Leuprorelin

8月28日，国家医保局发布了一份调整后的2025年通过医保目录形式审查的药品名单。国家医保局表示，形式审查名单公示期间，收到业界反馈意见，因此做出调整。有变动的产品均为申报医保目录的药品，共调进、调出了6款药。 形式审查名单并不等于最终进入谈判的名单，每年的形式审查名单都会有细微调整，主要是筛过不符合医保政策下“临床价值”、“药物经济性”等观念的产品。随着医保基金精细化管理，医保目录准入标准每年都在不同的细节方面有着更高要求。 此次调入的4款产品，基本都是临床价值更高的品种。其中，湘北威尔曼制药的注射用头孢曲松钠舒巴坦钠抗菌谱更广，且是目前唯一长效复方抗生素；紫程众投的葡萄糖酸钙氯化钠注射液安全性更高；左旋多巴注射液、熊去氧胆酸口服混悬液是罕见病用药。 今年国家医保局调出的两款产品，均是独家品种，分别是注射用利培酮微球、注射用双羟萘酸曲普瑞林。经整理分析，健识局发现：未通过国谈的“雷点”主要就是临床价值不够。 今年2月，圣兆药物的注射用利培酮微球在中国大陆上市，是国内首仿产品。首仿不是不能进医保。2023年，国内罕见病戈谢病无药可医，国家就新增凯莱天成医药的一款首仿药艾格司他。 不过，就以注射用利培酮微球而论，目前医保内有更好的选择。 据健识局查询国家药品监督管理局，目前注射用利培酮微球共有5个生产批文，除了圣兆药物，还有绿叶制药。绿叶制药的注射用利培酮缓释微球（Ⅱ）很早就已经获批上市，并已经进入医保多年。绿叶的这款产品对释放技术进行了再升级，技术上显然优于圣兆药物的产品。目前，通过形式审查名单的只留了绿叶的注射用利培酮微球（Ⅱ），进行续约谈判。 另一款被拿掉的注射用双羟萘酸曲普瑞林是跨国药企益普生的原研产品，2023年在中国上市，目前主要用于治疗前列腺癌、子宫内膜异位症以及中枢性性早熟。 但是该药不是稀缺产品，只是曲普瑞林类药大家族中的一款。市面上同类品种已有注射用醋酸曲普瑞林微球，与益普生的注射用双羟萘酸曲普瑞林差别主要在于给药时间，临床意义改善并不大。 并且，益普生的品种与同类产品适应症覆盖相似。此次通过形式审查的名单中，丽珠集团自研的注射用醋酸曲普瑞林微球就申报了前列腺癌、子宫内膜异位症。国家医保局可能是认为：前列腺癌、性早熟等领域，医保内早就有了亮丙瑞林可用。 从这两个被拿掉的品种来看，国家医保局对新药产品的准入“口味”没有太大变化，整体都在强调“真创新”临床价值。有数据表明，2020年29种临床价值不高且可替代等就被调出；去年，医保目录还因临床已替代或长期未生产供应理由，调出43种药品。 值得注意的是，国家对可能“超适应症”的安全边际监管也在收紧。 曲普瑞林具有医疗和消费双重属性。这种药物对中枢性性早熟有抑制效果，对性早熟患者会延缓骨龄生长，又可以延缓有长高需求人群延缓发育，临床中多被与生长激素搭配使用。 众所周知，国内家长对孩子“长高”的需求导致了生长激素的滥用。相应的，抑制性早熟的药物也被大量使用。这类药物可能会触及敏感的用药安全边界，也会给医保基金带来风险，监管难度很大。限制这类药物进入医保，是有充分考虑的。 撰稿丨苗苗 编辑丨江芸 贾亭 运营丨晨曦 插图丨视觉中国 声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载 玛仕度肽上市即脱销，信达200亿的目标就靠它了？ 老百姓大药房“自救”，谢子龙：今后药店主要提供情绪价值 恒瑞淋巴瘤1类新药获批上市

点击蓝字，关注我们 中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会. 前列腺癌全程管理专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(7): 617-634. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250212-00053. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，近年来，前列腺癌的发病率逐渐上升，已成为重要的公共卫生问题之一。前列腺癌发现得越早，预后越好。但中国初诊的前列腺癌患者绝大部分处于中晚期，失去了根治性治疗机会，预后较差。前列腺癌发生发展的病程较长，大致会经历诊断、治疗、进展、转移、死亡的过程，同时伴随生活质量降低的问题，需要根据不同疾病阶段和患者意愿制定个性化的治疗方案。在非转移前列腺癌阶段，瘤体局限于前列腺内，治疗手段主要是手术和放疗，同时结合新辅助治疗和辅助治疗，延缓疾病进展至转移阶段是重点。转移性前列腺癌以全身系统治疗为主，主要目的是延长生存时间，转移性激素敏感性前列腺癌需关注雄激素水平的控制，转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗策略相对有限，提倡个体化精准治疗。前列腺癌管理过程中，前列腺特异抗原水平与预后相关，应重点密切关注。骨转移是前列腺癌患者最常见的转移灶，会引起一系列骨相关事件，需要重视其预防和处理。治疗引起的不良反应也是临床面临的难题，应综合评估治疗手段的获益和风险，合理选择治疗药物，改善患者的生活质量。另外，筛查手段的快速发展、手术方式的推陈革新、药物研发的突飞猛进以及中国前列腺癌的特定国情，进一步增加了前列腺癌患者全程管理的决策复杂性。为了全面优化中国前列腺癌规范化诊断与治疗水平，参考国内外前列腺癌诊疗指南和循证证据，并结合临床实践经验，中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会专家对前列腺癌全程管理相关的临床难点和痛点问题进行反复讨论，综合权衡患者风险和获益，充分协商达成一致意见，形成了《前列腺癌全程管理专家共识（2025版）》，以期为医务人员提供参考，进一步改善患者治疗获益及生活质量。 【关键词】前列腺肿瘤；全程管理；专家共识 前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一。全球恶性肿瘤数据报告显示，2022年全球前列腺癌新发病例146.8万例，死亡病例39.7万例，发病率和死亡率分别位居男性恶性肿瘤的第2位和第5位。我国肿瘤登记数据显示，估计2022年中国前列腺癌新发病例13.42万例，死亡病例4.75万例，发病率和死亡率分别位居男性恶性肿瘤第6位和第7位，且发病率呈逐年上升趋势。随着医学诊疗技术的进步，前列腺癌患者的生存得到显著改善。美国癌症协会发布的2023年恶性肿瘤统计数据显示，美国前列腺癌患者的5年相对生存率已达97.0%。我国5年相对生存率仅为53.8%～66.4%，这可能与中国前列腺癌患者初诊分期偏晚，根治性治疗机会少的特点有关。因此，前列腺癌严重威胁了男性人群身心健康，是我国重要的公共卫生问题之一。 当前，中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会、中国泌尿外科协会、欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology， EAU）、欧洲肿瘤内科学会等国内外泌尿外科协会均已发布前列腺癌相关诊疗指南。