Dextrose

编辑：Michelle 慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指由各种原因引起的肾脏结构和功能障碍超过3个月，表现为肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降［＜60 mL/(min·1.73 m2)］、血液或尿液成分异常，以及影像学检查异常[1]。其中，估算肾小球滤过率（estimate glomerular filtration ratee，eGFR）是评估和管理CKD的核心指标，它不仅用于诊断，更是对病情进行分期（G1～G5期）、预测预后、指导药物调整和评估心血管风险的定量依据[2]。全球成人CKD患病率已达9.1%，中国患者群体更突破1.2亿[3]。预计到2050年，全球范围内CKD的发病率、患病率、死亡率以及伤残调整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）在男性和女性中均将持续上升[4]。心血管病变是CKD患者的主要并发症之一，也是最常见的死因，并且冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）是心血管疾病中最常见的。研究显示，随着肾功能的恶化，血液透析患者的动脉粥样硬化和血管钙化程度比透析前患者更重，且动脉粥样硬化往往发展更为迅速。动脉粥样硬化及血管钙化不仅增加血管壁的硬度，还导致心脏收缩的后负荷增加，重要脏器灌注不足，进而增加心血管事件的发生率和死亡率[5]。研究如何有效预防和管理心肾共病，是从源头降低整体疾病负担的关键。 中医药源远流长，历经数千年的实践检验，在慢性疾病的防治领域展现出独特优势。《金匮要略》有云：“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾……余藏准此”。本研究根据五行生克平衡理论推理出：“见肾之病，知肾传心，当先养心。”该观点不仅为心肾共病的研究带来了启发更丰富了“心肾共病”“既病防变”的中医理论。现代研究同样发现，CKD和CAD的发生和发展有着密切的关系，两者在遗传上不仅各有特点，还存在一些共享的遗传机制[6]。中药汤剂及中成药在本病的治疗中具有显著优势，但诊疗方案的规范化与统一仍需进一步研究和实践[7]。 本研究应用孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）方法，旨在从遗传层面探讨eGFR与CAD之间的因果关联。此外，通过筛选有效的工具变量的邻近基因（instrumental variable nearby genes，IVNGs），进一步结合富集分析，系统揭示eGFR与CAD关联的潜在生物学机制。在此基础上，依托IVNGs及公共数据库资源，预测可能干预eGFR相关CAD的化合物及中药候选成分，为实现eGFR降低相关性冠心病的中医精准靶向治疗提供理论依据与用药参考。该研究不仅有助于深化对心肾共病机制的理解，也为中医药的传承创新与现代化发展提供了具有前景的新思路和研究范式。 1  资料与方法 1.1  研究设计 本研究采用双样本MR方法，系统评估eGFR与CAD间的因果关系。研究设计如下：以eGFR作为暴露因素，筛选其全基因组显著关联的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）作为工具变量（instrumental variables，IVs）。工具变量需满足以下标准：①与eGFR显著相关（P＜5×10−8）；②独立于已知混杂因素（如高血压、糖尿病等）；③不存在水平多效性，即工具变量仅通过eGFR影响CAD[8]。采用Two Sample MR包进行两样本MR分析，确保遗传变异的随机分配特性能够模拟随机对照试验，减少混杂偏倚的影响。