Trastuzumab Rezetecan

导读 2026年ASCO大会上，由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头、张功逸教授报告的新型HER2 ADC药物T-Bren（BL-M07D1）治疗复发或转移性卵巢癌的II期临床研究数据，以口头报告形式重磅亮相（Abstract 3003）。研究结果显示，T-Bren（3.8mg/kg Q3W）治疗HER2表达（IHC0伴膜染色/1+/2+/3+）铂耐药复发性卵巢癌（PROC），中位无进展生存期（mPFS）未达到，9个月PFS率高达54.7%，取得截至目前*HER2 ADC已报道研究中的最优疗效信号[1-3]†，尽显同类最佳（BIC）潜力！此外，治疗相关不良事件（TRAE）导致的停药率仅为3.2%，仅观察到1例G1级间质性肺病（ILD），保证了患者的长期安全和长期获益。以上T-Bren突破性数据为PROC这一长期缺乏有效治疗手段的临床难题开辟了全新路径，有望重塑治疗新格局。值此契机，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院张功逸教授围绕该研究数据、临床应用价值及未来探索方向，展开深入解读与前沿探讨。 图1 张功逸教授作口头报告 9个月PFS率达54.7% T-Bren有望重塑PROC治疗新格局 医脉通：本次ASCO大会上，您代表团队报告的T-Bren治疗复发或转移性卵巢癌的II期临床研究中，PROC的9个月PFS率达54.7%，截至目前*达到HER2 ADC已报道研究中的最优疗效信号†，您认为这一突破性疗效数据将如何改变PROC的治疗格局？ 张功逸教授 目前卵巢癌治疗的核心难点聚焦于铂耐药人群。临床上将含铂化疗结束后6个月内出现疾病复发的患者定义为铂耐药人群[4-5]。在以常规细胞毒药物为主导治疗方式的前提下，复发患者经治疗后再次获得的后续无进展生存期（PFS）通常短于上次治疗时取得的PFS[6]。这也就意味着在常规治疗下，铂耐药患者的下一次复发时间距末次治疗时间通常不足6个月。这一瓶颈长期制约着卵巢癌诊疗的临床实践，迫切需要突破性的治疗方案。 抗体药物偶联物（ADC）为破解铂耐药难题提供了突破性的路径。ADC兼具了靶向治疗的精准性优势与化疗的强效抗肿瘤活性。传统靶向药物虽可精准作用于肿瘤特异通路，但肿瘤杀伤作用较温和；传统化疗虽肿瘤杀伤力强，却受限于全身严重毒副作用而难以提升药物强度。而ADC可以借助靶向载体将高活性细胞毒性药物精准定向递送至表达特异性抗体的肿瘤细胞，经胞吞作用进入细胞内，实现高效杀伤的同时大幅减少全身暴露带来的毒副反应，从机制层面破解铂耐药困局。 根据既往研究结果，PROC患者若接受常规方案治疗，中位PFS通常难以超过6个月[4-5,7]；而本次ASCO大会公布的II期临床研究结果显示，T-Bren（3.8mg/kg Q3W）治疗PROC，54.7%的患者PFS已超过9个月，实现了生存获益的大幅度跨越。进一步的亚组分析表明，本研究还纳入部分无铂间期（PFI）小于3个月的难治性患者，此类人群在现有标准治疗体系下缺乏有效治疗手段。而在本研究中，PFI小于3个月的患者中有半数的PFS突破6个月，疗效逼近铂敏感人群水平[1]。T-Bren的突破性疗效数据达到了当前HER2 ADC研究中的最优[1-3]*†，从根本上突破了卵巢癌铂耐药的难点与痛点。 图2 主要疗效结果 图3 PROC的疗效结果 从机制层面，T-Bren的优势体现在以下维度： 其一，广谱获益机制突破HER2表达限制。卵巢癌整体HER2表达率约为65%，其中IHC 3+人群占比不足3%，IHC 2+占比3.9%，IHC 1+占比21.4%，HER2超低表达（IHC0伴膜染色）占比高达35.9%[8]。传统抗HER2靶向治疗仅适用于HER2高表达（IHC 3+或2+/FISH阳性）人群，临床可覆盖的获益人群比例不足10%。与之不同，T-Bren兼具直接杀瘤活性和强大的旁观者效应，突破了传统药物的局限：只要肿瘤组织存在HER2表达，即便是超低表达状态（IHC 0 伴膜染色），亦可介导T-Bren精准进入肿瘤微环境。经HER2表达肿瘤细胞胞吞内化后，T-Bren释放的高活性细胞毒性药物可穿透细胞膜，进一步杀伤周围HER2阴性肿瘤细胞，从而极大拓宽了获益人群。 其二，新型强效载荷（Payload）赋能高效杀伤。T-Bren采用自研的新型拓扑异构酶1（TOPO1）抑制剂Ed-04，兼具更强的肿瘤杀伤活性与强大的旁观者效应。同时通过成熟的半胱氨酸残基偶联，实现了DAR=8的高度均一偶联。 凭借机制创新与优化，T-Bren已成为极具前景的新一代HER2 ADC，这也是该研究取得同类研究最佳疗效数据的核心原因[1-3]*†。 