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结直肠癌的发病机制、致癌信号传导网络与靶向治疗进展 摘要 摘要 结直肠癌构成了一个突出的全球健康负担，就发病率而言，它是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。结肠上皮细胞的恶性转化源于细胞内信号转导网络的复杂失调。尽管与传统治疗相比，靶向治疗已显著改善了患者生存，但驱动癌变的分子网络的复杂性继续限制着总体预后。本综述描述了控制CRC发生和发展的核心信号级联反应，重点关注该疾病的分子特征。基于大量高质量的临床前和临床证据，我们总结了目前可用的靶向药物，并批判性地评估了它们潜在的作用机制、临床疗效以及在当代治疗格局中的固有局限性。此外，我们讨论了免疫检查点抑制剂的最新进展以及对肿瘤微环境的更深入理解如何影响全球临床指南，并揭示了有前景的新靶点和组合策略。总之，对致癌信号传导通路认识的不断扩展，正在指导新疗法的开发，并使得识别适合药物干预的关键元素成为可能。最终，本综述旨在支持合理设计精确和个性化的治疗策略，以改善CRC预后。 引言 结直肠癌对全球健康构成了巨大且日益沉重的负担，是全球第三大常见恶性肿瘤和第二大癌症死亡原因。从1990年到2019年，全球年度CRC发病率急剧上升，从84万例激增至217万例，增幅超过150%，而相关死亡人数从52万增加到109万。根据发布的2022年统计数据，全球CRC发病率达到估计193万新病例，该疾病导致全球超过90万人死亡。根据2022年世界卫生组织和中国国家癌症中心的数据，中国记录了517,100例新发CRC病例(占全球总数的26.8%)和240,000例死亡(占26.5%)。作为该国第二大常见和第四大致命癌症，它构成了重大的预防挑战。根据“癌症统计学，2026”报告，预计2026年美国CRC将新增158,850例病例和55,230例死亡。这种风险因已确定的因素而加剧，包括生活习惯、饮酒和肠道微生物群失调。预计到2030年，全球新的CRC病例将超过220万，总体疾病负担预计将增加60%。 CRC通过遗传和环境因素的复杂相互作用而发展，汇聚于关键的肿瘤生长和进展通路。关键的分子驱动因素包括腺瘤性息肉病、KRAS、BRAF和TP53基因的突变，这些突变异常激活Wnt、表皮生长因子受体和PI3K/AKT信号级联反应。与染色体不稳定性、微卫星不稳定性和CpG岛甲基化表型相关的改变进一步促进了肿瘤发生。这些机制的复杂性和相互依赖性深刻影响着CRC的发生和进展以及药物治疗的疗效。 考虑到CRC的巨大负担，开发和实施有效的治疗方法是一项紧迫的优先事项。过去二十年见证了针对CRC分子发病机制的重大研究，并且这些研究已急剧加速。这一进展直接迎来了靶向治疗的时代，始于2004年美国食品药品监督管理局批准西妥昔单抗和贝伐珠单抗。此后，一系列靶向药物相继获批，目前还有更多药物正在研究中。与医学科学的持续进步一起，这些发展推动了更精确和个性化治疗方法的出现，导致患者生存率显著提高。当代管理策略范围从手术、化疗和放疗等常规治疗，到更先进的模式，如靶向治疗、免疫治疗和肠道菌群调节。本研究探讨了CRC治疗的分子演变，重点关注靶向治疗的机制、影响和未来方向。 分子发病机制：靶向治疗的基础 结直肠癌的起源与演变 开发有效的CRC靶向治疗需要更深入地了解其起源和进展。CRC是一种进行性和异质性疾病，通过一系列细胞和分子变化经历多步骤发展，从正常的肠道上皮细胞经过癌前病变进展为浸润性癌，最终发展为转移性疾病。这种进展由遗传突变、表观遗传修饰和失调的信号传导通路的顺序积累驱动，这些共同破坏了细胞稳态、增殖和凋亡。临床上，CRC的发病机制遵循三种不同的进化途径：传统的腺瘤-癌序列、锯齿状途径和炎症驱动的途径。每条途径都以独特的起始事件、特定的分子改变和病理进展模式为特征(图1)。致病菌等外部因素也可能促进CRC的发生。 腺瘤-癌序列 腺瘤-癌序列约占散发性CRC的65-70%，遵循一个明确的进展过程：正常上皮-早期腺瘤-小腺瘤(低级别异型增生)-大腺瘤(高级别异型增生)-浸润性腺癌。这一序列基本上由CIN驱动，导致结构和数目染色体异常，从而促进驱动基因改变的积累。APC的缺失使β-连环蛋白破坏复合物失稳，导致β-连环蛋白在细胞质和细胞核内稳定和积累。这随后激活靶基因(例如c-Myc、细胞周期蛋白D1)，促进不受控制的细胞增殖和早期腺瘤的形成。同时，存在于约40%的CRC中的癌基因KRAS的激活突变，通过组成性激活MAPK/ERK通路促进腺瘤生长，而肿瘤抑制基因TP53的失活则促进腺瘤向CRC的进展。CIN阳性的CRC亚型主要通过腺瘤-癌途径发展。这一序列是CIN阳性CRC的主要驱动力，该亚型与侵袭性临床行为和高发远处转移相关。 图1. 关于结直肠癌发病机制的三种主要途径的图示(基于上下文推断)。图中应描绘了传统腺瘤-癌序列、锯齿状途径和炎症驱动途径，并标注了各途径的关键分子事件，如APC突变、KRAS突变、BRAF突变、CIMP和MSI状态等。 对这些分子改变的认识已直接转化为成功的临床疗法。靶向EGFR的单克隆抗体，如西妥昔单抗和帕尼单抗，通过抑制MAPK通路，成为转移性KRAS野生型CRC的标准治疗方案。值得注意的是，赋予这些抗EGFR药物耐药性的KRAS突变现在可以被直接靶向：KRAS G12C特异性抑制剂(例如索托拉西布和阿达格拉西布)最近已被批准用于携带这种特定突变的患者。此外，起始性的Wnt/β-连环蛋白通路正在被积极研究。像β-连环蛋白/TCF相互作用抑制剂(例如CWP232291)和Porcupine抑制剂(例如WNT974)这样的临床前药物显示出有前景的疗效，并且目前正在BRAF突变的转移性CRC的临床研究中推进。 锯齿状途径 除了腺瘤-癌序列，锯齿状途径(占CRC的15%-20%)是另一个主要的替代分子机制，主要由表观遗传异常驱动。这种表观遗传驱动的进展从锯齿状息肉演变而来：正常上皮-增生性息肉-无蒂锯齿状腺瘤(SSA，关键癌前病变)-锯齿状腺癌。与传统序列不同，锯齿状途径的独特特征在于两个标志性的早期分子事件：致癌性BRAF突变和CIMP。研究还发现S100A14可作为结直肠锯齿状通路的潜在生物标志物。 存在于约80%的锯齿状病变中的BRAF V600E突变的激活是锯齿状途径中的关键起始事件。该突变组成性刺激MAPK/ERK信号轴，介导生存和生长信号，确保增殖并抑制程序性细胞死亡。同时，以肿瘤抑制基因启动子(例如MLH1、CDKN2A和RUNX3)中CpG岛的广泛高甲基化为特征的CIMP，诱导转录沉默，破坏细胞周期控制和DNA错配修复。这种双重分子改变(BRAF突变 + CIMP)驱动了从增生性息肉到SSA和浸润性癌的进展。CIMP与此途径密切相关：大约75%的SSA和90%的锯齿状腺癌表现出CIMP-High状态。这一区别，连同APC突变的罕见发生以及高频出现的微卫星不稳定性-High状态(通常由甲基化介导的MLH1沉默导致)，定义了锯齿状CRC独特的生物学特性。 炎症驱动的途径 第三种关键机制，炎症驱动的途径，占CRC的5%-10%，与慢性肠道炎症密切相关，特别是在被诊断患有炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)的个体中。长期炎症通过反复的上皮损伤和修复循环破坏粘膜稳态。这导致了一个促癌的微环境，其由三个关键特征定义：升高的活性氧物种、增加的活性氮物种以及促炎性细胞因子的环境。这些介质诱导严重的氧化应激和DNA损伤，加速遗传和表观遗传修饰的逐渐积累。整个过程促进了从慢性炎症到异型增生，并最终发展为colitis相关CRC的进展。 炎症小体是关键性的胞质免疫复合物，响应细胞应激，介导炎症和细胞死亡。在各种colitis相关的CRC中，可以观察到炎症小体的激活以及白介素-1β和IL-18等细胞因子的释放。诸如NLRP3、NLRP1、NLRP6和Pyrin等感应器被激活，以发挥针对这种特定CRC亚型的保护作用。其他炎症小体感应器(例如AIM2、NLRC4、NAIP)也独立发挥作用。一个关键的致癌机制涉及转录因子SIX4，它在肠炎-腺瘤-癌序列中被上调。SIX4被IL-6/STAT3信号传导激活，随后与c-Jun相互作用，建立一个放大IL-6转录并维持慢性炎症的正反馈回路。此外，SIX4通过诱导ΔNp63表达和激活癌症干性通路促进CRC进展。在治疗上，靶向SIX4可减轻colitis和腺瘤形成。与分子数据一致，一项人群研究(NHANES 2001-2020)发现，炎症指标，特别是升高的中性粒细胞与淋巴细胞比值结合低的淋巴细胞与单核细胞比值，与增加的CRC风险相关。此外，低的LMR、高中性粒细胞与血小板比值和高的系统性免疫炎症指数与更差的临床结局相关，强调了它们作为非侵入性预后生物标志物的潜力。 结直肠癌的肿瘤微环境 TME构成一个复杂的生态系统，其中异质性的细胞组成与非细胞成分积极互动，关键性地调节癌症进展和抗肿瘤免疫。TME内的细胞和非细胞成分共同塑造疾病进展。这些包括恶性细胞、浸润的免疫细胞、可溶性因子(例如细胞因子)和细胞外基质。CRC微环境中的免疫细胞——包括肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞、肿瘤浸润T细胞、肿瘤相关中性粒细胞、调节性T细胞和成纤维细胞——关键地参与疾病发病机制。由髓样细胞、T细胞和成纤维细胞产生的细胞因子，如白介素-1、IL-11、IL-22和肿瘤坏死因子，通过激活核因子κB等信号传导通路，促进CRC进展。研究发现，TAMs中二肽基肽酶VII(DPP7，也称为DPP2)的表达在CRC中升高。在多个临床队列中，该基因的高表达与转移和较低的生存率相关。进一步的研究揭示，DPP7通过增强脂肪酸氧化和增加三磷酸腺苷(ATP)产生来促进TAMs的M2极化，从而加剧CD8+ T细胞耗竭并产生免疫抑制。对于MDSCs，它们通过Gasdermin C(GSDMC)介导的肿瘤细胞焦亡促进趋化因子的表达，进一步招募MDSCs到肿瘤微环境，从而促进CRC进展。进一步的研究表明，在CRC中，微生物代谢物4-羟基苯乙酸通过激活JAK2/STAT3信号传导通路促进肿瘤进展。这种激活导致CXCL3的转录上调，进而促进多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSC)招募和浸润到肿瘤微环境中。积累的PMN-MDSC随后抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，从而在体内促进CRC进展。Tregs被细胞因子(CCL17和CCL20)招募到肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用。然而，最近的研究表明，SIRT1促进CRC细胞中CX3CL1的上调，从而增强Treg功能并抑制抗肿瘤免疫。研究还发现，Treg细胞的表型和功能稳态是通过乳酸通过Foxp3依赖的方式调节RNA剪接来维持的。升高的乳酸浓度抑制T细胞和自然杀伤细胞中活化T细胞核因子的活性，削弱干扰素-γ的产生，从而促进免疫逃逸。 在一项评估瑞戈非尼联合ICIs(特别是信迪利单抗)作为MSS mCRC挽救性治疗的II期、开放标签、单臂队列研究中，该方案显示出中位总生存期(OS)为14.1个月，客观缓解率(ORR)为21.4%，疾病控制率(DCR)为63.1%。RAS/RAF野生型肿瘤患者获得更大的临床获益，中位OS达到23.3个月。联合治疗耐受性良好，安全性可控。该研究表明，这种方案为MSS mCRC患者提供了一种有前景的后线治疗选择。另一项独立研究检查了实体瘤患者中序贯与同步施用ICIs和放疗的治疗结果和安全性概况。结果表明，在放疗后施用ICIs显著提高了OS和无进展生存期(PFS)。相比之下，同步治疗方法并未提高生存率，并且与增加的毒性相关，这突出表明在放疗完成后开始ICI治疗是首选策略。 微生物群与结直肠癌 微生物群作为CRC的重要外部驱动因素，通过多种方式促进肿瘤发生，包括免疫抑制、DNA损伤和致癌信号传导通路的激活。条件致病菌粪产碱杆菌在colitis期间易位至结肠组织，导致Peyer's patch IgA+ B细胞减少和免疫抑制。它还通过增加上皮紧密蛋白乙酰化，破坏其与β-连环蛋白的结合来促进癌变。由pks+ 大肠杆菌产生的基因毒素大肠杆菌素可直接导致宿主DNA双链断裂，其突变特征常见于邻近的正常结肠组织中。研究表明，富含可溶性纤维的低碳水化合物饮食可通过减少肠道炎症、增强PPAR-γ信号传导和降低硝酸盐水平来抑制pks+ E. coli的定植和大肠杆菌素介导的DNA损伤，从而预防结肠息肉形成。具核梭杆菌是另一种促进CRC癌变的机会性病原体。它通过黏附素(如FadA)形成生物膜，破坏肠道微生物群稳态并创造促炎性微环境。机制上，它抑制cGAS-IFNβ通路以损害CD8+ T细胞免疫反应，导致免疫治疗耐药。同时，感染重编程隐窝细胞，激活LY6A+ 复活干细胞并促进其向癌症干细胞转化，加速癌变。这种细菌通过多种协同途径促进癌症，包括毒力因子、免疫逃逸、干细胞重编程和代谢干扰。死亡梭杆菌产生5-氨基戊酸，这是一种通过抑制KDM6B、下调DKK2，从而激活Wnt/β-连环蛋白通路来促进肿瘤发展的代谢物。摩瑞氏梭杆菌通过其含有Cna B型结构域的细胞壁蛋白与宿主细胞上的整合素α2/β1结合，从而驱动CRC进展。这种结合激活了致癌的FAK-PI3K-AKT-mTOR-C-myc轴。通过阻断整合素α2/β1来靶向这种相互作用，为减轻其促癌作用提供了一种潜在策略。 目前针对类似微生物失调、致病菌或机会性病原体的治疗方法包括多种方法，如益生菌、益生元和抗生素来调节肠道微生物群。然而，针对特定致病菌的治疗包括靶向噬菌体疗法和特定疫苗。例如，针对瘤内具核梭杆菌，研究人员使用阳离子聚合物选择性包裹噬菌体头部，这可以在抑制细胞内致病菌的同时保持其完整性。此外，研究人员通过将具核梭杆菌膜与载药脂质体融合，制备了一种仿生纳米药物，可以选择性地杀死肿瘤内的细菌，而不伤害肠道菌群。 在详细描述了驱动结直肠癌发生的不同进化途径和微环境影响之后，显然需要系统的分子分类法将这种生物学复杂性转化为临床实践。CRC起源固有的异质性需要精确的分子分析来对患者进行分层、预测行为并选择靶向干预措施，从而弥合机制理解与治疗应用之间的差距。 结直肠癌的分子谱分析和分类 基于关键的分子变化，已经建立了多种CRC分子分类系统。最广泛采用的临床框架根据CIN状态、CIMP和MSI对CRC进行分类。这些分子类别涵盖了驱动CRC的主要遗传和表观遗传异常，对于指导精准治疗策略至关重要。 染色体不稳定性 CIN是CRC和腺瘤中最常见的基因组不稳定性形式，见于80%-85%的病例。其特征是广泛的染色体拷贝数变异和结构异常，导致肿瘤抑制基因(APC和TP53)的失活和癌基因(KRAS)的激活。KRAS编码能够促进细胞存活的GTP结合蛋白，而APC功能丧失破坏β-连环蛋白信号传导，最终导致腺瘤形成。CIN阳性的CRC通常为左侧和微卫星稳定(MSS)，这些特征与不良预后相关。值得注意的是，F-box蛋白EMI1的表达降低已被证明可显著诱导结肠上皮细胞产生CIN。这伴随着DNA损伤增加和转化能力增强，突显了EMI1在CRC早期发展中的关键作用，并将其确立为一种有前景的生物标志物，可用于早期检测和靶向干预。 CpG岛甲基化表型 CIMP是一种表观遗传现象，其特征是多个CpG位点广泛高甲基化。CIMP被分层为高(CIMP-H；占CRC的15%-20%)和低(CIMP-L)亚型。CIMP-H与BRAF V600E突变、近端肿瘤位置和患者年龄较小密切相关，尽管分类标准仍不一致。CIMP-H通过沉默肿瘤抑制基因驱动CRC发病机制；例如，MLH1启动子甲基化导致错配修复缺陷(dMMR)和随后的MSI。临床上，CIMP-H CRC在早期阶段显示出改善的结局，但在转移期生存期差，并对5-氟尿嘧啶化疗耐药。最近一项关键性研究利用细胞和小鼠模型证明，IDH突变可直接诱导CRC中的CIMP表型。这些IDH突变与BRAF突变共分离，但与KRAS突变或MSI互斥。这一突破确定了常见恶性肿瘤中这种表观遗传机制的第一个遗传驱动因素，驳斥了与衰老相关的表观现象的学说，并立即指出IDH突变肿瘤是一个新的治疗靶点。 微卫星不稳定性 MSI存在于12-15%的CRC中，由dMMR导致，dMMR损害了短重复DNA序列的修复能力。大约90%的MSI是散发性的(由于MLH1甲基化)，10%是遗传性的(林奇综合征)。MSI-H肿瘤通常位于近端，分化差，并且常携带BRAF突变。从预后角度看，MSI-H肿瘤在早期疾病中与改善的生存率相关，但在转移背景下化疗后结局较差。dMMR肿瘤表现出高肿瘤突变负荷(TMB)，使其对ICIs高度敏感。虽然这些肿瘤在早期阶段显示出较好的预后，但它们在转移性疾病中表现出较差的结局和对5-FU的潜在耐药性。最近一项关键性研究揭示，丁酸梭菌通过调节GRP78-PI3K-AKT-NF-κB信号传导通路，进而减弱IL-6介导的免疫抑制微环境，从而提高抗PD-1疗法在MSI-H和MSS肿瘤中的疗效。