Porustobart

李佳英 作者：实习生陈川、郑奥、贺朵1跨国药企动态新药进展艾伯维公布RINVOQ ®IIIb/IV期SELECT-SWITCH头对头试验顶线数据10月20日，艾伯维官网公布一项IIIb/IV期SELECT-SWITCH头对头试验顶线数据，该研究评估了其口服JAK抑制剂瑞福（RINVOQ ®） 15 mg 每日一次与阿达木单抗 (HUMIRA ® ) 40 mg 每隔一周的疗效和安全性，实现低疾病活动率43.3%（vs 阿达木单抗 22.4%）和缓解率28.4%（vs 14.5%），再次证明其疗效优于修美乐（Humira），且二者的安全性与既往报告一致。FDA 批准罗氏Gazyva/Gazyvaro 用于治疗狼疮性肾炎10月20日，罗氏公司官网宣布美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准 Gazyva®/Gazyvaro®（奥比妥珠单抗）用于治疗正在接受标准疗法的活动性狼疮性肾炎 (LN) 成年患者，并可将首次输注后的输注时间缩短至90分钟。Gazyva/Gazyvaro 在第一年接受四次初始给药后，可每年给药两次，这为患者提供了更有效便捷的治疗选择。此项批准基于 II 期 NOBILITY 和 III 期 REGENCY 研究的积极结果。诺华 Cosentyx® 在多发性肌痛风湿病 (PMR) III期试验中达全部主要及次要终点10月22日，诺华宣布其产品Cosentyx®（司库奇尤单抗）在 III 期试验中达到了主要终点和所有次要终点。结果显示，在患有风湿性多肌痛 (PMR) 的成年患者中，与安慰剂相比，Cosentyx 在 52 周时表现出具有统计学意义和临床意义的持续缓解。诺华计划于 2026 年上半年提交各国监管机构。阿斯利康Tezspire在美获批新适应症并启用北京全球研发中心近日，阿斯利康与安进联合开发的Tezspire（tezepelumab）在美国获批用于治疗控制不佳的慢性鼻窦炎伴鼻息肉，成为首个靶向TSLP的生物制剂，为患者提供突破性治疗选择。与此同时，阿斯利康在北京正式启用全球战略研发中心，作为其25亿美元在华投资计划的核心项目。该中心配备先进的人工智能与数据科学平台，旨在加速早期研发向临床的转化，进一步深化本土创新合作。FDA接受溶瘤病毒疗法重新提交10月20日，Replimune宣布，FDA接受其RP1联合纳武利尤单抗（nivolumab，商品名Opdivo）用于治疗先前接受抗PD-1方案治疗后病情进展的晚期黑色素瘤患者的生物制品许可申请（BLA）的再提交。交易与融资动向Summit融资5亿美元，全力推进依沃西单抗上市及临床开发10月22日，Summit Therapeutics公司宣布通过私募成功融资5亿美元，资金将主要用于推进其与康方生物合作开发的PD-1/VEGF双抗依沃西单抗的临床开发及上市申请。人事变动诺和诺德董事长及6名独董离职10月21日，丹麦医药巨头诺和诺德（Novo Nordisk）发布突发公告，宣布董事长 Helge Lund 及六位独立董事将于11月14日特别股东大会后集体离职。公告指出，Lund 执掌公司近七年期间，因与控股股东诺和诺德基金会在公司核心战略规划上出现不可调和的分歧，董事会决定提前启动大规模重组。此次席位变动覆盖董事会超过半数成员，堪称该百年药企近年来最剧烈的高层震荡，标志着 Lund 时代正式落幕。2国内药企动态新药进展华润医药西达本胺联合免疫疗法治疗晚期肉瘤获突破在2025年欧洲肿瘤内科学会年会上公布的一项II期临床研究显示，西达本胺联合特瑞普利单抗为晚期软组织肉瘤患者带来新的治疗希望。该研究针对69例标准治疗失败的晚期肉瘤患者，结果显示联合疗法的客观缓解率达30.4%，疾病控制率达73.9%，中位无进展生存期为7.1个月。尤为突出的是，在对传统化疗和免疫治疗均不敏感的高分化/去分化脂肪肉瘤患者中，疗效更为显著，客观缓解率高达62.5%，中位无进展生存期延长至17.1个月。再鼎医药新型ADC药物Zoci全球三期研究启动近日，再鼎医药公布了其靶向DLL3的抗体偶联药物Zocilurtatug Pelitecan（Zoci）的最新一期临床数据。该药物在重度经治的广泛期小细胞肺癌患者中表现出强劲且持久的抗肿瘤活性。在1.6mg/kg剂量组用于二线治疗的患者中，客观缓解率达到68%。特别值得注意的是，在基线伴有脑转移且未接受过放疗的患者中，缓解率高达80%。所有剂量组的中位缓解持续时间达6.1个月。再鼎医药已启动针对小细胞肺癌二线治疗的全球三期注册研究，预计纳入约665例患者。和铂医药公布HBM4003联合替雷利珠单抗治疗微卫星稳定型转移性结直肠癌的II期临床积极数据10 月 23 日，和铂医药官网公布了其新一代全人源仅重链抗 CTLA-4 抗体普鲁苏拜单抗（HBM4003）联合替雷利珠单抗治疗微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）的 II 期临床积极数据。结果显示，疗效方面，在 23 例可评估患者中，联合治疗展现出良好的抗肿瘤活性：客观缓解率（ORR）34.8%，中位无进展生存期（mPFS）4为.2个月。瑞博生物治疗丁型肝炎病毒感染的小核酸药物RBD1016获EMA孤儿药资格认定10月24日，瑞博生物及其子公司Ribocure Pharmaceuticals AB （“Ribocure”）共同宣布欧洲药品管理局（EMA）授予其小干扰RNA（siRNA）候选药物RBD1016孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation, ODD），用于治疗丁型肝炎病毒（HDV）的感染。