ILD风险低，停药率仅3.2% T-Bren突破PROC长期治疗困境 医脉通：本项研究中，T-Bren仅发生1例G1级间质性肺病（ILD），≥3级治疗相关不良事件（TRAE）以血液学毒性为主，可控可管理，TRAE导致的停药率仅3.2%，请您评价这一安全性结果解决了当前PROC的哪些治疗困境？ 张功逸教授 ADC有效突破了卵巢癌铂耐药治疗困局，也同时也带来了全新的安全性考量。传统化疗以全身性毒副作用为主，主要包括骨髓抑制、神经毒性、胃肠道不良反应及肝肾毒性等。而ADC由靶点、连接子及有效载荷三部分结构组成，其毒性特征为三类结构相关风险的综合体现，与传统化疗的毒性谱存在显著差异。 从各类ADC药物的安全性来看，不同靶点和载荷带来的毒性差异显著。TROP2 ADC因靶点在正常黏膜组织高表达，易引发口腔黏膜炎、眼毒性等靶点相关不良反应[9-11]；叶酸受体α（FRα）ADC如MIRV的载荷采用微管抑制剂，临床易出现周围神经病变、角膜损伤等载荷相关毒性[10-12]。与此同时，连接子的稳定性是决定ADC安全性的关键：若连接子稳定性不足，载荷会在血浆中提前释放，导致脱靶效应，进而产生全身性毒副作用。此外，间质性肺病（ILD）已在多款ADC药物中被报道，该不良反应可能与连接子及连接子-有效载荷结合物的特性相关。既往一些研究发现，部分ADC药物可被肺泡巨噬细胞摄取蓄积，最终诱发肺部损伤[13]。 而相较于其他ADC药物，T-Bren具备差异化、多维度的安全性优势，体现在三大结构层面： 靶点表达差异化优势。HER2在卵巢肿瘤组织中呈高表达特征，而在正常组织中表达水平极低[14]，这种显著的表达差异可有效减少药物作用于正常组织，从根源上降低靶点相关毒性的发生风险。 优化升级的稳定连接子。T-Bren采用经乙酰化（Ac）修饰的GGFG四肽可裂解连接子，酸性基团的引入大幅提升了血浆稳定性与分子亲水性，可有效避免载荷在血液循环中提前脱落和释放，显著降低药物脱靶所致的全身毒副作用。 毒性纯净、安全可控。T-Bren搭载新型TOPO1抑制剂Ed-04，以血液学毒性为主，通过ADC靶向局部递送后，相关不良反应可控；同时，该新型载荷几乎不诱发微管抑制剂常见的周围神经毒性及眼毒性，进一步优化了整体安全谱。 本研究中，T-Bren因TRAE导致的停药率仅3.2%，保障了患者的长期安全和长期获益。此外，本研究中T-Bren（3.8 mg/kg）仅发生1例G1级ILD，在同机制HER2 ADC中的表现位居前列，在降低间质性肺病风险方面取得了显著突破，有望为此类患者带来更优的治疗选择[1-3]*†。 图4 安全性结果 III期研究剑指首个卵巢癌中国原研HER2 ADC T-Bren引领卵巢癌治疗新格局 医脉通：基于II期研究的突破性疗效数据和优异的安全性，T-Bren治疗复发或转移性卵巢癌III期确证性研究正在进行中，您对这项III期研究结果有怎样的期待？ 张功逸教授 本次ASCO大会公布的II期研究主要用于初步探索疗效与安全性，而药物的临床价值最终仍需III期确证性研究加以验证。目前，T-Bren针对铂耐药复发卵巢癌（PROC）已正式开展III期确证性研究 BL-M07D1-308（NCT07545460）。该研究为随机、开放标签、多中心的注册性III期临床试验，于2025年正式启动，目前已完成首例患者入组，预计将于2028年12月完成[15]。相较于II期探索性研究，该项III期研究可同步评估无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）双重核心终点，能够更为全面、严谨地确证T-Bren的临床价值，为临床应用提供高级别循证医学证据。 基于II期研究的优异疗效数据及扎实的前期研究基础，该项III期研究具备充足的阳性结果预期。但我们的追求不止于此。在巩固铂耐药人群治疗价值的同时，我们更期望T-Bren的临床应用潜力能向更早期治疗线数进一步前移，进一步拓宽患者获益边界。II期研究数据显示，T-Bren用于铂敏感复发卵巢癌患者时，客观缓解率（ORR）可达100%，这一优异疗效是传统化疗难以企及的。目前，铂敏感复发卵巢癌患者经一线化疗后，多采用PARP抑制剂进行维持治疗；但临床实践发现，在PARPi广泛应用的背景下，即便采用原本敏感的化疗方案，仍有部分患者无法达到完全缓解（CR）。而T-Bren可实现100%的客观缓解率，突破了当下前线治疗的疗效局限，为优化卵巢癌前线整体治疗策略提供了重要的临床启示与全新思路。 此外，本研究中部分既往接受过一线或二线治疗的复发患者仍能从T-Bren治疗中显著获益，充分提示将T-Bren用药时机前移或可进一步提升临床疗效。