Mefuparib Hydrochloride

个人感想： 1，基础研究的复利效应，是创新药的根。从1963年PARP酶被发现，到2014年奥拉帕利获批，间隔51年；从1995年BRCA2基因被克隆，到合成致死理论落地，间隔10年。PARP抑制剂的成功，不是灵光一现，而是基础研究几十年的厚积薄发。基础研究就像埋下的种子，看似沉寂，但终会在某天长成大树。 2，后来者的商业化=差异化：在奥拉帕利建立的合成致死范围内，后来者若想分得蛋糕，必须找到独特的切入点。无论是Zejula“无需BRCA检测”的全人群策略，还是帕米帕利针对耐药机制的设计，都证明了差异化的价值。但如果是单纯为了不同而差异化，无疑会弄巧成拙。差异化的前提是，这个差异是有扎实理论+数据支持的。 3，PARP抑制剂的开发充满极其硬核的极客Geek精神。癌细胞利用进化规律苟延残喘，而人类科学家则利用系统工程、分子生物学和逻辑推理，步步紧逼。虽然目前还没有赢下这场战争，但我们的武器库，貌似进化到了令人敬畏.... 4，赛诺菲的 Iniparib根本就不是一个真正的 PARP 抑制剂。这是一个巨大的乌龙，也是一个巨大的机会.....这也是第一个吃螃蟹的无奈，因为你不知道前面有什么未知的坑在等着你，这也是后来者总有机会的缘故吧。 5，既然PARPi+PD-1抑制剂效果可能没有显著协同。不知道下猛药会如何，比如PARPi+ATRi+PD-1i+VEGFi？药企应该不会放过这种组合探索的。 6，PARPi等合成致死类的抑制剂，有较大潜力解决ADC-TOP1i的耐药性问题。PARPi和TOPIi作为ADC的双payload，可能发挥出1+1>2的效果，因为肿瘤细胞的突变逃逸能力可能也存在一个阈值，值得期待 7，有不少肿瘤类型是不含BRCA缺失的，那能不能通过BRCA抑制剂，人为把癌细胞的BRCA抑制或降解，同时联用PARP抑制剂，在癌细胞中引发合成至死呢？毫无疑问，靶向特异性也许是个问题，不过ADC也许能解决这个难题，比如双payload ADC（BRCAi+PARPi），或单payload ADC+另一靶点的抑制剂 一个逻辑胜利的故事 在医学史上，很多药物的发现源于偶然——比如青霉素源于一次忘记盖盖子的培养皿，伟哥源于一次失败的心绞痛药物研发。 但PARP 抑制剂不同。它的诞生，是一场纯粹的、硬核的、自上而下的逻辑推理的胜利。它是人类第一次利用癌细胞自身的缺陷，通过合成致死Synthetic Lethality的机制，精准引爆了癌细胞。 1，故事的开端 1963年，皮埃尔·尚邦Pierre Chambon的实验室里，一个偏离计划的实验，引发了半个世纪后的一场抗癌革命。 当时，尚邦的研究焦点是RNA聚合酶——负责将DNA模板转录成RNA的核心机器。他们用鸡肝的细胞核提取物作为实验材料，这是当时研究核酸代谢的常用“原料”。在一次实验中，为了追踪RNA的合成，他们加入了用放射性同位素标记的腺嘌呤（来自ATP）。按计划，这些标记物应该被整合到新合成的RNA链中。 但实验结果出现了“噪音”。他们发现，在加入一种名为烟酰胺单核苷酸NMN的物质后，大量放射性标记并没有进入预期的RNA产物，而是掺入了一种“不溶于三氯乙酸”的未知物质中。更奇怪的是，当他们在反应中加入脱氧核糖核酸酶DNase——一种专门降解DNA的酶时，这种神秘的聚合活性被显著抑制了；而加入专切RNA的核糖核酸酶则毫无影响。后续实验证实，向已被DNase处理过的体系中重新加入外源DNA，活性竟然又能恢复。 这意味着：尚邦在寻找RNA聚合酶的过程中，意外激活了一种依赖DNA工作的全新核酶。进一步实验发现，真正的反应底物是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），一种细胞内的关键辅酶。这种新酶能以NAD+为原料，催化生成一种由ADP-核糖单元聚合而成的长链，并将其连接到某些蛋白质上。这种修饰后来被命名为聚ADP核糖基化（PARylation），而这种酶，就是多聚ADP核糖聚合酶，即PARP（尤指PARP-1）。 然而，这个发现在当时几乎无人在意。尚邦的主要兴趣仍在RNA聚合酶，这个意外的发现很快“抛之脑后”。科学的接力棒，在等待下一位拾起者。 a，从噪音到修复 1970年代，科学家开始审视这个“意外发现的PARP”在细胞里做什么。关键突破来自对PARPi的发现和研究。 1971年，Clark发现，常见的代谢物烟酰胺可以抑制PARP的活性。 1970年代中期，Barbara Durkacz使用烟酰胺的类似物(3-氨基苯甲酰胺），首次在细胞实验中证明：抑制PARP，能够阻断DNA的修复，并且增强DNA损伤剂（如烷化剂）对细胞的杀伤。 