然而，筛查手段的快速发展、手术方式的推陈革新、药物研发的突飞猛进以及中国前列腺癌的特定国情，进一步增加了前列腺癌患者全程管理的决策复杂性，而相关中国专家共识的制定对于规范化治疗、优化治疗策略、提高医疗质量、促进多学科协作以及推动学科研究和患者教育具有重要意义，对于提升中国前列腺癌患者的全程治疗获益和生活质量具有积极的影响。鉴于此背景，中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会发起“中国前列腺癌全程化诊疗提升项目”，并组织项目示范中心单位制定了本共识，以期全面提升我国前列腺癌诊断与规范化治疗水平，为患者提供个体化全程管理，进一步改善患者治疗获益及生活质量。 一 共识形成方法 2023年5月至2024年12月，中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会组织国内泌尿领域专家参与制定本共识。首先，根据国内外指南共识、临床经验和中国国情，对前列腺癌全程管理中的临床难点和痛点问题进行反复讨论筛选；其次，对确定的每个问题进行有针对性的文献检索，即通过主题词结合自由词的方式，在中国知网、维普网、万方数据知识服务平台、Pubmed、Web of Science、EmBase数据库中进行检索，检索时限均为2012年1月1日至2024年9月30日；最后，基于循证医学证据，综合权衡患者风险和获益，充分协商达成一致意见，形成本共识推荐意见。本共识推荐意见均得到专家组的一致同意。需要指出的是，本共识仅提供在中国范围内的临床诊疗建议，前列腺癌的治疗较为复杂，在此共识推荐意见基础上，各级医疗机构需结合当地情况、药物可及性及患者特点等，予以多学科、个体化的综合治疗。 二 问题及推荐意见 在前列腺癌患者的全程管理过程中，包括前列腺癌的诊断和局部治疗、非转移前列腺癌（non-metastatic prostate cancer， nmPC）的系统治疗、转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone sensitive prostate cancer， mHSPC）的系统治疗、转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer， mCRPC）的系统治疗、前列腺癌骨转移的系统治疗及患者生活质量7个方面，共识专家组对32个问题达成共识。 （一）前列腺癌的诊断 临床问题 1 对于未经穿刺的患者，MRI检查发现可疑病灶，通常选择什么穿刺方式？ 前列腺癌诊断的初次穿刺方式有靶向穿刺和系统穿刺。PRECISION研究显示，MRI引导的靶向活检相比标准的经直肠超声（transrectal ultrasonography， TRUS）活检可显著提高有临床意义的前列腺癌的检出率（38%和26%，P＝0.005），减少临床无意义恶性肿瘤的诊断（9%和22%，P＜0.001）。一项随机对照研究提示，MRI靶向活检和联合活检（系统活检+MRI靶向活检）无临床意义前列腺癌的检出率分别为0.6%和1.2%（P＜0.001），有临床意义的前列腺癌检出相对风险为0.81（95% CI：0.60～1.1），联合活检人群中有10例患者仅通过系统活检得到诊断。MRI-FIRST研究提示，对于≥2级（国际泌尿病理协会）前列腺癌，系统活检与靶向活检的有临床意义前列腺癌诊断结果差异无统计学意义（29.9%和32.3%，P＝0.38），二者联合的诊断率为37.5%，未行系统活检和靶向活检的遗漏率分别为5.2%和7.6%。Trio研究中，62.4%的男性通过系统活检联合靶向活检诊断出前列腺癌，诊断出有临床意义的前列腺癌人群中，靶向活检的检出率显著更高（P＜0.01），术后组织病理学结果显示，联合活检、靶向活检和系统活检人群中分别有3.5%、8.7%和16.8%患者的分级升级至有临床意义的前列腺癌。 推荐意见 1 对于MRI检查发现可疑病灶且未经穿刺的患者，靶向穿刺相比系统穿刺，有临床意义前列腺癌的检出率更高，但二者均有漏检的风险，建议选择二者联合的穿刺方式。 临床问题 2 对于接受重复活检且MRI上有可疑病变的患者，通常选择什么活检方式？ 初次前列腺穿刺活检的结果为阴性，但直肠指检、复查前列腺特异性抗原（prostate specific antigen， PSA）或者其他衍生物水平提示可疑前列腺癌时，可考虑重复前列腺穿刺。一项前瞻性研究显示，接受重复活检的人群中多参数MRI高度可疑与诊断前列腺癌显著相关（P＜0.001），MRI/TRUS融合引导活检和标准12针活检的有临床意义前列腺癌诊断率分别为47.9%和30.7%（P＜0.001），但MRI可疑评分≥4分的人群中，MRI/TRUS融合引导活检遗漏了3.5%有临床意义前列腺癌的诊断，可能需要增加标准12针活检以避免遗漏。一项回顾性研究调整分析提示，既往活检阴性与系统活检未发现有临床意义前列腺癌有关（OR=0.46，95% CI：0.21～0.99，P＝0.046）。一项前瞻性研究评估了靶向活检联合系统活检对于既往系统活检阴性男性的价值，靶向活检相比系统活检的前列腺癌诊断率显著更高（32%和16%，P＜0.001）；与仅靶向活检相比，二者联合活检前列腺癌、无临床意义前列腺癌和有临床意义前列腺癌的检出率提升6.0%、5.0%和1.0%。一项回顾性研究显示，靶向活检、系统活检和二者联合活检对于既往1次活检阴性男性的恶性肿瘤检测率分别为38.2%、43.6%和50.9%，对于既往≥2次活检阴性人群分别为39.1%、30.4%和43.5%，前列腺影像报告和数据系统评分越高，检测前列腺癌的风险越高。 推荐意见 2 对于MRI发现有可疑病变需接受重复活检的患者，靶向穿刺联合系统穿刺有提高前列腺癌诊断率的潜力，推荐采用二者联合的穿刺方式。 临床问题 3 前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen， PSMA）影像学检查与传统影像学检查不一致时，如何安排治疗策略？ 一项纳入122例mCRPC患者的前瞻性研究的二次分析显示，基线CT检查相比PSMA检查患者的总生存时间（overall survival， OS）显著更短（12.4和19.9个月，P=0.038）。一项回顾性研究纳入200例高危非转移去势抵抗性前列腺癌（nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC）患者，结果显示，196例患者呈现PSMA-正电子发射扫描（positron emission tomography， PET）阳性，其中55%患者检测出远处转移。一项针对45例高危/极高危前列腺癌患者的回顾性分析显示，根治性治疗前68Ga-PSMA-11 PET扫描改变了53%患者的放疗计划。