因果推断方法综合运用逆方差加权法（inverse variance weighting，IVW）、加权中位数法和MR-Egger回归等方法，全面评估eGFR与CAD之间的因果关系及其影响方向；通过Cochran’s Q检验评估工具变量间的异质性，确保分析结果的可靠性；采用MR-Egger回归和留一法分析（leave-one-out analysis）验证结果的稳健性；使用MR-多效性残差和与离群值法（MR-pleiotropy residual sum and outlier，MR-PRESSO）检测多效性偏倚，进一步确保因果推断的准确性[9]。MR三大假设见图1。通过功能富集分析探索机制并对筛选出的IVNGs进行蛋白质互作网络（protein-protein interaction，PPI）构建，揭示eGFR介导CAD的关键分子通路[10]；进行基因本体论（gene ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）功能富集分析，明确eGFR与CAD关联的潜在生物学机制[11]。预测潜在干预化合物及中药并进行聚类分析，为eGFR介导CAD的干预治疗提供理论依据。 1.2  数据来源 eGFR和CAD的GWAS汇总数据均来源于IEU GWAS数据库（https://gwas.mrcieu.ac.uk/）。其中eGFR的遗传信息（ID：ieu-a-1284）来源于东亚人种，包含143 658个样本以及5 961 601个SNPs；CAD的遗传信息（ID：bbj-a-159）同样来源于东亚人种，包含212 453个样本以及8 881 048个SNPs。暴露与结局人群均为东亚人种。原始GWAS研究已获得相应机构伦理委员会的批准，确保了研究的合规性和数据的合法性。本研究仅使用汇总数据，未涉及个体水平数据，因此无需额外的伦理委员会审批。 1.3 IVs选择 为确保满足MR研究的3个核心假设（相关性假设、独立性假设和排他性假设），以P＜5×10−8为标准，筛选出与eGFR显著相关的SNPs作为初步的IVs；设置去除连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD）系数r2＝0.001，区域宽度（kilobase pair，kb）＝10 000，通过去除连锁不平衡的SNPs，确保所选IVs之间相互独立，避免因连锁不平衡导致的等位基因非随机分布，从而满足独立性假设；剔除弱IVs，计算F统计量以评估IVs与暴露因素的相关性。 F＝(β/SE)2 β为SNP对暴露因素的效应值，SE为标准误 若F＜10，提示该SNP为弱IVs，需予以剔除，以避免弱工具变量偏倚，进一步确保IVs与暴露因素的强相关性[12]。应用LDtrait平台（https://ldlink. nih.gov/?tab=ldtrait）进行常见混杂因素相关SNP的排除。 1.4  统计学分析 1.4.1 MR分析在MR分析中，筛选后的SNPs作为IVs用于评估暴露因素与疾病之间的因果关系。本研究主要采用IVW进行遗传因果效应评估，同时结合其他方法进行稳健性检验。IVW是一种固定效应模型，假设所有SNPs均为有效的IVs，即满足相关性、排他性和独立性假设。IVW方法通过比较所有SNPs的个体变异比率估计的加权平均值，综合评估暴露因素与疾病之间的关联性。其优势在于具有较高的统计效率和最准确的效应估计值。尽管IVW方法在理想条件下表现优异，但其假设较为严格，特别要求遗传变异仅通过研究中的暴露影响目标结局。在实际研究中，可能存在基因多效性，即某些SNPs可能通过其他途径影响结局，导致效应值估计偏倚。因此，IVW方法的结果需要通过其他方法进行稳健性检验。为确保因果关系的稳健性，本研究采用了以下补充方法：MR-Egger回归用于检测基因多效性，并评估因果效应是否受到多效性的影响；加权中位数法（weighted median estimator，WME）对SNPs的效应值进行排序，选择中位数作为估计值，具有较强的抗干扰能力；简单模式（simple mode，SM）不考虑SNPs的方差，直接计算效应值的加权平均值；加权众数（weighted mode，WM）基于SNPs的效应值分布，选择众数作为估计值，适用于效应值分布不均的情况。计算结果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidenceinterval，CI）表示。