏西利 -rafenib 非尼 RAF抑制剂 Raf Kinase Inhibitors Dabrafenib达拉非尼、Vemurafenib维莫非尼 -lisib PI3K抑制剂 Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors Alpelisib、Inavolisib伊那利塞 -parib 帕利 PARP抑制剂 Poly-ADP-Ribose polymerase inhibitors Olaparib奥拉帕利、Niraparib尼拉帕利 -sertib 色替 丝氨酸/苏氨酸激酶AKT抑制剂Serine/threonine kinase inhibitors Capivasertib卡匹色替 -rasib 雷塞 KRAS G12C抑制剂 Ras Kinase Inhibitors Sotorasib、Fulzerasib氟泽雷塞、Garsorasib格索雷塞、Glecirasib戈来雷塞 -sidenib 尼布 IDH抑制剂 Isocitrate dehydrogenase inhibitors Ivosidenib艾伏尼布、Olutasidenib -zomib 佐米 蛋白酶体抑制剂 Proteasome Inhibitors Bortezomib硼替佐米、Ixazomib伊沙佐米 -degib 德吉 SMO/Hedgehog抑制剂Smoothened/Hedgehog Inhibitors Vismodegib维莫德吉、Sonidegib索立德吉 表2 替尼类药物分类 靶点 举例 EGFR Osimertinib奥希替尼、Afatinib阿法替尼、Almonertinib阿美替尼 HER2 Tucatinib、Pyrotinib吡咯替尼、Lapatinib拉帕替尼 ALK/MET/ROS1 Crizotinib克唑替尼、Alectinib阿来替尼、Ensartinib恩沙替尼 FGFR2 Pemigatinib佩米替尼、Futibatinib、Infigratinib RET Selepercatinib赛普替尼、Pralsetinib普拉替尼 NTRK1/2/3 Entrectinib恩曲替尼、Larotrectinib拉罗替尼、Zurletrectinib佐来曲替尼 VEGFR1/2/3等 Fruquintinib呋喹替尼、Anlotinib安罗替尼、Sunitinib舒尼替尼 c-KIT/PDGFRA Ripretinib瑞派替尼、Avapritinib阿伐替尼 RET/MET/c-KIT/VEGFR等多靶点 Lenvatinib仑伐替尼、Cabozantinib BCR-ABL Imatinib伊马替尼、Nilotinib尼洛替尼 BTK Ibrutinib伊布替尼、Zanubrutinib泽布替尼 MEK1/2 Trametinib曲美替尼、Binimetinib比美替尼 【 药物名称中的小彩蛋 】 （1）Vemurafenib维莫非尼：“Ve”表示缬氨酸（V）突变成谷氨酸（E），“mu”表示突变（mutation） （2）Dasatinib达沙替尼：“Das”是为了纪念百时美施贵宝公司研究员Jagabandhu Das在早期化学结构上做出关键建议，极大地提高了药物活性，改善其物理特性，使Dasatinib成药存在可能。 （3）Imatinib伊马替尼：Imatinib最初命名为Zimatinib，以纪念对该药研发贡献卓著的诺华科学家Zimmermann和Alex Matter，但美国药品通用名委员会不鼓励以“Z/X”开头的名字，同时可能是为了避免与啤酒替代品“Zima”混淆，最后去掉“Z”。 （二）单克隆抗体 单克隆抗体（mAb）的通用名主要由世界卫生组织（WHO）制定的国际非专利药品名称（INN）系统规范，中国药品通用名（CADN）基本与之保持一致。随着抗体技术的发展，命名规则也经历了几次演变。 （1）2017年4月前，单抗的通用名由前缀+亚词干A+亚词干B+词尾组成。其中前缀可自由发挥，要求是可区分和易拼读；亚词干A表明单抗的作用目标类型（分子、细胞、器官）；亚词干B表明单抗的免疫球蛋白序列的物质来源；词尾-mab，中文对应单抗。 反应药物作用目标的亚词干A 亚词干A 作用目标 中译 -(a)nibi- angiogenesis inhibitor 血管生成抑制剂 -b(a)- bacterial 细菌 -c(i),-ci(r)- cardiovascular 心血管 -fun(g)- fungal 真菌 -k(i)- interleukin 白细胞介素 -le(s)- inflammatory lesions 炎性病变 -l(i)-利 immunomodulator 免疫调节剂 -n(e)- neural 神经 -s(o)-索 bone 骨骼 -tox(a) toxin 抗毒素 -t(u)-妥 tumor 肿瘤 -v(i)-韦 viral 病毒 反应药物药物治疗肿瘤类别的亚词干A 亚词干A 作用目标 中译 -co(l)- Colon 结肠 -go(l)- Testis 睾丸 -go(v)- Ovary 卵巢 -ma(r)- Mammary 乳腺 -me(l)- Melanoma 黑色素瘤 -pr(o)- Prostate 前列腺 -tu(m)- miscellaneous 其他肿瘤 反应药物来源的亚词干B 亚词干B 来源 中译 -a- rat 大鼠 -axo- rat/mouse 大鼠/小鼠嵌合体 -e- hamster 仓鼠 -i- primate 灵长类动物 -o- mouse 小鼠 -u- fully human 人类 -xi-昔 chimeric 嵌合体 -xizu-昔珠 chimeric/humanized 嵌合体与人源化结合 -zu-珠 humanized 人源化 【 举个例子 】 （2）2017年4月-2021年11月，随着研究的深入，科学家们逐渐发现可变区的人源化水平与免疫原性无关，遂移除来源部分，命名构成变为前缀+亚词干+词尾。 