财报信息药明康德拟以28亿元向高瓴出售两家子公司，前三季度净利润同比增长84.84%10月27日，药明康德发布公告称拟以28亿元基准对价，向高瓴投资旗下基金新设实体出售康德弘翼、津石医药两家临床服务子公司100%股权。同时，公司发布2025年三季报，前三季度实现归母净利润120.76亿元，同比大增84.84%。恒瑞医药2025前三季度营收净利双增10月27日，恒瑞医药发布2025年三季报。报告显示，2025年前三季度，公司实现营业收入231.88亿元，同比增长14.85%；归属于上市公司股东的净利润57.51亿元，同比增长24.50%。市场动向信达生物与武田制药达成战略合作10月22日，信达生物官网宣布与武田制药达成重磅全球战略合作，共同加速推进信达生物新一代IO与ADC疗法的全球开发。此次合作旨在联合信达生物在肿瘤免疫（IO）与抗体偶联药物（ADC）的创新研发实力，凭借武田制药全球肿瘤药物开发的深厚经验，加速信达生物两款后期在研药物的全球开发进程。同时武田制药将获得一款早期研发项目的选择权。信达生物将获得12亿美元首付款（含1亿美元的溢价战略股权投资）以及潜在里程碑付款，总交易额最高可达114亿美元。

时间：2025-10-22   20:00-21:30 地点：线上腾讯会议 主持人：程志强 主讲人：刘雅妮 参会人员：周琼、周若竹、张津铖、阳优战、时润嘉、钟银锋、马金凤、蒋卓婷、王佳莹、杨意、彭鑫垚 一、主题 本次组会主要围绕外周免疫耐受的突破性发现展开，重点讨论了调节性T细胞（Treg）的发现历程，并针对Treg细胞在自身免疫疾病和肿瘤中的潜在治疗价值进行了深入探讨。 二、具体内容 2位美国科学家玛丽·E·布伦科（Mary E.Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和1位日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi）因在外周免疫耐受方面的发现，获得2025年诺贝尔生理学或医学奖。奖金1100万瑞典克朗（834万元人民币）由获奖者平分。 每天都有成千上万种病毒、细菌和其他微生物试图入侵人体。如果没有一个功能正常的免疫系统，我们将无法生存。这些微生物有着不同的外观，许多微生物还演化出了与人体细胞相似的特征，以作为伪装。那么，我们的免疫系统是如何精准区分敌我，如何分辨应该攻击什么和保护什么呢？为什么免疫系统不会频繁攻击我们自身的身体呢？ 在很长一段时间里，研究人员认为“中枢免疫耐受”就是这些问题的答案。在我们开始理解中枢免疫耐受之前，先弄清楚什么是免疫耐受。免疫耐受是机体免疫系统在遭受某些抗原刺激时所发生的针对该抗原的特异性的不应答，是特异性免疫应答的一种特殊形式。其中，中枢免疫耐受1是指在胚胎期及出生后T、B细胞发育的过程中，自身抗原所形成的耐受。在输出到外周前，新近产生的、尚未完全成熟的淋巴细胞经历复杂的阴性选择过程，主要借助克隆清除以建立对自身抗原的耐受。由于在这个故事里，T细胞才是主角，所以我们主要关注T细胞。 回顾一下T细胞的阳性选择和阴性选择。阳性选择指在胸腺皮质中，未成熟DP细胞表达的随机多样特异性的TCR与胸腺上皮细胞表面的自身抗原肽﹣自身MHC I类分子复合物或自身抗原肽﹣自身MHC II类分子复合物相互作用，能以适当亲和力结合（阳性）的DP细胞成活并获得MHC限制性；不能结合或结合亲和力过高的DP细胞发生凋亡，凋亡细胞占DP细胞的95％以上。在此过程中，DP细胞分化为SP细胞：与I类分子结合的DP细胞CD8表达水平升高，CD4表达水平下降直至丢失；而与II类分子结合的DP细胞CD4表达水平升高，CD8表达水平下降最后丢失。阴性选择发生在下一步。经过阳性选择的SP细胞在皮质髓质交界处及髓质区，与胸腺树突状细胞、巨噬细胞等表面的自身抗原肽﹣MHC I类分子复合物或自身抗原肽﹣MHC II类分子复合物相互作用，高亲和力结合的SP细胞发生凋亡；而不能结合的单阳性细胞（阴性）存活成为成熟T细胞并进入外周免疫器官。因此，阴性选择的意义是清除自身反应性T细胞，保留多样性的抗原反应性T细胞，以维持T细胞的中枢免疫耐受。 在上个世纪80年代，还有一些研究人员怀疑存在一种细胞，负责处理那些通过了胸腺测试的“漏网之鱼”T细胞。他们称之为抑制性T细胞（suppressor T cells）。然而，这个领域的一些研究人员从他们实验中得出的结论很牵强。一些支持抑制性T细胞存在的证据也被证明是错误的，由于证据严重不足，主流学界否定了整个假说，该研究领域也或多或少地被放弃了。 但有一位研究人员坚持认为，机体天生具有负向调控免疫的细胞存在，维持着免疫的稳态与平衡。他就是坂口志文。1977年，在京都大学攻读基础医学的坂口，被一篇文章所吸引。爱知县肿瘤研究所的西塚泰章教授，在正常小鼠出生后2-4天进行胸腺切除之后，观察到了小鼠性腺发育受损这一现象2。起初，他们怀疑胸腺调控着性腺的发育。但是后续的实验证明，这种现象其实与自身免疫相关，因为胸腺的切除，除了性腺外还会导致多组织炎症损伤的发生。或许是出于对于哲学的感知，这一现象让坂口意识到，可能存在有一种负向调控的胸腺细胞存在，介导着免疫的平衡。坂口很有执行力，他立即放下了手头的工作，驱车前往爱知县肿瘤研究所，拜访了西塚泰章教授。两人相谈甚欢，进行了深度的交流。同年，坂口也从京都大学退学，成为了爱知县肿瘤研究所的一名无薪研究生，在这个地方开始了他对于免疫学的研究。 1982年，坂口志文发表论文，他发现这种新生小鼠去胸腺所造成的炎症，是由一群Lyt-1+的T细胞所介导的，通过腹腔内输入胸腺细胞可以预防这种炎症的发生，但是在当时没有有效的方法，将这群细胞从胸腺细胞群中区分出来3。Lyt-1现在称为CD4。在当时，人们认为Lyt-1+（CD4+）T细胞主要是起辅助作用的“攻击性”细胞。这些被输入的胸腺细胞中，含有能够抑制或调节免疫反应的细胞，它们起到了“刹车”的作用，阻止了那群具有攻击性的Lyt-1+ T细胞胡作非为。 