基于这一重要启示，后续将持续探索T-Bren的最佳给药时机和治疗方案，稳步推动T-Bren适应症从铂耐药后线挽救治疗，逐步拓展至铂敏感复发乃至一线治疗场景。综上，T-Bren作为卵巢癌精准治疗领域极具突破性的新一代ADC药物，凭借其独特的HER2广谱获益机制、强势的同类最佳疗效数据及差异化的安全性优势[1-3]*†，不仅有望通过III期研究突破铂耐药卵巢癌的长期治疗瓶颈，更具备重塑卵巢癌全程治疗新格局的巨大潜力。 结语 在2026 ASCO上公布的II期研究结果印证了T-Bren的卓越临床价值：在铂耐药复发卵巢癌（PROC）患者人群中，T-Bren（3.8mg/kg Q3W）治疗的9个月mPFS率达54.7%，疗效数据位居同类已报道研究的最优水平[1-3]*†，为破解铂耐药卵巢癌的临床治疗困境提供了极具竞争力的全新方案。相较于传统化疗仅3-4个月的mPFS，T-Bren实现了近3倍的疗效跨越，同时以极低的ILD风险和仅3.2%的停药率，真正兼顾了生存获益与长期耐受。这不仅充分验证了中国原研ADC药物的硬核创新实力，更标志着中国原研ADC从赛道跟随者向领域领跑者的关键跨越。T-Bren的III期确证性研究正在推进，未来，T-Bren有望成为首个斩获卵巢癌适应证的中国原研HER2 ADC药物，立足本土、走向国际，为全球卵巢癌精准治疗领域贡献中国方案！ *截止至2026年6月4日 †非头对头研究，数据无法直接对比，请谨慎解读 专家简介 张功逸 教授 中国医学科学院肿瘤医院  妇瘤科  主任医师    北京协和医学院临床肿瘤学博士 于医科院肿瘤医院从事妇科肿瘤工作20年，目前致力于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、外阴癌等妇科恶性肿瘤的手术治疗及综合治疗。 承担多项妇科肿瘤相关研究课题 在国内外专业杂志发表专著10余篇 参考文献： 1.Gong-Yi Zhang, et al. T- Bren (BL- M07D1) in patients with recurrent or metastatic (R/M) ovarian cancer: Results from two phase II studies. 2026 ASCO. 3003. 2.Vicky Makker, et al. Trastuzumab deruxtecan(T-DXd) for pretreated patients(pts) with HER2- expressing solid tumors: DESTINY-PanTumor02(DP-02) Part 1 final analysis.2026 SGO. 136. 3.Beihua Kong, et al. SHR-A1811 in patients (pts) with HER2-expressing advanced gynecological cancers (Gynecol C): A phase 2 study. 2025 ASCO. Abstract 5612. 4.田东立，等. 铂耐药复发性卵巢癌诊治中国专家共识（2025年版）[J]. 肿瘤学杂志，2025，31（2）：83-93. 5.中华医学会妇科肿瘤学分会. 中国妇科肿瘤临床实践指南2025版上卷卵巢癌. 6.Ying T, E S, Ying H. Molecular targeted therapy in combination with chemotherapy for the treatment of platinum-resistant/refractory ovarian cancer (PROC): a systematic review and network meta-analysis. Ann Med. 2026;58(1):2624215. 7.孙芳颖, 等. 铂耐药复发性卵巢癌治疗的现状[J]. 实用肿瘤杂志,2024,39(5):419-424. 8.Chen R, et al. Prevalence of HER-2 expression and correlation with clinicopathological features in gynecological cancer: A single-center retrospective study in China. J Clin Oncol. 2024; 42(16_suppl): e17500. 