一系列研究证实，当DNA发生最常见的单链断裂时，PARP-1会像最警觉的“哨兵”一样，瞬间被激活。它结合到断裂的DNA末端，并开始疯狂地消耗细胞内的NAD+，在自己和其它周围蛋白上合成长长的ADP-核糖链。这个动作就像一个施工现场的“队长”打出旗语并召集工人：PARylation修饰本身不直接修复DNA，但它招募和激活真正的“维修工”——如XRCC1、DNA连接酶III等，从而高效协调整个单链断裂修复过程。 1980年，Durkacz等人明确其临床意义：PARP抑制剂有可能作为化疗或放疗的“增敏剂” 。理论很直接：肿瘤细胞分裂快，DNA损伤压力大，更依赖修复。如果用药物抑制PARP，削弱癌细胞的修复能力，就能让传统的、通过破坏DNA起效的放化疗“事半功倍”。 b，早期的矛盾与深远的伏笔 然而，这条路上有着一个令人费解的“矛盾”，曾让许多研究者对PARP作为靶点的价值产生怀疑。PARP-1敲除的小鼠，居然能够正常发育，这与“DNA修复至关重要”的常识似乎相悖。这个矛盾恰恰揭示了生命系统的冗余备份智慧：DNA修复并非只有PARP这一条路。当PARP主导的“快捷修复”（单链断裂修复）失效时，细胞还能启动更复杂、更精确的“同源重组修复”等备用路径。 另一方面，早期抑制剂如3-AB的低活性和低选择性，导致药效一般，使人怀疑其成药性。整个1980年代，PARP研究在学界更像一个有趣但略显边缘的基础生物学课题，而非金光闪闪的药物靶点前沿。 偶然的发现提供了研究对象；矛盾的基因敲除现象，暗示了修复网络的冗余性，这恰好是“合成致死”理论能够上演的舞台；而劣质的工具化合物，则激发了寻找更强效、更专属抑制剂的动力。 从1963年实验室里那阵“噪音”，到1980年代被初步理解的“修复哨兵”，PARP用了二十年时间，完成了从意外发现到“DNA修复守门人”的身份转变。只是此时，还没有人知道，这位“守门人”身上，藏着能够特异性狙杀某些癌细胞的魔法。2，合成致死的逻辑美 DNA 每天都在断裂。紫外线、化学物质、甚至正常细胞复制，都会导致 DNA 链条断裂。如果 DNA 断了不修，细胞就会死。所以，细胞内部有两支“工程抢修队”： 第一梯队=精准队：同源重组修复HR。这支队伍由BRCA1和BRCA2基因指挥，特点是活儿，能完美修复双链断裂。 第二梯队=快修队：单链修复系统。这支队伍的核心工头叫PARP（多聚 ADP 核糖聚合酶），特点是反应快，负责修复单链断裂。 这里是关键点：正常细胞拥有这两支队伍。如果 PARP 罢工了，正常细胞会启用 BRCA来兜底，依然能活。但，由于 BRCA 突变而导致的癌症，如卵巢癌/乳腺癌，它们天生就失去了“精准队”。癌细胞为了疯狂生长，牺牲了基因的稳定性，它们的 BRCA 早就坏了。 如果人为地制造一种药物，把PARP（快修队）也给按死，会发生什么？对正常细胞：PARP 被抑制，没关系，有 BRCA，能活。对 BRCA 突变的癌细胞：BRCA 坏了，药物又把 PARP 按住了。两条路全断，结局是癌细胞崩溃，死亡。这就是合成致死。 这是一种漂亮的逻辑。传统化疗是“地毯式轰炸”=杀敌一千自损八百；而 PARP 抑制剂是精准狙击，利用了癌细胞最本质的缺陷（修复能力缺失）来反杀它。 2001年，伦敦癌症研究所的科学家在闲聊中，想到了把遗传学里的合成致死用于肿瘤治疗。2005年，Alan Ashworth在《自然》杂志上，首次在用动物实验证明了这个想法。 3，至暗时刻 PARP 抑制剂的研发史，也是惊心动魄的。 a. 概念验证2005：学术界的高光时刻， Alan Ashworth 在《Nature》上连发两篇论文，证明了 PARP 抑制剂对 BRCA 突变细胞的杀伤力是正常细胞的 1000 倍。理论大厦落成。 b. 泡沫破裂2011：Sanofi当时手里有一张王牌：Iniparib。他们认为这将是全球第一个 PARP 抑制剂，但治疗乳腺癌的 III 期临床的结果是灾难性的，数据公布：Iniparib 没效。更糟的是，奥拉帕利（阿斯利康的PARPi）的针对复发性卵巢癌的II期研究，也未能显示出生存期的优效！ 这差点把整个领域打死，如果领头羊和二当家都死了，说明合成致死这个理论在人体大概率行不通。多家药企纷纷减持或抛售相关资产。 c. 最荒诞也最硬核的转折：后来发现，赛诺菲的 Iniparib不是一个真正的 PARP 抑制剂，它的药物化学结构设计错了，无法有效地抑制 PARP 酶！同时，对奥拉帕利那项失败的II期数据进一步分析时发现：在BRCA基因突变患者亚组中，药物的疗效信号异常强烈，能将无进展生存期PFS从4.3m延长至11.2m！（这也许也是预料之中） 这也给了阿斯利康机会，他们确定奥拉帕利Olaparib是真的 PARP 抑制剂。