Leuprorelin

导语 2025年7月12-13日，蔻德罕见病中心与瑞鸥公益基金会在杭州联合主办患者社群推动药物研发赋能会暨全国罕见病患者组织网络年会。 会议以 “患者社群推动自救式药物研发” 为核心，形式与内容有新突破。围绕药物研发全流程设四大主题分享，邀多领域专家参与，通过四个工作坊促进患者与专家深度交流，旨在解决各阶段核心问题，沉淀经验、形成共识、助力行动。 此次赋能会吸引66个疾病的120位代表，含39个患者组织代表。会上特设 “微光博物馆”，参会者的信物成为情感桥梁与对话媒介，传递个体故事的温度与力量。 蔻德罕见病中心将通过连载发布本次赋能会的相关内容，本篇为系列内容18，您可通过文尾[相关阅读]了解本系列全部内容。 Q1 为了确保研究结果的科学性和原则性，针对药物的临床研究方案是怎么设计实验组和对照组的？ 回答（杜新鲁）：对照组的设置通常会考虑安慰剂对照、阳性对照，在有必要的情况下，如进行过自然病史研究，可能会采用历史对照（选择此类对照时需谨慎并与监管沟通），此外还有不同剂量组之间的对照（常见于 2 期研究，可设置安慰剂组、低剂量组、中剂量组、高剂量组等，既可以与安慰剂对照，也能在不同剂量组间对照，观察是否形成反应曲线）。 保证科学性需遵循以下原则： 一是随机化原则，确保入选的研究人群被平等随机地分配到各组； 二是盲法原则，患者、研究者及项目组人员均不知晓分组情况，以避免主观影响； 三是合理估算样本量，需结合统计和临床数据等，同时也可与监管沟通，样本量过少难以看出趋势，过多则可能涉及伦理问题。 补充回答（白玲燕）：目前工业界和监管机构最公认的金标准仍是安慰剂对照，在普遍情况下，有时也会有单臂试验和开放性试验、不设盲且无对照组的情况。 选择安慰剂对照，一方面是因为判断新药能否上市或给病人使用，需关注安全性和有效性，安慰剂对照能最直观地体现这两方面，比如在安全性上，可对比不良事件发生率等；在有效性上，能清晰展现药物的疗效。另一方面，在临床试验中，若患者有长期服用的辅助治疗药物，可带入试验，再通过随机分组平衡两组数据，结合安慰剂对照，能使科学上的数据解读更易进行。 左右滑动查看更多精彩瞬间 Q2 在临床研究的执行过程中，数据的收集和分析周期是怎么样的？患者能否定期了解到他的研究阶段性进展？ 回答（杜新鲁）：数据收集周期高度可变，取决于研究设计的目的和分期。1 期实验若从健康受试者中收集单剂量、多剂量数据，时间相对较短；涉及疾病入组的研究，周期则取决于疾病本身和想考察的指标，比如想了解癫痫发作频率在短期内是否被控制，观察期可能是 12 周，若要看单药治疗半年内是否达到无发作率，观察时间可能为 24 周、26 周，一些肿瘤研究若观察患者生存期，周期会更长。 数据收集是日常工作，分析方面，有时会有中期分析，由独立的数据审查委员会负责，待所有研究结果收集到数据库、数据清理结束并锁库（Database lock）后，会根据数据出 TFL 并撰写临床研究报告。 关于患者能否了解进展，从安全角度，患者有权知道自己是否安全，若发生不良事件，临床大夫会沟通，严重不良事件还会告知伦理和申办方，申办方也有责任向药监汇报；从有效性角度，因研究设盲，在结果公布前，患者和研究者等通常都不知道，研究成功或失败后，患者会通过研究者等渠道知晓，且研究结果无论成功与否，公司一般都会发表文章，最终结果会公开。但无法天天公布数据，且盲态不可被破坏。 补充回答（白玲燕）：保证盲态是为了遵循公平原则，避免偏倚，防止数据被操控。为保证患者安全，通常会设立独立的数据监察委员会，在盲态下把控安全性数据，判断是否存在重大安全性风险。 作为受试者，患者不能天天了解具体数据以明确自己所属组别，但可多与研究者沟通，及时反馈试验过程中出现的任何问题，研究者反馈给药物研发机构后，有助于更及时、准确地评估药物，最终目的是让好药尽快服务患者。 左右滑动查看更多精彩瞬间 Q3 天使综合征的致病机理是怎么发现的？患者或组织如何推进机理机制的发现以找到相应手段推进后续研究？ 回答（朱永川）：天使综合征的致病机制较为特殊，通常情况下两条染色体都会表达两个拷贝的基因，但有些基因存在印记机制，导致部分细胞中只有一个拷贝表达。 