Ripretinib

自古便有巾帼不让须眉一说，的确，在以男性为主导的经济活动环境中，能杀出重围的女企业家个个都身怀绝技、武艺超群。纵观国内制药企业，女创始人、女企业家不在少数，特别是在Biotech行业，更是群星璀璨，闪亮夺目。在大浪淘沙的当下，这些“女神”掌舵的药企似乎走得更加坚定，也更加稳当。比“一哥”更凶猛要说中国制药行业最著名的“夫妻店”，非恒瑞与翰森莫属。钟慧娟原是一名中学化学老师，后创立翰森制药，经30余年打拼，带领翰森制药成为全球知名的医药企业，是目前医药行业最具影响力女性领袖之一。钟慧娟来源：翰森制药官网如果说恒瑞医药像一头老实本分的老黄牛，那么在钟慧娟掌舵下的翰森制药就是一头迅猛凌厉的花豹。虽然这两年的估值较巅峰期回撤了不少，但在研发上，翰森制药正在四处攻城掠地，突飞猛进。在两三年前，翰森制药是国内BD市场上最具活力的头部药企之一，且关注的都是国际最前沿的生物科技，多笔数额巨大的License-in让人见识到了钟慧娟的魄力。2021年10月，翰森制药与OliX Pharmaceuticals签署许可和合作协议，在中国发现、开发和商业化针对关键靶向适应症的siRNA疗法；几乎在同一时间，翰森制药又与Silence Therapeuticsplc订立独家许可合作协议，双方基于Silence独有的mRNAi GOLD平台合作开发针对三个未披露靶点的siRNA药物。这两项合作协议交易总额高达17.7亿美元。然而进入2023年，翰森制药的转变令人侧目，可以说整个2023年的License-out事件中，翰森制药的ADC授出最让人意外。2023年10月，翰森制药就B7-H4 ADC产品HS-20089与GSK达成大中华地区以外权益合作，首付款8500万美元，交易总额15.35亿美元；两个月后，翰森制药另一款B7-H3 ADC产品HS-20093再次与GSK达成合作，首付款1.85亿美元，交易总额17.1亿美元。与GSK的这两笔交易总额，高达32.8亿美元。“进出”之间，翰森制药的实力已尽彰显。翰森制药已商业化的产品阿美乐、豪森昕福、恒沐等占市场份额越来越大，2023年，其创新药营收占比突破60%并持续攀升，标志着翰森制药成功转型为一家专注于开发和销售创新药物的创新型生物制药企业；在研管线中的B7-H3 ADC、HS-10380、HS-20094等竞争力十足。截至目前，翰森制药共有超过30个创新药项目正在开展40余项临床试验，覆盖siRNA、单抗、ADC、双抗及融合蛋白等国际前沿技术领域，形成了梯队化产品管线，并涵盖多个具有FIC/BIC潜力品种。可以说，在国内像翰森制药这般时刻保持“凶猛”姿态的的Big Pharma，绝无仅有。享受过程的创业者说起杜莹，冠于其“中国生物医学界最强女性”称号，应该没什么异议。早在1994年，博士毕业后的杜莹便在美国辉瑞开始了自己生物医药领域的职业生涯；2002年，杜莹归国创办了和记黄埔，并带领其成功在英国上市，成长为中国新药研发的领军企业；2012年，杜莹加入红杉资本中国基金，担任董事总经理主管医疗健康产业的投资，在两年的任期内，其领导的投资都取得了显著的回报；2014年，杜莹创立再鼎医药并于三年后带领企业在纳斯达克上市，成为当时从创立到上市时间最短、市值最高的生物医药公司。杜莹博士来源：再鼎医药官网不知不觉间，再鼎医药来到成立十周年的时刻。经过十年的发展，再鼎医药已今非昔比。2023年，再鼎医药全年产品总收入为2.67亿美元，同比增长25%；净利润亏损3.35亿美元，收窄24.51%。作为国内License-in模式的鼻祖，再鼎医药正在用业绩进一步证明这一模式的先进性。