当IVW方法的P＜0.05时，认为因果关系显著。此外，若5种方法（IVW、MR-Egger、WME、SM、WM）的结果方向一致，可认为因果关系具有较高的稳定性[13]。 1.4.2  质量控制Cochrane’s Q检验用于评估遗传变异之间的异质性。若检验结果P＞0.05，则说明纳入的SNPs之间不存在显著的异质性。MR-PRESSO法用于检测离群值，若检验结果P＞0.05，则表明未观察到离群值。MR-PRESSO方法还可用于识别和去除表现出水平多效性的离群SNP，从而校正分析结果。MR-Egger截距检验用于检测水平多效性，若截距值接近0且P＞0.05，则表明不存在显著的水平多效性。截距项不为0且P＜0.05时，提示存在水平多效性。留一法（leave-one-out，LOO）通过逐一剔除单个SNP并重新计算合并效应量，评估研究结果的敏感性。若检验结果P＞0.05，则表明研究结果具有良好的敏感性，即单个SNP对总体结果的影响较小[14]。所有分析均通过R软件包完成，包括“TwoSampleMR”和“MR-PRESSO”等工具，版本为R Studio（V4.5.1）。 1.5  eGFR介导CAD发生的核心基因筛选 通过SNP的rs编号、结合染色体及其位点。在Ensembl数据库（https://www. ensembl.org/index. html）中，检索SNP位置上下游200 kb范围内的基因，作为候选基因进行后续分析[15]。将筛选出的基因导入STRING平台，选择“Homo Sapiens”作为物种，设置最小交互置信度为0.300，构建蛋白质相互作用网络，进行PPI分析；将PPI网络导入Cytoscape（V3.10.3），进行核心基因筛选[16]。 1.6  IVs邻近基因功能富集分析   为探究SNPs邻近基因的潜在功能，需进行GO和KEGG通路富集分析。GO分析包括分子功能（molecular function，MF）、生物过程（biological process，BP）和细胞成分（cellular component，CC）3类。筛选显著富集的GO条目（P＜0.05），并选取每类中排名前10的条目进行可视化分析。通过KEGG分析基因富集的信号通路，筛选显著富集的通路（P＜0.05）。采用R Studio（V4.5.1）clusterProfiler包和微生信平台（https://www.bioinformatics.com. cn/）进行基因功能富集分析和可视化处理。GO分析结果采用柱状图展示各分类下显著性差异排名前10的条目，KEGG分析结果利用气泡图呈现富集程度[17]。 1.7  潜在干预中药预测与分析   将与研究相关的IVNGs提交至CTD数据库（https://ctdbase.org/），以获取这些基因具有调控作用的化合物。筛选出生物体为智人（Homo sapiens）的化合物。筛选标准：化合物需具有≥2个IVNGs或有≥2篇文献支持。这一步骤确保了筛选出的化合物具有较高的可靠性和相关性。使用ITCM数据库（http://itcm.biotcm.net/）检索与上述筛选出的化合物相关的中药。将含有相同化合物的中药归为一组，如果一味中药含有本研究筛选的多个化合物，则该中药可在多个组中重复出现，对标准化处理后的中药进行聚类分析，将中药按照其药性特征进行分组，统计中药的性味归经和功效特征，以探讨其治疗疾病的理法方药。在古今医案云平台的经典名方识别模块中，对高频中药进行相似经典名方的识别[18]。 2  结果 2.1 eGFR与CAD发生的因果效应 通过排除与本疾病相关的混杂因素，如高血压、糖尿病、失眠等，本研究共筛选出52个SNPs作为工具变量用于后续MR分析，这些SNPs被用于评估eGFR与CAD之间的因果关系。工具变量信息见表1。采用IVW方法进行分析，结果显示β值为−0.230 99，且达到统计显著性（P＜0.05）。这表明eGFR与CAD之间可能存在负向因果效应，即eGFR的降低可能增加CAD的发生风险。MR-Egger回归分析未显示统计显著性（P＞0.05），提示工具变量之间不存在显著的水平多效性。这一结果进一步支持了IVW方法的结论，表明因果效应的估计结果具有较高的稳健性。