在研究所结束了硕士学业之后，他回到京都大学攻读博士，继续着抑制性T细胞的研究。在坂口1985年的研究论文中，他将小鼠胸腺来源的CD4+T细胞分成了很多份，移植到胸腺细胞缺陷的小鼠体内，一部分小鼠出现了明显的自身免疫性炎症，而一部分没有。但是当他把整个胸腺来源的CD4+T细胞，全部移入胸腺缺陷小鼠体内，这群小鼠都不会发生自身免疫性炎症4。因此，他得出结论，具有负向调控免疫的细胞，就在CD4+T细胞内。这个发现当时被《免疫学》期刊拒稿，最终发表在《实验医学杂志》，这个巨大的发现在当时并没有激起学界的浪花。而如今这篇论文已被引用超8000次。 后来坂口与妻子前往美国继续研究抑制性免疫细胞。刚刚提到，坂口1985年的论文被顶级期刊免疫学杂志拒稿，主编谢瓦奇就是坂口志文的头号黑粉，他认为坂口所坚持的是一种伪科学，只要是有关抑制性T细胞的文章投向他主编的期刊，都会被拒绝。但坂口的坚持最终还是打动了他，在又一次阅读了他的论文之后，谢瓦奇评价说“或许真的有那么一种细胞存在”。随着研究的推进，大牛的支持，研究环境氛围的好转，坂口志文对自身的研究越来越有清晰的思路。他明白，CD4+细胞里面有着一群具有免疫抑制功能的细胞，其缺失会造成过度的免疫反应。但是他想要更直观地看到这群细胞，他想找一个关键分子识别并标记这群细胞，向学界证明它们存在。 1992年，他从美国回到日本，开始组建自己的实验室。最终，经过多年努力，尝试了数百种单克隆抗体后，坂口志文在1995年找到了这种T细胞亚群表面的关键分子CD25/IL-2R5，揭开了这群细胞的神秘面纱。为了和之前的“suppressor T cell”区分，他将这群细胞命名为regulatory T cells——Treg细胞。 接下来，我开始讲今年诺贝尔奖的第二幕。20世纪40年代，在美国田纳西州奥克里奇的一个实验室中，研究人员当时正在研究辐射的影响，这项工作是曼哈顿计划以及原子弹研发的一部分。 在偶然的进化中，一些雄性小鼠出人意料地出生时皮肤呈鳞屑状并脱屑，脾脏和淋巴结极度肿大，只能存活几周。虽然当时的分子遗传学尚处起步阶段，但是研究人员意识到，引起该疾病的突变必定位于小鼠的X染色体上。由于雄鼠只有一条X染色体，一半的雄性小鼠都会发病；而雌鼠则因为有两条X染色体，其中一条带有正常基因，因此能够携带该突变而不发病，并将scurfy突变传递给后代。 在对scurfy突变产生兴趣的研究人员中，有两位就是玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔。他们在美国华盛顿州博塞尔的一家名为Celltech Chiroscience的生物技术公司工作。该公司开发治疗自身免疫性疾病的药物，布伦科和拉姆斯德尔意识到如果他们能够理解小鼠疾病背后的分子机制，他们就能获得关于自身免疫性疾病起源的决定性见解。于是，他们做出了一个关键决定：寻找scurfy小鼠的突变基因。在如今，研究者可以在几天内绘制出整个小鼠基因组并定位突变基因；但在20世纪90年代，这项工作无异于大海捞针。小鼠X染色体由约1.7亿个碱基对构成，要在如此庞大的DNA序列中找到一个突变，难度可想而知。基因定位研究显示，scurfy突变位于小鼠X染色体的中部区域。两人成功地将潜在突变范围缩小至大约50万个核苷酸，随后开始对这一片段进行详尽的测序与定位工作。在多年详细绘制这个区域的X染色体后，他们找到了该区域的20个潜在基因。接下来，他们逐一比较这些基因在健康小鼠与scurfy小鼠中的差异，直到第20个、也是最后一个基因，他们才终于确定了scurfy突变的所在。 在研究过程中，他们开始怀疑一种罕见的自身免疫性疾病——同样与X染色体相关的IPEX综合征，可能是scurfy小鼠疾病的人类对应版本。IPEX综合征极其罕见，截至2017年国外共报告195例，我国目前报告16例。该病典型的临床三联征6为慢性水样腹泻的肠病、内分泌病，最常见的是1型胰岛素依赖型糖尿病，以及湿疹样皮炎。 在搜索一个科学家存储新发现基因信息的数据库时，他们找到了人类的Foxp3对应基因。在全球多位儿科医生的协助下，他们收集了患有IPEX的男孩样本。通过基因测序，他们确实在这些样本中发现了FOXP3基因的致病性突变。2001年，两人在《自然遗传学》发表研究成果，明确指出FOXP3基因的突变既是IPEX综合征的致病原因，也是scurfy小鼠疾病的根源7。 同样是自身免疫相关，研究人员逐渐意识到——FOXP3基因可能对坂口志文发现的调节性T细胞至关重要。两年后，坂口志文将这两项重要发现联系起来，证明Foxp3是调节性T细胞发育与行使功能的主控基因8。缺乏Foxp3的小鼠无法产生功能性调节性T细胞，并迅速出现全身性自身免疫反应。2003年同一年中，这三位科学家几乎同时发现，FOXP3分子是Treg的关键转录因子，调控Treg细胞大部分的生物学功能，补全了Treg细胞最后一块关键的拼图。这一关联性研究不仅确立了调节性T细胞的分子基础，也标志着该领域进入功能与机制系统解析阶段。 Treg细胞阻止其他T细胞错误地攻击身体自身组织，Treg细胞还确保免疫系统在清除入侵者后平息下来，从而不会持续高速运转。 具体机制包括：Treg细胞表达抑制性受体CTLA-4，与抗原提呈细胞表面的B7分子高亲和力结合，阻止第二信号的产生，从而抑制自身反应性T细胞的活化；Treg细胞通过消耗IL-2的方式造成自身反应性T细胞的饥饿和死亡；Treg细胞还可以通过分泌释放抑制性细胞因子TGF-(转化生长因子)β和IL-10发挥对自身反应性T细胞的抑制作用9。     目前在自身免疫性疾病中主要有三大技术方向：     （一）外源性Treg细胞输注 通过体外扩增或诱导功能性Treg细胞，再输注到患者体内，直接提升外周Treg细胞比例，增强免疫抑制能力，是最直接的干预方式。其中自体Treg细胞输注是临床转化最成熟的一种方法。