值得注意的是，这些表型相互作用，因为CIMP可以通过甲基化沉默MMR基因来诱导MSI。此外，MSI状态不仅为免疫治疗提供信息，而且研究还发现Werner综合征RecQ解旋酶(WRN)可作为MSI亚型癌症的治疗靶点。抑制特定WRN残基的解旋酶结构域在MSI-H癌症中表现出合成致死性。此外，靶向WRN的药物正在积极开发中，抑制剂如HRO761和VVD-133,214目前正在进行临床研究。 此外，共识分子亚型(CMS)代表了最具影响力的CRC分子分类系统。基于基因转录组特征，它将CRC分为四个具有显著生物学和临床异质性的不同亚型。CMS1亚型(MSI-免疫)以MSI-H和高免疫浸润为特征，对免疫治疗敏感。CMS2亚型(经典型)以WNT/MYC通路激活为标志，并受益于基于奥沙利铂的化疗和抗EGFR治疗。CMS3亚型(代谢型)经常表现出KRAS突变和代谢重编程。CMS4亚型(间质型)表现出上皮-间充质转化和促纤维化的肿瘤微环境，与最差的预后相关。该分类也为指导治疗决策提供了重要框架。 这些分子谱为分类CRC提供了一个关键框架，然而，它们最终通过使核心细胞信号传导通路失调来发挥其生物学影响。因此，理解这些通路对于破译分子改变如何驱动肿瘤发生以及识别可操作的治療靶点至关重要。以下部分详细介绍了CRC中经常被破坏的关键信号级联反应。 结直肠癌肿瘤发生中的信号传导通路 分子亚型之间的差异源于各种信号传导通路的异常激活。CRC的发生和发展是由一个复杂的、相互交织的网络共同介导的，该网络涵盖血管内皮生长因子、Hippo、AMP激活的蛋白激酶、Wnt/β-连环蛋白、PI3K/AKT/mTOR、TGF-β、JAK/STAT、ErbB和Notch通路。这些级联反应之间复杂的串扰在不同程度上驱动恶性肿瘤(图2)。 图2. 参与细胞调控和增殖的信号通路示意图。该图阐释了多条调节基因达、蛋白质合成、细胞生长和增殖的信号通路。图示通路包括 Wnt/β-连环蛋白、受体酪氨酸激酶介导的(例如 ErbB 家族、PI3K-Akt-mTORC1)、IL-6-JAK-STAT、NOTCH、Hippo、能量应激相关的以及 VEGF-RAS-RAF-MEK-ERK 通路。这些通路汇聚于转录调控和细胞功能，如增殖、生长和代谢，并在信号转导的每个步骤中突出了关键分子。 Wnt/β-连环蛋白信号传导通路 Wnt/β-连环蛋白通路通过调节关键过程，包括细胞增殖、干性、凋亡、自噬、代谢、免疫、微环境调节、耐药性和转移，从根本上影响CRC的发生和进展。在CRC中，Wnt配体与LRP5/6和Frizzled受体复合物的结合招募Dishevelled，后者使通常靶向β-连环蛋白进行降解的破坏复合物失活。Wnt信号的激活导致β-连环蛋白积累、核输入，随后与TCF/LEF1因子结合，从而诱导致癌Wnt靶基因的转录。相反，当Wnt信号关闭时，破坏复合物保持功能，导致β-连环蛋白处于低稳态水平。 先前的研究已广泛总结了Wnt/β-连环蛋白通路在CRC中的作用。近年来，研发进展揭示了新的调控机制。例如，在CRC中过表达且对翻译起始至关重要的真核起始因子3亚基H，是由Wnt/β-连环蛋白信号转录诱导的。EIF3H作为HAX1的去泛素化酶，使其稳定免受βTrCP介导的降解。这种稳定增强了RAF1-MEK1-ERK1复合物，促进ERK1/2磷酸化和随后的致癌信号传导。除了EIF3H介导的调控分支，Wnt/β-连环蛋白靶基因SOX9在CRC中表现出背景特异性作用。APC和SOX9的同时失活驱使肿瘤向高度侵袭性表型发展，并伴有EMT和SOX2表达增加。SOX9的缺失加速转移并预测CRC预后不良。然而，在胃癌中，SOX9通过Wnt信号传导通路促进增殖和干性。 此外，Wnt/β-连环蛋白通路还可以通过明确的分子机制与VEGF和EGFR通路形成交叉调控网络。Wnt通路的激活可通过上调下游靶基因的转录表达间接促进VEGF的合成和分泌，从而调节肿瘤血管生成过程。Wnt通路可与EGFR通路下游的ERK信号形成协同效应，调节细胞周期蛋白D1等增殖相关基因的表达，协同促进肿瘤的恶性进展。 VEGF信号传导通路 VEGF通路对CRC的血管生成和转移至关重要。VEGF配体通过三个酪氨酸激酶受体以及共受体神经纤毛蛋白-1和神经纤毛蛋白-2进行信号传导。VEGFR2对血管生成至关重要，其通过二聚化和自身磷酸化激活，触发PLCγ-PKC-Ca²⁺(血管通透性)、PI3K-Akt(细胞存活)和Ras-Raf-MEK-ERK(增殖和迁移)通路。相反，VEGFC和VEGFD主要结合VEGFR3以诱导淋巴内皮细胞增殖。这些配体形成VEGFR2异源二聚体的能力允许血管和淋巴系统之间发生关键的串扰，从而促进肿瘤播散。 VEGF信号在各种癌症中的核心作用已被充分证实。在CRC中，肿瘤来源的VEGFA驱动异常血管生成，支持生长和转移。因此，抗VEGF/VEGFR药物是转移性CRC的标准治疗方法。除了其已确立的激酶活性外，VEGFR2还具有重要的非经典功能。它通过招募β-arrestin以激酶非依赖性方式发挥作用，调节细胞迁移和血管完整性，并与成纤维细胞生长因子受体和EGFR等受体形成跨家族复合物，增加通路多样性并导致耐药性。VEGFR2还充当白细胞跨内皮迁移的中介，与PECAM-1和VE-钙黏蛋白形成机械传导复合物，通过Y1175位点的磷酸化启动TEM，此过程不依赖于VEGF结合或其内在激酶活性。内皮特异性缺失VEGFR2可阻断中性粒细胞渗出，将炎症性外渗减少≥75%，并确定了一个新的抗炎靶点。这项研究确立了VEGFR2作为IBD背景下血管生成的核心驱动因素。此外，炎症触发的STAT1上调TGM2，后者直接结合并磷酸化VEGFR2，在IBD中激活促血管生成信号。靶向TGM2可有效缓解colitis。此外，β-羟基丁酸通过抑制缺氧诱导因子1-α(HIF-1α)/VEGFA通路，减少CAC模型中的肿瘤负荷和血管生成，提供新的预防和治疗策略。 值得注意的是，VEGF通路通过激活下游的Ras-Raf-MEK-ERK级联反应，与CRC中核心的促存活EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK通路形成了一个关键的交叉点。信号网络的这种复杂性解释了抗血管生成治疗的多效性效应，并强调了肿瘤细胞内源性促增殖通路的重要性。 EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK通路 EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK信号级联反应是一条核心的致癌通路。它在控制细胞增殖、存活和分化中起着基础性作用。该通路的异常激活是CRC发病机制中的一个关键驱动因素。该通路起始于细胞外配体(例如EGF)与EGFR酪氨酸激酶的结合。由这一事件诱导的受体二聚化和自身磷酸化导致衔接蛋白如Grb2和鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS的招募。SOS促进膜结合G蛋白RAS上的GDP与GTP交换，有效地将RAS从非活性状态转变为活性状态，这是一个关键的分子开关。活性RAS-GTP招募并激活RAF，启动核心磷酸化级联反应：RAF-MEK-ERK。激活后，ERK发生核转位。在细胞核内，它磷酸化转录因子如c-Fos和c-Myc，这些转录因子调节包括细胞周期蛋白D1在内的靶基因表达，以驱动细胞周期进程。KRAS的高突变频率导致组成性RAS激活，持续驱动下游RAF-MEK-ERK级联反应并促进细胞存活。同样，BRAF V600E突变导致持续的MEK/ERK磷酸化，绕过上游调控。这些频繁且特征明确的功能获得性突变突显了该通路的核心作用，并定义了CRC治疗中的关键治疗靶点。 EGFR构成ErbB家族中的四个受体酪氨酸激酶之一。该家族在CRC中经常过表达，并通过共享的结构架构影响众多促肿瘤过程。ErbB2在CRC中经常过表达，与不良预后和增加的肿瘤侵袭性相关，特别是在KRAS G13D突变背景下。新的调控机制表明，转录因子ELF3在HER2过表达下上调KRAS表达，促进西妥昔单抗耐药。此外，细菌口腔消化链球菌通过其FBA蛋白与CRC细胞上的整合素αβ/β4结合，启动MEK-ERK-p90信号级联反应，以增强增殖、减少凋亡并破坏肠道屏障完整性，从而促进HER2激活。ErbB3尽管具有最小的内在激酶活性，主要通过异源二聚化(例如与HER2)发挥作用，放大致癌信号。ErbB4被神经调节蛋白和β细胞素等配体激活，通过PI3K/Akt和Shc通路促进增殖和转移，同时抑制分化。该网络的关键性质通过以下观察得到证实：HER4的缺失或HER3的抑制会增加凋亡，可能通过损害HER3-HER4异源二聚体依赖的Akt信号传导。一致地，ErbB4敲除减少小鼠肠道肿瘤的形成，并且其抑制使KRAS突变的CRC细胞对凋亡敏感。 RAS-RAF-MEK-ERK通路是ErbB受体下游的核心致癌信号。EGFR可以激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR通路，但像HER2-HER3这样的复合物优先通过PI3K-AKT进行信号传导。这种差异性的通路激活为将ErbB抑制剂与下游通路抑制剂联合使用以规避耐药机制提供了理论基础。 PI3K/AKT/mTOR通路 PI3K/AKT/mTOR通路是CRC中常见的激活事件，与EGFR/RAS通路密切相关，是肿瘤代谢重编程、血管生成和转移的关键调节因子。在CRC中，当I类PI3K酶将PIP2转化为脂质第二信使PIP3时，该通路显著激活。这一事件招募并诱导Akt磷酸化，启动下游级联反应。新的调控机制揭示了多种调节因子，包括编码和非编码RNA以及外部因素。最近的研究表明，富含脯氨酸/精氨酸的末端亮氨酸丰富重复蛋白(PRELP)在CRC中发挥肿瘤抑制作用。其表达在CRC组织中显著下调。机制上，PRELP结合成纤维细胞生长因子1(FGF1)，促进其降解。这随后使PI3K/AKT/mTOR通路失活，最终减轻肿瘤血管生成和转移。此外，外泌体长链非编码RNA MALAT1通过充当miR-26a/26b的microRNA海绵，驱动CRC进展。这种机制减轻了对岩藻糖基转移酶4的抑制，并导致PI3K-AKT-mTOR-C-myc信号轴的激活。此外，在CRC患者粪便中富集的厌氧菌摩瑞氏梭杆菌促进CRC肿瘤生长，其细胞壁与CRC细胞上的整合素α2/β1结合，从而激活PI3K/AKT/mTOR通路以刺激肿瘤生长。重要的是，阻断这种特定的整合素成功地消除了观察到的促肿瘤效应。此外，SLIT和NTRK样家族成员4的过表达显著激活PI3K/AKT通路，导致细胞外基质和细胞因子谱发生变化。SLITRK4促进TAMs的浸润和极化，促进CRC发生和随后的肝转移。同样，在约30%的CRC病例中过表达的LIN28B，也利用PI3K/AKT通路加剧向肝脏的转移播散。 PI3K/AKT/mTOR通路是来自不同上游通路信号的中心整合枢纽，包括EGFR的强效激活和Notch信号的转录增强。该级联反应是肿瘤存活和代谢重编程的关键介质。其广泛的通路内串扰决定了在临床研究中需要进行联合靶向抑制，以阻断补偿性信号传导并克服治疗耐药性。 JAK/STAT信号传导通路 JAK/STAT信号传导通路通过整合细胞增殖、代谢、炎症驱动的肿瘤发生和免疫逃避信号，在CRC中发挥关键作用。细胞因子和生长因子的结合诱导受体多聚化并激活相关的JAK激酶。然后JAKs经历自身磷酸化并磷酸化被招募的STAT转录因子。这种机制将信号直接从膜传导至细胞核，影响肿瘤进展和肿瘤微环境。此外，组织金属蛋白酶抑制剂-2在5-FU耐药的CRC细胞中显著上调。研究表明，TIMP-2通过激活JAK-STAT通路特异性促进对5-FU化疗的耐药性，建立了一种新的化疗耐药机制，对联合治疗具有潜在意义。 JAK/STAT通路与NF-κB和PI3K/AKT信号传导相交。促炎性细胞因子同时激活JAK/STAT和NF-κB。此外，PI3K/AKT通过磷酸化STAT3增强其转录活性，从而强化信号。这种协同作用驱动炎症驱动的肿瘤发生，并支持在CRC治疗中将JAK/STAT抑制剂与抗炎或PI3K/AKT靶向药物联合使用。 Notch信号传导通路 高度保守的Notch信号传导通路对于协调发育和稳态过程中的生理过程至关重要，其失调对于CRC中的细胞命运决定、干细胞维持和转移至关重要。该通路围绕Notch跨膜受体构建，该受体具有Notch胞外结构域、跨膜结构域和Notch胞内结构域(NICD)。激活通过一个独特的、多步骤的蛋白水解切割机制发生：配体(例如DLL1)与NECD结合诱导构象变化并释放胞外结构域。这一关键事件允许NICD从膜上切割下来。一旦被切割，NICD转位到细胞核，在那里它作为转录共激活因子发挥作用。在细胞核中，其RAM结构域介导与CSL转录因子的结合。这种相互作用促进了像MAML这样的共激活因子的招募，导致转录活性NICD-CSL-MAML三元复合物的组装。然后该复合物启动效应基因的转录，从而调节对CRC进展至关重要的核心细胞过程。 在对CRC中Notch信号进行全面解读之后，新的调控机制已经出现。内皮细胞中胶质瘤肿瘤抑制候选区域基因1的缺失导致Notch配体JAG1上调。JAG1随后与CRC细胞上的Notch受体结合，激活该通路并促进持续的肿瘤增殖和转移。此外，炎症微环境中的免疫细胞激活PI3K/AKT通路，该通路特异性作用于Notch4。这种级联反应通过新的Notch4-GATA4-IRG1轴促进肿瘤存活和增殖。锌指蛋白217的过表达也通过激活癌症干细胞标志物和刺激Notch通路，增强CRC干细胞的自我更新能力并促进肿瘤发生。与Wnt/β-连环蛋白通路的功能协同作用，其中Wnt增强Notch配体表达，Notch上调β-连环蛋白靶标，证明了联合靶向这些通路以消除癌症干细胞和预防转移的合理性。 Hippo信号传导通路 Hippo信号传导通路是感知细胞接触、机械力和极性的核心，是CRC进展和化疗耐药的关键调节因子。核心激酶级联涉及MST1/2激酶激活LATs1/2和MOB1，导致转录共激活因子YAP的抑制。此外，Hippo激活的MST1/2激酶磷酸化并抑制PI5P4Ks，这些酶通常抑制MOB1磷酸化和LATS激活。这种调控的缺失增强了YAP去磷酸化和核转位，从而促进CRC中的增殖。此外，具核梭杆菌通过调节Hippo通路介导CRC化疗耐药。这种微生物作用上调B细胞淋巴瘤2表达，并抑制化疗诱导的半胱天冬酶-3/GSDME介导的细胞焦亡，揭示了一种决定治疗结果的特定微生物-宿主信号相互作用。 CRC中对pan-TEAD抑制剂的耐药涉及AP-1的上调和YAP-TEAD致癌复合物的重建。虽然抑制剂有效阻断初始YAP-TEAD相互作用并降低fos样抗原1(FOSL1)活性，但耐药细胞通过恢复YAP/TEAD染色质结合和增强MAPK信号传导来克服这一点，其中FOSL1对于稳定的YAP-TEAD结合至关重要。这种揭示的耐药机制突显了CRC中Hippo和MAPK通路之间的关键串扰，为将TEAD靶向治疗与MAPK抑制剂联合使用提供了明确的理由。这种方法因Hippo通路与MAPK和PI3K/AKT级联的调控趋同性而得到进一步加强，其中MAPK通过磷酸化增强YAP核定位，而PI3K-AKT通过抑制LATs1/2促进YAP激活。因此，将Hippo靶向治疗与MAPK或PI3K抑制剂联合使用对于阻断补偿性存活机制至关重要。 AMP激活的蛋白激酶通路 AMPK通路代表了细胞能量稳态的核心调控系统，在代谢重编程和应激适应中发挥关键作用。AMPK通过感知AMP/ATP比率来协调生长和代谢过程。在CRC中，其激活受变构调节和磷酸化的协同调控。在能量应激下，AMP/ADP与γ亚基结合诱导变构变化，暴露活性位点，促进上游激酶对α亚基Thr172的磷酸化。相反，高ATP水平稳定了非活性构象，并且磷酸酶使Thr172去磷酸化，从而抑制活性。在代谢重编程的背景下，AMPK激活对脂质代谢发挥抑制作用。它磷酸化关键的脂肪生成酶，如ACC-1，从而抑制对脂质生物合成和癌细胞增殖至关重要的FASN、SREBP-1c和SCD-1的表达。此外，在CRC模型中，像白藜芦醇这样的化合物可以通过AMPK激活来减轻Warburg效应。参与代谢调节的关键葡萄糖转运蛋白GLUT3在CRC中高表达，其过表达与不良预后相关，进一步突出了其在代谢控制中的双重作用。在葡萄糖缺乏条件下，GLUT3通过增加葡萄糖摄取和促进核苷酸合成来促进CRC进展。AMPK/CREB1通路在应对低葡萄糖应激时显著上调GLUT3表达，关键性地调节这一过程。 信号传导通路作为一个复杂的交叉调控网络运行，共同驱动结直肠癌变。AMPK通路作为一个核心代谢调节因子，与致癌级联反应相互作用。该通路负向调节PI3K/AKT下游的mTOR信号传导，通过磷酸化调节Wnt/β-连环蛋白活性，并通过能量感应影响Hippo效应器。同样，EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK轴在血管生成中与VEGF信号传导相交，而JAK/STAT和Notch通路促进炎症驱动的进展。