具体MR分析结果见表2和图2。 2.2  MR分析的稳健性 异质性检验采用Cochran’s Q检验，结果显示MR-Egger和IVW方法的工具变量之间均无显著异质性（P＞0.05），表明工具变量对CAD发生的效应一致，MR分析结果可靠。MR-Egger回归截距项分析显示，截距项为−0.002 8（标准误差为0.005 6，P＝0.6165），表明工具变量对CAD发生的效应主要通过eGFR的直接因果通路，而非其他混杂效应，进一步排除了水平多效性的影响，如表3所示。留一法分析旨在评估整体因果效应是否过度依赖于某一个强影响力的SNP。其原理是依次剔除每一个作为工具变量的SNP，然后利用剩余的SNP重新计算暴露与结局的因果效应估计值。留一法敏感性分析结果显示，在依次剔除每一个SNP后，剩余SNP集合所得的因果效应估计值与使用全部工具变量得到的主要结果一致，反映了工具变量的稳健性和有效性，如图3所示。漏斗图是一种直观检验MR分析是否存在水平多效性的图形工具。其原理是在以每个SNP的效应估计值为横轴、其精确度为纵轴的散点图中，如果不存在水平多效性，各个SNP的点应大致对称地分布在最精确的SNP（位于顶部）的效应值两侧，形成一个倒立的“漏斗”形状。不对称的图形则提示可能存在水平多效性，即某些SNP通过eGFR以外的其他途径影响了CAD风险。本研究漏斗图显示出良好的对称性。大多数SNP均匀地分布在合并效应值的两侧，且随着SNP精确度而降低，点的分布没有出现明显的偏斜，进一步验证了工具变量选择的合理性和因果效应估计的稳健性。如图4所示，MR分析的工具变量选择合理，分析结果稳健可靠，支持研究结论的可信度。 2.3 eGFR介导CAD发生的核心基因筛选 基于SNP的染色体位置信息，本研究首先定位了106个邻近基因。将这些基因输入STRING平台进行蛋白互作分析，在去除游离节点后，构建了一个包含95个节点和105条连接边的蛋白互作网络。进一步利用Cytoscape（V3.10.3）软件对该网络进行拓扑分析，最终筛选出5个核心基因，分别为胰岛素基因（insulin，INS）、胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）、葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）、黏蛋白1（mucoprotein 1，MUC1）、尿调节素（uromodulin，UMOD），作为eGFR介导CAD发生的核心基因，这些基因被确定为eGFR介导CAD发生过程中的关键分子。PPI网络及核心基因如图5、6所示。 2.4  IVNGs的功能富集结果 根据52个SNP所处的染色体序列与位点，共筛出106个IVNGs。对IVNGs进行功能富集分析，GO功能富集分析结果显示，IVNGs主要富集在肌肉松弛（relaxation of muscle）、平滑肌松弛（relaxation of smooth muscle）、动脉形态发生的调控（regulation of artery morphogenesis）；突触膜（synaptic membrane）、突触后特化膜（postsynaptic specialization membrane）、突触后致密区（postsynaptic density）；RNA结合在转录后基因沉默（RNA binding involved in posttranscriptional gene silencing）、mRNA结合在转录后基因沉默（mRNA binding involved in posttranscriptional gene silencing）、电压门控钾离子通道活性（voltage-gated potassium channel activity）等。如图7-A所示。KEGG通路富集分析结果显示主要与胰岛素分泌通路（insulin secretion）（图8）、钙信号通路（calcium signaling pathway）、cGMP-PKG信号通路（cGMP-PKG signaling pathway）等有关。如图7-B所示。 