其致病机制的发现过程与多数科学研究一致，即从发现病人找到致病基因入手，进而研究该基因的表达调控、染色体上的基因修饰和基因功能，最终明确基因改变如何导致疾病。。 当前，随着基因组学的发展，了解基因信息更为便利，机制研究相对较快，关键问题在于知道致病基因后如何干预，比如如何将缺陷基因递送到目标位置、如何沉默毒性蛋白基因等，这是疗法推进的瓶颈，也是后续工作的重点。 Q4 目前武田对于肯尼迪病是不是只有亮丙瑞林一个产品，是否会有别的产品或安排其他研究管线？ 回答（杜新鲁）：亮丙瑞林最初用于治疗前列腺癌，后来发现可治疗肯尼迪病，公司在日本与研究者合作做了大量自然病史研究和临床研究，曾想利用日本数据在中国申请亮丙瑞林治疗肯尼迪病的适应症，但药监局希望等日本数据更成熟后再考虑，目前该适应症在中国尚未获批。 目前走到临床阶段的其他治疗肯尼迪病的产品还没有，神经变性疾病是武田未来的重要研究方向，比如 ALS 等已在计划中，但神经变性疾病研发周期长，目前无法做出承诺。 尽管成年起病的罕见病存在感和显示度可能较低，但研究者始终在关注，比如樊东升老师等一直未放弃对肯尼迪病的探索。 左右滑动查看更多精彩瞬间 Q5 基因疗法中，哪种疗法一次性用药就能治愈，不用再注射？有些药物基本上每天都要注射，对此有疑问。 回答（张跃）：目前有一些有望实现一次性注射治疗的例子，比如诺华的 SMA 疗法 Zolgensma，2009 年开始应用，临床观察中孩子恢复情况较好；还有通过注射 ABE 纠正基因缺陷的疗法，有望实现一次性治疗，因为其改动了遗传信息。但从长期临床观察看，基因疗法的效果可能随时间推移有所降低，目前还缺乏婴儿时期注射一针后，在患者整个生命周期内都保持理想效果的临床数据。 补充回答（李龙承）：小核酸药物可以做到长效给药，比如肝靶向的小核酸药物可 6 个月给药一次，具体给药频率取决于不同的适应症、涉及的组织细胞以及递送系统，总体而言，小核酸药的给药频率比小分子药和抗体药更低。 Q6 美国一家公司的基因治疗药物在国外做 2 期和 3 期临床试验，在亚洲多个地区有试验点，但国内没有，发邮件询问能否在国内开展三期临床试验，一年多未得到回应。想知道跨国制药公司在临床试验布局时，考虑在中国布点的因素和顾虑，以及患者组织能做些什么来推动。 回答（王颖）：跨国药企在考虑国家选择时，会给每个国家发可行性问卷，评估因素包括传统治疗是否符合方案的背景治疗、注册法规（若因法规限制，在中国无法在全球入组结束阶段启动研究，则不会纳入）、是否有足够的患者加入项目等，会形成详尽的可行性报告。 目前很多药企已将中国列为第一批做可行性报告的国家之一，政策法规的改革以及患者组织提供的更多数据反馈，对中国加入全球首批研发有很大帮助。在设计问卷时，会关注发病人群，向主要研究者（KOL）了解其门诊量、病人量、有意愿加入临床试验的数量以及平时的治疗情况等。 Q7 佩梅病临床症状多变，通用型疗法是否不适合每位患者，以及 AAV 疗法是否更有效？ 回答（张跃）：佩梅病全称为髓鞘型成底下脑白质营养不良，是神经系统遗传病，与 Canavan 病相似。此类疾病的治疗涉及递送问题，AAV 虽能穿过血脑屏障感染中枢神经系统和神经元或胶质细胞，但对引起脱髓鞘的少突胶质细胞感染效率不高。目前其团队正在开发新的 AAV 载体，靶向少突胶质细胞，以推动相关治疗研究。 Q8 肝豆状核变性患者，去年三款药国内已上市，病毒载体 AAV 受众面小，普通人 20% 有抗体，有什么方法让更多患者使用这个基因产品？ 回答（张跃）：人群中存在中和抗体的比例因血清型而异。目前常用的解决方法有：一是通过类似血液透析的方式，降低体内中和抗体；二是开发新的 AAV 递送载体，绕过体内免疫系统的影响；三是考虑换用非病毒载体（如 LNP），但靶向性和感染效率不如病毒载体，需根据病人具体情况选择最优载体。 蔻德罕见病中心&瑞鸥公益基金会将持续关注和参与推动罕见病患者社群推动药物研发这一议题的工作。如您对这一议题有兴趣，希望参与交流、进行项目合作、提供其他支持等，都可以与我们取得联系，请您留下基础信息，我们会及时与您取得联系，共同为罕见病患者社群早日实现有药可医而努力！ 相关阅读 1.患者社群推动药物研发赋能会暨2025年全国罕见病患者组织网络年会圆满落幕 2.自救式药物研发1 | 《患者社群组织如何推动药物研发导览》 3.