从患者自身外周血中分离天然Treg细胞，在体外利用IL-2、TGF-β等细胞因子或特定信号分子（如雷帕霉素）扩增，确保细胞保持高纯度和免疫抑制功能后，回输到患者体内。由于自体细胞无免疫排斥风险，所以安全性高。目前已在1型糖尿病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病中开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验。异体Treg细胞输注是从健康捐赠者外周血或脐带血中分离Treg细胞，体外扩增后输注给患者（类似异体输血）。为降低排斥风险，需选择HLA（人类白细胞抗原）匹配度较高的捐赠者，或通过基因编辑敲除排斥相关分子（如CD52）。目前主要用于小规模临床试验，如重症系统性红斑狼疮。     （二）体内调控Treg细胞 不依赖体外细胞操作，通过药物、小分子化合物或生物制剂，在患者体内直接促进Treg细胞的生成、增殖或功能增强，操作更简便，适合广泛应用。 1.促进Treg细胞分化与增殖药物：IL-2/IL-2受体激动剂：低剂量IL-2可特异性激活Treg细胞，促进其增殖且不激活效应T细胞。目前低剂量IL-2已在系统性红斑狼疮、干燥综合征中获批临床应用，可显著降低患者自身抗体水平，缓解炎症。 2.增强Treg细胞免疫抑制功能药物：CTLA-4激动剂：CTLA-4是Treg细胞表面核心抑制分子，可竞争性结合抗原提呈细胞的CD80/CD86，阻断免疫激活。CTLA-4激动性抗体可增强Treg细胞的抑制能力，已在类风湿关节炎、强直性脊柱炎中获批上市，临床效果明确。Foxp3稳定剂：Foxp3是Treg细胞功能的“核心开关”，部分小分子化合物（如维A酸、雷帕霉素）可稳定Foxp3蛋白表达，防止Treg细胞“失功能”转化为效应T细胞，目前在多发性硬化症的小鼠模型中已证实可延缓疾病进展。 （三）基因工程改造Treg细胞。 通过基因编辑技术改造Treg细胞，赋予其“靶向性”或“抗衰竭”能力，提升治疗效率，是下一代Treg细胞治疗的重点方向。 1.靶向炎症部位的“导航Treg”改造思路：在Treg细胞中转入炎症部位特异性趋化因子受体基因，使Treg细胞能精准迁移到自身免疫病的病变部位，避免在非病变部位“浪费”抑制能力。 2.抗衰竭的“强效Treg”改造思路：敲除Treg细胞中导致功能衰竭的基因（如PD-1、Tim-3），或转入抗炎细胞因子基因（如IL-10），增强其在慢性炎症环境中的存活能力和抑制强度。 目前尚无任何调节性T细胞疗法获得FDA或EMA等监管机构的正式批准，用于常规临床治疗。换言之，市场上没有商用的Treg细胞治疗产品，所有相关疗法均处于试验或实验性应用阶段。然而，通过特殊政策或临床试验，一些Treg疗法已开始在有限范围内接触患者，积累了宝贵的安全和有效性数据。这为未来Treg疗法走向主流临床实践奠定了基础。 诺奖结果公布后，日本首相石破茂亲自打电话给坂口志文道贺，他的家人刚因癌症去死，石破茂询问坂口：“梦想成真的时刻何时能到来？”坂口志文回答说：“二十年内癌症可治”。 在利用调节性T细胞治疗肿瘤方面，最直接的思路是通过药物清除肿瘤微环境中的Treg细胞，或阻断其免疫抑制功能，从而"解放"其它的抗癌免疫细胞。CTLA-4、CCR8等蛋白，正是Treg履行“免疫刹车”职责的关键“工具”，也因此成为全球生物医药领域紧盯的核心治疗靶点，为创新药研发提供了明确方向。以和铂医药为例，该公司在CTLA-4靶点方向研发了新一代抗体HBM4003，不仅对CTLA-4分子具有更高亲和力，还可实现精准靶向结合，具备更优的肿瘤组织渗透性，能高效穿透肿瘤微环境、清除其中发挥免疫抑制作用的Treg细胞；同时，药物血浆半衰期大幅缩短，有效降低了传统CTLA-4抗体常见的系统性毒副作用，安全性实现显著提升。截至目前，HBM4003已在临床研究中展现出优异的安全性特征，更在晚期肝癌、神经内分泌瘤等多个瘤种中观察到明确疗效信号，为充分释放CTLA-4靶点的治疗价值提供了可能11-13。而在另一核心靶点CCR8领域，和铂医药针对该靶点开发的HBM1022抗体，能强效识别并杀伤CCR8阳性Treg细胞，目前已成为极具潜力的“种子选手”，有望为肿瘤免疫治疗带来新的突破。 还有一种主要策略是功能重编程以增强抗癌免疫反应。近日，中国科学技术大学郑小虎教授/田志刚院士/马洪第教授、复旦大学孙昊昱教授团队等联合在《Nature Communications》发表一项具有重要意义的肿瘤免疫治疗研究，成功开发出一种新型免疫细胞因子——αTIGIT-IL214。该分子通过精准制导肿瘤浸润调节性T细胞，诱导其进入脆化状态，削弱免疫抑制功能，同时激活中性粒细胞与CD8+T细胞的协同杀伤，显著抑制包括三阴性乳腺癌在内的多种肿瘤生长，为克服免疫检查点抑制剂耐药提供了全新策略。IL-2是肿瘤免疫治疗的老将：低剂量可激活免疫，但易因过度扩增Treg细胞引发免疫耐受；高剂量虽能增强抗肿瘤免疫，却伴随严重毒性。怎样才能扬长避短呢？研究团队瞄准Treg细胞的关键靶点——TIGIT（T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子），设计出融合抗TIGIT单抗与IL-2的免疫细胞因子αTIGIT-IL2。研究团队希望它像智能导弹，既通过IL-2激活免疫，又通过TIGIT靶向肿瘤内Treg，打破其免疫抑制的保护壳。 Treg细胞还可作为生物标志物，中山大学癌症中心团队15发现，在鼻咽癌患者中，一个高表达Ki67的增殖性Treg细胞群体，其数量与较差的免疫治疗效果相关。 复旦大学团队另辟蹊径，他们不是直接调控Treg，而是借鉴了Treg细胞在恶劣肿瘤微环境中长期存活的代谢优势。