这种广泛的通路串扰网络有助于解释单通路靶向治疗疗效有限的原因，并突显了需要能够同时抑制补偿性信号机制和克服耐药性的多靶点策略。 CRC靶向治疗的发展直接受到其复杂的分子发病机制的推动，该机制涉及信号传导通路之间的复杂相互作用。同时，破译这些通路内的关键分子节点为这种治疗策略提供了理论基础和可行的靶点。 结直肠癌的靶向治疗 基于CRC的分子发病机制，靶向治疗已成为精准治疗的关键方法，特异性阻断关键的致癌通路。这种方法通过选择性地破坏致癌信号和凋亡通路，从而最大限度地减少对正常组织的毒性，实现精确的肿瘤根除。基因测序的快速发展导致了许多关键靶点的识别，促使形成了一个包括小分子抑制剂和单克隆抗体的治疗武器库。这些关键靶点及其相应药物的机制、临床应用和未来轨迹将在以下部分进行系统探讨。 靶向Wnt/β-连环蛋白信号传导通路 Wnt/β-连环蛋白通路是大多数CRC中的关键致癌驱动因素，但由于β-连环蛋白缺乏可成药的结合口袋、其在肠道干细胞中的重要作用以及反馈耐药机制，它仍然是一个“不可成药”的靶点，尚无批准的直接抑制剂。 因此，治疗焦点已转向间接策略，这些策略可以按发展阶段分类。正在临床研究的药物：PORCN抑制剂通过阻断Wnt配体分泌，并已显示出早期的机制验证，但其发展受到骨疾病等剂量限制性毒性的阻碍。它们现在主要应用于生物标志物选择的患者。另一种方法是靶向β-连环蛋白转录复合物，使用如PRI-724或E7386等药物，旨在破坏致癌转录，目前正处于早期临床评估阶段。 临床前和药物再利用候选药物包括恢复β-连环蛋白降解的策略。Tankyrase抑制剂稳定AXIN，但会导致靶向毒性，而再利用药物pyrvinium作为CK1α激动剂以增强β-连环蛋白破坏。诸如PROTACs和靶向共激活因子BCL9的合成致死策略等新型模式也正在探索中。关键的转化障碍是靶向毒性、通路复杂性和缺乏生物标志物。克服这些障碍将需要创新的递送系统和合理的组合策略，以最终将Wnt抑制整合到CRC精准医学中。 靶向VEGF通路抑制剂 作为病理性血管生成的主要调节因子，VEGF信号传导是CRC增殖和转移的核心，验证了抗血管生成治疗作为核心治疗策略的合理性。 临床批准的药物：当前的VEGF靶向药物根据其作用机制进行分类。单克隆抗体，如贝伐珠单抗，在细胞外起作用，通过螯合VEGF配体，阻止其与VEGF受体结合并抑制下游信号传导。尽管这种方法带来了生存获益，但长期治疗与药物耐药性的产生相关，通常由替代性促血管生成因子的上调介导，并且临床上存在具有挑战性的系统性不良反应，包括高血压和蛋白尿。第二类是小分子抑制剂，如瑞戈非尼，是多激酶抑制剂，在细胞内起作用。从药理学角度看，这些药物受到选择性差的限制，这导致剂量限制性脱靶毒性，并限制了最大耐受剂量下的药物暴露，导致VEGF抑制不充分且短暂。总的来说，已建立的和较新的药物如呋喹替尼、安罗替尼和faricimab的局限性，包括获得性耐药和系统性毒性，突显了持续开发新型VEGF靶向疗法的迫切需求，以为CRC患者提供更安全、更持久的治疗结果。 正在临床研究的药物：Brivanib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，选择性靶向FGFR和VEGFR，从而阻断对肿瘤血管生成和增殖至关重要的信号传导通路。在临床前研究中，brivanib在肝细胞癌异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，降低微血管密度并增加凋亡。然而，来自brivanib-西妥昔单抗治疗mCRC的临床观察表明，治疗诱导的高血压与患者反应或生存无关(P>0.05)。代谢组学分析确定了29种与血管舒缩失调相关的TI-HTN相关代谢物，与子痫前期的特征重叠；然而，缺乏生存获益表明TI-HTN不应作为治疗疗效的替代标志物，将其相关性局限于毒性机制的研究。Nintedanib单独或联合卡培他滨治疗难治性mCRC。 细胞培养和肿瘤异种移植模型的实验表明，呋喹替尼与阿霉素和奥沙利铂等化疗药物有效协同，肿瘤生长抑制率增加约30%。值得注意的是，在较低剂量下，呋喹替尼与抗PD-1抗体联合使用时，可增强抗肿瘤免疫反应。这种免疫调节作用的特点是血管生成减少、CD8+ T细胞迁移增加以及巨噬细胞和MDSCs等免疫抑制细胞比例降低，从而重塑肿瘤免疫微环境。针对这一特定分子通路的临床研究包括四项已完成的研究，尽管详细结果尚未公布。其他研究目前正在开发中。 靶向EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK通路 除了抗血管生成，EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK通路是一个主要靶点。其异常激活是CRC癌变和进展的核心。关键信号节点明确的突变状态为治疗选择提供了明确的分子基础，为这种疾病的靶向干预策略提供了清晰的路线图。 靶向EGFR家族 考虑到异常EGFR激活与肿瘤细胞增殖和生存的强关联，靶向EGFR通路是抑制CRC增殖和生存的关键方法。抗EGFR药物的疗效与下游组分的突变状态内在相关，证实了分子谱分析对于治疗选择至关重要。 临床批准的药物：主要获批的抗EGFR药物是单克隆抗体，西妥昔单抗和帕尼单抗，它们通过结合EGFR胞外域起作用。这种结合抑制配体诱导的二聚化和自身磷酸化，抑制下游RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号传导通路。它们的治疗功效严格依赖于下游效应物的突变状态。这些药物仅对RAS/BRAF野生型的mCRC患者有效。发生在40%-50%患者中的KRAS突变，组成性激活MAPK/PI3K轴，绕过上游EGFR阻断，代表了内在耐药的主要机制。原发性和获得性耐药的高发生率极大地限制了抗EGFR单药治疗的临床获益。因此，持续研究的重点是开发具有额外、次要靶点的药物，以规避这种耐药性并提高治疗效果。 正在临床研究的药物：为了克服单靶点抑制的局限性，正在研究新一代药物，分类如下：1)新型TKI：BAY 2927088是一种选择性化合物，是一种具有双重靶点机制的低分子量TKI，并抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)。它在非小细胞肺癌中显示出有前景的初步疗效，并正在CRC的临床研究中进行评估。2)双特异性抗体：这些药物旨在克服通路旁路引起的耐药性。SI-B001，一种EGFR×HER3双特异性抗体，同时抑制EGFR同源二聚体和EGFR/HER3异源二聚体，旨在抢先关闭下游RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号传导，以克服旁路介导的耐药性。另一个关键药物MCLA129是一种双特异性抗体，同时靶向EGFR和间充质-上皮转化因子受体。通过阻断这两条致癌通路，MCLA-129抑制肿瘤生长，并通过增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用来增强宿主免疫力，从而促进癌细胞破坏。3)生物类似药和结构优化的抗体：QL1203是一种重组全人源抗EGFR单克隆抗体注射液，作为帕尼单抗的生物类似药。在用于RAS野生型mCRC一线治疗的III期临床研究中，QL1203显示出与参比产品相当的疗效和安全性概况。考虑到这种临床等效性，预计QL1203将成为已建立的EGFR靶向单克隆抗体疗法的一种可及且成本效益高的替代方案，特别是在中国等地区。此外，结构优化的药物如人源化抗EGFR单克隆抗体正在开发中，旨在提高亲和力并降低与西妥昔单抗相比的免疫原性。目前，该药正在进行mCRC的II期临床研究。 HER2是ErbB受体家族的致癌成员。使用特异性抗体或抗体药物偶联物靶向HER2，对于大约3%的具有HER2过表达或扩增的CRC患者(一个通常对常规化疗耐药的亚组)来说，代表了一种高效的治疗策略。基于HERACLES、MyPathway、MOUNTAINEER和DESTINY-CRC01研究的有力数据，HER2已被正式验证为CRC中治疗上可操作的驱动生物标志物。 临床批准的药物：单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合是一种已确定的方案。抗HER2药物如曲妥珠单抗选择性地与HER2结合，破坏下游信号传导以抑制肿瘤生长和增殖。除了单克隆抗体，新型模式也在研究中。ADC是由通过合成连接子与强效细胞毒性药物偶联的单克隆抗体组成的先进复杂生物药物。它们有助于将化疗精确递送至HER2表达的肿瘤，最大限度地提高治疗效果且不影响健康组织。抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与ADC德曲妥珠单抗的联合提供了一种有前景的新治疗选择。T-DXd在DESTINY-CRC01研究中显示出卓越的疗效，实现了45%的ORR和8.2个月的中位PFS。值得注意的是，尽管存在通常对上游靶点产生耐药的RAS/RAF突变，T-DXd仍能维持疗效。这一发现提示了HER2阳性CRC治疗模式的潜在转变。 正在临床研究的药物：几种下一代HER2靶向ADC目前正在开发中。这包括新型ADC，如A166，I期研究已证明其具有可控的安全性概况、良好的药代动力学和有前景的初步抗肿瘤活性。新型抗体药物偶联物ARX788在预处理过的HER2阳性晚期乳腺癌患者中显示出优于先前治疗的效果，显著提高了中位无进展生存期和客观缓解率。目前正在多项针对HER2表达的晚期实体瘤(包括CRC)的临床研究中对其进行评估。I期研究已完成。新兴的抗HER2治疗领域包括ACE1702，一种现成的抗体偶联NK细胞疗法。这种细胞药物目前正在一项针对包括CRC在内的HER2表达晚期或转移性实体瘤的I期临床研究剂量递增阶段进行评估。此外，小分子抑制剂sevabertinib，一种口服、可逆、突变选择性的双靶点EGFR/HER2 TKI，提供了一种有效靶向特定突变的策略。该药进展迅速，目前正在进行针对CRC和其他HER2突变实体瘤的全球II期临床研究。AZD8931是一种靶向EGFR、HER2和HER3的小分子TKI，在与FOLFIRI联合用于mCRC的I/II期研究中显示出良好的耐受性和初步疗效，此后已推进至II期。 一项评估双特异性抗体zanidatamab联合化疗在HER2表达的晚期胃食管腺癌、胆道癌和CRC中的II期研究是最近完成的三项研究之一。该研究揭示了ZW25在HER2阳性晚期胃食管腺癌中的强大一线疗效，确认的ORR为76.2%，中位OS为36.5个月，PFS为12.5个月。该方案保持了可控的安全性概况，腹泻是主要不良事件，通过预防性用药可显著减轻。这些有力的结果表明，ZW25联合化疗可能成为HER2阳性晚期胃食管腺癌新的标准一线治疗方案。其余两项研究的数据有待公布。 靶向KRAS和BRAF KRAS和BRAF突变是关键致癌驱动因素，导致通路组成性激活和细胞自主生长。靶向关键通路节点对于携带这些特定突变的肿瘤来说是一种高度合理的方法。为了更清晰地展示药物研发格局，下文根据发展阶段讨论靶向药物。 临床批准的疗法：由于固有的耐药机制，靶向BRAF突变的CRC具有挑战性。BRAF抑制剂单药治疗显示出较差的反应率，因为快速且补偿性的EGFR反馈回路迅速重新激活MAPK通路。为克服反馈和化疗耐药的需求，导致采用恩考芬尼加西妥昔单抗联合mFOLFOX6作为BRAF V600E突变mCRC的一线标准治疗方案，而二线治疗则使用双联疗法。 正在临床研究的药物：几种靶向突变型KRAS和BRAF的药物正在进行积极的临床研究。KRAS靶向药物：索托拉西布，首个被美国FDA批准用于转移性NSCLC的KRAS G12C抑制剂，在CRC中仅显示出9.7%的适度ORR。目前，有多种靶向KRAS癌基因的药物正在进行临床研究，包括靶向KRAS G12C和G12D等突变的抑制剂。KRAS G12C选择性共价抑制剂adagrasib是一个有前景的替代品，于2018年通过针对晚期实体瘤的KRYSTAL-1研究开始临床评估。Adagrasib已推进至针对KRAS G12C突变CRC患者的III期临床研究。多种靶向KRAS癌基因的新型药物目前正在进行临床研究。BRAF靶向药物：BRAF突变的CRC对伊立替康等标准化疗药物表现出耐药性。需要新型BRAF靶向药物和优化的联合方案来改善患者结局。下一代研发管线包括几种候选药物，如napafenib，一种双靶点BRAF/CRAF激酶抑制剂，在研究中显示出有前景的结果后，目前正在CRC中进行评估。 KRAS或BRAF突变的NSCLC和NRAS突变的黑色素瘤。一种极具前景的新药是BGB-3245，一种选择性口服小分子BRAF抑制剂。BGB-3245表现出广谱活性，靶向BRAF V600和非V600突变以及RAF融合蛋白。临床前研究表明其能够抑制单体和二聚体BRAF形式，从而减少早期抑制剂常见的二聚体驱动的耐药性。BGB-3245的临床开发始于2020年2月启动的I期研究。截至2022年的入组数据证实，42名患者接受了治疗，结果显示该药物具有可控的安全性概况。此外，一项I/IIa期联合研究目前正在进行中，研究BGB-3245与mirdametinib联合的治疗潜力。这些举措是更广泛的、活跃的临床领域的一部分，该领域还有几种其他的BRAF抑制剂。 两项已完成或正在进行的早期临床研究展示了实体瘤治疗中的新方法。主要研究ELI-002 2P是一项首次人体I期研究，评估一种新型免疫疗法在胰腺癌或CRC微小残留病背景下的安全性、耐受性和免疫原性。这项研究的重点是剂量递增，以确定合适的II期剂量。相反，研究LGX818报告了在mCRC患者亚组中的初步疗效信号，在300mg和400mg剂量组中分别报告了4.5个月和4.0个月的OS。这些研究共同描绘了当前临床发展的轨迹，涵盖剂量探索、初步疗效信号读取以及针对实体瘤的靶向和免疫疗法待公布的数据。 靶向MEK和ERK 作为RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路中的关键激酶，MEK是一个主要的治疗靶点。MEK抑制剂如曲美替尼和考比替尼通常用于联合方案以实现增强的抗肿瘤效果。临床批准的疗法：曲美替尼，一种FDA批准的高选择性MEK1/2抑制剂，是达拉非尼治疗BRAF V600E突变转移性黑色素瘤的既定合作伙伴。在CRC中，抑制MEK有效阻断RAS-RAF-MEK-ERK级联反应，在抑制肿瘤细胞增殖和存活中起关键作用。考比替尼和比尼替尼也是FDA批准的口服、非ATP竞争性MEK1/2抑制剂，同样可破坏CRC中的RAS-RAF-MEK-ERK通路。这些抑制剂已在多种癌症中显示出显著的临床疗效，特别是当与BRAF抑制剂策略性联合以克服反馈激活时。正在临床研究的药物：在临床研发管线中推进，下一代药物avutometinib正在一项III期研究中与defactinib联合用于复发性低级别浆液性卵巢癌的研究。此外，一项独立的II期临床研究正在评估avutometinib在CRC中的疗效。 ERK是RAS-RAF-MEK-ERK信号传导通路中的关键下游因子，其过度激活与CRC增殖、存活和耐药相关。ERK激活驱动肿瘤发生，其抑制有效抑制肿瘤细胞活力。正在临床研究的药物：Ulicetinib是一种口服、可逆、ATP竞争性ERK1/2抑制剂，通过抑制催化活性来阻断下游MAPK信号传导。I期研究结果表明，ERK1/2抑制剂ulixertinib有明确的推荐剂量为600mg每日两次。该药物表现出良好的安全性概况，并在携带NRAS或BRAF突变的晚期实体瘤患者中显示出初步的抗肿瘤活性。此外，IPN01194是一种同类首创的口服小分子ERK1/ERK2抑制剂，目前正在进行I/IIa期临床开发，该药物靶向MAPK通路的下游节点以阻断异常增殖信号。MK-8353是另一种口服生物可利用的ATP竞争性小分子ERK1/2抑制剂。其Ib期研究评估了MK-8353与MEK抑制剂selumetinib在晚期实体瘤中的联合应用，重点关注安全性、耐受性和确定推荐的II期剂量。 临床前/实验性：LY3214996是一种口服可用的ERK1/2抑制剂，作为ATP竞争性拮抗剂，从而阻断ERK1和ERK2的激酶活性，抑制下游MAPK级联反应。通过抑制底物的磷酸化，LY3214996促进G1期阻滞和凋亡。值得注意的是，该化合物能够克服通常由上游BRAF或MEK抑制剂引起的ERK再激活介导的耐药性。CheckMate 142研究证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在复发/转移性MSI-H CRC中的强大疗效，与单药治疗相比实现了高ORR。这种疗效在非MSI-H/MS患者或某些联合方案中未得到复制，表明MSI状态与治疗反应之间存在强烈关联。 靶向PI3K/AKT/mTOR通路和SHP2 PI3K/AKT/mTOR信号传导通路对CRC的发生、进展和转移至关重要，其失调与肿瘤侵袭性和耐药性密切相关。由于这一核心致癌作用，PI3K靶向疗法备受期待。以下按发展阶段介绍PI3K/AKT/mTOR靶向药物。 