自救式药物研发2 | 《基因检测报告解读及遗传咨询》 4.自救式药物研发3 |  《基础研究——治疗罕见病的源动力》 5.自救式药物研发4 |  《常用实验动物及罕见病模型介绍》 6.工作坊1 聚焦基础研究与模型开发，共探药物研发难点 7.自救式药物研发5 | 《疾病细胞模型在药物开发中的应用》 8.自救式药物研发6 | 《罕见病药物非临床安全性与有效性研究策略分享》 9.作坊2 聚焦细胞与动物试验难题，专家解析关键问题 10.自救式药物研发7| 《疾病自然史研究在药物研发中的应用》 11.自救式药物研发8 | 《希望之光：走进临床试验，了解罕见病治疗的新选择》 12.自救式药物研发9 | 《罕见病最新药物审评审批政策解读》 13.实践案例分享 ｜聚焦临床试验困境与突破路径 14.自救式药物研发10 | 《罕见病疗法：治疗方式、进展和面临的挑战》 15.细胞与基因治疗的发展与革新 16.生命的“信息修改器”——小核酸药物如何精准狙击罕见病 17.国外患者组织推动的个体化治疗：从自救到变革的机遇与挑战—— 技术突破、协作模式与未解难题 18.患者推动药物研发案例分享圆桌：以行动点亮希望  推 荐 阅 读

前列腺癌的诊疗随着科学、临床以及新药研发批准得到不断提升，本文给予相对系统的梳理，梳理维度包括时间轴、里程碑事件、类别、说明以及生存获益情况： 以下是更新后的表格： 时间 里程碑事件 类别 简要说明与影响1895年手术去势首次应用于前列腺疾病 手术/内分泌治疗 White首次通过手术去势治疗前列腺增生患者，实现了雄激素去除。1941年手术去势/雌激素治疗晚期前列腺癌获诺贝尔奖 内分泌治疗 Huggins和Hodges证实去势或雌激素可减缓转移性前列腺癌进展，开创实体瘤内分泌治疗先河，并于1966年获诺贝尔奖。1970年代药物去势（LHRH类似物）问世并应用 药物/内分泌治疗 基于Andrew Schally博士对促黄体生成素释放激素（LHRH）的诺奖研究，人工合成的LHRH激动剂开始应用于临床，成为药物去势的标准方案之一。1985年首个LHRH激动剂（亮丙瑞林）获批用于前列腺癌 药物/内分泌治疗 **亮丙瑞林（Leuprorelin）作为首个LHRH激动剂获美国FDA批准用于治疗晚期前列腺癌。它通过持续作用使垂体LHRH受体“疲乏”，最终抑制睾酮分泌，达到药物去势效果，避免了口服雌激素的心血管风险。其长效制剂通常每1-3个月皮下注射一次，需长期使用。1980年代末-1990年代LHRH激动剂家族扩展（戈舍瑞林、曲普瑞林） 药物/内分泌治疗 继亮丙瑞林之后，其他LHRH激动剂陆续上市：醋酸戈舍瑞林（Goserelin）和醋酸曲普瑞林（Triptorelin）。它们与亮丙瑞林作用机制相同，均能有效抑制70%-80%患者的肿瘤，成为去势治疗的首选。戈舍瑞林有每28天或3个月注射一次的剂型，曲普瑞林通常每4周肌肉注射一次。这类药物需注意初始用药可能导致睾酮短暂升高（“闪烁”现象），可能引发癌症恶化。1980-1990年代第一代非甾体类抗雄激素药物临床应用 药物/内分泌治疗第一代非甾体类抗雄激素药物，如氟他胺和比卡鲁胺，开始广泛应用于临床。它们通过竞争性阻断雄激素受体（AR）发挥作用，常与去势治疗联合，实现“全雄激素阻断”。1982年解剖性根治性前列腺切除术提出 手术 Walsh PC提出该术式，显著改善手术视野、切缘阳性率，并注重保护尿控和性神经，成为外科里程碑。1992年首例腹腔镜下根治性前列腺切除术完成 手术 Schuessler等完成首例腹腔镜手术，标志着前列腺癌手术进入微创时代。20世纪90年代PSA筛查广泛引入与争议 诊断/筛查 PSA筛查在80年代末引入，90年代普及，使发病率上升、死亡率下降，但其利弊引发长期争议。1990年代氯化锶[⁸⁹Sr]在前列腺癌骨转移治疗中广泛应用 放射性药物 氯化锶[⁸⁹Sr]作为一种经典的放射性核素药物，开始广泛应用于缓解前列腺癌、乳腺癌等恶性肿瘤骨转移引起的顽固性疼痛。1997年首款靶向放射性药物（来昔决南钐）获批 放射性药物 来昔决南钐（Quadramet）获批，用于缓解癌症骨痛，是早期将放射性同位素与细胞靶向分子结合的疗法之一。