9.Ke Wang, et al. 1111P - Sacituzumab tirumotecan (Sac-TMT) monotherapy in advanced/metastatic endometrial carcinoma (EC): Results from a phase I/II study (MK-2870-001/KL264-01). 2025 ESMO. 10.中国抗癌协会宫颈癌专业委员会.妇科恶性肿瘤抗体偶联药物临床应用指南（2024年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(5):516-525. 11.抗体药物偶联物实体瘤治疗中眼部不良反应管理专家共识专家组. 抗体药物偶联物实体瘤治疗中眼部不良反应管理专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(3): 388-399. 12.Kathleen N. et al. Second progression-free survival (PFS2) and subsequent treatment in patients (pts) with folate receptor alpha (FR⍺)-positive platinum-resistant ovarian cancer (PROC) treated with mirvetuximab soravtansine (MIRV) vs investigator’s choice chemotherapy (ICC): Phase III MIRASOL trial. 2025 ESMO. 1068P. 13.Koganemaru S, et al. 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文章摘要 结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症死亡的第二大原因，其发病率和死亡率呈上升趋势且发病年龄逐渐年轻化。本文系统梳理了结直肠癌的流行病学特征、腺瘤-癌变分子通路与共识分子分型（CMS），详细阐述外科治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗的标准策略，并重点聚焦2026年ASCO年会上公布的多项重磅临床数据，为临床诊疗与新药研发提供参考。一、结直肠癌概述与流行病学 图1：消化系统解剖结构 — 结肠和直肠是消化道的末段，结直肠癌可发生于结肠或直肠的任何部位1.1 全球流行病学现状 结直肠癌是全球第三大常见癌症，也是癌症死亡的第二大原因。根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，2022年全球新发结直肠癌约192万例，死亡约90万例。尽管近年来筛查技术的普及和治疗手段的进步改善了早期患者的预后，但晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者的五年生存率仍仅约15%，治疗需求远未得到满足。1.2 中国结直肠癌流行病学特征 我国是全球结直肠癌负担最重的国家之一： 年新发病例约56万例，居恶性肿瘤发病第2-3位 年死亡病例约29万例，占全球CRC死亡的近1/3 发病率呈上升趋势，且发病年龄逐渐年轻化 确诊时分期偏晚，约20-25%的患者确诊时已为转移性1.3 病理分类 结直肠癌按组织学类型分为： 类型 占比 主要特征腺癌 >90% 最常见的组织学类型，包括管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌等其他类型 <10% 神经内分泌癌、淋巴瘤、肉瘤等 参考数据：结直肠腺癌中，中分化腺癌最常见（约60-70%），低分化腺癌和黏液腺癌约占10-15%，提示预后相对较差。1.4 风险因素 结直肠癌的发生是遗传因素与环境因素共同作用的结果： 遗传风险：家族性腺瘤性息肉病（FAP）、林奇综合征（LS）等遗传综合征 环境因素：高脂低纤维饮食、肥胖、吸烟、过量饮酒 炎症性肠病：溃疡性结肠炎、克罗恩病 代谢因素：2型糖尿病二、发病机制：从腺瘤到癌变的分子路径 深入理解结直肠癌的发病机制是实现精准治疗的前提。从正常肠上皮到腺瘤再到癌变的演进过程涉及多条信号通路的异常激活与基因突变的累积。