奥拉帕利是阿斯利康和KuDOS是从数百个化合物中筛选得到（代号AZD2281），能精准结合PARP的催化域，对PARP1/2的抑制活性IC50=nM。 4，降维打击 2014年，奥拉帕利在欧盟和美国获批，用于晚期BRCA突变卵巢癌的三线治疗。这是首款“合成致死”的药物的上市！ 2018年SOLO-1三期是PARP抑制剂的封神之作：针对新诊断的、有 BRCA 突变的晚期卵巢癌患者，在化疗结束后，用奥拉帕利做“维持治疗”。安慰剂组：平均 13.8m后，癌症复发或进展。奥拉帕利组：超过一半的人没有复发，中位无进展生存期=56 个月。（卵巢癌的传统的治疗就是手术+化疗，然后等待复发，再化疗，直到耐药） 这是提升了400%，风险比HR=0.30！在肿瘤药物中，降低 20% 的风险就可以开香槟了。SOLO-1数据有力证明，奥拉帕利可以让部分患者中实现了“功能性治愈”=让癌症成为慢性病！这种价值是传统化疗无法提供的，也为其带来了极高的定价权和市场独占性。 奥拉帕利迅速从三线、二线治疗，跃升为一线治疗的金标准。也确立了 PARP 抑制剂在卵巢癌治疗中不可撼动的“去化疗化”维持治疗地位。5，家族谱系 现在的 PARP 抑制剂已有“四小龙”，它们各有千秋，这也是商业竞争中有意思的地方： a，奥拉帕利Olaparib：长子，适应症最广=卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌。它的成功在于先发优势和海量的临床数据。 b，尼拉帕利Niraparib：特点是半衰期长，一天吃一次（奥拉帕利要吃两次）。而且它有一个激进的策略：它证明了即使没有 BRCA 突变，部分卵巢癌患者也能获益（虽然效果不如突变者）。HRD阳性人群（同源重组修复缺陷，含BRCA突变）中位PFS 21.9m vs 安慰剂10.4m；哪怕是HRD阴性人群，中位PFS也从8.1m延长到10.4m。艾德生物的HRD检测试剂盒2019年获批卵巢癌适应症，2025年又拿下前列腺癌，这也让PARP抑制剂从“BRCA专属”扩展到了更广泛的HRD人群。 c，卢卡帕利Rucaparib：也是强效抑制剂，但运气稍差，临床进度和适应症拓展较慢。 d，他拉唑帕利Talazoparib：最强效的 PARP i，不仅抑制酶活，还能把 PARP 酶地锁在 DNA 上（PARP Trapping），杀伤力极大，但副作用（骨髓抑制）也明显。 从中可以发现一个朴素的商业道理：不是药效最强就最好，平衡疗效与副作用、抢占先发身位，往往比单纯的“强”更重要。 6，泛癌种的野望 PARP抑制剂的核心是“靶向基因缺陷”，而非“靶向癌种”。只要肿瘤携带 BRCA 突变或同源重组修复缺陷HRD，理论上 PARP 抑制剂都有效。 胰腺癌：“癌中之王”，胚系BRCA突变人群仅占5%-7%，但POLO试验证明，这类患者在一线铂类化疗缓解后，用奥拉帕利维持，中位PFS 7.4m vs 安慰剂3.8m，虽然总生存期改善有限，但已成为这类超窄人群的标准治疗，让部分胰腺癌患者看到了长期生存的希望。这是胰腺癌几十年来的重大突破。 前列腺癌：PROfound试验是前列腺癌精准治疗的里程碑，针对转移性去势抵抗性前列腺癌mCRPC、伴BRCA1/2或ATM突变的患者，奥拉帕利的中位影像学PFS 7.4m，是新型内分泌治疗（阿比特龙/恩杂鲁胺）的2倍多（3.5m），客观缓解率33% vs 2.3%，2020年获批。 截至2026年，奥拉帕利、尼拉帕利、鲁卡帕利等主流PARP抑制剂，已覆盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌4大癌种，适应症从后线治疗推进到一线维持。 在带有同源重组修复缺陷HRD或 BRCA 突变的胆道癌、胃癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌中，PARP 抑制剂都展现出了“异病同治”的潜力。虽然在这些实体瘤中，携带突变的患者比例远低于卵巢癌。7，高光下的争议 a，耐药性：这是PARP抑制剂最大的痛点。癌细胞会通过多种方式“自救”：一是BRCA回复突变，重新恢复功能，约占40%；二是PARP突变，药物无法结合PARP，失去抑制作用；三是激活替代修复通路，绕开PARP和BRCA的作用。晚期患者用PARP抑制剂的中位耐药期=6-12个月，耐药后疾病进展速度往往更快。 应对耐药心思路是“联合用药”，比如PARP抑制剂+PD-1抑制剂，利用PARP抑制导致的DNA损伤，让癌细胞释放更多肿瘤抗原，激活免疫系统；奥拉帕利+帕博利珠单抗用于铂耐药卵巢癌，客观缓解率=31%，中位PFS=7.3m，远超单药疗效。