一项针对淋巴结阳性前列腺癌患者的回顾性分析显示，PSMA 正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography， PET/CT）诊断人群相比传统影像诊断人群的5年前列腺癌特异性生存率明显更高（95.1%和76.9%，P=0.01）。一项前瞻性研究评估68Ga-PSMA-11 PET对复发前列腺癌管理的影响，结果显示，68%的患者改变了治疗方案，且46%是重大改变。 推荐意见 3 相比传统影像学检查，PSMA-PET在检测转移病灶方面具有更高的敏感性和特异性，能够更精准的指导治疗，从而患者获益更佳；对于非转移性患者的PSMA-PET诊断亦有一定优势，但缺乏长期生存获益的证据。因此，PSMA影像学检查与传统影像学检查不一致时，若二者均发现转移病灶，建议按照PSMA影像检查结果指导治疗策略；依据传统影像诊断为nmPC时，建议按照传统影像学检查结果指导治疗策略。 （二）前列腺癌的局部治疗 临床问题 4 对于计划行淋巴结清扫的前列腺癌患者，是否会考虑采用PSMA-PET引导？ 一项回顾性研究纳入54例接受PSMA单光子发射计算机化断层显像（single photon emission computed tomography， SPECT）/CT引导手术的前列腺癌患者，结果显示，6例患者中PSMA SPECT/CT相比MRI检测到更多的淋巴结转移，并调整了淋巴结清扫范围，39例患者获得生化反应。一项回顾性研究中，淋巴结清扫队列分析显示，68Ga-PSMA PET/CT检测淋巴结转移的敏感度、特异度、阳性和阴性预测值及准确率分别为30.6%、96.5%、68.8%、84.5%和83.1%，未检出的转移灶为位于淋巴结边界的微转移灶或未表达PSMA的转移灶。有综述提出，PSMA引导手术可能是现有手术方案的重要补充，有改善手术便利性和准确性的潜力。有共识指出，PSMA靶向是目前诊断淋巴结转移最有价值的方法，但对PSMA引导手术的价值需要进一步研究来证实。 推荐意见 4 初步研究显示PSMA相比传统影像学有更高的淋巴结转移检出率，有改善手术便利性和准确性的潜力，因此，对于计划行淋巴结清扫的前列腺癌患者，可以考虑采用PSMA PET引导。 临床问题 5 对于区域淋巴结转移前列腺癌患者，通常选择什么局部根治性治疗手段？ 一项纳入8项研究8 522例患者的综述显示，与未接受局部治疗的患者相比，局部治疗患者的OS显著改善2～10年，特别是10年OS得到持久的获益；对于临床淋巴结阳性（cN1期）前列腺癌患者，放疗±雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy， ADT）和根治性前列腺切除术（radical prostatectomy， RP）±ADT都与OS和无复发生存改善相关，二者的OS相似（4年OR=0.76，95% CI：0.41～1.40，P=0.19）。来自流行病监测与最终治疗结果-医保数据显示，RP+放疗与放疗+ADT相比，勃起功能障碍（28%和20%，P=0.021 2）和尿失禁（49%和19%，P＜0.001）的发生率较高，T3a～b N1M0期前列腺癌患者接受RP+放疗和放疗+ADT的10年前列腺癌特异性生存率分别为75.7%和58.6%（95% CI：-0.8%～34.2%）。 推荐意见 5 区域淋巴结转移前列腺癌患者的局部治疗包括放疗和RP，尚无二者疗效对比的确证性证据，但也有研究初步显示RP有更高的生存获益，随着机器人手术的发展和成熟，对于区域淋巴结转移前列腺癌患者的局部治疗，建议选择PR+盆腔淋巴结清扫术。 临床问题 6 对于计划接受外放疗（external beam radiotherapy， EBRT）的无淋巴结转移的中/高危局限性前列腺癌患者，是否会考虑使用立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy， SBRT）？ SPARC研究纳入20例中高危前列腺癌患者，接受36.25 Gy剂量SBRT且主要前列腺内病变剂量增加至47.5 Gy治疗，未出现晚期3级泌尿生殖系统或胃肠道不良反应，国际前列腺症状评分和尿液生活质量评分在6个月时恢复至基线水平。DESTROY-4试验证实，对于低中危前列腺癌患者，SBRT全腺体35 Gy且主要前列腺内病变50 Gy是可行和安全的。PACE-B研究对比了874例中低危前列腺癌患者随机接受SBRT和常规放疗方案的不良反应，结果显示，两组放疗不良反应评级标准（radiation therapy oncology group， RTOG）≥2级胃肠道（分别为2%和3%，P=0.32）和泌尿生殖系统（分别为3%和2%，P=0.39）不良反应的发生率相似，无RTOG≥4级事件或治疗相关死亡事件。国家癌症数据库中，接受EBRT局限性前列腺癌患者的回顾性分析显示，2004—2020年期间SBRT的使用呈增加趋势。 推荐意见 6 相比于常规放疗，SBRT的特点是对定位要求更高，单次放疗剂量更大，但放疗次数较少，在不良反应可耐受的情况下，对于计划接受EBRT的无淋巴结转移的中/高危局限性前列腺癌患者，可考虑使用SBRT。 临床问题 7 对于计划接受放疗+ADT的淋巴结阴性高危/极高危前列腺癌患者，倾向选择什么放疗方式？ NRG/RTOG 9413研究显示，对于中高危局限性前列腺癌患者，与新辅助治疗+仅前列腺放疗相比，新辅助治疗+全盆腔放疗改善了患者无进展生存时间（progression free survival， PFS），但≥3级肠道不良反应风险增加。GETUG-01研究评估了盆腔放疗对局限性前列腺癌患者的价值，结果显示，盆腔和前列腺放疗与仅前列腺癌放疗的疗效相似，低危亚组人群中，盆腔和前列腺放疗的无事件生存（event free survival， EFS）率更高（分别为77.2%和62.5%，P=0.18），在淋巴结转移风险＜15%的人群中，盆腔和前列腺放疗均有显著获益，急性和晚期消化系统不良反应和生活质量无显著差异。POP-RT研究对比全盆腔淋巴结放疗与单纯前列腺放疗治疗淋巴结阴性高危前列腺癌的临床结局，两组患者的5年无生化失败生存率（分别为95.0%和81.2%，P＜0.000 1）和5年无病生存率（分别为89.5%和77.2%，P=0.002）有显著差异。一项回顾性研究纳入的预后不良中高危前列腺癌患者中，前列腺EBRT±ADT+全盆腔放疗（15 175例）队列和前列腺EBRT±ADT（13 549例）队列相比，OS呈现延长的趋势（P=0.055），全盆腔放疗与Gleason评分9/10分和淋巴结转移风险≥10%前列腺癌OS改善相关。 推荐意见 7 对于计划接受放疗+ADT的淋巴结阴性高危/极高危前列腺癌患者，全盆腔放疗相比仅前列腺放疗有进一步改善患者生存获益的潜力，但不良反应风险相应增加，建议选择全盆腔放疗，同时要注意减少胃肠道泌尿系统的并发症。 临床问题 8 对于高危前列腺癌患者RP后的放疗，倾向选择什么时机？ 荟萃分析显示，与早期挽救性放疗相比，辅助放疗未改善患者EFS。