2.1 腺瘤-癌序列：渐进式突变累积 结直肠癌的发生遵循经典的腺瘤-癌序列（Adenoma-Carcinoma Sequence），从正常上皮到癌变经历约10-15年的渐进式突变累积： 阶段 分子事件 病理特征 正常上皮 APC基因失活（胚系或体系） 隐窝异常，β-catenin积累 早期腺瘤 KRAS突变激活 小腺瘤形成 中期腺瘤 SMAD4/DCC丢失 大腺瘤，异型增生 晚期腺瘤 TP53失活 高级别异型增生 癌变 染色体不稳定，基因放大 浸润性癌 2.2 三条主要分子通路 结直肠癌根据分子机制可分为三条主要通路： 通路 机制 占比 临床特征染色体不稳定（CIN） APC→KRAS→TP53突变累积 70-80% 散发性CRC，染色体非整倍体微卫星不稳定（MSI） MMR基因失活→MSI-H 10-15% 林奇综合征，免疫治疗获益CpG岛甲基化表型（CIMP） BRAF V600E+MLH1甲基化 10-15% 锯齿状病变，BRAF突变 2.2.1 染色体不稳定通路（CIN） 这是最常见的结直肠癌分子通路，约占70-80%的散发性CRC。其特征是染色体数目和结构的异常，导致基因组不稳定。 关键突变序列：APC（85%）→ KRAS（40%）→ TP53（50-60%）2.2.2 微卫星不稳定通路（MSI） 约10-15%的结直肠癌存在MSI-H（高度微卫星不稳定），主要由错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）失活导致。 图2：错配修复缺陷与微卫星不稳定 — dMMR导致微卫星不稳定（MSI-H），是免疫治疗疗效的重要预测标志物 MSI-H/dMMR是免疫检查点抑制剂疗效的强预测因子，帕博利珠单抗和纳武利珠单抗已获批用于MSI-H/dMMR mCRC的一线/二线治疗。2.2.3 CpG岛甲基化表型（CIMP） CIMP阳性CRC约占10-15%，通常与BRAF V600E突变和MLH1启动子甲基化相关，常见于锯齿状息肉来源的肿瘤，预后相对较差。2.3 关键驱动基因与信号通路 驱动基因 CRC中占比 突变类型 临床意义APC ~85% 失活突变 Wnt/β-catenin通路激活，癌变启动事件KRAS 35-45% G12D/G12V/G12C等 RAS/RAF/MEK通路激活，EGFR靶向治疗耐药标志TP53 50-60% 失活突变 细胞周期调控失调，晚期事件PIK3CA 15-20% 激活突变 PI3K/AKT通路激活BRAF 8-12% V600E CIMP通路，靶向治疗靶点MMR基因 10-15%（MSI-H） 失活突变 免疫治疗获益标志 2.4 Wnt/β-catenin信号通路 Wnt/β-catenin通路是结直肠癌最核心的信号通路，约80-90%的CRC存在该通路的异常激活： 正常状态：APC与β-catenin结合，促进其降解，维持β-catenin低水平 APC失活：β-catenin在细胞核积累，与TCF/LEF转录因子结合 下游效应：激活c-MYC、cyclin D1等靶基因，促进细胞增殖2.5 CRC共识分子分型（CMS） 结直肠癌分为四种共识分子亚型（CMS）： 分型 占比 分子特征 免疫微环境 预后CMS1 （MSI免疫型） ~15% MSI-H，高突变负荷，BRAF突变 免疫浸润丰富 预后中等（早期好，晚期差）CMS2 （经典型） ~35% CIN高，Wnt/MYC通路激活，EGFR/SRC激活 免疫荒漠型 预后相对较好CMS3 （代谢型） ~15% CIMP阳性，代谢重编程，PIK3CA突变 免疫中等 预后中等CMS4 （间质型） ~25% EMT通路激活，血管生成，TGF-β激活 免疫抑制型 预后最差 2.6 MSI-H/dMMR vs MSS/pMMR的临床意义 MSI-H/dMMR和MSS/pMMR的分型是结直肠癌精准治疗的核心生物标志物： 分型 特征 免疫治疗疗效 代表药物MSI-H/dMMR 高突变负荷，新抗原丰富显著获益 帕博利珠单抗、纳武利珠单抗MSS/pMMR 低突变负荷，免疫荒漠 免疫单药疗效有限 联合策略探索中三、标准治疗策略3.1 外科治疗 外科切除是早期结直肠癌的根治性治疗手段： 根治性手术：包括肿瘤切除及区域淋巴结清扫，是I-III期CRC的标准治疗 腹腔镜/机器人手术：微创手术已成为标准术式，创伤小、恢复快 肝转移灶切除：约50%的mCRC会发生肝转移，手术切除肝转移灶可获得长期生存 新辅助治疗：局部晚期直肠癌推荐新辅助放化疗3.2 化疗 化疗是结直肠癌治疗的基石，联合靶向/免疫治疗可进一步改善预后。