此外，PARP抑制剂+抗血管生成药、PARP抑制剂+化疗的组合，也在临床试验中展现出克服耐药的潜力。b，毒性：PARP抑制剂常见的副作用是血液毒性：以奥拉帕利为例，贫血发生率36%，3级以上严重贫血15%；血小板减少发生率18%，中性粒细胞减少发生率23%。这些副作用多在治疗前3个月出现，多数可通过剂量调整、输血支持缓解，严重停药后也能恢复，总体安全性远优于化疗。c，可及性：奥拉帕利刚上市时，年治疗费用>10万美元，中国定价24790元/盒，月费用>5万元，普通患者根本用不起。2019年进入医保后，每盒仅5026元，按医保报销比例50%-70%，月自付=3-5000元！8，商业和专利的博弈 在 PARP 抑制剂的牌桌上，阿斯利康无疑是手握王炸的庄家。其王牌奥拉帕利不仅是首创新药，更通过 SOLO-1、OlympiAD 等一系列关键研究，构建了卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌的专利护城河。而周围都是虎视眈眈的竞争者。 阿斯利康与辉瑞就PARP抑制剂的博弈不发生在专利上，而在适应症拓展和商业策略。辉瑞通过收购获得了PARP抑制剂他拉唑帕利，积极推动其与恩扎卢胺(雄激素受体抑制剂)的联合在前列腺癌的III期，直接瞄准了奥拉帕利单药占据的PROfound试验阵地。不在对方最强的一线卵巢癌上硬碰，而是在新的前沿开辟战场，争夺未来的市场。 专利博弈，发生在阿斯利康与GSK（收购Tesaro获得尼拉帕利）之间。Tesaro在早期研发尼拉帕利时，其技术参考了阿斯利康的专利。2023年，GSK在与阿斯利康的官司中败诉，将支付专利许可费支付给阿斯利康。在生物制药领域，先发者构建的是一张覆盖基础机理、化合物结构和应用方法的知识产权网络；后来者即便成功上市，也可能为穿越这张网而支付过路费。 专利悬崖。阿斯利康奥拉帕利的专利于 2024年到期。在中国市场，多家企业的仿制药早已摩拳擦掌，其中齐鲁的先获批。这预示着，昔日的现金奶牛将进入价格竞争。原研药企的应对：一方面，开发新剂型、新联合疗法来申请新专利，延长产品生命周期；一方面，也是最根本的，研发下一代PARP抑制剂（如阿斯利康的PARP1选择性抑制剂AZD5305），用更强效力、更佳安全性来建立新壁垒。中国玩家的崛起： 恒瑞医药的氟唑帕利，用于卵巢癌一线维持治疗的III期FZOCUS-1：在全人群中位PFS达29.9m，在BRCA突变亚组中，将PFS从安慰剂组的16.6m延长至47.8m。其市场策略：氟唑帕利与抗血管生成靶向药阿帕替尼的联合，针对预后较差的同源重组修复正常HRP患者。目前，在中国一线卵巢癌已有恒瑞、再鼎医药和英派药业三家企业获批。 百济神州的帕米帕利，则代表了差异化开发：基于独特的药物特性。其最大的亮点=它不是药物外排泵P-糖蛋白的底物，使其在肿瘤细胞内维持更高浓度，这为克服由P-gp过表达导致的PARPi耐药提供可能。正是基于这一特性，帕米帕利获批用于至少两线化疗的gBRCA突变复发性卵巢癌，成为国内首个覆盖铂敏感及铂耐药复发患者的PARPi。临床数据显示，在预后极差的铂耐药患者中，客观缓解率=31.6%。 9，PARP抑制剂的未来 a，联合治疗是主流 PARP抑制剂+免疫、抗血管、化疗的组合，会进一步克服耐药、扩大获益人群。 完美的逻辑：PARP 抑制剂是让癌细胞的 DNA 崩溃断裂。断裂的 DNA 碎片会从细胞核漏到细胞质中。细胞质里出现游离 DNA 是一个极其危险的信号（意味着病毒入侵）。这会激活 cGAS-STING 的警报通道，疯狂呼叫 T 细胞过来杀敌。 换句话说：PARP 抑制剂把原本对免疫细胞隐身的冷肿瘤，弄成能被免疫系统识别的热肿瘤。 这在逻辑上简直完美。 骨感的现实：在早期的 MEDIOLA 等小型试验中，这个组合确实打出了亮眼数据。但到了随机双盲大型 III 期中，现实给了沉重的一击。 比如著名的 JAVELIN PARP Medley 试验（Avelumab联合Talazoparib），以及默沙东在晚期前列腺癌中的 KEYLYNK-010 试验（K药联合奥拉帕利）。最新公布的数据大多是：没有观察到预期的巨大协同效应，或者说，1+1 并没有大于 2。 生物学系统的负反馈机制极其强大。“理论上的协同”在进入人体这个黑匣子后，往往会被各种未知的阻尼消耗掉。目前，“PARP+免疫”的联合疗法正在进入微调阶段，寻找特定的标志物，试图找出真正能从中获益的少数人群。 b，新一代药物 PARP1 选择性抑制剂Saruparib：第一代 PARP 抑制剂（如奥拉帕利）是“地图炮”，同时抑制PARP1和PARP2。而真正杀癌细胞的是靠抑制 PARP1，而抑制 PARP2 会导致严重贫血、白细胞下降（血液毒性）。 