2.5 潜在中药预测与统计分析结果 将IVNGs提交至CTD（https://ctdbase.org/）数据库检索相关化合物，其中共86个IVNGs有对应的化合物，去重后得到以雌二醇、葡萄糖、白藜芦醇、鱼藤酮和维甲酸等为代表的1 183种化合物，并通过ITCM数据库（http://itcm.biotcm. net/）获取含有这些化合物的潜在中药，其中303种化合物有对应中药。将中药分组上传至古今医案云平台（V2.3.9）（https://www.yiankb.com/）并进行标准化和去重后共得到潜在中药784味，频次排名靠前的中药有栀子、桑螵蛸、螺旋藻、山楂叶、沙苑子、荞麦、广枣、肉苁蓉、蒲公英、鸡内金、薏苡仁、石斛、人参、大蓟、菊苣、槐花、蜂蜜、艾叶、柠檬、没药等，如表4所示。对前40味中药进行聚类分析，可以大致分为5大类：①大蓟、石斛、蒲公英、陈皮、鸡内金、桑螵蛸、螺旋藻、山楂叶、荞麦、薏苡仁、柠檬、沙苑子、肉苁蓉、鸡矢藤、栀子、桂皮；②菊苣、川乌；③蜂蜜、龙葵；④没药、灵芝、人参、党参、黄芪、白果、垂盆草、桑葚、广枣、金荞麦、乌梅、柴胡、高良姜、桑叶、艾叶、砂仁、麻黄、槐花；⑤鳖甲、阿胶。如图9所示，预测的中药四气以平性为主，占比24.47%，温性（24.10%）、寒性（20.27%）次之（图10-A）；五味以苦味为主，占比30.44%，甘味（25.86%）、辛味（22.01%）次之（图10-B）；归经以肝为主，其次为肺、脾、胃等（图10-C）；功效主要以清热为主，占比27.87%，祛湿（4.19%）及补虚（12.21%）次之（图10-D）。 对频次排名在前20的中药进行经典名方识别，结果显示主要是通过黄芪、炙甘草、人参、陈皮、柴胡和白术这6味高频中药识别，相似的经典名方有补中益气汤、升阳益胃汤、香砂六君子汤、完带汤和参苓白术散等（表5）。 2.6  中药有效成分和分子对接 使用TCMSP获取频次最高的栀子的关键成分，共筛选出符合条件的成分共9个，包括邻苯二甲酸二丁酯（dibutyl phthalate）、槲皮苷（quercetin）等，使用CB-Dock2工具平台（https://cadd.labshare. cn/cb-dock2/）将有效成分与部分基因进行分子对接，结合能在−4～−1 kcal/mol（1 kcal＝4.2 kJ）具有较弱的相互作用，−7～−4 kcal/mol具有中等强度相互作用，低于−7 kcal/mol则认为有较强相互作用。结果显示，苯二甲酸二丁酯与三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G2（ATP-binding cassette sub-family G member 2，ABCG2）对接，结合自由能估算值为−7.8 kcal/mol，空腔体积为4 065，中心坐标为（125, 125, 131），对接尺寸为（33, 29, 20）；槲皮苷与胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor, IGF1R）对接，结合自由能估算值为−6.5 kcal/mol，空腔体积为202，中心坐标为（48, 14, 75），对接尺寸为（21, 21, 21）；胆碱与染色质组装因子1亚基B（chromatin assembly factor 1 subunit B, CHAF1B）对接，结合自由能估算值为−9.8 kcal/mol，空腔体积为4 607，中心坐标为（16，36，−27），对接尺寸为（31，26，35），结合自由能估算值均低于−6.0 kcal/mol，表明核心中药的关键成分与关键靶点均有良好的结合能力，将分子对接结果进行展示，见图11。 3  讨论 “心肾相关”理论是中医核心理论之一，其思想根源可追溯至《周易》。该理论经历了漫长的历史发展：于先秦两汉时期初步萌芽，至唐宋时期基本成形，在金元时期得到进一步发展，于明清时期不断深化，直至近现代变得更为成熟和系统化。心与肾的关联至为深远，其关系的核心在于“心气植根于肾气”。心阳依赖肾阳的温煦鼓动，心阴亦需肾阴上承以涵养，心火须下温肾水，肾水亦须上济心火，方能维持“水火既济”的生理平衡。