2004年多西他赛成为mCRPC一线标准化疗方案 药物/化疗 是一种紫杉烷类微管蛋白抑制剂，通过稳定微管、阻滞肿瘤细胞有丝分裂并诱导凋亡来发挥作用。2001年首例机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术报道 手术 Binder和Kramer首次报道机器人辅助手术（RALP），开启了更精准、微创的手术新时代。2000年代PSMA靶向放射配体疗法进入临床试验 放射性药物 研究人员开始试验用放射性标记的抗体药物治疗前列腺癌，靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），为后续疗法奠定基础。2008年首个LHRH拮抗剂（地加瑞克）获批，规避“闪烁”现象 药物/内分泌治疗它与激动剂机制不同，能直接、竞争性地阻断垂体GnRH受体，从而快速降低睾酮，避免了治疗初期的睾酮“闪烁”现象及相关的癌症恶化风险。它为有脊髓压迫或严重骨痛等急需快速去势的患者提供了重要选择。通常起始剂量后每28天皮下注射维持。2010年卡巴他赛获批用于多西他赛治疗失败的mCRPC 药物/化疗 是新一代紫杉烷类药物，作为第二代化疗药物出现。2010年代初第二代非甾体类抗雄激素药物问世并应用 药物/内分泌治疗第二代非甾体类抗雄激素药物，如恩扎卢胺（恩杂鲁胺）和阿帕他胺（阿帕鲁胺），开始应用于临床。与第一代药物相比，这是质的飞跃：1. 亲和力极高：恩扎卢胺与AR的结合力是比卡鲁胺的7-10倍，能更有效地竞争并占据受体。2. 作用机制更全面：不仅竞争性结合AR，还能有效抑制AR的核转位、与DNA的结合以及后续的转录共激活因子募集，从而更彻底地阻断AR信号通路。3. 克服耐药：实验研究显示，恩扎卢胺对第一代药物（如比卡鲁胺）已产生耐药的前列腺癌细胞仍有抑制作用，为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者提供了突破性的治疗选择。最初用于mCRPC，显著延长了患者生存期。2011年雄激素合成抑制剂（阿比特龙）获批用于mCRPC 药物/内分泌治疗 是雄激素合成抑制剂的代表药物，其作用机制与AR抑制剂完全不同。它通过抑制雄激素生物合成过程中的关键酶——CYP17（17α-羟化酶/C17,20-裂解酶），从源头上阻断睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤细胞自身合成雄激素。2010年代主动监测成为低风险前列腺癌标准选择 治疗理念 基于长期随访数据，对低风险患者采取主动监测以避免过度治疗，被写入指南。2010年代多参数磁共振成像（mpMRI）普及 诊断/影像 mpMRI成为前列腺癌检测和分期的重要工具，提高了诊断准确性。2013年代放射性核素治疗（如镭-223）成为骨转移标准治疗之一 放射性药物 镭-223二氯化物注射液通过释放α粒子选择性破坏骨转移灶，可显著缓解骨痛并延长生存期，成为晚期前列腺癌骨转移的重要治疗选择。2015年至今新型内分泌治疗前移至mHSPC及nmCRPC阶段 药物第二代AR抑制剂（恩扎卢胺、阿帕他胺）以及雄激素合成抑制剂阿比特龙的应用，从mCRPC成功前移至转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）及非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）阶段，形成了更早期的强化内分泌治疗模式，显著延长患者生存期。2015年至今多西他赛联合ADT成为mHSPC强化治疗标准 药物/化疗 研究证实，对于高肿瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，在传统雄激素剥夺治疗（ADT）基础上早期联合多西他赛化疗，可以显著改善预后。2020年首个口服LHRH拮抗剂（瑞卢戈利）获批，提升便利性 药物/内分泌治疗瑞卢戈利（Relugolix）作为全球首个口服 LHRH拮抗剂获批。它在保留地加瑞克快速、无“闪烁”去势优势的同时，极大地提高了给药的便利性和患者依从性，代表了药物去势疗法在给药途径上的重要进步。