于是，新一代的 PARP1 选择性抑制剂（如阿斯利康的 Saruparib/AZD5305） 诞生了。最新PETRA 临床数据表明，因为它不碰 PARP2，副作用大幅降低，意味着可以把剂量拉高，从而获得更强的杀伤力。 PROTAC降解：PARP降解剂正在兴起，它不仅能抑制PARP活性，还能直接降解PARP蛋白，对耐药患者可能更有效； c，新靶点拓展：除了BRCA、ATM，PALB2、CHEK2等DNA修复基因缺陷人群，也在成为PARP抑制剂的新目标； d，适应症突破：像脑胶质瘤、小细胞肺癌等难治肿瘤，随着能穿透血脑屏障的PARPi（如美呋哌瑞）研发推进，也有望迎来突破。 回望PARP抑制剂的50年，从一个偶然发现的酶，到发现 BRCA 的缺、设计出第一代 PARPi、改变癌症治疗格局、联合免疫的试错，再到未来的PROTAC 和ADC，可谓是风风雨雨

2014年，在世界胰腺癌联盟推动下，首个世界胰腺癌日诞生，日期被定为每年11月的第三个周四。其目的一方面是提高公众认知，让80%的胰腺癌患者确诊即晚期的局面得到改善，更让这个生存率居恶性肿瘤末位的疾病走进大众生活。 另一方面，也是为了推动政策关注与资源注入，进而让这个长期面临研究资金不足、筛查手段缺乏、专业诊疗资源不均等困境的常见肿瘤能享有如“非小细胞肺癌、乳腺癌、血液肿瘤”等疾病一样的产研界重视。 2025年11月20日，值此第12个世界胰腺癌日，胰腺癌被誉为“不可攻克堡垒”的魔咒是否已被打破？如今的临床治疗又与12年前有何区别？ 更关键的是，作为“癌中之王”的胰腺癌，何时才能迎来了真正的突破性疗法？ 现状：低生存与“诊断即晚期”的困境 胰腺癌作为恶性程度极高的消化系统肿瘤，2024年流行病学数据显示其5年生存率仅13%，其中，中国群体中比例进一步降至8.5%，是现阶段所有恶性肿瘤中数值最低的。更关键的是，据国家癌症中心2022年至2024年统计数据显示，胰腺癌近年发病率呈上升趋势，目前已位列我国男性恶性肿瘤发病率的第9位，女性第12位。 而治疗层面，PC还是典型的“诊断即晚期”，手术作为其目前唯一可能获得治愈的手段，现实中仅有15%～20%的患者能在确诊时得到手术根治，超80%的患者初治策略仍以药物治疗为主（化疗+靶向治疗+免疫治疗）。 治疗：指南推荐与临床局限 过去十数年间，胰腺癌的整体治疗进展相对缓慢，目前绝大部分患者的初治策略仍以化疗为主，即使最新的NALIRIFOX方案（脂质体伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙），其针对晚期转移性胰腺癌患者一线治疗的中位总生存期（OS）也没有超过1年，其余化疗方案效果更是有限。 而之所以胰腺癌治疗如此困难，其主要归因于其自身特性，肿瘤异质性强、微环境特殊、耐药机制活跃及诊断偏晚等多重因素叠加，导致药物难以有效作用于癌细胞。 ① 靶向治疗：明确推荐但获益人群有限 2012年，随着胰腺癌的四大高频突变基因逐渐被揭示，KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4相关的靶向治疗策略逐渐成为领域新药研发的主要方向。 但整体上，目前胰腺癌从靶向治疗中获益的患者群体仍不高，且胰腺癌靶向治疗的发展也远远落后于其他肿瘤，其基础之上，CACA胰腺癌诊治指南（2025版）对其仅做了四类靶向治疗进行了推荐： EGFR抑制剂：早在2007年，厄洛替尼就作为PC的第一个靶向治疗药物，与吉西他滨联用已被推荐作为局部进展期与合并远处转移PC的一线治疗，但后续厄洛替尼的总体疗效不高，临床应用并不广泛。 PARP抑制剂：2019年，奥拉帕利作为第一款PARP抑制剂被用于一线化疗后无进展BRCA1/2基因突变合并远处转移的胰腺癌患者的维持治疗，成功将PFS从3.8个月延长至7.4个月，算是真正开启了PC靶向治疗新时代。 KRAS G12C抑制剂：作为胰腺癌中最常见的突变，KRAS是理论上最具前途的治疗靶点，然后，由于基础研究技术的限制，KRAS长期以来存在成药性局限，截至目前全球仍没有任何一款KRAS G12C抑制剂被批准用于治疗PC，但Sotorasib、Adagrasib等新药在针对部分胰腺癌的临床试验中却也取得了积极效果（前者：ORR 21%，mPFS 4.0个月，mOS 6.9个月；后者：ORR 33.3%），但可惜的是，G12C突变类型在胰腺癌群体中数量占比不高（仅1%—2%）。 RGFR单抗：2023年，尼妥珠单抗被批准用于与吉西他滨联用治疗KRAS野生型局部进展或转移性胰腺癌，该药也是现阶段唯一一款获批胰腺癌治疗的RGFR单抗。 