RADICALS-RT研究的初步结果显示，辅助放疗相比挽救放疗未改善患者生存获益，但增加了泌尿系统并发症的风险（3/4级并发症风险分别为6%和4%，P=0.02）。TROG 08.03/ANZUP RAVES研究表明，高危（手术切缘阳性、前列腺外侵犯或精囊侵犯）前列腺癌患者RP后辅助放疗和早期挽救放疗（PSA≥0.20 ng/ml）的生化控制率相似，早期挽救性放疗组50%的患者接受放疗，≥2级泌尿生殖系统不良反应较低（分别为54%和70%）。GETUG-AFU-17研究纳入424例局限性前列腺癌（pT3a、pT3b或pT4a，pNx或pN0，以及手术切缘阳性）患者，RP后随机接受辅助放疗和延迟挽救放疗（生化复发），分别有97%和54%的患者接受治疗，两组患者在EFS方面并无显著差异，辅助放疗组泌尿生殖系统不良反应（≥2级分别为27%和7%，P＜0.000 1）和勃起功能障碍（≥2级分别为28%和8%，P＜0.000 1）的风险相对增加。一项倾向评分匹配对比研究显示相反的结果，针对26 118例高危前列腺癌患者研究结果显示，辅助放疗相比早期挽救放疗可显著降低有不良病理特征（pN1或pGleason评分8～10分，且pT3～4期）患者（持续性PSA患者除外）的全因死亡风险（排除pN1：HR=0.31，95% CI：0.12～0.78，P=0.01；含pN1：校正HR=0.61，95% CI：0.41～0.89，P=0.01；pN1：校正HR=0.92，95% CI：0.85～0.99，P=0.03）。 推荐意见 8 对于高危前列腺癌患者，RP后辅助放疗和挽救放疗疗效大体相似，但辅助放疗可增加泌尿生殖系统不良反应和勃起功能障碍的风险，因此，高危前列腺癌患者RP后，可考虑选择早期挽救性放疗或延迟挽救放疗。 （三）非转移性前列腺癌的系统治疗 临床问题 9 对于预期寿命＞5年的高危/极高危局限性前列腺癌患者的初始治疗，倾向于选择哪类方案？ 对于高危和极高危局限性前列腺癌患者，RP和放疗均为可选的局部治疗手段。随机对照研究显示，RP前ADT基础上联合新型内分泌治疗（novel hormone therapy， NHT）可改善患者的病理指标。SANDSTORM汇总分析提示，对于仅接受前列腺放疗的患者，与接受新辅助/同期ADT患者相比，接受同期/辅助ADT与无转移生存（10年获益8.0%）、远处转移、癌症特异性死亡和OS（均P＜0.000 1＝改善相关；对于接受全盆腔放疗的患者，接受同期/辅助ADT患者的远处转移更差（P=0.000 9），其他指标与ADT给药顺序无关。 推荐意见 9 对于预期寿命＞5年的高危和极高危局限性前列腺癌患者，建议初始治疗选择新辅助治疗+RP+辅助治疗和EBRT+同期/辅助ADT。 临床问题 10 是否考虑ADT+NHT药物用于高危/极高危局限性前列腺癌患者新辅助治疗？ 高危/极高危局限性前列腺癌的新辅助治疗尚未明确，但NHT药物的出现可能会改写患者生存获益。一项高危前列腺癌新辅助治疗的研究显示，阿比特龙+ADT相比ADT可显著提高RP前PSA≤0.1 ng/ml的患者比例（分别有84%和5%，P＜0.000 1＝，残留肿瘤体积明显更小（P=0.002 6）。ARNEO研究纳入高危前列腺癌患者在RP前接受地加瑞克+阿帕他胺与单用地加瑞克治疗，两组相比结果显示，地加瑞克+阿帕他胺组微小残留病灶（minimal residual disease， MRD）率明显较高（38%和9.1%，P= 0.002）。一项针对高危局限性前列腺癌的研究显示，恩扎卢胺+度他雄胺+亮丙瑞林和恩扎卢胺单药新辅助治疗的残留肿瘤负荷分别为0.06 cm3和0.41 cm3，病理完全缓解（pathologic complete response， pCR）率分别为4.3%和0，MRD率分别为13.0%和0。达罗他胺+ADT新辅助治疗局限性高危/极高危前列腺癌的研究中，术后病理缓解率达40%，其中pCR率6.7%，MRD率33.3%，12个月PFS率高达90%。 推荐意见 10 对于高危/极高危局限性前列腺癌患者，ADT+NHT药物新辅助治疗可降低患者MRD率和残留肿瘤负荷，提高pCR率和生存获益，临床可酌情考虑使用。 临床问题 11 对于RP后有病理不良预后因素的局限性前列腺癌患者，倾向于选择什么辅助治疗？ SPCG-7研究评估中高危前列腺癌患者RP后辅助治疗，内分泌治疗+前列腺放疗相比仅内分泌治疗显著降低了患者15年恶性肿瘤特异性死亡率（分别为17%和34%，P＜0.001＝。另一项随机对照研究同样显示，局部晚期前列腺癌患者接受RP后，ADT+放疗相比仅ADT辅助治疗可显著改善OS（HR=0.70，95% CI：0.57～0.85，P＜0.001＝，降低死亡风险（HR=0.46，95% CI：0.34～0.61，P＜0.001＝，但肠道不良反应发生率更高。SPPORT研究纳入1 792例RP后PSA可检测的患者，随机接受仅前列腺放疗、前列腺放疗+ADT、盆腔淋巴结和前列腺放疗+ADT，三组患者的5年PFS率分别为70.9%（95% CI：67.0%～74.9%），81.3% （95% CI：78.0%～84.6%）和87.4%（95% CI：84.7%～90.2%），证实仅前列腺放疗+ADT可有效预防疾病进展，首次表明扩大盆腔淋巴结放疗可显著减少术后疾病进展，三个治疗组的急性≥2/3级不良事件依次明显增加，盆腔淋巴结放疗与晚期≥2级血液/骨髓事件相关。有综述提示，RP后有病理不良预后特征患者应考虑放疗，部分高危人群应考虑ADT和盆腔淋巴结放疗。 推荐意见 11 对于RP后有病理不良预后特征的局限性前列腺癌患者，ADT+放疗相比仅ADT辅助治疗可改善患者生存预后，但增加了肠道不良反应风险，盆腔淋巴结放疗可导致晚期血液/骨髓事件，专家共识建议选择ADT+EBRT，同时密切关注不良反应。 临床问题 12 对于接受ADT+比卡鲁胺治疗的nmPC患者，若计划更换雄激素受体抑制剂（androgen receptor inhibitor， ARi），倾向选择的二代ARi是什么？ 目前，国内获批治疗nmCRPC的新型内分泌药物有达罗他胺、阿帕他胺和恩杂卢胺。二代ARi治疗的研究显示，阿比特龙治疗达标（PSA＜0.2 ng/ml＝率为51%，瑞维鲁胺的达标率为68.7%，达罗他胺的PSA达标率高达71%。SPARTAN研究、PROSPER研究和ARAMIS研究显示，二代ARi相比安慰剂均可显著降低nmPC患者死亡风险，阿帕他胺降低了22%（HR=0.78，95% CI：0.64～0.96），恩杂卢胺降低了27%（HR=0.73，95% CI：0.61～0.89），达罗他胺则高达31%（HR=0.69，95% CI：0.53～0.88）。一项纳入870例nmCRPC患者的回顾性对列研究显示，调整基线协变量后，相比恩杂卢胺和阿帕他胺治疗对列，达罗他胺治疗队列的复合事件（治疗停止和进展为mCRPC）风险分别降低33.8%（HR=0.66，95% CI：0.53～0.84）和35.1%（HR=0.65，95% CI：0.48～0.88），治疗停止风险分别降低27.4%（HR=0.73，95% CI：0.56～0.94）和39.1%（HR=0.61，95% CI：0.44～0.85），进展为mCRPC的风险分别降低40.6%（HR=0.59，95% CI：0.43～0.82）和35.3%（HR=0.65，95% CI：0.42～0.99），恩扎卢胺和阿帕他胺治疗的结局相比无差异，提示达罗他胺较恩扎卢胺和阿帕他胺耐受性更好，具有临床有效性优势。 