3.2.1 主要化疗方案 方案 药物组成 作用机制 临床应用FOLFOX 5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂 胸苷酸合成酶抑制+DNA交联 一线标准CAPEOX（XELOX） 卡培他滨+奥沙利铂 5-FU口服前药+DNA交联 一线标准FOLFIRI 5-FU+亚叶酸钙+伊立替康 胸苷酸合成酶抑制+拓扑异构酶I抑制 一线/二线CAPIRI 卡培他滨+伊立替康 5-FU口服前药+拓扑异构酶I抑制 二线FOLFOXIRI 5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康 三药联合 适合转化治疗 3.2.2 化疗药物作用机制 药物 类别 作用机制5-FU/亚叶酸钙 抗代谢药 抑制胸苷酸合成酶（TS），阻断胸苷酸合成奥沙利铂 铂类 DNA交联剂，形成DNA-DNA和DNA-蛋白质交联伊立替康 喜树碱类 拓扑异构酶I抑制剂，阻止DNA复制和转录卡培他滨 抗代谢药 5-FU口服前药，在肿瘤组织中转化为5-FU 3.2.3 后线治疗 TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗： SUNLIGHT研究显示，TAS-102联合贝伐珠单抗对比TAS-102单药： mOS：10.8个月 vs 7.5个月（HR=0.61，p<0.001） mPFS：5.6个月 vs 2.4个月（HR=0.44，p<0.001）3.3 靶向治疗 靶向治疗是转移性结直肠癌（mCRC）的重要治疗手段，根据作用靶点可分为以下几类。3.3.1 EGFR抑制剂 EGFR/HER2信号转导通路：EGFR激活下游RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT通路，药物通过阻断EGFR发挥抗肿瘤作用。 药物 靶点 适应症 备注西妥昔单抗 EGFR RAS/BRAF野生型mCRC 左半结肠优势帕尼单抗 EGFR RAS/BRAF野生型mCRC 仅用于左半结肠 重要限制：EGFR抑制剂仅适用于RAS野生型（包括KRAS和NRAS外显子2/3/4）患者。约40-50%的CRC存在RAS突变，这类患者使用EGFR抑制剂无获益甚至可能有害。 左半结肠优势：多项回顾性分析显示，EGFR抑制剂在左半结肠癌（降结肠、乙状结肠、直肠）中的获益大于右半结肠癌。3.3.2 VEGF/VEGFR抑制剂VEGFR在肿瘤血管生成中的作用：抗VEGF/VEGFR药物通过抑制肿瘤血管生成"饿死"肿瘤。 药物 靶点 适应症贝伐珠单抗 VEGF-A mCRC一线/二线阿柏西普 VEGF-A/B/TIE-2 mCRC二线雷莫芦单抗 VEGFR-2 mCRC二线瑞戈非尼 多靶点VEGFR/TIE-2 mCRC三线呋喹替尼 VEGFR-1/2/3 mCRC三线 3.3.3 BRAF抑制剂 BRAF抑制剂通过抑制突变型 BRAF 激酶阻断 MAPK 异常增殖信号，同时需联合 EGFR 单抗以阻断负反馈激活，从而发挥抗肿瘤作用。 药物组合 研究 适应症 关键数据恩可拉非尼+西妥昔单抗±比尼替尼 BEACON CRC BRAF V600E mCRC后线 mOS 9.3个月 vs 5.9个月恩可拉非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI BREAKWATER BRAF V600E mCRC一线 中位PFS 15.2个月 3.3.4 KRAS G12C抑制剂 突变型KRAS抑制剂：KRAS G12C抑制剂共价结合突变半胱氨酸残基，将KRAS锁定在非活性状态。 药物组合 研究 适应症 关键数据索托拉西布+帕尼单抗 CodeBreaK 300 KRAS G12C mCRC mPFS 5.6个月 vs 2.4个月阿达格拉西布+西妥昔单抗 KRYSTAL-1 KRAS G12C mCRC 后线初步数据积极 3.4 免疫治疗3.4.1 MSI-H/dMMR患者 免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR mCRC中展现出显著疗效： 药物 研究 适应症 关键数据帕博利珠单抗 KEYNOTE-177 MSI-H/dMMR mCRC一线 mPFS 16.5个月 vs 8.2个月纳武利珠单抗±伊匹木单抗 CheckMate 142 MSI-H/dMMR mCRC ORR 60-65%，DCR 85% 3.4.2 MSS/pMMR患者 MSS/pMMR mCRC患者约占95%，这类患者对免疫单药治疗几乎无响应，是当前最大的治疗挑战。联合策略（免疫+化疗+靶向）正在探索中。四、新药进展与前沿突破4.1 BREAKWATER Cohort 3：恩可拉非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI一线治疗BRAF V600E mCRC BREAKWATER是BRAF V600E突变mCRC一线治疗领域的里程碑研究，其队列3数据于2026年ASCO公布并同步发表于Annals of Oncology。 