当然，除上述药物类型之外，指南还针对部分罕见突变的相关药物进行了推荐，例如恩曲替尼、拉罗替尼、赛尔帕替尼、达拉非尼+曲美替尼、德曲妥珠单抗等则是分别针对NTRK融合突变、RET突变、BRAF V600E突变、HER2扩增。 ② 免疫治疗：仅适用于特定分子特征患者 虽近年来，免疫疗法确实在实体瘤中展现出显著疗效，这使其在胰腺癌治疗中也同样备受期待。但胰腺癌本身固有的免疫逃逸特性及高度抑制的肿瘤微环境（TME），导致该疗法在胰腺癌中的应用存在诸多局限。 TME作为一个复杂的生态系统，其低免疫原性、CAFs及基质成分与复杂的免疫抑制信号网络及耗竭的效应细胞等独特性质之下，不仅促进肿瘤生长，还阻碍了药物和免疫细胞的渗透，导致单一免疫治疗难以有效逆转其免疫抑制环境。 CACA胰腺癌诊治指南（2025版）指出，仅针对高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）或高突变负荷（TMB）分子特征的局部进展或合并远处转移的PC，可选择性使用PD-1单抗。且着重强调，目前尚无证据表明使用免疫检查点抑制剂CTLA-4/PD-1/PD-L1抗体可使无上述分子特征的PC获益。 因此，对于胰腺癌的未来治疗，一款新机制或新靶点的疗法成为临床所迫切需要的产品。 在研管线突破：多维度疗法革新 一方面，随着胰腺癌领域内临床需求愈发严峻；另一方面，也由于精准医疗与基因测序技术的进步，全球范围内关于胰腺癌新药的研发大幅加速，目前已登记的临床在研管线项目就已超百余个。疗法类型上看，靶向治疗、免疫疗法与ADC等新型药物构成了研发管线的主力，而CAR-T、基因疗法与肿瘤疫苗则也同样为领域突破带来了更多可能性。 ① 新一代靶向疗法：聚焦KRAS与PARP靶点 正如上文所讲，随着胰腺癌突变基因的揭示，曾经被认为“靶向荒漠”的胰腺癌也迎来了越来越多创新靶向疗法。 据悉，在胰腺癌体细胞突变类型中，KRAS突变占比近90%，因此，KRAS靶向新药理所当然的成为了胰腺癌领域在研新药的主流方向。 而由于KRAS G12C抑制剂虽在疗效上确有进步，但受众群体却占比太小。因此，共价抑制策略的影响下，领域逐渐出现更多新颖的KRAS靶向抑制剂，为胰腺癌靶向治疗带来了突破的曙光。 G12D抑制剂 基于KRAS G12C成药的经验，近年KRAS G12D的研发起始还算顺畅，但由于其与G12C抑制剂依靠反应性弹头与突变体Cys12形成稳定的共价键不同，G12D蛋白在SwitchⅡ口袋附近缺乏相应的反应性残基，因此，设计针对KRAS G12D突变的抑制剂相对困难。 但好在，随着基于结构的药物设计和优化水平上涨，全球范围内关于KRAS G12D抑制剂的研究逐年增多，目前已有超60款KRAS G12D抑制剂在研，最高临床阶段已至Ⅲ期，且中国管线占比超半数。 数据来源：药智数据（如有错误请指正） 泛KRAS抑制剂 该疗法通过识别KRAS蛋白的共有结构特征，以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，理论上有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发尚处于早期阶段，全球在研的泛KRAS抑制剂超10余款，但均处于临床前或早期临床阶段。 PARP抑制剂 PARP作为DNA修复酶，其主要通过与PARP1或PARP2催化位点结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤位点上脱落，继而DNA修复蛋白功能停滞，复制中断。 而过程中，由于同源重组修复缺陷的肿瘤对PARP抑制剂更敏感，因此PARP抑制剂被研究者期待用于胰腺癌治疗。目前，全球已获批的PARP抑制剂已接近10款，但绝大多数适应症均针对卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌等，获批用于治疗胰腺癌的PARP抑制剂至今仍仅“奥拉帕利”一款。 其在一项Ib/Ⅱ期PARPVAX临床研究中，将接受16周含铂类化疗后病情稳定或有反应的转移性胰腺癌患者随机分组，接受尼拉帕利联合免疫检查点抑制剂治疗，分别为尼拉帕利/纳武利尤单抗组和尼拉帕利/伊匹单抗组，23个月与6个月的PFS分别为20.6%、59.6%。 