临床批准的药物：抑制剂如依维莫司成功抑制该通路并抑制肿瘤细胞增殖。此类药物用于治疗其他癌症已获FDA批准，包括idelalisib、copanlisib、duvelisib和alpelisib。正在临床研究的药物：在CRC中实现疗效的途径很复杂。早期的广谱抑制剂，如pan-PI3K抑制剂PX-866，在联合治疗中未能改善患者结局，反而增加了治疗相关毒性。这一结果反映了特异性有限的问题，因为正常细胞中的PI3K抑制会引起剂量限制性不良反应。新型小分子有机杂环药物BBO-10203特异性阻断致癌RAS-PI3Kα相互作用，从而限制肿瘤增殖，而不会引起高血糖症等系统性影响。临床前异种移植模型已证明其疗效和良好的低毒性特征，促使其目前进入临床研究。PI3K通路仍然是肿瘤学的焦点，其他抑制剂，如用于B细胞恶性肿瘤的parsaclisib，正处于积极的临床评估中。 此外，肿瘤细胞内的补偿性信号机制会进一步削弱治疗效果。因此，开发高选择性的下一代PI3K靶向药物以及战略性探索有效的联合方案是推进CRC治疗的关键方向。 非受体蛋白酪氨酸磷酸酶Src同源2结构域含磷酸酶2是调节包括RAS-MAPK和PI3K-AKT通路在内的多个下游级联反应的关键信号节点。其作为多种致癌信号汇聚点的功能使SHP-2成为同时抑制多个失调增殖通路的高潜力治疗靶点。SHP-2功能获得性改变驱动肿瘤发生，该磷酸酶的药理抑制减弱肿瘤细胞增殖和存活。尽管目前尚无获批的SHP-2抑制剂，但有几个候选药物正在临床开发中。正在临床研究的药物：TNO-155是最先进的，目前在II期临床研究中处于领先地位。 基于现有公开数据，针对晚期实体瘤的新型药物的临床格局显示出少数明确的阳性疗效信号，大多数结果仍悬而未决。一个显著的例外是DKN-01在二线MSS mCRC中的II期研究。尽管总体人群未达到统计学显著性，但DKK1高表达的患者获得了显著的临床获益，表现为改善的mPFS、mOS和ORR。这些发现突显了生物标志物驱动的患者选择的重要性。相比之下，其他正在进行的研究的临床相关性，包括针对BKM120、MEN1611、INCB050465、Nab-Rapamycin、TNO155和JAB-3068的研究，尚无法评估，因为关键的疗效和安全性数据尚未公布。 PARP抑制剂 靶向DNA修复机制的缺陷是CRC治疗中传统细胞增殖抑制剂的一种战略性补充。聚ADP-核糖聚合酶作为DNA修复的关键协调者，是CRC的一个有前景的靶点，特别是在具有潜在DNA修复缺陷的患者中。以下按发展阶段对PARP抑制剂进行系统性概述。 正在临床研究的药物：PARP抑制剂利用合成致死的原理，证明对携带BRCA1/BRCA2突变的肿瘤最有效。已获批药物如奥拉帕利和鲁卡帕利目前正在扩展其治疗应用。尽管如此，现有抑制剂的效用受到两个关键问题的限制：(1)获得性耐药的常见发展，这损害了长期疗效；(2)显著的剂量限制性不良反应，如骨髓毒性、疲劳和胃肠道毒性。下一代PARP靶向药物的设计应旨在克服耐药性并减轻这些毒性。几种PARP抑制剂正在CRC的临床研究中进行评估。例如，机制研究表明，在CRC干细胞中，PARP抑制剂veliparib通过使MSH6失调并随后抑制错配修复通路，增强5-FU的细胞毒性作用。 两项已完成的临床研究提供了关于奥拉帕利在晚期CRC中差异性疗效的见解。NCT04456699研究纳入了未经特定生物标志物选择的广泛患者队列，显示奥拉帕利单药治疗以及奥拉帕利联合贝伐珠单抗相比标准化疗有生存获益。相比之下，靶向MGMT高甲基化的NCT04166435研究报告，奥拉帕利联合替莫唑胺的肿瘤ORR为0%，但实现了55.6%的DCR，显示出显著的肿瘤稳定作用。这些发现表明，奥拉帕利的临床获益主要取决于治疗方案和患者选择：它在未经选择的人群中带来适度的生存获益，但在明确的分子亚组中主要实现疾病稳定。 多靶点联合治疗 单药治疗常诱发耐药性，通常通过激活替代或平行信号传导通路，使癌细胞能够逃避单药效应。对于晚期或mCRC患者，单药治疗疗效不足以实现长期疾病控制。我们还对现有CRC临床药物进行了比较分析，以阐明它们在临床实践中的各自优势、局限性和适用场景。这种系统性比较涵盖了主要的治疗途径，包括靶向EGFR和VEGF通路的药物、针对BRAF V600E和KRAS G12C特定突变的药物、HER2扩增、NTRK融合、用于dMMR/MSI-H肿瘤的ICIs，以及更广泛的多激酶抑制剂。因此，联合使用靶向不同通路或同一通路多个节点的药物，对于获得协同抗肿瘤效应、抑制耐药性并最终改善临床结局至关重要。 联合治疗策略的迅速采用为晚期癌症患者带来了新的希望。一项评估garsorasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变晚期CRC的研究表明，ORR和PFS显著改善，且安全性良好，为III期研究铺平了道路。在免疫治疗方面，与单药治疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显著延长了MSI-H或MMR缺陷患者的PFS，无论既往治疗如何，考虑到其可控的安全性，表明它可能成为一种新的标准治疗。一项研究调查了在不可切除的RAS/BRAF野生型mCRC中，诱导治疗后采用FOLFIRI联合帕尼单抗间歇给药策略，结果显示间歇组治疗中12个月PFS率显著高于连续治疗组。间歇方法将中位PFS延长至17.5个月，并降低了严重皮肤不良事件的发生率，显示出改善生活质量的希望。另外，对于BRAF V600E突变mCRC，恩考芬尼联合西妥昔单抗加mFOLFOX6在既往未经治疗的患者中显著改善了ORR和中位缓解持续时间，其安全性特征与单药一致，确立其为一个极具前景的治疗选择。多模式策略的整合，如靶向治疗、免疫治疗和微环境/肠道菌群调节，显著提高了CRC的治疗效果和预后。实现最佳结果需要精准联合治疗，这依赖于预测患者反应和改进方案的先进技术。成功的治疗取决于识别合适的患者亚群，正如双靶向HER2阻断在HER2扩增的mCRC中的疗效所示。患者来源的类器官正逐渐成为必不可少的患者特异性离体模型，能够预测个体患者反应并为个性化联合策略提供信息。 随着研究的不断深入，越来越多的药物和治疗方法被开发出来。然而，由于人体和肿瘤本身固有的复杂性以及它们之间显著的多样性和异质性，患者对同一种药物的反应差异很大，这继续给CRC的治疗带来一系列严峻的挑战。 当前挑战与未来方向 尽管CRC的分子研究推动了靶向治疗的显著进展，但主要的临床挑战依然存在。这些挑战包括获得性治疗耐药性的产生和显著的患者反应差异，这使得识别合适的候选者变得复杂。核心问题是需要更特异的预测性生物标志物来确保疗效。此外，这些特殊药物的高昂经济负担以及联合方案的复杂性限制了患者的可及性和依从性，这强调了持续努力优化靶向策略和改善患者结局的必要性。 肿瘤异质性与克隆进化 肿瘤异质性是靶向和联合治疗疗效的主要障碍，导致CRC中的耐药性和治疗失败。这种高度异质性和复杂的疾病在肿瘤类型、分期、位置以及核心分子水平上表现出变异性。异质性可以从四个维度进行系统性定义。1)遗传异质性：在克隆扩增过程中，CRC细胞积累了大量的体细胞突变，导致肿瘤内部和肿瘤之间出现不同的遗传景观。Colantunoi的研究团队揭示了CRC体细胞突变负荷比正常组织高出数倍。这种异质性不仅在不同患者之间观察到，而且在单个肿瘤的不同区域内也存在，并且在不同阶段进化，对统一的靶向治疗构成了根本性挑战。2)表观遗传异质性：Bao等人的一个关键发现是，与邻近的正常上皮相比，CRC肿瘤中观察到的全基因组DNA甲基化普遍较低。值得注意的是，同一肿瘤组织内的不同亚克隆也表现出差异甲基化水平。此外，蛋白质乙酰化等翻译后修饰在CRC转移中起主要作用，正如原发灶和肝转移灶之间乙酰化蛋白表达水平的显著差异所证明的那样。3)转录组异质性：使用单细胞RNA测序的高分辨率分析系统地描绘了CRC进展过程中多达48种不同细胞亚型的动态变化和分子谱。这些亚型表现出不同的基因表达模式，突显了显著的组间差异，这些差异与基本的肿瘤生物学行为密切相关，包括细胞增殖、侵袭和内在的治疗敏感性。4)功能/表型异质性：基本生物学特征的差异，包括增殖能力、特定代谢途径的利用和整体转移潜力，共同决定了肿瘤进展的轨迹和化疗的最终结果。 CRC异质性的复杂性质可分类为瘤内异质性和瘤间异质性。瘤内异质性指单个肿瘤内癌细胞间的差异，包括空间异质性和克隆异质性。相比之下，瘤间异质性突显了不同患者之间相同肿瘤类型的显著差异，例如不同的驱动基因突变、生长动力学和药物敏感性，强调了精准医学的挑战和重要性。这种患者内部和患者之间的多层次异质性，要求个性化和动态的治疗方案。考虑到CRC复杂、进化的性质，单靶点疗法频繁失败。因此，未来的策略必须纳入多靶点治疗以及持续的遗传监测，以实现持久的临床反应。 耐药机制 耐药性是CRC治疗失败的核心驱动因素，分为原发性和获得性两类。1)原发性耐药——缺乏初始反应性，机制复杂，通常由基因突变驱动。例如，RAS突变通过异常且持续地促进增殖和存活信号，从而克服药物对肿瘤生长的抑制作用，赋予对西妥昔单抗的耐药性。定量地看，RAS突变存在于大约50%的转移性CRC病例中，是对EGFR抑制剂产生原发性耐药的主要机制，超过90%携带这些突变的患者无法从此类治疗中获得临床益处。像存在于约3%的mCRC中的KRAS G12C突变这样的特定亚型，赋予不同的耐药谱。表型变化，如获得干细胞样特性，进一步促成了这种内在的药物耐受性。2)获得性耐药发生在肿瘤经过一段有效治疗后逐渐变得耐药时。肿瘤的遗传和表型异质性共同促进获得性耐药的发展。肿瘤细胞在遗传上进化，其中一些携带预先存在的耐药突变，赋予即时的适应性优势，并允许在肿瘤群体内迅速占据主导地位。获得性耐药表现为在经过一段有效治疗后肿瘤复发，由遗传和表型进化驱动。纵向基因组研究揭示，在最初对抗EGFR治疗有反应的患者中，获得性耐药是由大约30%至70%的病例中可检测到的RAS突变或EGFR胞外域突变的出现驱动的。治疗压力通过两条路径选择耐药克隆细胞：具有预先存在耐药突变的克隆的迅速主导，或者在其不存在时，依赖动态的表型适应。这些适应，包括转录启动和表观遗传可塑性，在药物暴露时启动，导致前药物耐受持久性细胞的形成。这些细胞最终从非增殖状态转变为增殖的DTP细胞，确保持续治疗下肿瘤细胞的存活和进展。定量模型表明，在治疗开始时，DTP群体可能占肿瘤细胞群体的一小部分但显著的比例，作为最终复发的储存库。 耐药性是癌症治疗中的一个关键的、多机制的挑战，涉及内源性和外源性因素。对抗EGFR单克隆抗体的获得性耐药性的发展通常涉及下游信号组分中继发性突变的获得，包括KRAS、NRAS和BRAF，这些突变阻止药物有效结合其靶点并维持组成性信号传导。类似地，在BRAF V600E突变肿瘤中长期使用BRAF抑制剂可导致通过替代信号传导通路的补偿性激活产生耐药性。对抗HER2疗法的耐药性也与平行信号分支的异常激活有关，例如由HER2扩增导致的PI3K-AKT激活，绕过预期的抑制信号。自噬在肿瘤发生中起着背景依赖性作用，能够作为肿瘤抑制因子或肿瘤启动子。这种功能转换受关键信号传导通路(如PI3K-AKT-mTOR轴和AMPK)通过遗传和环境因素调节。机制上，TIPE3已被证明通过上调USP19表达，影响Beclin1蛋白水平，从而增强自噬，并因此诱导对靶向药物的耐药性。 来自TME的外源性因素在耐药中也扮演着重要角色。乳酸的积累创造了一个酸性、营养和氧气缺乏的代谢环境，促进肿瘤进展、转移，并触发特定的耐药机制。例如，组蛋白H3K18la是一种表观遗传修饰，激活rubicon样自噬增强子以增强自噬，导致对贝伐珠单抗的耐药性。此外，胆固醇代谢物27-羟基胆固醇通过多种途径介导耐药性，包括促进药物外排、细胞增殖、抑制凋亡、诱导EMT和代谢重编程。因此，CRC耐药性是综合因素和途径的复杂结果。有效的逆转耐药策略必须全面考虑这些TME驱动和代谢机制，以实现精准和疗效。 肿瘤微环境与免疫逃逸 TME由微生物因素和宿主免疫相互作用塑造，通过免疫逃逸关键地驱动癌变。这个过程产生基因组不稳定性，促进异常信号传导，并通过招募抑制性细胞培育一个免疫抑制生态系统。肿瘤细胞通过几个关键机制逃避免疫监视：(1)下调抗原呈递以防止T细胞识别；(2)通过分泌因子和招募免疫抑制细胞(如Tregs)积极塑造TME；(3)上调免疫检查点分子，导致T细胞耗竭。总的来说，这些策略削弱了抗肿瘤免疫反应并促进了肿瘤生长。这些机制见解成功地支持了免疫疗法(如ICIs)的发展，这些疗法通过阻断抑制性信号来逆转免疫逃逸，开辟了新的治疗途径。 ICIs正在通过其阻断免疫逃逸途径的机制彻底改变CRC治疗。这类药物包括靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1的药物。关键的KEYNOTE-177和CheckMate-142研究已确立ICIs作为MSI-H/dMMR状态转移性CRC的基石疗法。具体而言，III期KEYNOTE-177研究显示，一线帕博利珠单抗显著改善了PFS，同时具有比标准化疗更有利的安全性特征。II期CheckMate-142研究证实，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在既往治疗过的患者中实现了持久且高的ORR，为后续治疗线提供了一种有效、无化疗的方法。 尽管在MSI-H/dMMR肿瘤的免疫治疗方面取得了突破，但对于绝大多数(约95%)微卫星稳定/错配修复功能完好的CRC患者，仍然存在显著的治疗挑战。这些肿瘤通常具有非炎症性或“免疫排除”的TME，其特征在于低TMB、T细胞浸润不足以及免疫抑制细胞的积极作用。临床数据，包括CheckMate-142研究，已证实单药治疗或标准的双免疫检查点抑制剂联合治疗均不能在这一MSS人群中诱导有意义的反应。这些肿瘤中的TME通常由免疫抑制性相互作用主导，例如涉及T-bet+ Treg细胞的那些，它们通过高CD39表达抑制CD8+ T细胞功能。靶向这些关键的调节细胞代表了一种有前景的策略，以增强抗肿瘤免疫并改善免疫疗法的疗效。 为了克服MSS CRC对免疫治疗的耐药性，正在开发合理的联合策略，旨在将“冷”的非炎性TME转化为免疫浸润的“热”微环境。关键方法涉及将ICIs与积极调节免疫抑制性景观的药物联合使用。1)多激酶抑制剂：像瑞戈非尼这样的药物通过破坏促肿瘤因子(如TAMs)和血管生成途径显示出临床前疗效。这种调节为与ICIs联合以增强抗肿瘤免疫提供了坚实的理论基础。2)新型免疫调节靶点：在MSS CRC中高表达的肽基脯氨酰异构酶Pin1，通过NF-κB-CCL3-CCR5轴驱动免疫抑制。临床前研究表明，抑制Pin1可增强抗PD-1疗效，代表了一种有前景的新治疗靶点。3)研究性策略还包括将ICI与常规治疗或新型靶向药物联合使用，以实现协同免疫启动和检查点阻断增敏。一项研究开发了一种双特异性抗体ATAPL1，可同时靶向PD-L1和TNFR2。它在CRC小鼠模型中表现出优异的肿瘤靶向积累和抗肿瘤功效，且无明显毒性。其作用机制涉及重塑肿瘤免疫微环境，减少免疫抑制细胞，激活CD8+ T细胞和巨噬细胞，并启动长期免疫监视，为CRC治疗提供了一种有前景的新策略。肿瘤疫苗开发的研究也在取得进展，例如靶向肿瘤相关抗原或共享的新抗原；根据患者肿瘤突变谱设计mRNA或肽疫苗；或通过瘤内注射免疫刺激剂诱导系统性抗肿瘤免疫。CRC疫苗仍面临肿瘤异质性、抗原逃逸和免疫抑制微环境等挑战，但将其与ICIs联合使用的策略显示出潜力。另一项研究开发了一种携带趋化因子CCL19的重组溶瘤流感病毒rPR8-CCL19用于治疗CRC。该病毒选择性感染并杀死CRC细胞，在肿瘤微环境中表达CCL19，招募并激活树突状细胞和T细胞，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，有效抑制肿瘤生长和转移，并诱导系统性肿瘤定向免疫和持久免疫记忆，具有良好的安全性。 识别和验证新型生物标志物 当前的mCRC管理依赖于已建立的生物标志物来指导抗EGFR药物、BRAF/EGFR联合疗法和ICIs的使用。然而，这种静态方法无法捕捉关键的时空异质性和克隆进化，这些是驱动获得性耐药的因素。此外，它忽视了疾病的关键维度，包括转录组学、蛋白质组学和TME，从而限制了疗效。这些局限性突显了对动态、多维生物标志物的迫切需求，以优化治疗选择并推进CRC精准肿瘤学。 先进技术的整合正在推动一个动态CRC生物标志物发现的新时代。1)液体活检：循环肿瘤DNA允许进行非侵入性的实时监测，其最具影响力的应用是检测术后微小残留病。DYNAMIC研究表明，ctDNA指导的管理可以安全地减少II期结肠癌的辅助化疗负担。ctDNA对于早期检测获得性耐药突变也至关重要。2)多组学和人工智能：多种多组学方法，如转录组学CMS分类，可以识别生物学相关的亚组。此外，蛋白质基因组学也可以揭示基因组学遗漏的失调机制。同时，应用于数字病理学的AI提供了一种成本效益高的工具来预测分子特征。3)肿瘤微生物组：瘤内微生物已作为与不良生存和化疗耐药相关的预后因素出现。将这些新型生物标志物转化为常规实践面临着多重挑战。