推荐意见 12 对于接受ADT+比卡鲁胺治疗的nmPC患者，若计划更换二代ARi，可选择的药物包括达罗他胺、阿帕他胺和恩扎卢胺。 临床问题 13 随着第二代ARi治疗前移趋势的发展，对于nmPC患者，是否认为PSA≥0.2 ng/ml时即应启动二代ARi治疗？ 前列腺癌患者的PSA水平与生存预后密切相关。一项针对接受放疗+ADT局部晚期高危前列腺癌患者的回顾性研究显示，放疗前PSA＜0.2 ng/ml是治疗成功的强预测因素。一项针对nmCRPC的回顾性分析显示，PSA最低值＜0.2 ng/ml患者相比≥0.2 ng/ml患者的中位恶性肿瘤特异性生存显著延长（分别为29.0和22.0个月，P=0.037）。一项针对局部前列腺癌患者研究的多变量分析显示，抗雄激素治疗时PSA最低值＞0.2 ng/ml是影响PSA生化失败的唯一独立危险因素（P＜0.05＝，PSA最低值＜0.2 ng/ml队列相比≥0.2 ng/ml队列的PSA-PFS显著提高（5年PSA-PFS率分别为92.0%和30.0%，P＜0.001＝。 推荐意见 13 对于nmPC患者，PSA＜0.2 ng/ml患者相比PSA≥0.2 ng/ml患者的预后更佳，因此，PSA≥0.2 ng/ml时即应启动二代ARi治疗。 临床问题 14 对于接受ADT±比卡鲁胺治疗的nmPC患者，是否认为无法维持PSA达标（PSA＜0.2 ng/ml＝时应更换二代ARi治疗？ 有研究显示，PSA≥0.2 ng/ml时，患者生存获益更差，应追求PSA持续＜0.2 ng/ml，并延长持续时间。SWOG S1216研究显示，对于mHSPC患者，接受ADT+比卡鲁胺治疗的3个月PSA达标率（≤0.2 ng/ml）为35%，7个月为46%。STRIVE研究证实，对于接受比卡鲁胺治疗的nmCRPC患者，中位至PSA进展的时间为11.1个月。已发表的研究证据表明，二代ARi相较比卡鲁胺达标率更高，维持时间更长。 推荐意见 14 对于接受ADT±比卡鲁胺治疗的nmPC患者，PSA达标率较低，若无法维持PSA＜0.2 ng/ml时，建议更换二代ARi，从而提高患者生存获益。 （四）mHSPC的治疗 临床问题 15 对于低瘤负荷/低风险的mHSPC患者，倾向选择什么内分泌治疗药物？ 国内外指南推荐低瘤负荷mHSPC的治疗方案包括ADT+达罗他胺+多西他赛、ADT+阿比特龙+泼尼松、ADT+阿帕他胺、ADT+恩扎卢胺。另外，ARANOTE研究显示，达罗他胺+ADT相较于对照组显著降低了mHSPC患者46%的影像学进展或死亡风险（HR=0.54，95% CI：0.41～0.71，P＜0.000 1＝，低瘤负荷患者中的放射影像学无进展生存时间（radiological progression free survival， rPFS）显示相似的趋势（HR=0.30，95% CI：0.15～0.60）。 推荐意见 15 对于低瘤负荷/低风险的mHSPC患者，研究证实可获益的治疗方案包括ADT+达罗他胺+多西他赛、ADT+达罗他胺、ADT+阿比特龙+泼尼松、ADT+阿帕他胺、ADT+恩扎卢胺。 临床问题 16 对于高瘤负荷/高风险的mHSPC患者，建议首选什么内分泌治疗方案？ 国内指南推荐高瘤负荷mHSPC的治疗选择包括ADT+达罗他胺+多西他赛、ADT+阿比特龙+多西他赛、ADT+阿比特龙+泼尼松、ADT+阿帕他胺、ADT+恩扎卢胺、ADT+瑞维鲁胺。ARANOTE研究显示，对于高瘤负荷患者，达罗他胺+ADT组和对照组rPFS分别为30.2和19.2个月（HR=0.60，95% CI：0.44～0.80）。针对mHSPC患者的综述显示，高瘤负荷患者中，ADT+阿比特龙+多西他赛组对比对照组的OS HR为0.72（95% CI：0.55～0.95），ADT+恩扎卢胺+多西他赛对比对照组的OS HR为0.87（95% CI：0.66～1.17），ADT+多西他赛+达罗他胺组对比对照组的高瘤负荷患者OS HR为0.69（95% CI：0.57～0.82），高风险患者为0.71 （95% CI：0.58～0.86）。另有综述提出，在可行的情况下，对于适合化疗的患者可考虑接受三联治疗方案治疗，尤其是高瘤负荷和高风险的患者。安全性方面，ARASENS研究显示，ADT+达罗他胺+多西他赛组相比对照组的不良事件无明显变化；PEACE-1研究中，ADT+阿比特龙/泼尼松+多西他赛组≥3级不良事件发生率更高，高血压发生率增加近1倍（22%和13%）。 推荐意见 16 对于高瘤负荷/高风险的mHSPC患者，应优选三联治疗方案，考虑ADT+达罗他胺+多西他赛明确的疗效及良好的安全性，若患者可耐受多西他赛治疗，建议首选ADT+达罗他胺+多西他赛方案。 临床问题 17 对于合并内脏转移的mHSPC患者，建议首选什么内分泌治疗药物治疗方案？ mHSPC存在异质性，内脏转移患者预后差，需要更强的治疗方案。LATITUDE研究的亚组分析显示，ADT+阿比特龙/泼尼松方案相比安慰剂+ADT方案可显著延长内脏转移mHSPC患者的OS（HR=0.58，95% CI：0.41～0.83），但总体的3/4级不良事件风险更高。ARASENS、TITAN、ARCHES和CHART4个研究有关内脏转移mHSPC患者的亚组分析结果显示，与对照组相比，达罗他胺联合方案降低了21%的死亡风险，而阿帕他胺、恩扎卢胺和瑞维鲁胺联合方案则均无生存获益（HR分别为0.99、1.05和1.11）。一项纳入4 922例mHSPC患者Meta分析的结果显示，对于内脏转移的患者，ARi+ADT可提高患者OS（汇总HR=0.77，95% CI：0.64～0.94），其中，ADT+达罗他胺+多西他赛提高OS的可能性最高，与ADT相比降低58%的死亡风险，与ADT+多西他赛相比降低21%的死亡风险。 推荐意见 17 对于合并内脏转移的mHSPC患者，可选择的治疗方案包括达罗他胺联合方案和阿比特龙联合方案。考虑ADT+达罗他胺+多西他赛明确的疗效和良好的安全性，建议首选ADT+达罗他胺+多西他赛方案进行治疗。 临床问题 18 当mHSPC患者计划使用三联治疗方案时， NHT药物与多西他赛如何制定给药顺序？ ENZAMET研究中，在多西他赛（3周重复1次，最多6个周期）+ADT的基础上联合恩扎卢胺未改善患者的OS，恩扎卢胺三联治疗组中≥2级外周感觉神经病变发生率为10.6%，对照组则无此报道。PEACE-1研究中，多西他赛（3周重复1次，6个周期）+ADT基础上联合阿比特龙导致≥3级不良事件的发生率从52%增加至63%，其中高血压发生率从13%增加至22%。