研究设计： 随机、开放标签III期研究 入组147例既往未治疗的BRAF V600E突变mCRC 1:1随机分配至EC（恩可拉非尼240mg Q1D+西妥昔单抗）+FOLFIRI vs FOLFIRI±贝伐珠单抗 主要终点：ORR；关键次要终点：PFS、OS 主要终点有效性数据： 指标 EC+FOLFIRI FOLFIRI±贝伐珠单抗 统计量 确认ORR64.4% 39.2% OR=2.756（p=0.0011） 关键次要终点数据： 指标 EC+FOLFIRI FOLFIRI±贝伐珠单抗 统计量 中位PFS15.2个月 8.3个月 HR=0.44（p=0.0002） 中位OS未达到 20.3个月 HR=0.56（95%CI: 0.34-0.94） 安全性数据： ≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）：联合组39.4% vs 对照组36.1% 严重不良事件（SAEs）：49.3% vs 44.1% 安全性特征与各药已知情况一致 临床意义：BREAKWATER Cohort 3确立了BRAF V600E mCRC一线靶向联合治疗的新标准，为这类预后较差的患者提供了更有效的治疗选择。4.2 瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）：HER2阳性CRC的III期突破 SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）是恒瑞医药研发的靶向HER2的ADC药物，由曲妥珠单抗位点特异性偶联拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（TOPi）构成。2026年ASCO公布的HORIZON-CRC01 III期研究是其首个CRC适应症的注册临床研究。 研究设计： 多中心、随机、开放标签III期研究 入组既往标准化疗失败的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）CRC患者 试验组：SHR-A1811；对照组：研究者选择的标准治疗（曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼） 主要终点：PFS 有效性数据： 指标 SHR-A1811 标准治疗 统计量 中位PFS5.5个月 2.8个月 HR=0.33（p<0.0001） 确认ORR显著优于 — — 安全性：整体安全性良好，未发现新的安全性信号。 里程碑：SHR-A1811的NDA已获NMPA优先审评，用于治疗既往经奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶治疗的HER2阳性晚期CRC。4.3 依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）一线MSS mCRC：AK112-206 II期 依沃西单抗（Ivonescimab）是康方生物研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体。2026年ASCO公布的AK112-206 II期研究评估了其联合mFOLFOX6一线治疗MSS mCRC的疗效与安全性。 研究设计： 全球开放标签、多中心II期研究 入组49例既往未经治疗的不可切除MSS mCRC 治疗方案：依沃西单抗（10mg/kg或20mg/kg Q2W）+ mFOLFOX6 Q2W 主要终点：ORR；次要终点：DOR、DCR、PFS、OS、安全性 有效性数据： 指标 全组（n=49） 20mg/kg组 确认ORR70.8% — DCR100% — 中位DoR —9个月DoR率77% 安全性：安全性可管理，未发现新的安全信号。 临床意义：这是MSS mCRC领域免疫联合治疗的重要突破，ORR 70.8%和DCR 100%的数据令人鼓舞，支持进一步开展III期研究。4.4 ozekibart（INBRX-109）：DR5激动剂后线CRC ozekibart（INBRX-109）是Inhibrx公司研发的死亡受体5（DR5）激动剂抗体。2026年ASCO公布的I期研究数据评估了其联合FOLFIRI后线治疗mCRC的疗效。 研究设计： I期单臂研究 入组45例经2-3线治疗后进展的mCRC 治疗方案：ozekibart（2400mg/m2 Q2W）+ FOLFIRI Q2W 主要终点：安全性；次要终点：ORR、PFS、OS 有效性数据： 指标 结果 ORR20%（含1例完全缓解CR） DCR87% 中位PFS5.5个月 6个月无进展率42% 重要发现：获益不依赖RAS/RAF突变状态，在野生型和突变型患者中均观察到缓解。 