肿瘤异质性限制了单个样本的代表性，并且需要技术标准化以确保检测的可重复性。这些新型生物标志物的临床效用必须在临床采用前通过前瞻性、随机研究来确定。 CRC生物标志物开发和治疗的未来极具前景。关键方向涉及积极靶向历史上具有挑战性的驱动因素。继KRAS G12C抑制剂成功之后，研究重点集中在其他突变体上，例如进入临床研究的MRTX1133。此外，像PROTAC这样的技术提供了一种通用的策略来降解而非抑制有问题的癌蛋白，可能靶向以前“不可成药”的驱动因素，如转录因子。此外，对于耐药性MSS/pMMR CRC的大多数，基于新抗原的疫苗和工程细胞疗法正在开发中，以诱导从头免疫反应，初步研究显示出强大的免疫原性。 联合疗法的合理设计 克服CRC中靶向单药治疗的局限性需要对肿瘤生物学和适应性耐药有详细的机制理解。固有的肿瘤异质性和高治疗失败率需要转向合理的联合设计，旨在创造协同和持久的结局。这种联合采用垂直和水平抑制的逻辑来阻断肿瘤逃逸机制。垂直抑制涉及对单个中心通路的平行阻断。BRAF V600E突变mCRC的治疗是一个范例：单药耐药性由快速EGFR反馈激活驱动。合理设计的三联疗法实现了强大的垂直MAPK通路阻断，并具有显著的临床益处。此外，水平抑制将靶向治疗与免疫疗法等不同机制相结合。多激酶抑制剂瑞戈非尼通过调节免疫抑制性TME来体现这一点。其与纳武利尤单抗联合在通常对免疫治疗耐药的MSS mCRC队列中显示出初步活性。AI驱动的大规模药物筛选平台正在显著加速新型协同药物对和预测性生物标志物的发现。 显著的挑战限制了当前联合策略的影响，特别是管理累积毒性和防止适应性耐药。未来的成功取决于严格的、动态的耐药性监测以及高效、创新方法的临床采用。适应性临床研究设计对于在标准化框架内同时评估多种联合方案至关重要。最终，将深入的分子见解与先进的功能和计算技术相结合，是为CRC开发真正个性化、合理设计的联合方案的必经之路。 结论与展望 本综述系统总结了CRC分子发病机制、靶向治疗和免疫治疗的进展，分析了当前管理中的核心局限性。尽管其发病率和死亡率很高，但靶向疗法的发展已经彻底改变了CRC的治疗。我们确定了关键信号传导通路，包括Wnt/β-连环蛋白、PI3K/AKT/mTOR、EGFR、JAK/STAT、VEGF和AMPK，作为关键的驱动因素和治疗靶点。靶向药物的类别涵盖了关键药物，如西妥昔单抗、恩考芬尼和贝伐珠单抗，以及用于MSI-H疾病的ICIs，这些药物从根本上改变了mCRC的结局。尽管如此，重大的治疗障碍依然存在，包括肿瘤异质性以及原发性和获得性耐药的出现等。这些障碍，加上经济限制，需要持续的研究重点来阐明耐药机制、验证下一代预测性生物标志物，并开发创新的、逆转耐药的联合疗法。 尽管在理解CRC的分子基础方面取得了显著进展，但相互关联的障碍依然存在，限制了精准肿瘤学的临床影响。这些挑战要求持续、集中地研究耐药机制、预测性生物标志物和创新治疗方法。CRC的内在异质性，涵盖肿瘤间差异和瘤内克隆多样性，从根本上使通用治疗策略的开发复杂化。像空间多组学这样的技术是解决这种异质性的关键，但需要进一步成熟以克服当前在分辨率和数据整合方面的局限性。因此，生物信息学和计算生物学的进步对于开发必要的复杂分析工具以从海量多组学数据中提取临床意义至关重要。此外，实现全球精准肿瘤学公平性受到显著经济负担的限制。高通量多组学分析和随后的个性化药物的高成本构成了主要障碍。同时，缺乏能够忠实代表CRC TME的人源相关临床前模型，这突显了需要先进的模型系统来弥合从实验室到临床的转化差距。 应对CRC构成的全球健康挑战需要跨学科合作，联合实验科学家、临床医生和生物信息学家。对研发的持续投入对于将先进技术成功融入临床实践不可或缺。CRC的未来是复杂的，需要一种动态的、个性化的、以患者为中心的策略。将人工智能技术整合到肿瘤学中，将为诊断和治疗计划中的精准医疗带来新的可能性。通过将靶向治疗与AI相结合，并基于对CRC发病机制的深入了解，我们可以为显著改进的治疗方案奠定基础。通过这样专注、协作的努力，才有可能实现精准肿瘤学的潜力，推动该领域发展，并通过使CRC成为一种可控的疾病，为全球患者带来希望。 靶向治疗与免疫疗法、微环境调节和微生物干预的整合构成了一种强大的多模式治疗策略。通过分子分型和个性化医疗，有望提高患者护理的精准度，从而更好地识别那些最有可能获益的患者。然而，根本性挑战依然存在，包括耐药性的产生和单药治疗效果有限。虽然联合方法提供了理论上的益处，但诸如不可预测的药物相互作用和高度的患者间变异性等复杂性，常常限制临床疗效并可能加剧毒性。需要更深入的机制研究来充分阐明这些联合用药背后的协同机制，从而在减轻不良反应的同时优化治疗效果。 参考文献：Chen Y, Zhang J, Ding Y, Zhu F, Chen Y. Colorectal cancer pathogenesis, oncogenic signaling networks and targeted therapeutic advances. Mol Biomed. 2026 Mar 14;7(1):32. doi: 10.1186/s43556-026-00433-4. PMID: 41826571. - 本微信公众号内容仅供医疗专业人士参考 不代表对任何药物或者治疗的推荐 由于时间和水平有限，如有错漏敬请谅解， 不吝赐教 (以上内容借助KIMI+/DeepSeek翻译整理所成) 加入毕凯今选粉丝群获取更多更新文献资讯~

琼海市博鳌科技创新研究院 2026.03  2025 年药品获批盘点 博研院 国际医药资讯早知道 尽管面临FDA动荡与宏观不确定性， 生物制药行业仍以55款新产品取得佳绩！ 文章速览 NEWS CONTENTS PART .01     >>>>>>>> 新药批准数量下降 PART .02     >>>>>>>> 潜在重磅药物数量下降 PART .03     >>>>>>>> 2025 年 获批疗法的类型分布 PART .04     >>>>>>>> 2025 年 欧洲药企表现亮眼 PART .05     >>>>>>>> 2025 年 药品获批盘点 PART .01 新药批准数量下降 ——2025年共批准了46种新药，而2023年为55种，2024年为50种。与此同时，FDA生物制品评估与研究中心在2025年批准了18种新生物疗法，而2023年为25种，2024年为18种。 12月的激增包括7项新药批准，这是2025年单月批准数量最多的月份。同时，2025年下半年（30项）的新药批准数量也远超过上半年（16项），这表明随着年度内局势趋于稳定，美国监管机构的运作效率有所提升。2025年3月，美国卫生与公众服务部宣布了一项裁员1万人的计划，其中包括FDA的3500个职位。随后的几个月里，数十家公司透露其产品审批因FDA内部变动而遭遇延迟。加拿大皇家银行资本市场的一项研究显示，去年第三季度遭拒的市场申请数量超过了前六个周期。此外，FDA在该季度延迟了其中11%的申请审核，而前六个季度的平均延迟率为4%。 PART .02 潜在重磅药物数量下降 ——除了2025年新药批准数量下降，预期能带来重磅销售额的新药数量也出现下滑。Evaluate Pharma数据显示，2024年获批的新药中，有近20款产品预计到2030年销售额将突破10亿美元。而在今年的获批新药名单中，仅有8款药物被寄予同样的市场期待。 在去年12月的最后两周，Cytokinetics公司的心肌病治疗药物Myqorzo与葛兰素史克的哮喘药物Exdensur相继获批。Evaluate Pharma预测，Myqorzo到2030年销售额预计将达到28亿美元，Exdensur的销售额预估为12亿美元。 在2025年获批的新药中，预计到2030年销售额最高的是阿斯利康与第一三共联合研发的Datroway。作为首个靶向TROP2的抗体偶联药物，该药用于治疗乳腺癌。获批五个月后，两家公司再获FDA批准，将其适应症扩展至治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者。 预计到2030年销售额排名第二的新药是Insmed公司的Brinsupri。作为全球首个上市的DPP1抑制剂，它也是治疗非囊性纤维化支气管扩张的首创疗法，预计2030年销售额将达到31亿美元。 2025年获批且预计到2030年成为重磅产品的其他药物包括：Vertex的非阿片类止痛药Journavx、诺华治疗慢性自发性荨麻疹的Rhapsido、强生治疗全身型重症肌无力的Imaavy，以及葛兰素史克的脑膜炎球菌疫苗Penmenvy。 2024年则有更多备受瞩目的药物获批，包括Madrigal制药公司用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的Rezdiffra；默克公司治疗肺动脉高压的Winrevair；百时美施贵宝治疗精神分裂症的Cobenfy；强生公司治疗非小细胞肺癌的Lazcluze；BridgeBio公司治疗心肌病的Attruby；Vertex公司治疗囊性纤维化的Alyftrek；以及礼来公司的两款新药——阿尔茨海默病治疗药物Kisunla和特应性皮炎疗法Ebglyss。 PART .03 2025年获批疗法的类型分布 ——FDA去年批准了14种肿瘤疗法，而2024年为15种。在这14种疗法中，有5种针对非小细胞肺癌，其中包括两种适用于非鳞状非小细胞肺癌的药物。 这一系列非小细胞肺癌疗法获批的背景是，FDA在2024年已批准了该适应症的三种新疗法。除了阿斯利康与第一三共备受瞩目的乳腺癌药物Datroway获批外，礼来公司的乳腺癌治疗药物Inluriyo也获得了批准。 FDA批准了两种血癌疗法：Kura Oncology与协和麒麟合作研发的用于治疗急性髓系白血病的Komzifti，以及再生元公司用于治疗多发性骨髓瘤的Lynozyfic。这与2023年FDA批准的七种新血癌疗法相比，延续了放缓趋势。 在FDA于2025年批准的46种新药中，有26种（占比57%）被指定为罕见病（孤儿药）疗法。在美国，针对患者人数少于20万的疾病所开发的药物被归入孤儿药类别。这一罕见病治疗药物的比例高于前两年，当时仅有略超过半数的新批准药物属于孤儿药范畴。其中三项孤儿药批准针对同一种疾病——遗传性血管性水肿（HAE），且集中在10周内完成。这一密集批准始于CSL公司的Andembry获准。FDA还批准了Ionis制药公司的Dawnzera，这是首个针对HAE的RNA靶向疗法。另一项批准授予了KalVista制药公司的血浆激肽释放酶抑制剂Ekterly，其区别于其他注射疗法之处在于该药为口服制剂，可按需服用以抑制HAE急性发作。 继2024年细胞与基因疗法（CGT）以九项批准创下纪录后，2025年CGT批准数量放缓至五项，成为自2022年（FDA当年同样批准五项CGT）以来的最低值。除诺华公司针对脊髓性肌萎缩症的疗法Itvisma获批外，其余批准均由小型企业获得，包括Abeona、Precigen、Neurotech以及意大利机构Fondazione Telethon——该机构成为首个成功通过FDA审批的非营利性CGT研发组织。 PART .04 2025年欧洲药企表现亮眼 ——欧洲公司在2025年获得的新药批准数量远超美国同行。事实上，去年没有一家美国公司获得超过一项FDA批准，而同期有五家欧洲公司斩获了多项FDA批准许可。 葛兰素史克和诺华公司各获得三项批准。葛兰素史克获批的药物包括脑膜炎球菌疫苗Penmenvy、治疗尿路感染和淋病的抗生素Blujepa，以及重症哮喘疗法Exdensur。诺华公司获批的药物包括肾病药物Vanrafia、荨麻疹治疗药物Rhapsido，以及脊髓性肌萎缩基因疗法Itvisma。 获得两项FDA批准的公司包括：赛诺菲（获批血小板减少症疗法Wayrilz和血友病药物Qfitlia）、勃林格殷格翰（凭借特发性肺纤维化药物Jascayd和肺癌疗法Hernexeos获得监管机构认可）以及拜耳（更年期治疗药物Lynkuet和肺癌疗法Hyrnuo获批）。 对于美国大型制药企业而言，这是收获寥寥的一年——艾伯维、礼来、强生和默克成为仅有的几家跻身全球前20强并成功获得新药批准的美国药企。 注：我们年度汇总的数据通常与FDA官方列表略有差异，因为我们的报告包含生物疗法和疫苗的批准，但排除了FDA列表中的诊断显像剂。 PART .05 1 Datroway 活性成分：德曲妥珠单抗Datopotamab deruxtecan适应症：乳腺癌、非小细胞肺癌销售额预测：峰值销售额50亿美元获批日期：1月17日研发企业：阿斯利康、第一三共 概要介绍：阿斯利康与第一三共凭借其靶向TROP2的抗体偶联药物Datroway的获批，为这一年拉开了备受期待的序幕。该药物首个适应症为经治的HR阳性、HER2阴性乳腺癌——此前两家公司已撤回其二线非鳞状非小细胞肺癌的初始申请。双方随后重新提交了针对经治EGFR突变非小细胞肺癌的申请，并于6月获得FDA批准。阿斯利康预测该药年销售额峰值可达50亿美元，不过现有两个适应症可能并非主要贡献来源。目前业界焦点集中于三期Avanzar研究，该试验将Datroway与阿斯利康的Imfinzi及化疗联用，用于一线非小细胞肺癌治疗，结果预计于2026年上半年公布。TROP2领域竞争激烈：除吉利德的首创药物Trodelvy因多项三期试验失利而竞争力渐弱外，默沙东正通过与科伦博泰合作的sac-TMT开展大规模临床项目，持续加大投入。 2 Grafapex 活性成分：曲奥舒凡Treosulfan适应症：异基因造血干细胞移植预处理销售额预测：五年内美国市场销售额超1亿美元获批日期：1月21日研发企业：Medexus制药公司 概要介绍：Medexus制药在制定该产品上市计划数年后终获FDA批准。Grafapex是一款烷化剂，用于急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征患者异基因造血干细胞移植的预处理方案。Medexus通过与medac公司协议获得该药权益，但2021年FDA通过完整回复函暂缓其上市计划，导致后续多年延迟。如今该药成功上市，已成为Medexus的战略核心。公司首席执行官Ken d'Entremont在近期财报中表示，已投入600万美元支持相关团队与基础设施建设，此举"正产生显著影响"。公司预计Grafapex在商业上市五年内产品级净收入将突破1亿美元，但同时强调该目标取决于市场推广的"具体进展与成功程度"。 3 Journavx 活性成分：苏泽曲林Suzetrigine 适应症：镇痛 销售额预测：2030年达29亿美元（Evaluate Pharma数据） 获批日期：1月30日 研发企业：福泰制药Vertex Pharmaceuticals 概要介绍：波士顿生物技术公司福泰制药凭借其首创新类别非阿片类镇痛药引发市场关注。这款口服电压门控钠通道抑制剂靶向外周神经系统信号通路，阻止痛感传递至大脑，是二十多年来疼痛治疗领域的首个重大创新。虽然目前临床常用阿片类药物及其他镇痛剂，但存在成瘾风险。Journavx获批用于成人中重度急性疼痛治疗，这类疼痛通常为短期发作，多源于手术或创伤。福泰制药正在研究该药对慢性疼痛的疗效，这将覆盖更广泛的患者群体，但该适应症的临床数据表现参差。Journavx的50毫克剂量定价为15.5美元，而同等剂量的通用阿片类药物仅约0.5美元。尽管第三季度销售额2000万美元尚未达预期，但上市指标总体显示Journavx正稳步释放市场潜力。 4 Gomekli 活性成分：米达美替尼Mirdametinib适应症：1型神经纤维瘤病销售额预测：峰值销售额超10亿美元获批日期：2月11日研发企业：SpringWorks Therapeutics 概要介绍：去年二月，当总部位于康涅狄格州的SpringWorks Therapeutics公司日益接近其1型神经纤维瘤病（NF1）疗法Gomekli的FDA获批时，一场收购案也在同步酝酿。事实上，就在FDA批准这款口服MEK抑制剂的前一天，德国默克集团宣布正就收购这家2017年从辉瑞分拆出来的药企进行谈判。数月后双方最终达成交易。Gomekli获批用于治疗2岁及以上伴有症状性良性肿瘤且无法手术切除的NF1患者。这类被称为丛状神经纤维瘤的肿瘤沿外周神经鞘生长，可发生于体内或体表。该药将与阿斯利康和默沙东的Koselugo共同竞争该领域市场，但后者仅获批用于儿科患者。据pharmaphorum报道，部分分析师预测该疗法有望实现重磅炸弹级峰值销售额。 5 Vimkunya 活性成分：基孔肯雅病毒样颗粒 适应症：基孔肯雅病毒感染 销售额预测：2031年达1.7亿美元（GlobalData数据） 获批日期：2月14日 研发企业：巴伐利亚北欧公司Bavarian Nordic 概要介绍：巴伐利亚北欧公司2023年以3.8亿美元与Emergent BioSolutions达成的交易在2025年获得回报——FDA批准了Vimkunya作为首款可用于18岁以下人群的基孔肯雅病毒疫苗，并授予其广泛适用标签。