ARCHES研究和TITAN研究中，对于既往接受多西他赛治疗（1～6个周期）的人群，ADT+恩扎卢胺或阿帕他胺组相比对照组可明显改善患者PFS，但未明确报道安全性数据。ARASENS研究中，在开始达罗他胺治疗后6周内给予第1周期的多西他赛（不超过6个周期），若多西他赛治疗周期出现延迟、暂停或终止，达罗他胺给药持续至疾病进展或出现不可接受的不良反应，结果显示，在ADT+多西他赛的基础上联合达罗他胺可显著改善患者OS（24个月OS率分别为82.4%和73.5%，P=0.005），两组不良反应差异无统计学意义。ARANOTE研究达到主要研究终点，证实达罗他胺+ADT较单纯ADT显著降低46%影像学进展或死亡风险（HR=0.54，95% CI：0.41～0.71，P＜0.000 1＝，且安全性数据与对照组相当。 推荐意见 18 结合临床实践，当mHSPC患者计划使用三联治疗方案时，在ADT+NHT基础之上3个月内择期启动联合多西他赛，使患者疗效得到保证的同时，提高治疗依从性，多西他赛治疗最多不超过6个周期。 临床问题 19 对于寡转移［≤3处远处转移灶（未合并内脏转移）］患者，倾向选择什么治疗策略？ STOMP研究和ORIOLE研究纳入寡转移前列腺癌患者接受观察和转移灶靶向治疗，结果显示，转移灶靶向治疗组的中位PFS显著延长（P＜0.001＝，高危突变（ATM、BRCA1/2、Rb1或TP53的致病性体细胞突变）患者获益最大。OMPCa研究纳入200例新诊断寡转移前列腺癌患者随机接受局部根治+ADT或仅ADT，联合组相比仅ADT组rPFS（未达到和40个月，P=0.001）和OS（3年OS率：88%和70%，P=0.008）均显著改善。ARCHES研究事后分析显示，对于寡转移前列腺癌患者，在ADT基础上联合恩扎卢胺治疗改善了患者的rPFS（P＜0.001＝和OS（P＜0.004＝。OLIGOPELVIS （GETUG-P07）研究纳入67例复发寡转移前列腺癌患者，结果显示，选择性淋巴结放疗+ADT的肿瘤控制时间较长，且无显著不良反应，1/3的患者在5年后仍处于完全缓解状态。 推荐意见 19 寡转移［≤3个远处转移灶（未合并内脏转移）］是一种特殊类型的晚期前列腺癌，在有效系统治疗的基础上，联合RP或放疗等治疗策略均在积极探索中，现有研究提示有治疗潜力的治疗策略包括系统治疗+原发灶和转移灶局部治疗、系统治疗+原发灶局部治疗、系统治疗。 （五）mCRPC的系统治疗 临床问题 20 mCRPC患者是否需要常规进行基因检测？ mCRPC是前列腺癌进展的终末期阶段，总体预后较差，中位OS不足3年，这与mCRPC发病机制有关，单一的治疗很难满足治疗需求。随着前列腺癌精准诊疗的不断发展，以分子分型考量前列腺癌患者预后与治疗亦成为热点和趋势。目前，美国国家癌症综合网络指南推荐mCRPC进行分子诊断的指标包括同源重组修复基因（homologous recombination repair gene mutation， HRR）、BRCA1/2、微卫星不稳定/错配修复缺陷和肿瘤突变负荷。另外，种系检测也可用于就相关恶性肿瘤的家庭风险向患者提供咨询。 推荐意见 20 mCRPC患者具有较高的分子异质性，通过精准分子分型将患者分为不同人群，逐个制定个体化治疗方案是有效的治疗策略，建议对mCRPC患者常规进行基因检测。 临床问题 21 对于既往未经NHT和多西他赛化疗，BRCA1/2突变mCRPC患者（非M1b期），在维持ADT的基础上，倾向选择哪些治疗药物用于一线治疗？ BRCA1/2突变前列腺癌更具侵袭性，预后更差。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitor， PARPi）是BRCA1/2 突变患者标准治疗。临床前研究表明，AR通路能促进DNA修复基因的转录程序，且抗雄激素治疗和PARPi有协同作用。PROpel研究显示，证实奥拉帕利+阿比特龙相比对照组可提高同源重组修复基因突变（homologous recombination repair gene mutation， HRRm）mCRPC患者生存获益（中位rPFS：未达到和13.9个月；HR=0.50，95% CI：0.34～0.73），BRCA突变人群的影像学进展或死亡风险大幅降低77%（HR=0.23，95% CI：0.12～0.43）；单基因疗效比较分析显示，奥拉帕利+阿比特龙治疗的临床获益显著。MAGNITUDE研究纳入HRRm mCRPC患者接受尼拉帕利+阿比特龙和安慰剂+阿比特龙治疗，BRCA1/2突变人群中尼拉帕利+阿比特龙组的rPFS显著延长（16.6和10.9个月；HR=0.53，95% CI：0.36～0.79，P=0.001）。TALAPRO-2试验的研究结果显示，HRRm mCRPC患者接受他拉唑帕利+恩扎卢胺相比安慰剂+恩扎卢胺一线治疗的rPFS显著延长（未达到和13.8个月；HR=0.45，95% CI：0.33～0.61，P＜0.000 1＝，BRCA1/2突变人群中呈相同的趋势（HR=0.20，95% CI：0.11～0.36，P＜0.000 1＝。一项综述提出，PARPi+ARi治疗HRRm/BRCAm的mCRPC的研究结果存在异质性，但获益分级明显，携带BRCA突变的患者获益最大，其次是HRRm。当前，HRRm/BRCAm的mCRPC一线治疗可选的方案包括PARPi±NHT药物。 推荐意见 21 对于既往未经NHT和多西他赛化疗，BRCA1/2突变mCRPC患者（非M1b期）的治疗，既往多采用PARPi单药治疗。研究显示，PARPi+NHT药物有协同作用，可进一步提高mCRPC患者的rPFS，成为临床治疗新的选择。同时，临床实践中需要考虑联合治疗的成本效益。 临床问题 22 对于既往未经NHT，无HRRm mCRPC患者（非M1b期），在维持ADT的基础上，倾向选择哪些NHT药物？ 基于临床研究的结果，国内外指南推荐治疗mCRPC可选择的NHT药物有阿比特龙、恩扎卢胺、瑞维鲁胺、阿帕他胺、达罗他胺。如何更好地让患者从NHT中获益，如何让临床医师更安全地使用NHT，仍值得探讨。尤其值得注意的是，晚期前列腺癌患者往往年龄大、伴发病多，各种NHT均有一定的不良反应，可能加重患者的伴发疾病，如阿比特龙/泼尼松治疗常见的不良反应有高血压、低钾血症、液体潴留等；恩扎卢胺常见并发症有疲乏、跌倒和精神损害等，有癫痫病史尽量避免使用，阿帕他胺常见不良反应有皮疹、跌倒和骨折等；瑞维鲁胺主要存在体重增加、高甘油三酯血症和高血压的风险；达罗他胺与安慰剂相比，除骨折外，不良反应相当，但骨折风险较阿帕他胺显著较低。另外，阿比特龙治疗可抑制AR的表达、抑制AR阳性细胞增殖，使用时需要联合激素治疗，有增加患者不良反应的风险。 推荐意见 22 对于既往未经NHT，无HRRm mCRPC患者（非M1b）的治疗，在维持ADT的基础上，可考虑联合的NHT药物包括阿比特龙/泼尼松、恩扎卢胺、瑞维鲁胺、阿帕他胺和达罗他胺。 临床问题 23 是否认为骨转移mCRPC患者可考虑使用核素+NHT药物？ 骨转移与mCRPC患者死亡风险相关。