亚词干 单词 中译 -ami- serum amyloid protein/amyloidosis 血清淀粉样蛋白/淀粉样变性 -ba- bacterial 细菌 -ci- cardiovascular 心血管 -de- metabolic or endocrine pathways 代谢或内分泌途径 -fung- fungal 真菌 -gros- skeletal muscle mass related growth factors and receptors 骨骼肌质量相关生长因子和受体 -ki- interleukin 白细胞介素 -li- immunomodulating 免疫调节剂 -ne- neural 神经 -os- bone 骨骼 -ta- tumour 肿瘤 -toxa- toxin 毒素 -vet- veterinary use 兽用 -vi- viral 病毒 【 举个例子 】 （3）2021年，WHO对INN命名规则进行了重大改革，一方面修改了亚词干、词尾部分，另一方面停止使用“-mab”词尾，使用更为细分的“-tug, -bart, -mig, -ment”。 亚词干 单词 中译 -ami- serum amyloid protein/amyloidosis 血清淀粉样蛋白/淀粉样变性 -ba- bacterial 细菌 -ci- cardiovascular 心血管 -de- metabolic or endocrine pathways 代谢或内分泌途径 -eni- enzyme inhibition 酶抑制 -fung- fungal 真菌 -gro- growth factor and growth receptor 骨骼肌质量相关生长因子和受体 -ki- cytokine and cytokine receptor 细胞因子与细胞因子受体 -ler- allergen 过敏原 -sto- immunostimulatory 免疫刺激性 -pru- immunosuppressive 免疫抑制性 -ne- neural 神经 -os- bone 骨骼 -ta- tumour 肿瘤 -toxa- toxin 毒素 -vet- veterinary use 兽用 -vi- viral 病毒 【 举个例子 】 【 列举近六年部分新规发布后上市的抗体药物 】 2021年 Tezepelumab-ekko、Tralokinumab-ldrm、Envafolimab、Sugemalimab 2022年 Ormutivimab、Relatlimab、Teplizumab、Spesolimab、Sutimlimab-jome、Serplulimab、Pucotenlimab、Ripertamab 2023年 Elranatamab-bcmm、Talquetamab-tqvs、Glofitamab-qxbm、Epcoritamab-bysp、Mirikizumab-mrkz、Bimekizumab、Nirsevimab-alip、Pozelimab-bbfg、Socazolimab 2024年 Tarlatamab-dlle、Crovalimab-akkz、Donanemab-azbt、Nemolizumab-ilto、Axatilimab-csfr、Lebrikizumab-lbkz、Marstacimab-hncq、Zolbetuximab-clzb、Zanidatamab-hrii 2025年 Recaticimab、Garadacimab、Finotonlimab、Linvoseltamab、Nipocalimab、Telisotuzumab Vedotin、Clesrovimab、Suvemcitug、Becotatug Vedotin、Firsekibart 2026年 Libevitamab 【2021年修改了单抗命名规则，为什么现在获批上市的单抗多数还是以mab结尾？】 主要是药物通用名申请/审批时间点和审批机构规则执行差异的原因。 （1）通用名申报周期一般早于新规强制实施节点，INN命名新规2021年11月发布，但药物通用名的申请和确定发生在更早之前，创新药在临床试验阶段就会确定INN名称。命名遵循旧版规则，不会被追溯改名。 （2）新药研发周期长：从获得INN命名到最终获批上市，通常需要数年时间。新规生效后命名的药物，很多还在临床试验阶段，尚未获批上市。 （3）执行时间差：INN的新规则由世界卫生组织发布，各国监管机构在药品审批时，对名称的采纳和执行有一个过渡期。 随着更多机制、种类的药物被研发出，药物的形式也会不断变化，相应的命名规则也会与时俱进不断更新。