上市之初，Vimkunya本将与Valneva公司的Ixchiq展开竞争（后者于2023年获得全球首款基孔肯雅疫苗批准），但当年8月FDA因安全问题撤回Ixchiq的美国许可证，使其退出美国市场竞争。由此Vimkunya在夏季全球新一轮基孔肯雅疫情爆发时，成为免疫防御的唯一选择。公司还从此次获批获得的优先审评券中获益，随后以1.6亿美元售出该券。Vimkunya的全球上市推动巴伐利亚北欧公司在2025年前九个月实现23%的销售增长，GlobalData分析师预计该疫苗到2031年将创造1.7亿美元收入。 6 Penmenvy 活性成分：脑膜炎球菌ACWY群组分、B群组分 适应症：侵袭性脑膜炎球菌病 销售额预测：2030年全球销售额达11亿美元（Evaluate Pharma数据） 获批日期：2月14日 研发企业：葛兰素史克 核心方案：葛兰素史克将旗下两款成熟脑膜炎球菌疫苗的抗原组分结合，研发出美国市场第二款五价脑膜炎球菌疫苗，为抗击侵袭性脑膜炎球菌病增添了新的广谱防御手段。Penmenvy针对A、B、C、W、Y五种血清群（MenABCWY），在GSK原有B群与ACWY群疫苗基础上实现以最少接种次数提供最全面保护。该疫苗虽比辉瑞的五价疫苗Penbraya晚两年上市，但Norstella旗下Evaluate Pharma预计其到2030年将以11亿美元全球销售额反超竞品。目前商业市场上10支单剂装疫苗定价为250美元。这款五价疫苗已凭借美国疾控中心免疫实践咨询委员会的推荐纳入免疫规划，适用于需在同次就诊中接种B群与ACWY群脑膜炎球菌疫苗的人群。 7 Romvimza 活性成分：维姆塞替尼Vimseltinib 适应症：症状性腱鞘巨细胞瘤 销售额预测：2030年达1.69亿美元（Evaluate Pharma数据） 获批日期：2月14日 研发企业：小野药业Ono Pharma 概要介绍：日本小野药业在2024年收购Deciphera Pharmaceuticals以拓展肿瘤领域及美国市场布局后，于去年迎来该交易核心药物维姆塞替尼的获批。这款集落刺激因子1受体抑制剂于今年2月获FDA批准，用于治疗成人症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）患者，适用于手术可能恶化患者身体机能或引发严重并发症的病例。该药现以Romvimza为商品名上市，正与第一三共的Turalio展开竞争。不同于每日给药两次的Turalio，小野药业的疗法为每周服用两次，两者均为口服药物。未来可能面临新竞争者——默克集团旗下同类在研药物pimicotinib。Piper Sandler分析师在2021年研究报告中曾预测，小野药业该药在2026年销售额可能达到6500万美元。 8 Encelto 活性成分：Revakinagene taroretcel 适应症：2型黄斑毛细血管扩张症 销售额预测：暂无 获批日期：3月5日 研发企业：Neurotech 概要介绍：今年3月FDA批准Neurotech公司的Encelto后，这家私营生物技术企业准备为神经退行性疾病——2型黄斑毛细血管扩张症领域开辟新天地。这种威胁视力的疾病此前缺乏获批疗法，而Encelto有望帮助患者避免视力丧失风险。该疗法采用小型半透膜胶囊，通过外科手术植入眼内，持续向患者视网膜递送治疗剂量的睫状神经营养因子蛋白。这家总部位于威斯康星州的生物技术公司将其技术描述为针对眼科疾病的细胞基因疗法递送系统。Neurotech表示，在两项三期临床试验中，其药物在两年后将疾病进展抑制了56.4%和29.2%，优于模拟治疗效果。 9 Blujepa 活性成分：吉泊达星Gepotidacin适应症：单纯性尿路感染、淋病销售额预测：2031年达5.67亿美元（GlobalData数据）获批日期：3月25日研发企业：葛兰素史克 概要介绍：葛兰素史克的Blujepa为长期受忽视的抗生素领域带来了新突破，这是数十年来首款针对常见疾病的新类别口服抗生素。该药于3月首次获批，用于治疗12岁及以上女性单纯性尿路感染（美国每年约有 1600万女性受此影响）；12月再获FDA突破性批准扩展至淋病适应症，成为该领域首创疗法。这款三氮杂苊类抗生素采用全新作用机制，葛兰素史克称其可能具有较低的耐药性发展风险——当前细菌变异加剧而新型抗生素稀缺，耐药性问题正日益严峻。Blujepa的研发部分由美国卫生与公众服务部等政府机构资助。GlobalData分析预测该药2031年销售额将达5.67亿美元。 10 Qfitlia 活性成分：非妥西兰Fitusiran 适应症：A型/B型血友病 销售额预测：2030年达10亿美元（科睿唯安数据） 获批日期：3月28日 研发企业：赛诺菲 概要介绍：过去三年间，FDA已批准六款血友病新药，其中包含三款基因疗法。Qfitlia的独特优势在于其同时适用于A型与B型血友病患者，且不受抑制剂状态限制。这款每1-2个月皮下注射一次的维持治疗方案，相较于按需替代疗法能显著减少出血事件（约半数患者可实现零出血），但其RNA干扰疗法需严密监测血栓风险。在用药便捷性上，Qfitlia优于近期获批的诺和诺德Alhemo（每日给药）与辉瑞Hympavzi（每周给药）。在A型血友病领域，Qfitlia将挑战罗氏主导产品Hemlibra（2024年销售额49亿美元）的市场地位。虽然Evaluate Pharma预测其2030年销售额为3.52亿美元，但科睿唯安给出了更乐观的10亿美元预期。 11 Vanrafia 活性成分：阿曲生坦Atrasentan适应症：免疫球蛋白A肾病销售额预测：暂无获批日期：4月2日研发企业：诺华公司 概要介绍：诺华通过2023年32亿美元收购Chinook Therapeutics获得阿曲生坦。该药通过加速批准途径上市，作为选择性内皮素A受体拮抗剂，用于有快速进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病，且无需遵守FDA要求的风险评价与缓解策略（REMS）肝脏监测安全计划。Vanrafia免于REMS限制的标签可能帮助诺华在与Travere Therapeutics双机制药物Filspari的竞争中获得优势，尽管Travere曾表示REMS并未影响Filspari的市场接纳。通过跨试验对比，Filspari在降低蛋白尿幅度方面似乎优于Vanrafia，且已获得FDA完全批准，而Vanrafia目前的加速批准仅适用于尿蛋白肌酐比≥1.5 g/g的患者。Filspari的双重作用机制使其可单药使用，而Vanrafia需与其他药物联用。 12 Anniko 活性成分：派安普利单抗Penpulimab适应症：非角化性鼻咽癌销售额预测：暂无获批日期：4月23日研发企业：康方生物、中国生物制药 概要介绍：尽管业界对康方生物的关注多集中于其与Summit Therapeutics合作的PD-1xVEGF双抗依沃西单抗，但真正助其率先打入美国市场的却是与中国生物制药合作的PD-1抑制剂Anniko。该药获批与化疗联合用于一线治疗非角化性鼻咽癌，或作为单药用于三线治疗。虽然康方将此次获批视为公司国际化开发和注册能力的证明，但截至8月半年报发布时该药尚未上市。鉴于PD-(L)1市场竞争激烈，且公司明确目标是将依沃西单抗打造成新型肿瘤免疫治疗基石，Anniko并非康方的优先项目。在中国市场，Anniko已获批四个适应症，包括一线鳞状非小细胞肺癌和三线经典型霍奇金淋巴瘤。 13 Zevaskyn 活性成分：Prademagene zamikeracel适应症：隐性营养不良型大疱性表皮松解症销售额预测：峰值销售额4.6亿美元获批日期：4月28日研发企业：Abeona Therapeutics 概要介绍：在克利夫兰的Abeona Therapeutics公司首次申请Zevaskyn获批遭FDA拒绝一年后，这款自体细胞基因疗法于去年四月最终获得批准。该药用于治疗隐性营养不良型大疱性表皮松解症，这是一种严重且致残的遗传性皮肤病，会导致患者皮肤形成严重创面。Abeona的疗法通过对患者自身皮肤细胞进行基因改造，使其产生功能性VII型胶原蛋白，随后将处理后的细胞以"片状"形式覆盖于创面。2024年，该公司曾因生产相关问题遭FDA拒绝。随着2025年4月获批，公司同时获得了罕见儿科疾病优先审评券，后以1.55亿美元售出。杰富瑞分析师预测该药年销售额峰值可达4.6亿美元。 14 Imaavy 活性成分：尼泊卡单抗Nipocalimab适应症：全身型重症肌无力销售额预测：2030年达12亿美元（Evaluate Pharma数据）获批日期：4月29日研发企业：强生公司 概要介绍：强生公司获得其FcRn阻断抗体的批准，为全身型重症肌无力（gMG）这种自身免疫性疾病提供了新的治疗选择。该药企通过2020年65亿美元收购Momenta Pharmaceuticals获得Imaavy，这款FcRn阻断剂现拥有强生所称"覆盖最广泛gMG患者群体"的标签。其适应症包括12岁及以上抗乙酰胆碱受体或抗肌肉特异性激酶抗体阳性的患者，该群体占所有抗体阳性gMG患者的90%以上。强生并非首个在该疾病领域获批FcRn阻断抗体的药企，但公司相信其广泛的适应症范围将增强产品在当前由argenx和优时比主导的市场中的竞争力。 15Avmapki Fakzynja 活性成分：阿伏美替尼Avutometinib与德法替尼defactinib适应症：低级别浆液性卵巢癌销售额预测：峰值销售额9亿美元获批日期：5月8日研发企业：Verastem Oncology 概要介绍：据公司宣称，Avmapki Fakzynja是肿瘤领域首款获批的两种新药口服联合疗法，预计将取代化疗成为低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）的标准治疗方案。德法替尼是2012年从辉瑞授权获得的黏着斑激酶（FAK）抑制剂，该激酶作为非受体酪氨酸激酶可调控肿瘤细胞增殖与侵袭，靶向阻断此通路已被证实能减少原发肿瘤体积及转移。2016年Verastem从辉瑞和默克集团获得RAF/MEK抑制剂阿伏美替尼的权益，专门用于与德法替尼联用。这家马萨诸塞州生物技术公司设定的28天疗程定价为4.85万美元，包含每周两次3.2毫克的Avmapki及每日两次200毫克的Fakzynja。美国约有6000至8000名女性罹患LGSOC，瑞穗分析师Graig Suvannavejh博士预估该药峰值销售额将在7亿至9亿美元之间。 16 Emrelis 活性成分：替利妥珠单抗维迪汀-tllvTelisotuzumab vedotin-tllv适应症：非鳞状非小细胞肺癌销售额预测：2030年达6.14亿美元（Evaluate Pharma数据）获批日期：5月14日研发企业：艾伯维 概要介绍：2025年，艾伯维是五家获得FDA批准非小细胞肺癌新药的公司之一，也是两家获批非鳞状非小细胞肺癌药物的企业之一（另一款是拜耳针对HER2突变肿瘤的Hyrnuo）。Emrelis的加速批准适用于肿瘤高表达c-Met蛋白的患者，该蛋白在约25%的晚期表皮生长因子受体野生型非鳞状非小细胞肺癌患者中过度表达。艾伯维正在开展一项名为TeliMET NSCLC-01的三期验证性研究，在该c-Met过表达非小细胞肺癌试验中将这款抗体药物偶联物与化疗药物多西他赛进行对比。Emrelis是艾伯维首款内部研发的实体瘤药物，也是其首个在肺癌领域获FDA批准的同类产品。FDA基于二期研究数据批准该药，试验中Emrelis实现35%的总缓解率，中位缓解持续时间为7.2个月。 17 Nuvaxovid 活性成分：佐剂型COVID-19疫苗 适应症：COVID-19 销售额预测：2025年达6.1亿美元（Novavax数据） 获批日期：5月19日 研发企业：Novavax 概要介绍：在维持近三年的紧急使用授权后，Novavax终在去年五月获得FDA对其蛋白基COVID-19疫苗的完全批准。但与其他2025年获批的COVID疫苗类似，Nuvaxovid的标签附有限制条款：在完全传统批准框架下，该疫苗仅适用于65岁及以上所有老年人，以及12至64岁至少患有一种基础疾病、有重症COVID高风险的人群。这些限制最初被视为Novavax疫苗相较于辉瑞和莫德纳mRNA疫苗的潜在障碍，但后续8月获批的升级版mRNA疫苗同样受到类似限制。此次批准进程有所延迟：FDA原定去年四月审议该疫苗，后推迟决定并要求Novavax在获批后承诺开展上市后研究以补充数据。当时报道指出，尽管FDA内部技术团队认为Nuvaxovid已具备批准条件，但政治任命官员干预了审批决策。 18 Tryptyr 活性成分：阿克曲蒙Acoltremon滴眼液适应症：干眼症销售额预测：峰值销售额4亿美元（爱尔康数据）获批日期：5月28日研发企业：爱尔康 概要介绍：这是爱尔康自2019年从诺华分拆后获得的首个处方药批准。Tryptyr采用每日两次单滴给药，是全球首创的TRPM8受体激动剂，通过刺激角膜神经激活泪液分泌。与其他干眼症疗法起效缓慢不同，Tryptyr最早可在用药第一天就触发泪液生成。其获批基于两项共纳入930名患者的临床试验结果。这家总部位于得克萨斯州沃斯堡的公司还拥有多种非处方干眼症药物，包括帕坦洛和思然系列。Tryptyr的30日疗程定价约为900美元。爱尔康近年持续扩张：2022年以7.7亿美元收购Aerie制药，又以3.55亿美元获得诺华Simbrinza的美国权益，今年早些时候还收购了临床阶段公司Aurion Biotech的多数股权。公司2024年营收达98亿美元，较2023年增长5%。 19 mNEXSPIKE 活性成分：mRNA型COVID-19疫苗适应症：COVID-19销售额预测：暂无获批日期：6月2日研发企业：莫德纳 概要介绍：2025年对美国疫苗行业而言并非顺遂之年。事实上，FDA去年夏季是否会批准莫德纳新一代COVID-19疫苗mNEXSPIKE曾存在不确定性。虽然这款mRNA疫苗最终获FDA放行，但其适用标签较此前已授权的新冠疫苗更为严格：广泛批准用于65岁及以上成人，而12至64岁人群需至少具备一项重症COVID风险因素才符合接种条件。除了标签限制，美国卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪改组的咨询委员会于9月重创美国疫苗政策——投票建议疾控中心在推荐接种前需患者咨询医生等措施。莫德纳已承认其商业困境，并公布三年战略规划，目标在2026年实现最高10%的收入增长。 20 Enflonsia 活性成分：克来司单抗Clesrovimab适应症：呼吸道合胞病毒感染销售额预测：2030年达8.44亿美元（Evaluate Pharma数据）获批日期：6月9日研发企业：默沙东 概要介绍：FDA批准Enflonsia仅六个月后，据报美国监管机构启动了对该药及另一款市售婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）预防产品——赛诺菲与阿斯利康的重磅药物Beyfortus——的安全性调查。此次审查正值美国卫生官员在卫生与公众服务部部长小罗伯特·F·肯尼迪的监督下，对多款已获批疫苗的安全性提出质疑。尽管Enflonsia与Beyfortus均非传统疫苗（两者均为长效单克隆抗体），调查仍在推进。这两款药物获批用于预防在RSV流行季出生或首次经历该流行季的婴幼儿下呼吸道疾病，Beyfortus还获批用于在第二个流行季仍易感RSV的儿童。临床试验数据显示Enflonsia具备与Beyfortus竞争的实力（后者2024年销售额达18亿美元），但两款单抗靶向不同抗原表位，直接比较存在困难。Enflonsia上市后首个完整季度实现7900万美元销售额。 21 Ibtrozi 活性成分：他雷替尼Taletrectinib 适应症：局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌 销售额预测：峰值销售额10亿美元（Jefferies数据） 获批日期：6月11日 研发企业：Nuvation Bio 概要介绍：尽管其所在非小细胞肺癌细分领域竞争激烈，Nuvation Bio的激酶抑制剂Ibtrozi仍有望在去年6月获FDA批准的患者亚群中脱颖而出。公司掌门人David Hung医学博士在获批前接受《Fierce Pharma》采访时指出，该药的独特特性可使其与辉瑞、百时美施贵宝及罗氏的竞品形成差异化。Ibtrozi（亦称他雷替尼）于去年夏季获批治疗局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌。虽然ROS1是NSCLC的明确亚型，但常未被视作主要市场机遇。杰富瑞分析师仍预测该药峰值销售额有望突破10亿美元。Nuvation于2024年通过全股票收购AnHeart Therapeutics获得Ibtrozi在中国、日本、韩国以外地区的权益，而AnHeart最初是从日本第一三共获得该药授权。 22 Andembry 活性成分：加拉达西单抗-gxii Garadacimab-gxii 适应症：遗传性血管性水肿 销售额预测：2030年达4.18亿美元（Evaluate Pharma数据） 获批日期：6月16日 研发企业：CSL公司 概要介绍：Andembry是三个月内获批的三款遗传性血管性水肿（HAE）药物中的首款。