目前，再鼎医药已有5款产品进入商业化阶段，包括尼拉帕利（则乐）、爱普盾、甲苯磺酸奥马环素（纽再乐）、瑞派替尼（擎乐）和艾加莫德α注射液（卫伟迦）。后续研发管线，有超过50+正在进行或计划进行的临床研究，其中有13种产品处于后期临床开发阶段；已有舒巴坦钠-度洛巴坦钠、艾加莫德皮下注射剂型和瑞普替尼的注册申请审评进行中；预计2024年将提交多至四个新的上市申请，包括：FcRn拮抗剂艾加莫德（Efgartigimod）皮下注射剂型治疗慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）、KRAS G12C共价抑制剂Adagrasib二线治疗非小细胞肺癌、靶向TF的ADC产品Tivdak治疗子宫颈癌、肿瘤电场疗法（TTFields）治疗非小细胞肺癌。这些成绩已经完胜国内大部分Biotech，但是再鼎医药依旧未停止前进的脚步，正在逐步从Licnese-in为主转入“引进+自研”阶段，争取在未来3年推出7款新产品，并在2028年实现15种商业化产品组合。详见药渡Daily文章《喜获丰收的再鼎医药》。从杜莹博士的经历看，正如其所说的那样：“我经历过繁华，也享受达到顶点。但爬山不只是为了到达顶点，过程更重要。我希望人生每走一步，宽度都在增加，这既是一种自我实现，也给社会创造了价值。”即将到来的高光时刻2024年，或将是康方生物的“高光时刻”。而康方生物发展至今，如此勇猛，或许掌舵人夏瑜当初也未曾想到。夏瑜博士进入制药行业后，曾在美国PDL BioPharma（现Abbvie）、德国Bayer、CrownBio（中美冠科）等跨国制药公司经历了深度参与再到领导创新药物的开发。在中美冠科担任生物制药部高级副总裁期间，中国药物创新的严重缺失、中国患者无法第一时间获得世界前沿技术开发的新药，给了夏瑜博士很深的感触，也激发了她与伙伴们创办了康方生物，希望做自主研发具有国际领先水平的新药，让中国的患者可以最快速度用上全球最好的、最创新的药物。夏瑜博士来源：康方生物官网如今康方生物已经走过了12个年头，目前接近400亿港元的市值以及在Biotech估值回撤市场大环境下的坚挺已充分证明了康方生物的成功。然而康方生物真正的“大招”还在蓄力，要说2024年最值得期待的新药，一定包括了康方生物的这三款重磅伊努西单抗、依若奇单抗和依沃西单抗。伊努西单抗（AK102）是康方生物与东瑞制药共同开发的创新PCSK9单克隆抗体，基于优异的数据，2023年6月，伊努西单抗上市许可申请（NDA）已获受理，用于两项适应症的治疗：原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）。依沃西单抗（Ivonescimab，AK112）是康方生物自主研发的人源化IgG1-ScFv结构的双特异性单克隆抗体，可同时靶向PD-1和VEGF-A。在中国，依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的NSCLC的NDA已获受理；另外还有3项NSCLC适应症已处于III期临床；在海外，两项NSCLC适应症已处于III期临床，包括依沃西联合化疗和依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗。这款50亿美元License-out的重磅双抗，撑起了康方生物市值的半边天，非常值得期待。依若奇单抗的想象力，不会比依沃西单抗来得差。依若奇单抗（IL-12/IL-23，AK101）是康方生物自主研发的新型全人源的IL-12/1L-23(白介素-12/白介素-23)单克隆抗体，能特异性结合人IL-12/IL-23p40亚基，通过抑制Th1和Th17介导异常免疫反应。