研究人员16将Treg的核心转录因子Foxp3导入CAR-T细胞，重塑了其代谢模式，使其像Treg一样善于利用脂质供能。这显著增强了CAR-T细胞在实体瘤中的持久性和抗耗竭能力，且不继承Treg的免疫抑制功能。这项研究为实体瘤免疫治疗提供了增效不增毒的创新解决方案。 总的来说，当前的研究不仅致力于“破坏”Treg的免疫抑制功能，更前沿的方向是对其进行重编程和转化利用，甚至学习其生物学特性来增强其他疗法。这些进展预示着Treg正在从癌症的“帮凶”转变为免疫治疗破局的新希望。 中国医学科学院基础医学研究所教授黄波在接受《医学科学报》采访时表示外周免疫耐受，其重要意义恰在于人类观念的扭转：证明了“阴阳”平衡对于生命的意义，为理解自身免疫病、过敏、移植排斥等的深层逻辑提供了重要的理论支撑。阴阳互根互藏，有阴的一面必然也会有阳的一面，Treg就属于“阴”的这一面，能够平衡我们机体的免疫反应。得奖的三名科学家中，贡献最大的当数日本教授坂口志文，这也是圈内的共识。坂口能从更高层面思考免疫系统的哲学意义——将“识别自我与非自我”这一免疫学核心问题与哲学中的“同一性”问题联系起来。生命活动处处充满矛盾，而如何在矛盾中求存也是我们大家值得深思的问题。 三、讨论 提问：谢谢师妹今天的分享，我没有特别多的问题，我觉得这这个细胞的名字Treg，它这个缩写的发音我们还得去确认下。还有之前有一次答辩的时候，有一个专家说就是念这个英文的时候不要把这个数字念成中文，比如PD-1。 翻到幻灯片讲Treg机制那一页，Treg细胞通过分泌TGF-β和IL-10抑制自身反应性T细胞吗?然后还有一个小问题是，最开始你不是说了Treg标志物是CD25吗？但是我看后面就是讲应用的时候好像没有提到关键分子？ 回答：好的师兄，关于这些名称的发音的确应该注意一下。Treg细胞通过分泌TGF-β和IL-10抑制自身反应性T细胞，这个是曹教授主编的2024年出版的医学免疫学教材书上就是如此写的。至于后面讲应用的时候为什么不提这个CD25，就是我们要去研究这个Treg细胞，首先我们一般需要通过CD4+CD25+Foxp3+标志物筛选，后面的研究都是在前面你能找到它的基础上去的，所以就没有再过多的提这个了。不过如果说单独针对这个表面分子进行了研究，可能也有，但是我还没有太关注。会议后我去找找学习一下。 提问：癌症已经20年内可以治愈是啥意思？是会能在20年内攻克癌症吗？ 回答：我觉得坂口志文的这句话展现了他本人的信心。或许免疫学的发展，包括其他学科的发展，能够让我们在20年内就是解决这个癌症治愈的问题。我其实之前实习的过程中，听医院的老师讲，也觉得肿瘤这个东西能在几十年之内可以治愈，等会程老师总结的时候，我也蛮想听一下这方面的老师的观点。 提问：刚刚看到一篇文章说，新的问题是如何更精准地调控特定组织中的Treg功能?如何实现Treg靶向性的时空控制? 回答：嗯，对，关于Treg的研究已经研究了很多年了，有一些基础研究也推动得挺多了，其实刚刚师姐说的那个，就是我刚刚提到了几天前才发表的这个文章当中，它其实就是你说的那个问题的一个小小的回答，这个研究就非常创新，他就是回答了刚刚说的啊，包括如何靶向啊，如何精准啊？然后我觉得其实我们医学进步还是需要融合很多其他学科，比如材料学、计算机，只有他们都融合起来了，我觉得才能回答刚刚说的那个问题。 提问：我现在比较好奇的是在体外增殖Treg细胞，然后去返回到体内，它会不会引发一个全身的毒性？它会不会只是单纯的能够到达这个肿瘤的细胞？那以后可不可以发明比如纳米机器人类似的工具，精准定位？ 回答：它可能确实不够安全，所以现在临床转化最成熟的也仅仅就只是这个自体的T 细胞输入，没有什么免疫排斥，像这个异体的，它现在都基本上只有很小规模的临床试验，安全性没那么高，我觉得它的安全性也是一直就是抑制它这种细胞疗法发展的一个主要的东西吧。并且我觉得它不会就简单得单纯到达肿瘤细胞，这其中还需要比较复杂的人为操控我认为才能实现。师姐说的纳米机器人，我觉得应该很有前景啊，就是国家纳米中心这些也可以考虑一下这方面的研究，或许人家已经有了，我们可以再下去查查资料。 提问：我也是想问Treg细胞输注，然后我就是比较想知道，就是它那个分离Treg细胞之后，它是在体外，我看它有进行很多操作，那是某那种基因编辑，还是通过抑制它的靶点呢？还是就是说让它先繁殖，然后通过数量增长？ 回答：我觉得这张图片可能会给我们一些答案，Treg细胞疗法过程包括细胞分离、体外扩增、产品质检和病人体内回输。Treg细胞来源主要包括人外周血、脐带血和胸腺，分离的细胞在GMP环境相应培养条件下扩增产生抗原特异性Treg、多克隆Treg、CAR-Treg和抗原特异性iTreg。至于具体怎么给它扩增，我没有太深究，但是我摘这张图的文献里面应该会有一些更详细的解释，会后我们可以看看。 提问：调节性的T 细胞它在增强方面有什么应用吗？所谓的调节，只是对效应 T 细胞对它过强的一种调节呢？还是说能够在机体免疫能力比较差的时候有一个提升的作用，在过强的时候有一个降低的作用？ 回答：把这种抑制性的Treg细胞清除了，不就是相当于就是让免疫系统增强了吗？ 提问：自身免疫病的病人或者说正常人，他有必要去去检测自己身体里面这个调节T 细胞的的水平吗？ 回答：就我自己的理解来说，我觉得有没有必要去检测，主要是基于这个东西首先是它好不好检测，第二个就是它检测的意义大不大。那我觉得现在我们临床必须去检测的那些指标肯定是在大量的这种证据支持下实现的，包括动物实验、临床试验等等。但其实我觉得在生物标志物这方面，Treg细胞可能没有大量的数据或者其他证据来支持它，就是循证的证据来讲，我觉得可能我们还不敢说，在临床上就一定要这个患者查或者一定不查，但是如果说个体的治疗方案，或许在经济条件允许的情况下是可以检测的。 提问：免疫检查点抑制剂发挥作用很大程度上是解除Treg细胞的“刹车”，那耐药是不是也和Treg细胞有关呢？ 