一旦此机制失调，则如《素问·刺禁论》所示：“心出于肾，邪僻之所生也”，与笔者推理出的观点具有异曲同工之处。本研究的MR分析结果表明，eGFR降低会显著增加CAD的发生风险。该因果关联结果稳健，进一步从遗传学角度佐证了CKD与CAD之间存在因果关系，也与中医理论中“心肾相关”的整体观念相一致。基于上述发现，CKD患者在临床管理中应高度重视其对心血管系统的影响，积极筛查和干预冠心病风险，从而实现对心肾共病的早期防控与综合治理。 3.1  eGFR引起CAD的因果关系 本研究采用MR方法探讨eGFR与CAD之间的因果关系，相较于传统的观察性研究，具有若干显著优势，能够为两者之间的因果推断提供更为可靠的证据。MR可以有效规避反向因果偏倚。观察性研究难以确定是肾功能下降导致了CAD风险增高，还是CAD继发了肾功能损伤。本研究中eGFR相关的SNP只会影响CAD风险，而不会被CAD所影响，从而清晰地确立了从暴露到结局的因果时序方向。此外，传统流行病学研究无法完全排除未知或测量不准确的混杂因素对结果的影响。在MR中，基因的分配在受精卵形成时是随机的，这一过程类似于随机对照试验中的随机分组，因此，本研究通过遗传变异得出的eGFR对CAD的因果效应估计，受传统混杂因素影响的可能性极低。利用高质量、大样本的GWAS汇总数据，这些数据来源于公开数据库，具有明确的样本信息和统一的质量控制流程。这不仅保证了分析的有效性，也确保了研究的可重复性。双样本数据均基于东亚人群的数据进行分析，使得出的结论更适用于东亚人群。样本人群性别包含男、女性，年龄段均为成年，所以本研究结论更适用于成年人。 3.2  eGFR引起CAD的机制 胰岛素分泌通路与CKD合并CAD之间关系的核心环节在于胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。IR被认为是连接高血压、糖尿病、冠心病和动脉粥样硬化等一系列代谢相关性共病的共同危险因素与核心病理生理基础[19]。杨光等[20]研究揭示了心血管与代谢危险因素在估计葡萄糖处置率（estimated glucose uptake rate，eGDR）与CKD发生关系中所起的中介作用。结果表明，在老年人群中，糖尿病和臂-踝脉搏波传导速度（brachial-ankle pulse wave velocity，aaPWV）是eGDR与CKD关联中的重要中介因子。这说明eGDR可能主要通过影响血糖状态和动脉血管硬化程度，间接促使CKD的发生风险上升。 近年来，多项研究指出三酰甘油-葡萄糖指数（triglyceride-glucose index，TyG index）是一项可靠、简便的IR评估指标[21]。该指数与高血糖、高血压、血脂异常及肥胖等心血管传统危险因素密切相关，并且与冠状动脉粥样硬化、冠脉狭窄及冠脉钙化的严重程度显著相关，这些病理改变均参与动脉粥样硬化的发展过程，与CAD的发生密切相关[22-25]。管晓阳[26]发现在CKD3-5期非透析人群中，TyG指数与CAD发生及冠脉狭窄严重程度密切相关，TyG指数升高是CAD发生及重度冠脉狭窄的独立相关因素。 钙离子通道在CKD合并CAD的病理过程中发挥着关键作用，其异常活动连接了这两种疾病的核心病理机制。慢性肾脏病患者常伴有矿物质代谢紊乱，如高磷血症，这种紊乱通过激活血管平滑肌细胞上的L型钙通道（电压门控钙通道的一种），导致钙离子内流增加。这一过程不仅驱动了血管钙化，还加剧了冠状动脉的硬化和顺应性下降，从而加重心肌缺血[27]。钙离子内流的增加促进了血管平滑肌细胞的钙化，导致冠状动脉硬化。这种钙化不仅使血管失去弹性，还可能引发冠脉痉挛，直接促进冠心病的进展[28]。 激活的cGMP-PKG通路主要发挥舒张血管、抗增生、抗纤维化和抗炎症来影响CKD合并CAD的进程。环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）是一种重要的第二信使，当第一个信使（如激素）在细胞外发出信号后，cGMP就在细胞内产生，并将这个信号传递和放大。cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，PKG）是本通路重要的酶。