临床意义：DR5激动剂为经多线治疗后的mCRC患者提供了新的治疗选择，且不受分子分型限制。4.5 CodeBreaK 300 ctDNA分析：索托拉西布+帕尼单抗 CodeBreaK 300是评估索托拉西布（sotorasib）联合帕尼单抗治疗KRAS G12C突变mCRC的III期研究。2026年ASCO公布了对循环肿瘤DNA（ctDNA）的探索性分析，评估ctDNA清除作为早期疗效预测标志物的价值。 ctDNA清除数据： 指标 索托拉西布960mg+帕尼单抗 索托拉西布240mg+帕尼单抗 研究者选择 ≥80% KRAS G12C VAF清除率77.3% 66.7% 15.0% ctDNA清除与临床获益的相关性： ctDNA清除与ORR、PFS、OS显著相关 达到ctDNA清除的患者具有更优的临床预后 临床意义：ctDNA清除可作为KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR抗体治疗的早期疗效标志物，支持ctDNA动态监测在精准治疗中的应用。4.6 CIRCULATE试验：ctDNA指导II期结肠癌辅助治疗 CIRCULATE是ctDNA指导II期结肠癌辅助治疗的III期临床研究，评估了ctDNA阳性pMMR/MSS II期结肠癌患者化疗vs观察的疗效差异。 研究设计： III期随机对照研究 入组ctDNA阳性（术后ctDNA可检测到）的pMMR/MSS II期结肠癌患者 1:1随机分配至辅助化疗组 vs 观察组 主要终点：3年复发率；次要终点：DFS、OS 符合方案分析结果： 指标 化疗组 观察组 统计量 3年复发率19% 62% HR=0.23（p=0.009） 3年DFS率77% 38% HR=0.31（p=0.021） ITT分析结果： 指标 全组 统计量 3年DFS率 61% vs 38%HR=0.55 临床意义：CIRCULATE研究支持ctDNA指导II期结肠癌辅助治疗升阶策略，ctDNA阳性患者可从辅助化疗中显著获益。4.7 β-catenin靶点突破：ST316 ST316是由Sun Pharma研发的全球首创β-catenin拮抗剂，通过阻断β-catenin与BCL9/BCL9L的相互作用发挥抗肿瘤作用。AACR 2026公布的II期研究数据评估了其二线治疗mCRC的初步疗效。 作用机制： 阻断β-catenin与BCL9/BCL9L的蛋白-蛋白相互作用 抑制Wnt/β-catenin通路的异常激活 是该通路的首个非ATP竞争性小分子抑制剂 II期研究数据： 指标 结果 ORR47% DCR93% 临床意义：ST316是Wnt/β-catenin通路抑制剂的重要突破，为APC突变驱动的结直肠癌提供了新的治疗策略。五、总结与展望 结直肠癌治疗正经历从"一刀切"到"精准分型"的深刻变革。2026年的关键进展可归纳为以下趋势：5.1 精准分型驱动个体化治疗 分子亚型 代表治疗策略 2026年进展MSI-H/dMMR 免疫检查点抑制剂 KEYNOTE-177等确立一线标准BRAF V600E BRAF+EGFR联合靶向 BREAKWATER确立一线新标准HER2阳性 ADC药物 SHR-A1811 III期突破KRAS G12C KRAS G12C抑制剂+EGFR单抗 CodeBreaK 300确立后线地位 5.2 MSS/pMMR型CRC：免疫治疗的下一个突破口 MSS/pMMR患者约占CRC的95%，是当前最大的治疗挑战 2026年AK112-206研究（依沃西单抗+mFOLFOX6）显示ORR 70.8%，为联合策略带来希望 更多免疫联合方案（免疫+抗血管生成+化疗）正在探索中5.3 ctDNA：液体活检改变临床决策 CIRCULATE研究：ctDNA阳性II期结肠癌辅助化疗显著改善DFS CodeBreaK 300 ctDNA分析：ctDNA清除可预测临床获益 ctDNA动态监测正在成为治疗决策和疗效评估的重要工具5.4 新靶点带来耐药后新选择 靶点/机制 代表药物 2026年进展β-catenin ST316 二线mCRC II期ORR 47%DR5 ozekibart 后线mCRC ORR 20%，不依赖RAS/BRAF 图3：结直肠癌药物靶点全景图关于「临研随笔」 聚焦全球临床试验与医学写作技能分享。 欢迎关注公众号，获取专业资源与深度内容。 免责声明：本文仅供学术交流与专业参考，不构成任何临床诊疗建议。临床决策应遵循最新指南及患者个体化情况。