回答：首先这个很大程度解除的是Treg细胞的“刹车”这句话有点问题。当使用免疫检查点抑制剂时，药物并不能区分我们想要的“抗肿瘤效应T细胞”和我们不想要的“抑制性Treg细胞”。它会同时作用于两者。耐药，我觉得有可能和Treg状态有关，比如IL-2，它低剂量激活免疫，但是同时导致Treg增多，会不会增多以至于以后使用药物无效？很有可能。 提问：现在的目标不是让药物“减毒增效”吗，这个减毒是咋实现的？ 回答：药物血浆半衰期大幅缩短，有效降低了传统CTLA-4抗体常见的系统性毒副作用，安全性实现显著提升。 提问：如果患者本身有自身免疫性疾病的话，那就说明免疫是比较强的，癌症的话，它可能又是免疫力比较弱的，这似乎对立？ 回答：我觉得我们说的这种免疫非常强，可能是全身性的，但是在肿瘤当中，比如经常提到肿瘤当中的免疫荒漠吗？在局部或许依旧是缺乏免疫细胞的，并且哪怕有免疫细胞浸润，或许也会因为免疫抑制，比如PD-1，发挥不了免疫功能。 四、程老师总结 刚才的汇报非常精彩，信息量大且脉络清晰。那天雅妮把诺贝尔奖的新闻推送到群里，我就看出你对这个领域有深入的关注和思考，就让你讲这个内容。 一、 诺贝尔奖的“滞后性”：时间是真理的试金石 我们首先探讨一个很多人都会有的疑问：为什么诺贝尔奖通常要迟很多年才颁发？这恰恰体现了诺贝尔奖评审委员会的严谨与深刻。它不是一个追逐热点的奖项，而是一个崇尚经得起时间考验的真理的殿堂。一项科学发现，从最初的论文发表，到在临床实践或科学研究中被反复验证、被证明是普适且正确的，最终展现出其改变世界的巨大潜力，这个过程往往需要十年、二十年甚至更久。 就像我们熟知的酪氨酸激酶抑制剂，它在靶向癌症治疗中掀起了革命性作用，创造了巨大的价值，但它的获奖也正是在其理论被提出并经过漫长而严格的临床验证，确凿无疑地拯救了无数生命之后获得诺贝尔奖。诺贝尔奖在等待的，正是这份实践的检验，它要奖励的是那些真正为人类知识大厦奠基的、坚不可摧的发现。 二、 疾病的本质与治愈的可能性：从“发明”到“发现”的哲学思辨 关于刚才的讨论：癌症到底能不能被治愈？我觉得癌症或任何一个疾病都有治愈的可能。只是我们没有把它相关的机制“发现”而已，就是我们每一个的这种所谓“发明”，其实应该是叫“发现”，不是“发明”。为什么这么说呢？因为生命运行的法则、疾病发生的规律，是客观存在的，它不以我们的意志为转移。我们并不是无中生有地“发明”了一种方法，而是通过研究，一步步“发现”了人体内本就存在的精妙机制。就像我们今天讨论的Treg细胞（调节性T细胞），它本身就在我们的免疫系统中扮演着“警察”的角色，维持着免疫反应的平衡，我们只是“发现”了它的存在和功能。好比我们现在讨论的Treg细胞，它本身就是存在的，对不对？我们中医，在黄帝内经时代就讲“阴平阳秘，精神乃治”，说明我们这个身体它是本来就要保持一种平衡。那么阴和阳哪一个都不能“太过”或者“不及”，“太过”和“不及”会导致疾病的发生。所以说呢，中医在给疾病做定义的时候，说是“偏阴偏阳谓之疾”。身体如果一旦失去平衡了，这个疾病就发生了。那么也就说我们中医学对这个疾病的治疗的时候呢，讲究“阴阳平衡”，把人体的这种机能的“太过”或者“不及”，来给它调整到一个正常的“阴平阳秘”的一个水平，这个疾病呢，就是治愈了。我们中医呢，它更是在一个宏观的层面上给人一个指导，但是具体怎么去从微观上操作？这就是现代医学所解决的一个问题，这两种框架是不一样的。中医是在宏观层面为我们提供了顶层的指导哲学——追求平衡。而现代医学，则是在微观层面执行这一哲学思想的“工程师”，它负责弄清楚具体是哪个分子、哪个细胞、哪条通路失衡了，以及如何精确地去调整它。这两种框架，一个宏观，一个微观，共同构成了我们认识生命、对抗疾病的完整图谱。 任何一种医学也好，任何一个学科也好，它都是建立在一个体系的基础上的，我们中医学是个很圆融的一个科学体系。什么叫圆融呢？理论成立之初，它就是一个很圆融的、不可挑剔的、不能掺杂任何一个外在的因素的体系。比如说我们的阴阳。那你在阴阳之外再给加一个？第三个因素是加不了的，包括已经形成这种脏腑学说也好，别的学说也好。当然后面是可以去在这个基础上可以做创新，但最终的这个最高的层面上是加不了任何东西的。从现在来讲的话呢，各种这个疾病的治疗，包括我们现在癌症的治疗，也是把它这种不平衡给它调平衡。我们刚才说那个免疫调节细胞就是起了一个平衡“太过”或“不及”。癌症的免疫治疗把T细胞重新激活，让它对这个肿瘤起到杀伤作用，这个机制其实也是挺复杂的。但是，它在我们体内就是切切实实存在的。那么你就是用药物的方法也好，或者用其他的方法也好，把这种这个状态给改变了，那就是一个非常大的进步。每一个医学的创新或者是科学的创新，都是一种“发现”，而不是一种“发明”。它本来就在存在的。那么T细胞它本来就是我们体内就有的，但是我们不知道有这么一个机制存在，而且不知道怎么去调控它。随着医学的发展，我们会把人体的这种奥妙逐步揭开，所谓这种“黑箱”，逐步地把它揭开。当然啊。这个医学这个东西它是一个永无止境的一个东西，一旦发现新的一个问题，或许会产生十个新的关联问题。比如，免疫治疗对于肿瘤的效果非常好，但是也会产生了好多不良反应。免疫治疗导致皮肤反应、甲状腺功能的低下、免疫性的胰腺炎、免疫性的肺炎、免疫性的肌炎、免疫性心肌炎、免疫性的垂体炎、脑炎等等。其实还有很多机制我们没有搞清楚,这说明，我们对于免疫系统的调控还不够“精准”，在激活T细胞攻击肿瘤的同时，有时也误伤了正常组织。因此，未来的方向必然是 “精准免疫治疗” 。2025年诺贝尔奖给我们的启示正是：免疫系统如何精巧地保护我们的正常细胞。理解了这一点，我们才能设计出更精准的策略，只杀伤肿瘤，不伤及自身。这与传统化疗“好坏通杀”的模式相比，代表了肿瘤治疗的根本性范式转移。 三、 免疫治疗：平衡之道的现代微观实践 现在我们回到本届诺贝尔奖所关注的免疫治疗。