2020年PARP抑制剂奥拉帕利基于基因检测获批用于前列腺癌 药物/精准医疗 基于PROfound研究，奥拉帕利获批用于携带同源重组修复基因突变（如BRCA）的mCRPC患者，开启了前列腺癌分子水平的精准治疗时代。2020年代PSMA-PET等新型影像学改变疾病分期 诊断/影像 PSMA-PET比传统影像更灵敏精确地检出转移灶，正在快速改变前列腺癌的疾病分期理念。2022年Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在美国等地获批 放射性治疗药物 靶向PSMA的放射配体疗法药物Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在临床试验中显示出对mCRPC的显著疗效，成为精准核药治疗的重要里程碑。2025年 Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在中国获批双适应症 放射性治疗药物 2025年11月4日，派威妥（即Pluvicto）的两个适应症同时获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗PSMA阳性的mCRPC患者。2025年PSMAddtion研究达主要终点，向更早线治疗迈进 放射性治疗药物 2025年11月提交NDA。2025年诺华提交225Ac-PSMA-617临床试验申请 放射性治疗药物 开启225Ac（α粒子）在临床开发叙事的篇章持续发展多学科诊疗（MDT）模式成为标准 治疗模式 MDT模式整合泌尿外科、肿瘤科、放疗科、病理科、核医学科等多学科力量，实现对患者的全程管理，显著提高生存率和生活质量。 回顾过去几十年，前列腺癌诊疗经历了从“绝症”到“慢性病”管理的根本性转变。其发展主线清晰： 手术从开放、创伤大走向微创、机器人辅助，并追求功能保护； 放疗从常规外照射发展到近距离粒子植入和立体定向放疗，并借助实时影像引导实现极致精准； 药物从单一手术/药物去势，发展到化疗、新型内分泌治疗、靶向治疗（如PARP抑制剂）、系统放射性药物治疗的丰富体系，并贯穿疾病全程； 诊断则从依赖PSA和穿刺，发展到结合mpMRI、液体活检、基因检测和PSMA-PET的精准分层体系。 特别值得强调的是，内分泌治疗作为基石，其药物发展路径清晰，形成了“三管齐下”的治疗策略： 源头去势 从经典的手术/雌激素去势，到药物去势。药物去势本身也经历了从LHRH激动剂（亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林） 到LHRH拮抗剂（地加瑞克、瑞卢戈利） 的演进，后者解决了初始“闪烁”问题，且瑞卢戈利实现了口服给药的突破。 2. 源头合成抑制 雄激素合成抑制剂（阿比特龙）的上市是革命性的。它通过抑制CYP17酶，不仅阻断了肾上腺来源的雄激素，更关键的是抑制了肿瘤细胞自身的雄激素合成（即“瘤内雄激素”），从而在去势基础上实现了更彻底的雄激素剥夺。 3. 受体水平阻断 从第一代非甾体类抗雄激素药物（如氟他胺、比卡鲁胺） 实现“全雄阻断”，到第二代非甾体类抗雄激素药物（如恩扎卢胺、阿帕他胺）， 凭借更强的亲和力与多重作用机制，强力抑制AR信号通路。 这三类药物共同构成了前列腺癌内分泌治疗的完整有序的治疗方案，并且治疗时机不断前移，从晚期CRPC到早期的mHSPC，形成了强化内分泌治疗的新标准。 呃，就是从什么时候开始了啊，就是前列腺癌规范诊断，比如说啊就是这个啊，低负荷高负荷激素敏感激素抵抗啊，转移性呃激素抵抗，从什么时候开开始有这种前列腺疾病分类的，呃是如何逐渐形成这样的分类的？ 前列腺癌“低负荷/高负荷”“激素敏感/激素抵抗”等现代分类，并不是一次性写进某一本指南，而是随着三项关键研究（SWOG 99-16、TAX 327、CHAARTED）和两次国际共识会议（2008 EORTC、2017 STAMPEDE）逐步演化成形的。可把时间轴拆成四段：                                    ------------------------- 如果您需要放射性药物临床研究的医学咨询、协助、医学监查和稽查，请与我联系：18602114029（微信号同）。