作为首个申报上市的以IL-12/IL-23为靶点的国产创新专利药，依若奇单抗有望取得先发优势，再加上目前国内市场生物制剂仍处于早期市场开发阶段，渗透率较低，依若奇单抗的未来市场潜力巨大。希望康方生物能够在夏瑜博士的带领下，继续扛起国内双抗研发大旗，精准组合，强势突破。进入2.0时代2023年的《财富》中国最具影响力的商界女性榜（Most Powerful Women）中，诺诚健华联合创始人、董事长兼首席执行官崔霁松博士继2020年、2022年获此殊荣后再次荣登这一权威榜单。崔霁松博士拥有超过25年的医药研发及企业管理经验，曾任职于Merck、PPD旗下的保诺公司，成功领导多项创新药的开发和产品转化。在崔霁松博士的领导下，诺诚健华自2015年创立以来，从最初的十几人团队发展成为中国生物医药版图上的重要力量。崔霁松博士来源：诺诚健华官网诺诚健华像极了百济神州，就连当家产品奥布替尼也同是BTK抑制剂。2023年4月，在已有复发或难治CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）以及复发或难治MCL（套细胞淋巴瘤）两项适应症的基础上，奥布替尼再获得国家药监局批准用于治疗复发或难治性MZL（复发难治性边缘区淋巴瘤），是截至目前中国首个且唯一获批针对MZL适应症的BTK抑制剂。与国内已上市的其他三款BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼）相比，奥布替尼只对BTK这一个激酶有显著抑制，具有很好的临床疗效和安全性。具体来说，诺诚健华正在进行奥布替尼对CLL/SLL一线治疗的注册性III期临床试验，2023年上半年患者招募已完成，预计2024年提交新药上市申请（NDA）；在美国，针对复发或难治性MCL的注册性II期临床试验患者招募已经于2023年上半年完成，预计于2024年年中向美国FDA提交NDA。尽管目前诺诚健华的在研产品管线覆盖了血液瘤、自身免疫性疾病和实体瘤三大领域，但从战略布局来看，其在血液瘤领域的布局最多，如诺诚健华第二款基石产品Tafasitamab联合来那度胺，已在美国及欧洲获批上市用于复发或难治性DLBCL；在研产品涵盖了多种重要的血液肿瘤靶点。在2到3年的时间里，第二款产品Tafasitamab预计在中国获批上市，两个实体瘤产品ICP-723、ICP-192会获批上市；在3到4年内，奥布替尼用于自身免疫性疾病的适应症ITP（原发免疫性血小板减少症）、SLE（系统性红斑狼疮）等能够获批上市，MS（多发性硬化症）能够继续在全球进入III期进行探索，ICP-332、ICP-488将有一个甚至多个适应症在中国获批上市。正在进入2.0的发展阶段的诺诚健华，非常值得期待。结语除了上述四位女性创始人，在中国制药行业还有诸多闪亮的玫瑰在时代洪流中熠熠生辉。活跃在中国制药业的女性再次用行动证明，性别和年龄不能成为定义成功的标准，也不会成为成功的绊脚石。在过去一年的“寒冬”里，我们甚至看到了这些女性企业家掌舵的企业，正在不断创造更大的成功，承担更多的社会责任。中国制药行业的发展，需要更多女性的力量。参考资料各大公司官网、公告、年报等《摘“B”之后“现金玩家”诺诚健华想要成为生物制药公司》，每日经济新闻，2023-09-06《夏瑜：不为自己设限，做一个Biopharma的好舵手》，康方生物，2022-08-01《再鼎医药CEO杜莹博士：2028年实现15种产品组合商业化》，医药观澜，2024-1-9《江苏连云港第一女富豪：从化学老师到医药女王，身价630亿》，局小乖简史，2022-05-16