一项评估氯化镭［223Ra］+恩扎卢胺对比恩扎卢胺单药治疗进展期mCRPC患者Ⅱ期随机对照研究显示，氯化镭［223Ra］+恩扎卢胺组PSA-PFS2（研究开始至后续治疗PSA进展）显著延长（18.7和8.41个月，P=0.033），OS（30.8和20.6个月）、rPFS（11.5和7.35个月）、PSA-PFS（8.9和3.38个月）有改善的趋势。PEACE-3临床研究纳入446例骨转移mCRPC患者随机接受氯化镭［223Ra］+恩扎卢胺和恩扎卢胺治疗，研究结果显示，氯化镭［223Ra］+恩扎卢胺组在改善rPFS方面取得了显著突破，达到了主要研究终点；已报道的安全性数据证实在应用骨保护剂的前提下，氯化镭［223Ra］+恩扎卢胺不额外增加患者骨折事件的发生率（12个月的骨折发生率：2.7%和2.6%）。 推荐意见 23 对于骨转移mCRPC患者，已发布的研究结果为氯化镭［223Ra］+恩扎卢胺方案在骨转移mCRPC的应用提供了明确的依据，因此，可首选采用核素+NHT药物治疗骨转移mCRPC患者。 临床问题 24 mCRPC患者改变治疗方案的时机应为什么？ EAU指南推荐理想的治疗改变时机应先于出现症状进展，但目前证据缺乏，二线治疗药物选择仍不明确。PCWG3建议提出不再临床受益的概念，从而区分进展和临床需要停止或改变治疗。 推荐意见 24 当mCRPC患者出现症状恶化、新的临床症状或不可耐受的不良反应时，应考虑改变治疗方案。 （六）前列腺癌骨转移的系统治疗 临床问题 25 应在什么时间开始治疗前列腺癌骨转移瘤？ 骨是前列腺癌最常见的转移部位，骨转移占所有前列腺癌转移部位的88.7%。一项纳入359例CRPC患者的分析结果显示，内脏转移伴无明显骨转移、＜6个骨转移灶和≥6个骨转移灶患者的中位OS为18.2、8.1和6.1个月，提示对于内脏转移患者而言，合并骨转移与较差的OS率相关。另外，对于接受氯化镭［223Ra］治疗的骨转移mCRPC患者，既往治疗线数、PSA、PSA倍增时间、骨转移灶负荷和美国东部肿瘤协作组与生存预后相关。一项纳入111例骨转移前列腺癌患者回顾性分析显示，26%的患者发生骨相关事件，骨相关事件发生前和诊断为骨转移后6个月内使用骨改良药物可显著延迟首次骨相关事件发生时间，多因素分析显示，骨痛是骨相关事件的独立风险因素。 推荐意见 25 对于伴骨转移的前列腺癌患者，建议出现以下情况时开始骨转移瘤治疗：PSA升高、骨痛增加和骨转移灶增加。 临床问题 26 对于骨转移前列腺癌患者，在维持ADT的基础上，联合哪些治疗手段可提高患者生存获益？ 骨转移治疗目标是缓解骨痛、减少骨折和延长生存。除前列腺癌抗肿瘤治疗外，当前可选的针对骨转移瘤治疗手段有骨改良药物、核素治疗、放疗、手术治疗和镇痛药物。骨改良药物仅可改变骨微环境，缓解骨转移引起的骨相关事件。放疗的疗效尚存在争议且会降低患者的生活质量评分，少数患者可能需要手术治疗，其目的多为增加脊柱和四肢骨的稳定性，改善脊髓或神经功能，缓解疼痛和肿瘤局部控制。放射性核素治疗是前列腺癌骨转移一种重要的治疗手段，可选择的治疗药物有锶-89、氯化镭［223Ra］和PSMA介导。锶-89属β射线治疗，主要用于前列腺癌骨转移导致骨痛的止痛治疗。氯化镭［223Ra］衰变产生高能α粒子，相比β射线，辐射损伤能力强而穿透力弱。ALSYMPCA研究纳入921例有症状骨转移CRPC患者随机接受氯化镭［223Ra］+最佳支持治疗或安慰剂+最佳支持治疗，两组中位OS分别为14.9和11.3个月（P＜0.001＝，骨相关事件发生率分别为33%和38%（P=0.000 37）。839例有症状或无症状的骨转移CRPC患者接受氯化镭［223Ra］单药或联合治疗的研究显示，中位OS为16个月，与单用氯化镭［223Ra］的患者相比，氯化镭［223Ra］+阿比特龙、恩扎卢胺±地舒单抗的OS更优。PSMA介导的核素靶向治疗常用的是177Lu-PSMA-617，VISION临床研究显示，在标准治疗基础上联合177Lu-PSMA-617可显著提高患者的中位rPFS（8.7和3.4个月；HR=0.40，99.2% CI：0.29～0.57，P＜0.001＝和OS（15.3和11.3个月；HR=0.62，95% CI：0.52～0.74，P＜0.01＝，但生活质量未受到不利影响。 推荐意见 26 对于骨转移前列腺癌患者，在维持ADT的基础上，为了提高患者的生存获益，建议选择联合氯化镭［223Ra］、177Lu-PSMA-617和NHT药物。 临床问题 27 哪些骨转移前列腺癌患者可考虑使用氯化镭［223Ra］治疗？ ALSYMPCA Ⅲ期研究显示，氯化镭［223Ra］可改善伴症状性骨转移mCRPC患者的OS及健康相关生活质量，此外，无论患者基线时骨转移病灶数量、阿片类药物的使用状况如何或有无疼痛，氯化镭［223Ra］均可有效改善生存。一项前瞻性3b研究纳入839例有症状或无症状的骨转移CRPC患者接受氯化镭［223Ra］单药或联合治疗，结果显示，中位OS为16个月，基线时无疼痛患者OS优于轻度或中度/重度疼痛患者（中位OS：未达到和14或11个月）。 推荐意见 27 无论是有症状或无症状的骨转移前列腺癌患者，氯化镭［223Ra］治疗均可有效提高患者生存获益，并改善其生活质量。 临床问题 28 哪些骨转移前列腺癌患者应首选氯化镭［223Ra］+恩扎卢胺治疗？ 恩扎卢胺是一种二代ARi药物，参与DNA损伤修复途径，下调DDR基因表达，使癌细胞更易受到氯化镭［223Ra］诱导的DNA双链断裂效应影响，不影响氯化镭［223Ra］的吸收，使得氯化镭［223Ra］可以发挥全部疗效，在骨骼外仍可有效控制肿瘤，联合疗法可产生协同的抗增生效果，在不影响骨微观结构的前提下增强抗肿瘤功效，抑制骨的异常更替。PEACE-3研究纳入446例骨转移mCRPC患者，患者入选标准主要有无症状或轻度症状、WHO 功能状态（performance status， PS）评分为0或1分、既往未接受过恩扎卢胺或氯化镭［223Ra］治疗、无已知的内脏转移病灶等，结果显示，氯化镭［223Ra］+恩扎卢胺组相比恩扎卢胺组降低进展风险达31%（rPFS：19.4和16.4个月，P=0.000 9），OS显著延长（42.3和35个月，P=0.0031），耐受性良好。 推荐意见 28 对于首选氯化镭［223Ra］+恩扎卢胺治疗的骨转移前列腺癌患者，应符合标准包括：（1）无症状或轻度症状；（2）WHO PS为0或1分；（3）既往未接受过氯化镭［223Ra］治疗；（4）无已知的内脏转移病灶。 临床问题 29 对于接受氯化镭［223Ra］治疗的患者，应采用的疗效评价指标有哪些？ ALSYMPCA试验证实氯化镭［223Ra］治疗期间总碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH）的动态变化对监测可能是有价值的。《骨转移性去势抵抗性前列腺癌223Ra核素治疗安全共识》推荐，氯化镭［223Ra］治疗期间要注意碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、LDH及PSA等与疗效相关指标的评估。