胰腺癌领域中的PARP抑制剂 药品名称 靶点 产品阶段 适应症阶段（最高相关） 原研单位 临床更新日期 奥拉帕利Olaparib PARP-1;PARP2 批准上市 获批上市 阿斯利康；默沙东（合作） 2025-07-31 氟唑帕利 Fuzuloparib PARP-1;PARP2 批准上市 临床Ⅲ期 恒瑞医药;江苏豪森 2025-10-29 JPI-547 PARP-1;PARP2;TNK1;TNK2 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 韩国第一药品株式会社 2025-10-10 HTMC0435 PARP 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 汇伦医药 2025-07-23 甲苯磺酸尼拉帕利 Niraparib Tosylate PARP-1;PARP2 批准上市 临床Ⅱ期 TESARO Inc;默沙东；再鼎医药;强生;武田（合作） 2025-07-01 TSL-1502 PARP-1;PARP2 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 Tasly Pharmaceuticals Inc 2024-02-22 Mefuparib Hydrochloride PARP-1;PARP2 临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 中国科学院上海药物研究所;甫康生物;辰欣药业 2023-09-18 芦卡帕利 Rucaparib PARP-1;PARP2;PARP3 批准上市 临床Ⅱ期 Clovis Oncology Inc;辉瑞 2023-08-04 HS-10502 PARP-1 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 江苏豪森 2025-06-05 IMP-1734 PARP-1 临床Ⅱ期 临床Ⅰ期 瑛派药业Eikon Therapeutics（合作） 2025-03-13 KBP-2205 PARP 临床Ⅰ期 临床Ⅰ期 凯复（苏州）生物 2024-04-24 NMS-03305293 PARP-1 临床Ⅱ期 临床申请 Nerviano Medical Sciences Srl；默克（合作） 2025-04-09 XIN-5104 PARP-1 临床申请 临床申请 XinThera Inc;吉利德科学 2023-05-11 XIN-5789 PARP-1 临床申请 临床申请 XinThera Inc;吉利德科学 2023-05-11 XIN6301 PARP-1 临床申请 临床申请 XinThera Inc;吉利德科学 2023-05-11 BSI-401 PARP-1 临床前 临床前 BiPar Sciences Inc;赛诺菲 - 数据来源：药智数据（如有错误请指正） 其余在研PARP抑制剂中，关于胰腺癌适应症的研究也在有序推进中，比如恒瑞医药的氟唑帕利，早期转移性胰腺癌适应症已进入临床Ⅲ期，但后续因入组困难而被迫终止，如今适应症也已调整为联合化疗治疗胰腺癌（临床Ⅱ期）。 ② 新一代免疫疗法：由冷转“热”的创新策略 由于胰腺癌是典型的“免疫冷肿瘤”，其TMB极低，新抗原生成不足，难以有效激活T细胞。因此，单纯依赖PD-1/CTLA-4等免疫检查点抑制剂难以取得显著疗效。要想提高胰腺癌的免疫治疗响应率，一味开发新免疫疗法事倍功半，想方设法将胰腺癌免疫应答由“冷”转“热”反而更可取： 重塑肿瘤微环境：一者可将免疫疗法与化疗联用，以化疗诱导免疫原性细胞死亡以释放肿瘤抗原，并清除免疫抑制细胞浸润，降低间质含量，改善肿瘤微环境，从而提高PD-1抗体疗效；二者可将免疫疗法与靶向基质药物联用，基质药物可降解透明质酸，旨在打破坚硬的细胞外基质壁垒，重塑呈抑制状态的免疫微环境，提高肿瘤细胞药物摄取。 双免疫检查点阻断策略：理论上双ICI可产生不同程度的协同效益，可协同激活效应T细胞并耗竭调节性T细胞，如伊匹木单抗（Ipilimumab）联合纳武利尤单抗的双免方案，但该领域研究较少，其临床获益仍需证实。 局部手段提高肿瘤细胞免疫原性：如通过放射治疗或不可逆电穿孔等局部治疗方式等。 不同于其他热门肿瘤领域中免疫治疗发展迅速，胰腺癌的免疫治疗仍处于探索阶段。目前可用作治疗效果预测的生物标记物在胰腺癌中的发生率极低（微卫星不稳定性仅约1%），因此，免疫治疗直接获益人群极为有限。 ③ ADC药物：靶向杀伤的新希望 在ADC药物看来，胰腺癌治疗中，传统化疗疗效有限，患者耐受程度不一，长期易耐药；靶向疗法存在较为严重的副作用，限制了患者长期用药；免疫治疗在胰腺癌中的临床价值缺乏高质量证据支持。 因此，利用连接子将特异性抗体与细胞毒性小分子药物进行偶联后形成的ADC药物，兼具高度靶向性、良好抗肿瘤活性及不良反应少的优势，应该是理论上胰腺癌靶向杀伤的新希望。 