这恰恰是“平衡”理论在现代医学中的完美印证。 癌症的免疫治疗，其核心就是重新激活被抑制的T细胞，打破肿瘤制造的免疫耐受环境，恢复免疫系统对癌细胞的识别与杀伤能力。这个复杂的机制，并非我们凭空创造，它就“切切实实”存在于我们体内。我们只是发现了它，并学会了用药物等方法去“拨动”这个开关，这无疑是一个巨大的进步。 四、 现状、挑战与未来的曙光 当然，免疫治疗的成功，高度依赖于患者自身的免疫状态。如果肿瘤已到晚期，患者全身免疫功能严重衰竭，那么任何“激活”都可能无从谈起。 这就引出了另一个话题：过继性细胞疗法，即向患者体内输注在体外培养、扩增的免疫细胞。但这里存在一个关键问题：细胞数量不等于细胞质量。虽然培养出来这个数量都可以达到那个上亿级别，但是它有些时候细胞并不行使功能。我经常举个例子，就像孙悟空，他把自己那三根观世音菩萨赐的猴毛，拔下来放到嘴里嚼，嚼成无数个孙悟空，这些孙悟空的本事呢，肯定没有真正孙悟空的本事那么大。这个道理跟我们现在讲这个外源性的免疫细胞，我觉得是一个道理的。所以这些培养的细胞数量虽然多，但是功能如果不强大的话也起不了杀伤作用。我们体外培养的免疫细胞也是如此，数量可达上亿，但它们的“战斗力”和持久性，往往无法与体内自然发育、筛选的原始细胞相媲美。如何培养出既数量充足又功能强大的“精锐部队”，是我们面临的一大挑战。 此外，肿瘤的异质性也决定了治疗反应的千差万别。现在临床上流行的 “冷肿瘤”与“热肿瘤” 概念，就形象地说明了这一点。 “冷肿瘤”（免疫荒漠）：如胰腺癌，肿瘤微环境中缺乏浸润的免疫细胞，如同荒芜的沙漠，免疫药物难以发挥作用。 “热肿瘤”：肿瘤周围聚集了大量T细胞（虽然可能处于“沉睡”状态），一旦使用免疫检查点抑制剂将其“唤醒”，就能形成强大的抗癌大军。 这种通过激活自身T细胞，利用其释放穿孔素等物质精准杀伤肿瘤的模式，其效率和特异性远胜于传统的化疗。所以说，免疫治疗无疑是未来攻克癌症的主要方向。 五、 结语：医学的终极逻辑——回归生理，致敬平衡 最后，我想强调一点：所有药物的作用，都建立在人体的生理基础之上。 甲状腺功能低下，我们就补充甲状腺素；胰岛素分泌不足，我们就注射胰岛素。药理学的本质，是对生理学的补充和修正。人体本身，就是一个蕴藏着所有解药奥秘的“宝库”，疾病的发生，往往只是这个宝库中某些功能的暂时缺失或失衡。 中医的“阴阳平衡”理论，在最高的哲学层面概括了这一模式。它为我们指明了“恢复平衡”这一终极目标。而现代医学，正运用日益精密的工具，在微观世界里实践并丰富着这一古老的智慧。阴阳平衡这个理论，我觉得是在一个很高的高度上总结了这么一个模式吧。当然我们是中医，是宏观的。西医呢，它是个从微观角度上去掌握的。大概我就总结这些。 我相信，随着我们将肿瘤发生发展的机制愈发清晰地“搞明白”，在未来的10到20年内，我们完全有希望将多数癌症变为可治愈的疾病。这条征服之路，正是由一次次伟大的“发现”所铺就，而每一次发现，都让我们对生命的奥秘，以及对那句“阴平阳秘”的古老箴言，抱有更深的敬畏。我的总结就到这里，谢谢大家。 参考文献： 1.曹雪涛等.医学免疫学 第7版[M].北京:人民卫生出版社,2018.07:161-167. 2.Nishizuka Y, Sakakura T. Thymus and reproduction: sex-linked dysgenesia of the gonad after neonatal thymectomy in mice. Science. 1969 Nov7;166(3906):753-5.  3.Sakaguchi S, Takahashi T, Nishizuka Y. Study on cellular events in postthymectomy autoimmune oophoritis in mice. I. Requirement of Lyt-1 effector cells for oocytes damage after adoptive transfer. J Exp Med. 1982 Dec 1;156(6):1565-76.  4.Sakaguchi S, Fukuma K, Kuribayashi K, Masuda T. Organ-specific autoimmune diseases induced in mice by elimination of T cell subset. I. Evidence for the active participation of T cells in natural self-tolerance; deficit of a T cell subset as a possible cause of autoimmune disease. J Exp Med. 1985 Jan 1;161(1):72-87.  5.Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995 Aug 1;155(3):1151-64.  6.Tan QKG, Louie RJ, Sleasman JW. IPEX Syndrome. 2004 Oct 19 [updated 2024 Feb 1]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025.  7.Bennett CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE, Saulsbury FT, Chance PF, Ochs HD. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001 Jan;27(1):20-1. 8.Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003 Feb 14;299(5609):1057-61. doi: 10.1126/science.1079490                                                                        . Epub 2003 Jan 9.  9.曹雪涛,田志刚,储以微等. 全国高等学校教材 医学免疫学 第8版[M]. 北京:人民卫生出版社,2024.07:116-117. 10.Qu G, Chen J, Li Y, Yuan Y, Liang R, Li B. Current status and perspectives of regulatory T cell-based therapy. J Genet Genomics. 2022 Jul;49(7):599-611 . 11.Tang B, Chen Y, Jiang Y, Fang M, Gao Q, Ren X, Yao L, Huang G, Chen J, Zhang X, Li R, Zhao S, Gao M, Luo R, Qi M, Li F, Zheng F, Lee M, Tao X, Duan R, Guo J, Chi Z, Cui C. Toripalimab in combination with HBM4003, an anti-CTLA-4 heavy chain-only antibody, in advanced melanoma and other solid tumors: an open-label phase I trial. J Immunother Cancer. 2024 Oct 4;12(10):e009662. 12.Zhang N, Liu T, Luo M, Hao J, Qin S, Zhang Y, Wang G, Chen Y, Zhang J, Gu S, Niu J, Xin G, Yu G, Guo Y, Xu C, Yao J, Shen J, Xu A, Zhang S, Yang D, Gao M, Luo R, He Y, Zheng F, Cao N, Tao X. Porustobart (HBM4003) plus Toripalimab as Second-Line Therapy in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter, Open-Label, Phase I Study. Clin Cancer Res. 2025 Aug 1;31(15):3194-3204.  13.Chen P, Wang H, Tang Z, Shi J, Cheng L, Zhao C, Li X, Zhou C. Selective Depletion of CCR8+Treg Cells Enhances the Antitumor Immunity of Cytotoxic T Cells in Lung Cancer by Dendritic Cells. J Thorac Oncol. 2025 Aug;20(8):1050-1074.  14.Wang T, Xu Y, Zhang Z, Wu Y, Chen L, Zheng X, Peng H, Zou Q, Sun R, Ma H, Sun H, Tian Z, Zheng X. αTIGIT-IL2 achieves tumor regression by promoting tumor-infiltrating regulatory T cell fragility in mouse models. Nat Commun. 2025 Oct 17;16(1):9223. doi: 10.1038/s41467-025-64296-z                                                                        .  15.Huang SW, Jiang W, Xu S, Zhang Y, Du J, Wang YQ, Yang KY, Zhang N, Liu F, Zou GR, Jin F, Wu HJ, Zhou YY, Zhu XD, Chen NY, Xu C, Qiao H, Liu N, Sun Y, Ma J, Liang YL, Liu X. Systemic longitudinal immune profiling identifies proliferating Treg cells as predictors of immunotherapy benefit: biomarker analysis from the phase 3 CONTINUUM and DIPPER trials. Signal Transduct Target Ther. 2024 Oct 23;9(1):285.  16.Niu C, Wei H, Pan X, Wang Y, Song H, Li C, Qie J, Qian J, Mo S, Zheng W, Zhuma K, Lv Z, Gao Y, Zhang D, Yang H, Liu R, Wang L, Tu W, Liu J, Chu Y, Luo F. Foxp3 confers long-term efficacy of chimeric antigen receptor-T cells via metabolic reprogramming. Cell Metab. 2025 Jun 3;37(6):1426-1441.e7.