李昀 | 撰文旧梦 | 编辑近期，百时美施贵宝（BMS）将纳武利尤单抗注射液“O药”和伊匹木单抗在大中华区的云南、贵州、广西、内蒙古、新疆、甘肃、宁夏、青海、河北和山西等10个省份的销售权授予了再鼎。几乎在同时，再鼎2023年年报发布，去年全年产品总收入为2.667亿美元，同比增长25%。消息一出，美港两地股价抬升，给一直徘徊在谷底的股价打了一剂强心针。然而，业绩表现良好的再鼎依然缺乏一款撑起市值的重磅产品。公司目前卖得最好的产品依然是则乐，去年销售收入为 1.688 亿美元，仅比前年同比增长 16%。这家一贯被夸赞license-in眼光好的公司，是时候到了整合细分赛道的转型期了。再鼎和BMS的合作，引起了很多人的不解。BMS的行为可以理解，根据数据显示，2023上半年O药中国区的销售额仅为4亿元，是K药的一半，在国产PD1的围攻下份额每年都在缩水。在价格和销售网均不占优势的情况下，抛掉非核心城市的销售权，缩减在华营销开支是明智之举。但再鼎又是为了什么呢？有人把再鼎接BMS的茬，和君实与阿斯利康在特瑞普利单抗注射液上的合作做类比。一名外企医药代表并不认同这种比较：“君实的药进了医保，AZ又有强大的县域团队，这两点O药和再鼎都不具备。更何况在现在的降价趋势下，利润覆盖不了成本，即使是君实最后也没抗住。”但也有业内人士认为，再鼎此举正是为了“拿到一个相对成熟的药去锻炼他的团队，结合自己新药销售提高人效”。毕竟，销售是一家制药公司一个超级成本中心，需要持续不断的产品投入进去才能正常运转，而对于再鼎来讲，“O药”这样一个产品，至少从临床价值层面来看 ，已经是一个非常好的选择了。-01-整合赛道ROS1和NTRK靶向抑制剂瑞普替尼是再鼎2024年的工作重点。用于ROS1 阳性非小细胞肺癌 NSCLC适应症的申请，被公司列为今年潜在获批项目。瑞普替尼也是再鼎和BMS缘分的开始。2020年7月，再鼎医药宣布与Turning Point公司达成合作，获得瑞普替尼在大中华区的独家开发及商业化权。2022年6月，BMS又宣布将斥资超过40亿美元收购Turning Point，从而将瑞普替尼纳入其研发管线。瑞普替尼的潜在治疗市场，是ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤，非小细胞肺癌是其中的第一座城池。非小细胞肺癌是极其重要又内卷严重的癌种，当年K药销售额超越O药原因就在于K药的NSCLC一线治疗适应症获批，现如今已经成为了每家做肿瘤药药企的适应症必备。今年，再鼎还将提交阿达格拉西用于二线及以上NSCLC，肿瘤电场治疗用于二线及以上NSCLC的上市申请。再鼎今年还有两件围绕肺癌策划的大事：肿瘤电场治疗用于一线NSCLC脑转移 (METIS研究)，阿达格拉西用于一线NSCLC和二线及以上 NSCLC的研究，将公布关键临床数据。以上是再鼎在肺癌上的布局。在其它癌种上，再鼎还有很多license-in好货在手，比如针对胃癌的贝马妥珠单抗，再鼎已在大中华区加入该药联合O药用于一线治疗全球3期研究， 预计大中华区首例患者将于 2024 年第一季度开始接受治疗。再比如再鼎从再生元那里拿到的奥尼妥单抗，用以治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者。再鼎在业内素有高级买手的名号，不缺肿瘤管线或与肿瘤产生协同效应的产品。但关键是，产品线铺得过开，如果为了某一单品或适应症开拓销售网，实在划不来。因为综合目前的竞争格局和产品实力，性价比是一件很值得商榷的事。“再鼎的路线和其它药企有点不太一样。它们产品的治疗领域都比较细分，竞争小是一种优势，但硬币的另一边是市场教育成本比较高。”上述外企药代说到。