Evaluate Pharma预测另外两款药物（KalVista制药的Ekterly和Ionis制药的Dawnzera）在2030年销售额均将在4.18亿至5.48亿美元之间。这三款药物将在突然拥挤的市场中，与武田的重磅药物Takhzyro及BioCryst制药快速崛起的Orladeyo展开竞争。HAE会导致四肢、面部、腹部及喉部突发严重肿胀，当累及气道影响呼吸时可能致命。Andembry是首款抑制凝血因子XIIa（一种触发肿胀发作的血浆蛋白）的预防性疗法，采用每月一次自我注射的预充笔给药。FDA批准其用于预防HAE发作，而非急性发作的按需治疗。CSL在该适应症领域经验丰富，旗下HAE治疗药物Berinert（2009年获批）和Haegarda（2017年获批）早已上市。 23 Lynozyfic 活性成分：林沃塞单抗Linvoseltamab适应症：多发性骨髓瘤销售额预测：2031年达7.07亿美元获批日期：7月2日研发企业：再生元公司 概要介绍：再生元的Lynozyfic是第三款上市的BCMAxCD3双特异性抗体，此前强生的Tecvayli和辉瑞的Elrexfio已率先获批。该药在给药方案上具有优势：患者达到特定肿瘤应答标准后可转为每月一次给药，而Tecvayli与Elrexfio最长仅可延长至每两周一次。在Linker-MM1研究中，80名经深度治疗的多发性骨髓瘤患者使用200毫克剂量Lynozyfic，实现70%的客观缓解率（其中45%达到完全缓解或更好）。再生元正在探索该药在更早治疗线中的应用，包括针对二至五线治疗患者的Linker-MM3三期试验，以及针对不适合移植患者一线维持治疗的Linker-MM6试验。GlobalData在6月的分析中预测，Lynozyfic全球销售额到2031年将达7.07亿美元。 24 Zegfrovy 活性成分：舒沃替尼Sunvozertinib 适应症：携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 销售额预测：暂无 获批日期：7月2日 研发企业：迪哲医药（江苏） 概要介绍：Zegfrovy是美国唯一获批用于罕见非小细胞肺癌亚型（携带EGFR外显子20插入突变）患者的口服疗法，适用于含铂化疗后疾病进展的患者。此项加速批准距离FDA批准强生输液药物Rybrevant联合化疗作为该适应症一线治疗方案仅16个月。Rybrevant为EGFR-MET双特异性抗体，而Zegfrovy是首创的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。迪哲医药将尝试在该适应症上取得另一款口服EGFR抑制剂（武田的Exkivity）未能实现的成功——Exkivity于2021年获FDA加速批准用于二线治疗，两年后因验证性试验未能超越化疗而撤出美国市场。约2%的非小细胞肺癌患者携带此类基因突变，这是第三常见的EGFR突变类型。 25 Ekterly 活性成分：司贝司他Sebetralstat适应症：遗传性血管性水肿销售额预测：峰值销售额6.51亿美元获批日期：7月7日研发企业：KalVista制药公司 概要介绍：在遭遇FDA延期后，KalVista制药公司于去年夏季凭借其血浆激肽释放酶抑制剂获批进入商业化领域。现以Ekterly为商品名销售的该药，为成人和12岁以上儿童遗传性血管性水肿（HAE）急性发作提供口服治疗选择。在此批准之前，HAE急性发作的快速治疗必须通过皮下注射或静脉给药进行，可能延误对这种罕见遗传病的及时干预。此次批准在FDA错过6月17日目标日期几周后获得，KalVista公司援引从该机构收到的反馈称，延期是由于FDA"工作负荷繁重且资源有限"。 26 Anzupgo 活性成分：德尔戈替尼Delgocitinib适应症：慢性手部湿疹销售额预测：2030年达8000万美元（Evaluate Pharma数据）获批日期：7月23日研发企业：利奥制药 概要介绍：这款JAK抑制剂乳膏是美国首个专门针对慢性手部湿疹（CHE）的疗法。该疾病会导致皮肤瘙痒、疼痛、起疱，影响日常生活。这家丹麦私营企业已于2024年9月在欧洲获批该疗法。美国皮肤科医生对此表示欢迎，称其为这种影响十分之一成人却常被忽视的疾病提供了期待已久的治疗选择。《皮肤病学时报》主编Christopher Bunick医学博士表示："它即刻提升了治疗标准。"目前美国市场另一款外用JAK抑制剂是因塞特公司的Opzelura（已获批用于湿疹和白癜风）。利奥制药于2014年从日本烟草公司获得德尔戈替尼的权益。其他公司（如再生元与赛诺菲）也正为其超级重磅产品Dupixent寻求CHE适应症批准。 27 Sephience 活性成分：墨蝶呤Sepiapterin 适应症：苯丙酮尿症 销售额预测：峰值销售额12亿美元（Visible Alpha数据） 获批日期：7月28日 研发企业：PTC Therapeutics 概要介绍：PTC Therapeutics的Sephience于7月获得FDA的广泛适应症批准，公司计划将其打造为未来苯丙酮尿症（PKU）治疗的新标准。该批准涵盖治疗1个月及以上、对墨蝶呤有反应的PKU成人及儿童患者的高苯丙氨酸血症，包括所有疾病亚型。作为酶辅因子BH4（苯丙氨酸羟化酶的关键辅因子）的"天然前体"，该口服粉末制剂能有效降低血液苯丙氨酸水平。公司首席执行官Matthew Klein博士在11月的更新中表示，Sephience已实现"广泛的初期市场渗透"：截至9月30日，该药全球收入达1960万美元，已有341名全球患者接受这一商业疗法。Visible Alpha分析师预计Sephience在2026年销售额将达2.12亿美元，2031年突破10亿美元，峰值销售额有望达到12亿美元。 28 Vizz 活性成分：盐酸醋克利定滴眼液 适应症：老视 销售额预测：2038年达11亿美元 获批日期：7月31日 研发企业：Lenz Therapeutics 概要介绍：随着FDA于夏季批准其每日一次老视滴眼液，Lenz Therapeutics希望最终能攻克这个近年令竞争者屡屡受挫的市场。2021年艾伯维的Vuity成为首款获批用于老视（即年龄相关性近视力模糊）的滴眼液，此前主流的非侵入性治疗仅为矫正眼镜或隐形眼镜。但截至2025年，Vuity的营收仍未在艾伯维财报中单独列项。作为首款基于醋克利定的老视滴眼液（Vuity及Orasis制药的Qlosi等竞品均以盐酸毛果芸香碱为活性成分），研究表明Vizz可能在疗效和持久性上更具优势，分析师因此预测Lenz的产品具备重磅炸弹潜力。标普全球预计未来数年将呈现指数级增长：从2025年300万美元的保守起步，到次年增至4500万美元，2038年全球峰值销售额有望达11亿美元。为支持Vizz上市，Lenz已扩充销售团队，并透露将与演员莎拉•杰茜卡•帕克展开合作。 29 Modeyso 活性成分：多达维普隆Dordaviprone适应症：弥漫性中线胶质瘤销售额预测：美国市场峰值销售额4亿美元获批日期：8月6日研发企业：爵士制药 概要介绍：爵士制药的多达维普隆于去年夏季获FDA加速批准，用于治疗1岁及以上、既往治疗后出现进展的H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤患者，成为这款罕见侵袭性脑癌的首个获批全身疗法（美国每年约2000人患病，以儿童和青年为主）。以Modeyso为商品名的该药可能显著提升爵士制药的盈利水平：美国银行证券在批准后不久预测该药2026年收入可达1亿美元，美国市场峰值有望突破4亿美元。爵士制药在2025年初以9.35亿美元收购Chimerix获得Modeyso。获批后迅速启动上市，公司首席商务官萨曼莎·皮尔斯在第三季度财报电话会上透露已有超200名患者使用该药，她将"快速市场渗透"归因于"极高的未满足需求、Modeyso的卓越知名度及强大的患者倡导支持"。 30 Hernexeos 活性成分：宗格替尼Zongertinib适应症：具有HER2酪氨酸激酶域激活突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌销售额预测：暂无获批日期：8月8日研发企业：勃林格殷格翰 概要介绍：Hernexeos的加速批准标志着勃林格殷格翰正式进军肿瘤药物领域，同时成为首款针对经治HER2突变晚期非小细胞肺癌患者的靶向口服疗法。该药于8月凭借75%的客观缓解率数据获初步批准后，这家德国药企已着手拓展这款酪氨酸激酶抑制剂的适用范围，寻求将其作为一线治疗选择（上市仅一月后即在该适应症获突破性疗法认定）。勃林格长期将肿瘤战略重心置于Hernexeos，正探索该药在其他HER2变异的晚期实体瘤中的应用潜力，因其能选择性抑制HER2而避免影响野生型EGFR，从而限制相关毒性。随着10月拜耳Hyrnuo上市，竞争正式展开，两款药物将在彭博智库预测2030年价值达8亿美元的新兴市场中争夺份额。 31 Brinsupri 活性成分：布伦索卡替Brensocatib 适应症：非囊性纤维化支气管扩张症 销售额预测：峰值销售额66亿美元（瑞穗证券数据） 获批日期：8月12日 研发企业：Insmed公司 概要介绍：Insmed公司去年凭借Brinsupri引发市场关注，这是首款获批用于慢性肺部疾病支气管扩张症的药物。该公司此前于2018年曾有一款药物获批用于乌分枝杆菌复合群引起的肺部疾病（适应症人群较窄）。如今公司似乎手握未来重磅产品——Insmed预测这款每日一次的口服药年销售额可达50亿美元，而更乐观的瑞穗证券分析师预测峰值销售额将达66亿美元。Brinsupri的FDA批准也标志着二肽基肽酶1（DPP1）抑制剂类药物的诞生。作为DPP1抑制剂，该药旨在抑制激活白细胞中中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSPs）的酶。NSPs通常参与介导炎症反应，但在某些疾病中会过度激活，导致炎症及器官损伤。继美国获批后，该药于11月18日在欧洲获批上市。 32 Papzimeos 活性成分：Zopapogene imadenovec-drba适应症：复发性呼吸道乳头状瘤病销售额预测：峰值销售额10亿美元（Seeking Alpha数据）获批日期：8月14日研发企业：Precigen 概要介绍：Precigen公司首创的非复制型腺病毒载体免疫疗法Papzimeos，能免除控制复发性呼吸道乳头状瘤病（RRP）所需的反复手术干预。这种罕见慢性疾病会导致良性肿瘤（最常见于喉部），患者每年可能需接受多达12次手术。研究显示70%的患者在第五次手术时已出现声带或气管的不可逆损伤。该皮下注射剂通过触发针对人乳头瘤病毒6型和11型感染细胞的免疫反应起效（这两种病毒是RRP的致病原因）。患者在三个月内接受四剂注射，即可获得预期能长期预防肿瘤发生的保护效果。该病毒通过性接触或母婴垂直传播。虽然罕见，但该疾病可能恶变为致命性癌症。Precigen将四剂（12周疗程）的Papzimeos定价为46万美元。 33 Dawnzera 活性成分：Donidalorsen适应症：遗传性血管性水肿销售额预测：2030年达4.23亿美元获批日期：8月21日研发企业：Ionis制药公司 概要介绍：Dawnzera是获批的三款遗传性血管性水肿（HAE）药物中最后获批的一款，另外两款为CSL的Andembry和KalVista制药的Ekterly。Evaluate Pharma预测每款产品在2030年的销售额将达4.18亿至5.48亿美元。这三款药物将与武田的重磅产品Takhzyro及BioCryst制药迅速崛起的Orladeyo展开竞争。即使在拥挤的市场中，Dawnzera凭借其首创疗法及首个HAE RNA靶向治疗的优势仍能脱颖而出。该药旨在靶向血浆激肽释放酶原（一种激活与HAE急性发作相关炎症介质的蛋白）。Ionis定价为每剂57,462美元，按四周给药方案计算患者年治疗费用达74.7万美元。若转为八周给药方案，费用将减半，使治疗成本低于CSL的Andembry。以上价格尚未计入任何保险协商折扣或返利。 34 Wayrilz 活性成分：利扎布替尼Rilzabrutinib 适应症：免疫性血小板减少症 销售额预测：年峰值销售额20亿至50亿欧元 获批日期：8月29日 研发企业：赛诺菲 概要介绍：五年前赛诺菲以37亿美元收购合作伙伴Principia Biopharma时，原计划重点开发多发性硬化症候选药托莱布替尼，但从该生物技术公司继承的另一款布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂——利扎布替尼却率先获得FDA批准。赛诺菲将这款获批用于既往治疗无效的免疫性血小板减少症患者的药物誉为潜在"多适应症重磅炸弹"。公司估计美国约有2.5万名此类自身免疫性疾病患者（该病导致血小板水平低下）可特异性地受益于此新药。Wayrilz此前已于6月在阿联酋获批，随后在欧盟获得推荐批准。 35 Forzinity 活性成分：伊拉米肽Elamipretide 适应症：Barth综合征 销售额预测：暂无 获批日期：9月19日 研发企业：Stealth BioTherapeutics 概要介绍：历经多次延迟与一次拒绝的波折后，FDA于9月批准了Stealth公司针对一种极罕见疾病的疗法，这也是该疾病在美国获得的首个治疗许可。这项加速批准对Barth综合征患者是重大喜讯——这是一种X连锁遗传病，会导致心脏及其他肌肉功能衰弱，患者死亡率在出生前四年最高，通常难以活过40岁。此次批准基于数据显示该药能增强膝关节伸肌力量，FDA认为这种改善可能预示更好的临床结局（如更易站立或行走更远）。作为加速批准的条件，监管机构要求开展批准后的双盲安慰剂对照试验，以验证膝关节肌力的改善确实转化为患者获益。 36 Inluriyo 活性成分：伊姆鲁司群Imlunestrant适应症：携带ESR1基因突变的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌销售额预测：暂无获批日期：9月25日研发企业：礼来公司 概要介绍：尽管礼来近期重点布局心脏代谢领域，但并未忽视其快速发展的肿瘤业务。随着9月FDA批准Inluriyo，礼来与意大利药企美纳里尼共同进入美国口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）市场，同时阿斯利康与罗氏的潜在竞争者也在蓄势待发。与美纳里尼的药物类似，礼来该药获批用于治疗携带ESR1基因突变的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌。在三期临床试验中，相较于标准内分泌治疗，该药将患者疾病进展或死亡风险降低38%。该试验入组患者均为ESR1突变的ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者，且既往接受芳香化酶抑制剂治疗后出现进展。除礼来和Menarini外，罗氏的giredestrant与阿斯利康的camizestrant均在口服SERD类别中取得了晚期试验的成功。 37 Palsonify 活性成分：帕尔托索汀Paltusotine适应症：肢端肥大症销售额预测：2034年达10亿美元获批日期：9月25日研发企业：Crinetics制药公司 概要介绍：成立于2008年的圣地亚哥Crinetics制药公司于9月凭借Palsonify获批进入商业化领域，该药成为手术无效或不适合手术的成人肢端肥大症患者的一线治疗选择。与现有其他疗法不同，Palsonify为每日一次口服给药，使患者摆脱每月注射的负担。肢端肥大症由脑垂体良性肿瘤引发，因生长激素过量分泌导致骨骼与软组织过度生长。该病症与儿童巨人症相似，但因成人骨骼已停止生长，常表现为手足及面部增大。标普全球市场财智分析师认为，这款选择性靶向生长抑素受体2型激动剂到2034年有望实现重磅炸弹级销售额。 38 Qivigy 活性成分：人免疫球蛋白静脉注射液（kthm，10%溶液）适应症：原发性体液免疫缺陷销售额预测：暂无获批日期：9月26日研发企业：Kedrion生物制药公司 概要介绍：意大利血浆采集专业企业Kedrion生物制药公司于9月获批其静脉注射免疫球蛋白疗法Qivigy，该药旨在为原发性体液免疫缺陷（PI）患者提供抗体，帮助其抵抗自身无法应对的感染。美国约50万人受此类疾病影响，实际数字可能因漏诊而更高。为支持Qivigy生产，Kedrion宣布计划投资超2.6亿美元扩建美国网络，新增40余家血浆采集中心。此次批准亦标志着该公司研发创新的重要里程碑——这是这家成立24年的企业首款从概念阶段自主研发的产品，也是其4月以展现"罕见联结"为理念更新网站标识后获得的首个产品批准。该药预计于2026年上市。 