在氯化镭［223Ra］治疗后每12周均应进行影像学评估，包括99mTc-MDP全身骨显像、CT、MRI或者PET/CT等。需要注意的是，氯化镭［223Ra］治疗3个月内，可能出现骤升现象，即PSA、临床或影像进展，但不应以此作为停止治疗的依据。在氯化镭［223Ra］治疗过程中，推荐每4周分别进行简明疼痛问卷评估并与基线进行对比，判断患者疼痛缓解或进展情况。治疗过程中一旦出现骨痛进展，应考虑联合使用镇痛药、骨保护剂或更换治疗方案。 推荐意见 29 对于接受氯化镭［223Ra］治疗的患者，建议通过影像学检查、PSA、ALP、LDH检查和疼痛评分进行疗效评价。 （七）前列腺癌患者的生活质量管理 临床问题 30 对于接受根治性治疗的局限性前列腺癌患者，重点关注的长期生活质量包括哪些方面？ 一项横断面调查分析显示，病耻感影响前列腺癌患者的心理健康，包括焦虑和抑郁、疾病不确定感及生活质量。针对293例接受根治性放疗的前列腺癌患者分析显示，尿路症状、胃肠道症状和疲乏与生活质量相关。一项6 258例接受RP前列腺癌患者分析显示，膀胱炎、胃肠道不良反应和尿路狭窄与较差的一般生活质量相关（均P＜0.01＝，术后放疗患者的生活质量将进一步恶化。有综述表明，RP对患者排尿和性功能有负面影响，EBRT对肠道功能有负面影响。《前列腺癌药物去势治疗随访管理中国专家共识》指出，药物去势治疗中较为严重的并发症主要为代谢综合征、心脑血管疾病、骨吸收以及心理健康问题。 推荐意见 30 对于接受根治性治疗的局限性前列腺癌患者，应重点关注的长期生活质量包括尿控功能、性功能、肠道功能、心理状况、ADT引起的心血管和骨折风险。 临床问题 31 患者使用NHT药物治疗期间，严重影响患者生活质量的不良反应有哪些？ 瑞维鲁胺和阿比特龙引起的药物性肝损伤导致多种后果，影响生活质量。阿比特龙需要与糖皮质激素联合应用，可引起盐皮质激素水平升高，导致高血压、低钾血症和体液潴留等盐皮质激素堆积相关不良事件，对于有心功能不全、心梗等病史的患者需引起注意。阿帕他胺可诱发皮疹、脓疱、瘙痒、压痛等，可能影响生活自理活动或睡眠，甚至死亡。达罗他胺的血脑屏障穿透率仅为同类ARi的1/10，减少中枢神经系统不良反应。与阿帕他胺相比，达罗他胺皮疹、跌倒和骨折风险显著更低；与恩扎卢胺相比，达罗他胺引起跌倒、癫痫、疲乏/严重疲乏等风险显著更低。同时，达罗他胺是目前唯一与多西他赛联用且未增加不良反应的NHT药物。 推荐意见 31 使用NHT治疗期间影响生活质量的不良反应有皮疹、跌倒、肝损伤、癫痫、心血管事件和疲乏。 临床问题 32 对于新型内分泌药物开始给药前，是否推荐常规咨询患者同期使用的其他药物？ NHT药物有与其他药物有相互影响的风险。阿帕他胺和恩扎卢胺可与细胞色素P450 （CYP） 3A4、CYP2C9和CYP2C19相互作用，这些酶代谢高达50%的药物。SPARTAN试验的事后分析显示，接受阿帕他胺并同时服用α受体阻滞剂或抗抑郁药的患者跌倒的风险增加，也有可能与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶、p-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白和有机阴离子转运多肽1B1相互作用，而恩扎卢胺也可能与CYP2C8抑制剂或诱导剂相互作用。因此，为了降低药物相互作用的风险，各自的处方信息建议医师避免与这些药物同时使用阿帕他胺或恩扎卢胺。达罗他胺是乳腺癌耐药蛋白、p-糖蛋白和CYP3A4底物，药物相互作用的频率低于阿帕他胺或恩扎卢胺。阿比特龙是CYP2C8、CYP2Y6和CYP1A2的抑制剂，还是CYP3A4的底物，需与强的松联用避免其抑制类固醇引起的皮质醇水平下降。 推荐意见 32 对于计划接受NHT的患者，建议常规了解患者的合并药物，选择药物相互作用少的NHT药物，从而避免因药物相互作用导致疗效和生活质量降低。 三 小结 规范化前列腺癌全程管理，从而改善患者生存预后并提升生活质量，是前列腺癌诊疗发展的方向。随着对前列腺癌疾病认识的不断深入，基因检测的应用、新药物的出现及新的诊疗技术的发展，制定与更新专家共识，及时提供临床诊疗推荐意见，对推动临床诊治水平的提高和中国前列腺癌全程管理的进步有重要意义。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 共识专家组顾问 叶定伟（复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科） 何志嵩（北京大学第一医院泌尿外科） 史本康（山东大学齐鲁医院泌尿外科） 魏强（四川大学华西医院泌尿外科） 邢金春（厦门大学附属第一医院泌尿外科） 邹青（江苏省肿瘤医院泌尿外科） 朱绍兴（福建医科大学附属协和医院泌尿外科） 参与共识审定的专家（按姓氏汉语拼音字母排序） 毕建斌（中国医科大学附属第一医院泌尿外科） 边家盛（山东省肿瘤医院泌尿外科） 曹晓明（山西医科大学附属第一医院泌尿外科） 陈捷（江西省人民医院泌尿外科） 陈守臻（山东大学齐鲁医院泌尿外科） 崔殿生（湖北省肿瘤医院泌尿外科） 崔心刚（上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科） 戴波（复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科） 范宇（北京大学第一医院泌尿外科） 傅斌（南昌大学第一附属医院泌尿外科） 苟欣（重庆医科大学附属第一医院泌尿外科） 谷欣权（吉林大学中日联谊医院泌尿外科） 郭剑明（复旦大学附属中山医院泌尿外科） 韩邦旻（上海交通大学附属上海第一人民医院泌尿外科） 韩从辉（徐州市中心医院泌尿外科） 何朝宏（河南省肿瘤医院泌尿外科） 何志嵩（北京大学第一医院泌尿外科） 胡志全（华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科） 蒋军辉（宁波市第一医院泌尿外科） 黎承杨（广西医科大学第一附属医院泌尿外科） 李磊（西安交通大学第一医院泌尿外科） 李永红（中山大学肿瘤防治中心泌尿外科） 林天歆（中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科） 刘明（北京医院泌尿外科） 刘南（重庆大学附属肿瘤医院泌尿外科） 吕忠（常州市武进人民医院泌尿外科） 马利民（南通大学附属医院泌尿外科） 齐琳（中南大学湘雅医院泌尿外科） 秦卫军（空军军医大学西京医院泌尿外科） 史本康（山东大学齐鲁医院泌尿外科） 苏一鸣（福建医科大学附属协和医院泌尿外科） 孙忠全（复旦大学附属华东医院泌尿外科） 王春喜（吉林大学第一医院泌尿外科） 魏强（四川大学华西医院泌尿外科） 吴芃（南方医科大学南方医院泌尿外科） 邢金春（厦门大学附属第一医院泌尿外科） 徐子程（江苏省肿瘤医院泌尿外科） 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