目前，ADC在胰腺癌中的研究多数处于临床前研究和临床试验阶段，实际临床转化应用仍需进行多方面综合评价，但过程中仍有部分创新疗法值得期待： IBI343：作为一种CLDN18.2单抗+Exatecan的ADC药物，其可与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后释放毒素药物引起DNA损伤，引发癌细胞凋亡，游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，具有一定的旁观者效应。在一项经一线治疗的胰腺癌I期临床试验中（NCT05458219），接受6mg/kgIBI343治疗的CLDN18.2（IHC1/2/3+≥60%）胰腺癌受试者（n=10）中，ORR为40%。 MRG004A：作为一款靶向TF的新型ADC，2024年MSKCC的Wungki Park阐述了其有效性，在接受2.0mg/kg剂量治疗的12例可评估的胰腺癌患者中，4例达到部分缓解（PR），6例疾病稳定（SD）。且对于TF表达高于50%且既往治疗线数不超过2线的患者，MRG004A的DCR达到了100%。2024年3月MRG004A用于治疗胰腺癌适应症已获FDA授予快速通道资格。 总体来看，ADC可以靶向间质细胞或基质成分，通过抗原介导的小分子药物内化作用促进细胞毒性药物的有效渗透，并利用旁观者效应杀伤靶抗原阴性细胞，有效应对胰腺癌的异质性和耐药问题，尤其是随着偶联技术的进步，如PDC、ApDC（核酸适配体偶联药物）等在ADC的基础上得到结构和功能优化的新偶联类型，进一步增强了药物在胰腺癌中的渗透性、靶向性与对突变基因的抑制作用，为行业带来了更多想象空间。 未来：挑战与希望并存 尽管近年来胰腺癌在靶向治疗和免疫治疗方面取得了一定进展，不断有新药及治疗方案问世，但仍面临诸多挑战。 首先，靶向治疗开始继G12C之后不断有全新的靶向疗法亮相，比如KRAS G12D、泛KRAS抑制剂等，但作为靶向疗法，其效果仍难逃持续性局限，且机制复杂多样（涉及旁路信号通路激活、代谢重编程及细胞内自噬机制增强等）成药性未知；而免疫疗法，在无法有效改变胰腺癌肿瘤微环境的情况下，其总体应答率也注定不会太高，治疗潜力也随之大降；至于ADC疗法，其虽理论上被认为是未来胰腺癌的新希望，但其相关研究仍处于早期阶段，实际临床转化应用仍需进行多方面综合评价。 而在治疗层面之外，领域内还有诸多其他亟待突破的难点，比如早期诊断困难、治疗精准度有限、预测及预后生物标志物匮乏等，这些看似与具体疗法无关的概念，却也从根本上阻碍了胰腺癌诊疗事业的进步。 可以预见，对于胰腺癌的治疗的未来，其整体短时间或仍将以化疗为基石，至于靶向疗法、免疫疗法、ADC、CAR-T甚至肿瘤疫苗等创新产品在领域的应用则尚需时间的考验，有望在未来成为综合治疗的重要组成部分。 小结 回首过去12年，胰腺癌治疗虽未根本上彻底打破“不可攻克”的魔咒，但显然已从“化疗独撑”的停滞期迈入“精准破局”的探索期。 现有治疗以及未来短期内，化疗方案仍大概率是晚期患者的基石疗法，但仍难逃中位OS不足1年的局限；靶向治疗层面，虽已有奥拉帕利率先开启胰腺癌靶向治疗时代，但现有靶向疗法仍存在疗效、受众群体的重大局限；而免疫治疗层面则由于胰腺癌的“冷肿瘤”特性，短期内似乎也很难有重大进步，多数患者目前似乎仍“无药可用”。 好在，目前全球数百条在研管线正从多维度撕开“癌王”防线，为众多迫切患者带来新的希望： KRAS G12D：作为胰腺癌最大突变类型，目前超60款G12D抑制剂已进入临床，“靶向荒漠”格局或将彻底改变。 泛KRAS抑制剂：有望覆盖近90%突变人群，彻底改变“靶向荒漠”格局。 PARP抑制剂：作为胰腺癌老靶点，其并非怠惰，而是仍在试图与免疫、化疗等疗法联用，进一步拉高疗效天花板。 免疫治疗：目前正在努力走出单药困境，通过与化疗、靶向基质疗法的联用，重塑肿瘤微环境。 ADC药物：异军突起，以靶向杀伤+旁观者效应破解肿瘤异质性与耐药难题。 当然，挑战与希望并存，目前的胰腺癌新药领域仍存在诸多问题存在：靶向疗法的耐药机制尚未完全阐明，免疫微环境的复杂调控仍是核心壁垒，ADC疗法的临床转化需跨越更多验证关卡。而早期诊断困难、生物标志物匮乏等问题，仍从源头制约着诊疗效率。 未来，胰腺癌治疗将长期维持“化疗为基、创新为翼”的格局，随着KRAS G12D抑制剂、泛KRAS抑制剂、PARP联合方案、ADC药物等创新疗法的临床落地，以及早筛技术的迭代升级，“癌王”治疗或将逐步从“缓解”转向“精准”的分层模式。 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。 免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。