39 Rhapsido 活性成分：瑞玛布鲁替尼Remibrutinib适应症：慢性自发性荨麻疹销售额预测：峰值销售额数十亿美元（诺华预估）获批日期：9月30日研发企业：诺华公司 概要介绍：在与罗氏合作销售Xolair治疗慢性自发性荨麻疹（CSU，亦称慢性荨麻疹）十年后，诺华于9月凭借Rhapsido的批准为该领域带来新突破。此次获批使该药成为第二款获批用于非癌症适应症的BTK抑制剂。FDA专门批准诺华这款口服药物用于经H1抗组胺治疗后仍有症状的成人CSU患者。该药可能面临激烈市场竞争——赛诺菲与再生元的超级重磅药物Dupixent早五个月获批相同适应症。未来还可能直面赛诺菲口服BTK抑制剂Wayrilz的竞争（该药于8月获FDA批准治疗免疫性血小板减少症）。赛诺菲与诺华均着眼于各自药物的更广泛应用，诺华预测Rhapsido峰值销售额将达数十亿美元。 40 Jascayd 活性成分：奈兰多司特Nerandomilast适应症：特发性肺纤维化销售额预测：年峰值销售额10亿美元获批日期：10月7日研发企业：勃林格殷格翰 概要介绍：特发性肺纤维化（IPF）是一种可能导致患者肺组织增厚瘢痕化的重大致命性疾病，却未获得足够公众关注。该病致死率可能超过多种常见癌症，全球患者约达360万，但因漏诊和误诊频发，目前仅约16.7万人接受治疗。此前品牌IPF治疗市场由勃林格第一代药物Ofev与罗氏竞品Esbriet主导（两款药物均于2014年首获批准），这十余年间该领域药物创新近乎停滞。勃林格于10月凭借Jascayd打破新药荒，公司称该药耐受性优于传统疗法。但Leerink分析师在10月客户报告中指出，虽预期其"将有稳定市场渗透"，但因"对肺功能的改善幅度相对有限"，仅视其为"适度进展"，这为未来新药留下发展空间。 41 Lynkuet 活性成分：艾林扎奈坦Elinzanetant适应症：绝经期血管舒缩症状销售额预测：年峰值销售额11.6亿美元获批日期：10月24日研发企业：拜耳公司 概要介绍：拜耳的双重神经激素（NK）靶向疗法Lynkuet于2025年夏季率先获得英国监管批准，而非FDA。此前该药在美国的审批进程曾因FDA将目标决定日期推迟90天而短暂延迟。至10月下旬，Lynkuet终获FDA批准，用于治疗绝经患者的中重度血管舒缩症状（包括潮热和盗汗）。该药将与安斯泰来的Veozah展开竞争（后者是另一款仅靶向NK3而非NK1的非激素类绝经症状药物）。安斯泰来药物目前带有肝损伤风险的黑框警告，而Lynkuet未标注此类警告，这可能在安全性方面为拜耳带来竞争优势。拜耳预计到2030年，全球经历绝经的女性人口将增至12亿，每年约有4700万女性进入这一人生阶段。 42 Kygevvi 活性成分：多西西汀Doxecitine与多西利替明doxribtimine适应症：胸苷激酶2缺乏症销售额预测：暂无获批日期：11月3日研发企业：优时比公司 概要介绍：总部位于布鲁塞尔的优时比公司近期势头强劲，过去三年内获得四项FDA批准，且上市产品表现均超预期。斑块状银屑病治疗药物Bimzelx在2025年上半年实现7.99亿欧元（9.18亿美元）销售额；而2023年获批的重症肌无力药物Rystiggo与Zilbrysq，去年上半年合计销售额达2.39亿欧元（2.74亿美元）。投资者持续看好：第三季度优时比市值飙升41%，在行业前20强企业中增幅居首。Kygevvi是首款针对极罕见遗传病胸苷激酶2缺乏症（TK2d）的靶向药物。这款口服溶液由嘧啶核苷类似物多西西汀与多西利替明组成，可整合至骨骼肌线粒体DNA中。公司表示该机制在TK2d突变小鼠模型中已证实能恢复DNA拷贝数。优时比计划于2026年第一季度推出Kygevvi。 43 Komzifti 活性成分：齐夫托美尼Ziftomenib适应症：复发或难治性急性髓系白血病销售额预测：暂无获批日期：11月13日研发企业：协和麒麟/Kura Oncology 概要介绍：协和麒麟2024年对Kura Oncology的押注随着Komzifti的上市获得回报，这是第二款获批用于急性髓系白血病（AML）的menin抑制剂。Komzifti将与Syndax制药公司的Revuforj展开竞争——后者在相同适应症上比协和麒麟与Kura的药物早不到一个月获得FDA批准。两款药物的标签警示与注意事项相似，但分析师指出Komzifti的总体安全性"略优于"Revuforj。针对约占AML患者三分之一的NPM1突变人群，历史上治疗选择极为有限。两款药物均存在menin抑制剂常见的分化综合征风险及QTc间期延长风险。Syndax的药物最初于去年11月获批治疗赖氨酸甲基转移酶2A基因突变型白血病。Kura于12月2日宣布完成该药在美的首次销售，由此触发协和麒麟支付的1.35亿美元里程碑款项。 44 Redemplo 活性成分：普洛扎西兰Plozasiran适应症：家族性乳糜微粒血症综合征销售额预测：2030年达6600万美元（Visible Alpha数据）获批日期：11月18日研发企业：Arrowhead制药公司 概要介绍：Redemplo于11月获批成为首款治疗罕见病家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的小干扰RNA药物，标志着Arrowhead制药从研发阶段正式迈入商业化领域。但这项批准也激化了市场竞逐——Arrowhead与行业对手已在法庭展开较量。Redemplo在三期试验中帮助FCS患者实现甘油三酯中位数降低80%后获批，即将与Ionis制药公司的Tryngolza（2024年获FDA批准的RNA靶向配体偶联反义药物）正面对决。今年9月，两家公司互相提起诉讼：Ionis指控Arrowhead抄袭其mRNA专利技术开发Redemplo，Arrowhead则反驳称相关专利无效且未构成侵权。两家公司的药物均旨在抑制APOC-3蛋白生成。 45 Hyrnuo 活性成分：赛伐替尼Sevabertinib适应症：具有HER2酪氨酸激酶域激活突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌销售额预测：2030年达8亿美元（彭博智库数据）获批日期：11月20日研发企业：拜耳公司 概要介绍：拜耳Hyrnuo的加速批准，使两家德国药企在这个勃林格殷格翰已提前布局的罕见肿瘤治疗领域形成正面竞争。每日给药两次的Hyrnuo为经治非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了新选择，适用于肿瘤经确诊存在HER2酪氨酸激酶域激活突变的患者。该药源于拜耳与麻省理工学院-哈佛大学博德研究所的长期科研合作，FDA基于其正在进行的1/2期试验早期数据予以批准。拜耳估计每年约有8.4万人被诊断出HER2突变NSCLC，但博德研究所指出按当前适应症范围，美国每年约有4000至8000名肺癌患者可能受益。彭博智库预测这一新兴药物市场到2030年可能具备超8亿美元的销售潜力。 46 Voyxact 活性成分：西贝普利单抗-szsi Sibeprenlimab-szsi 适应症：免疫球蛋白A肾病 销售额预测：暂无 获批日期：11月25日 研发企业：大冢制药 概要介绍：近年来免疫球蛋白A肾病（IgAN）治疗领域发生显著变革，大冢制药11月获批的Voyxact成为最新入局者。该药通过加速批准途径获批，专门用于降低有进展风险的原发性IgAN成人患者的蛋白尿。这是竞争激烈的抗APRIL抗体药物中首款获批疗法（福泰制药、诺华和Vor Bio等公司也在开发针对IgAN及其他疾病的抗APRIL药物）。在IgAN领域，诺华近期刚获两款药物批准，Travere Therapeutics也上市了同类竞争产品Filspari。分析师预测IgAN市场规模将达每年60亿至100亿美元。Voyxact为每月一次自我注射剂。 47 Itvisma 活性成分：Onasemnogene abeparvovec-brve适应症：脊髓性肌萎缩症销售额预测：2027年达5.1亿美元（分析师共识）获批日期：11月25日研发企业：诺华公司 概要介绍：Itvisma是诺华对其脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma的升级版（Zolgensma于2019年获批用于2岁及以下患者），新版本主要面向年龄更大的患者群体。两款疗法均通过腺相关病毒载体递送功能性人类SMN基因，虽活性成分相同，但Itvisma通过脊髓区域鞘内注射直接作用于中枢神经系统，而Zolgensma为静脉给药。得益于这一剂型改进，Itvisma能为体重更重的患者提供更高浓度剂量。诺华将其批发采购价定为259万美元，并预测该药将达到数十亿美元的销售峰值。相较于2024年销售额达12亿美元（全球最畅销基因疗法）的Zolgensma，Itvisma可覆盖更广泛患者群体。当前SMA基因疗法市场还包括罗氏的Evrysdi和渤健的Spinraza。 48 Waskyra 活性成分：自体干细胞疗法Etuvetidigene autotemcel适应症：Wiskott-Aldrich综合征销售额预测：暂无获批日期：12月9日研发企业：Fondazione Telethon基金会 概要介绍：专注罕见复杂遗传疾病的意大利Fondazione Telethon基金会成为美国首个成功推动细胞或基因疗法获批的非营利组织。Waskyra经由米兰圣拉斐尔特里同基因治疗研究所数十年研发，是首款针对Wiskott-Aldrich综合征（WAS）的获批疗法。这种罕见病在幼儿期发病，基因突变导致免疫功能和血小板计数异常，引发反复感染、出血及湿疹，并显著增加患者罹患自身免疫性疾病和淋巴瘤的风险。该批准适用于6个月及以上患者。Waskyra（已于11月在欧洲获批）采用患者自体造血干细胞，通过基因修饰导入功能性WAS基因拷贝，经化疗后静脉回输。该病发病率约为25万分之一，患者几乎均为男性。 49 Nuzolvence 活性成分：佐利氟达星Zoliflodacin适应症：淋病销售额预测：暂无获批日期：12月12日研发企业：Innoviva Specialty Therapeutics 概要介绍：在淋病新抗生素研发停滞三十年后，FDA连续批准两款首创口服疗法，用于治疗这种每年影响全球超8000万人的性传播感染。在美国监管机构批准扩展葛兰素史克Blujepa适应症（该药于3月获批治疗单纯性尿路感染）的次日，Innoviva Specialty Therapeutics的Nuzolvence也获得批准。两款疗法均适用于12岁及以上人群，但Blujepa的批准范围较窄，仅限标准疗法无法使用的患者。这两项批准均基于其疗效不劣于注射用头孢曲松联合口服阿奇霉素的联合疗法。在淋病治疗抗菌药物耐药性日益严峻的关键时刻，这两款新药问世具有重要意义。Nuzolvence的研发部分由全球抗生素研究与开发伙伴关系这一非营利性私密合作项目资助。 50 Cardamyst 活性成分：依曲帕米尔Etripamil适应症：阵发性室上性心动过速销售额预测：暂无获批日期：12月12日研发企业：Milestone制药公司 概要介绍：这是Milestone制药公司成立22年来获得的首个批准。阵发性室上性心动过速是一种可导致突发性心搏加速的心律失常。公司首席执行官Joe Oliveto指出，有患者描述持续10分钟的心悸发作"如同跑完一场马拉松"。Cardamyst成为该疾病首款自我给药的急救疗法，而以往患者需急诊接受静脉注射药物来"重启心脏"。该药定价为每处方1649美元。Milestone希望将其适应症扩展至更广泛领域——伴快速心室率的心房颤动（美国约1000万至1200万患者），远超阵发性室上性心动过速的约200万患者规模。公司已于2025年3月解决了FDA完整回复函中提出的生产问题。 51 Lerochol 活性成分：Lerodalcibep-liga适应症：高胆固醇血症销售额预测：暂无获批日期：12月12日研发企业：Lib Therapeutics 概要介绍：Lib Therapeutics研发的第三代PCSK9抑制剂获批，作为饮食和运动的辅助疗法，用于降低成年高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。该药上市时具备便利性优势：相较于安进的Repatha、赛诺菲/再生元的Praluent等其他PCSK9药物，Lerochol为每月一次自我注射剂，且无需冷藏（可在室温下稳定保存三个月）。这是这家成立于2015年、从百时美施贵宝获得资产的私营生物技术公司首个获批产品。Lib公司计划于2026年第二季度推出Lerochol，同年晚些时候将升级自动注射装置。此次批准基于一项纳入2900名已接受降胆固醇治疗患者的临床试验，结果显示在52周的每月给药周期中，Lerochol对心血管疾病患者或高危人群能持续降低LDL-C水平超过60%。 52 Exdensur 活性成分：德佩莫单抗Depemokimab适应症：重症哮喘销售额预测：2031年达9.35亿美元（GlobalData数据）获批日期：12月16日研发企业：葛兰素史克 概要介绍：FDA批准了长效生物制剂德佩莫单抗，作为嗜酸性粒细胞表型重症哮喘的附加维持疗法，该药每六个月注射一次。葛兰素史克估计美国有200万重症哮喘患者，其中超过半数经历频繁急性加重，可能导致住院或急诊就诊。公司表示，尽管针对这一炎症性疾病的生物制剂不断涌现，但目前仅有20%符合条件的重症哮喘患者接受此类治疗。葛兰素史克计划于明年1月公布Exdensur的上市价格，预计该药峰值销售额可达30亿英镑（约40亿美元）。Exdensur将与安进/阿斯利康的Tezspire、阿斯利康的Fasenra以及赛诺菲/再生元的Dupixent等哮喘生物制剂竞争。2025年是葛兰素史克新药获批的丰收年，除Exdensur外，其脑膜炎疫苗Penmenvy和尿路感染治疗药物Blujepa也相继获批上市。 53 Myqorzo 活性成分：Aficamten适应症：梗阻性肥厚型心肌病销售额预测：2030年达28亿美元（Evaluate Pharma数据）获批日期：12月19日研发企业：Cytokinetics公司 概要介绍：Myqorzo是成立28年的加州生物技术公司Cytokinetics获得的首个FDA批准药物。该药进入的市场正由该公司曾参与研发的另一款药物——百时美施贵宝的重磅产品Camzyos所主导。Myqorzo与Camzyos均属于心肌肌球蛋白抑制剂。两款药物均附有黑框警告，其使用需通过风险评估与缓解策略（REMS）进行限制。Evercore ISI分析师Cory Kasimov指出，Myqorzo的REMS方案"有望使其最终成为首选疗法"。赛诺菲拥有Myqorzo在中国市场的商业权益，该药于12月同期在华获批。细胞动力公司保留全球其他地区的权益，并向《Fierce》表示计划在美欧市场推广该药。目前公司正在开展Myqorzo针对非梗阻性肥厚型心肌病的三期试验——该适应症正是Camzyos未能突破的领域。 54 Yartemlea 活性成分：纳索普利单抗Narsoplimab适应症：造血干细胞移植相关血栓性微血管病销售额预测：暂无获批日期：12月24日研发企业：Omeros公司 概要介绍：在FDA于四年前拒绝批准纳索普利单抗后，这家美国监管机构在平安夜批准了这款干细胞移植预处理疗法。这是成立于31年的西雅图生物技术公司Omeros获得的首个上市批准。作为同类首款凝集素通路抑制剂，该药能选择性抑制凝集素通路的效应酶MASP-2。Yartemlea在阻断病理激活的同时，保留了补体系统对宿主防御至关重要的功能。移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）是常致命的并发症，可导致全身性内皮功能障碍及多器官损伤。据Omeros介绍，欧美每年约有3万例异体移植手术，研究表明高达56%的异体移植受者会出现TA-TMA。2021年FDA拒绝批准时指出，一项单臂、仅28名患者的二期试验未能证明其疗效。此次Omeros通过将试验结果与外部对照登记库中100多名未接受纳索普利单抗治疗的TA-TMA患者历史数据进行对比，最终获得批准。 55 Nereus 活性成分：特拉匹坦Tradipitant适应症：晕动病销售额预测：峰值销售额预计达3亿美元（杰富瑞数据）获批日期：12月30日研发企业：Vanda制药公司 概要介绍：在FDA因治疗消化系统疾病胃轻瘫的申请拒绝批准特拉匹坦十五个月后，该监管机构最终批准其用于晕动病治疗，使得Nereus成为四十余年来该疾病治疗领域的首项突破。这款口服神经激肽-1受体拮抗剂同时正被研究用于预防GLP-1类肥胖药物引发的恶心呕吐症状。Nereus的获批基于三项三期临床试验数据，其中两项在船上进行的研究表明，该药物能有效减少有晕动病史受试者的恶心症状。在一项针对365名参与者的船上试验中，服用特拉匹坦的受试者呕吐发生率为19%，而安慰剂组高达44%。此次批准是在FDA解除对该药物部分临床限制数周后作出的。获批后，Vanda公司表示将于"未来数月内"上市Nereus。 本文基于已发表论文及公开学术评论，所涉信息仅为学术及资讯分享，不作为任何临床指导或诊疗依据。 扫一扫 关注更多国际医药资讯！