在这种情况下，一款市场接受度比较高、适应症范围广泛的产品，也许可以成为一把整合资源、降低成本的钥匙。O药就是其中代表：该药在国内获批适应症有8项，包括肺癌、头颈癌、胃癌、食管癌、肝癌、肾癌、结直肠癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、胸膜肿瘤等 ，可以覆盖再鼎杂七杂八的在研管线。-02-营销争议根据公司年报，再鼎2023 年的销售、一般及行政开支为 2.816 亿美元，比去年同期上涨0.3亿美元左右。公司解释，这一增长主要归因于为支持卫伟迦上市而导致的一般销售费用的增 加，部分被专业服务费用减少抵销。而去年，公司的亏损净额达到了 3.346 亿美元。“再鼎营销费用也有一定争议，作为一个商业化好些年的公司的确需要调整。”上述业内人士提到。当然，这也是大多数从零到一的biotech刚开始涉足商业化都会有的通病。而对于部分产品靠licence-in引进的模式来说，钱都用在了买东西上，战线拉得越来越长。但越好的东西越烫手——如果没有余力搭建渠道，好东西就会烂在手里。比如开头提到的则乐。2016年，再鼎从TESARO公司获得则乐在中国开发和商业化的独家许可，成为首个本土生产的国家1类新药PARP抑制剂，是当年万众期待的潜在重磅药物。但结果并不如人意。随着阿斯利康、恒瑞医药和百济神州纷纷挤进这些赛道，则乐的销售增长速度不断下滑。而和前者不同的是，很多License in来产品的商业化，本身还有一些合作专利费、里程碑付款、royalty分成等支出。所以对它们的商业化要求相对更高。这是自带一些杠杆的。盘点下来，再鼎手里的FIC产品其实并不少：与NovoCure联合开发的Optune是全球唯一一款获批上市的肿瘤电场疗法；与Argenx合作研发的艾加莫德则是全球首创的Fcrn拮抗剂。而这套license-in模式要想继续跑的通，必须一头买得好，另一头更要卖得好，促成产品和销售的良性循环。这次再鼎接手O药在国内的盘子，相当于买了一个销售平台的底座。“在这些省份有存量产品的注入，而且是个跟他们团队有协同的产品，我认为也算是各取所需，”上述业内人士分析道。而另一边，再鼎的自研模式目前虽然有部分起色，但终究没能完全解决“产品来源”的问题。如今，当联合用药成为趋势，没有自研PD1产品将成为公司的劣势，在这种情况下，和产品线重合又互补的企业达成深层合作关系，将成为一种选择。因此，在消息出来后，也有不少产业内人士猜测，O药的十省销售权也许只是再鼎与BMS合作项目的其中一部分，后续将有更多互惠条款出台。比如已经在跑的瑞派替尼，以及未来商业化候补选手艾加莫德和adagrasib，后面均有BMS的影子。虽然中国和海外的权益是分开的，但产品背后的临床数据、（上市后）开发资源可以共享，这层关系奠定了二者深度合作的基础。而考虑到跨国药企的“鞭长莫及”，未来BMS和再鼎可能会去形成一种“核心+基层”商业化上的组合打法；更深入的，类似赛诺菲+信达那种“产品+股权”的深度合作，也不是没有可能。-03-Biotech的核心逻辑是人、产品、钱，本质上还是一个科学的问题。但制药行业是一门生意，需要考虑竞争、转化、投入产出比……过去中国的生物医药从一个野蛮的时代走来，粗犷的发展模式之下，只要有背景、有title、有故事，钱就会源源不断从四面八方涌来。如今，行业一轮周期过后，大家也越来越“现实”，越来越成熟之后，各种合作模式也更加精细。但行业发展万变不离其宗，最终还是要看，你能满足什么样的需求，无论是医生的、患者的、还是其它制药公司的，以及，得到什么样的结果。免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！