当cGMP激活PKG后，PKG会通过磷酸化来改变蛋白质的功能，从而最终导致细胞松弛，血管扩张；PKG还可以抑制促纤维化和增殖的信号通路，阻止成纤维细胞、血管平滑肌细胞等的过度增殖，从而保护心脏和肾脏，防止组织硬化，维持器官的正常功能[29]。在CKD患者中，该通路的异常可能导致微循环障碍，加重肾脏损伤；在CAD患者中，cGMP-PKG通路异常可能影响冠状动脉微循环，导致心肌缺血和CMD，尤其是在CKD合并CAD患者中更为显著[30]。研究显示，CKD患者的cGMP-PKG通路异常可能激活cGAS-STING通路，引发炎症和纤维化，进一步损害肾功能[31]。CKD和CAD常合并存在，两者共用炎症、纤维化和血管功能异常等病理机制，cGMP-PKG信号通路在这些机制中起关键作用[32]。eGFR通过多种通路加重CAD的发生与发展，本研究与既往研究结果高度一致说明了该方法的科学性与实用性，故可以通过这些通路并CKD合并CAD予以干预，改善疾病恶性循环。 现有研究中有多种本研究发现的中药可通过上述一种或多种机制联合干预疾病，Zhang等[33]发现栀子提取物京尼平苷能够通过激活胰高血糖素样肽-1受体，进而启动cAMP与Ca2+离子等细胞内信号通路，最终刺激胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，以达到改善心肾功能的效果。刘子菡等[34]黄芪通过协同调控钙信号、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）及丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等关键通路，调节免疫细胞的功能与活化，这一过程最终作用于心肾器官，从而改善其功能。有研究发现，没药甾酮通过抑制肠道菌群有害代谢物三甲胺（trimethylamine，TMA）、三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）的生成，并辅以其自身的抗氧化、抗炎和降脂特性，进而防治动脉粥样硬化和保护肾脏[35]。研究表明，陈皮提取物通过调控肠道菌群，降低其代谢产物TMAO的水平，并抑制后续的炎症反应，从而有效降低机体发生糖脂代谢紊乱的风险[36]。薏苡仁在降压、调脂、抗炎及抗氧化方面具有特殊疗效。其保护心血管的作用机制，与下调血管通透性、抑制过氧化物产生密切相关[37]。关于某些药物的药理作用与机制尚未有明确结论，本研究首次揭示了其对eGFR降低引起的CAD的有效性，尽管结论仍是初步的，但为后续验证性研究及作用机制的深入解析提供了关键的理论依据。 3.3  eGFR引起CAD的中药预测及方剂辨证分析 CKD在中医学中可归属于“关格”“癃闭”“肾风”“溺毒”“虚劳”“水肿”等疾病范畴。CAD属于“胸痹心痛”范畴，胸痹心痛病变部位聚焦心脉，发病根源却与肾紧密相连。《素问·五藏生成篇》明言：“心之合脉也……其主肾也”，揭示心主血脉的功能需赖肾精的滋涵。《景岳全书》亦云：“心本乎肾”，强调肾为五脏阴阳之根，肾中元气为“五脏之阳气非此不能发”。足少阴肾经“络心”之循行，更为心肾相交奠定了经络基础。肾气亏虚，一则生血乏源，如《灵枢·决气》所述“中焦受气取汁，变化而赤”之功受损；二则运血无力，如《素问·调经论》所云：“寒则泣不能流”，肾阳不足，温煦失司，寒凝血滞，终致瘀阻心脉，不通则痛。CKD之根源在于肾主水液功能衰竭，气化失常，如《素问·逆调论》所强调“肾者水脏，主津液”。水湿内停，聚而成浊，上凌于心，困遏心阳，进一步阻碍气血运行，加重心脉痹阻。此过程涉及三焦气化及肺脾肾三脏协调失常，正如《难经·六十六难》所言：“三焦者，原气之别使也，主通行三气”，三焦通道不利，则水浊弥漫。本病病机总属本虚标实，虚实夹杂。肾之阴阳精气亏虚为发病内在基础，是病之“本”；由此衍生之瘀血、湿浊、湿热等病理产物壅滞为标，是病之“标”。病变脏腑虽重心、肾，然与肝之疏泄、肺之通调、脾之运化、三焦之决渎功能失常皆密切相关，呈现出以“虚-瘀-湿-热-毒”为核心，多脏腑功能失调的动态演变过程。 本研究通过对高频潜在中药进行聚类分析，可大致将中药分为5类。第1类中药可健脾和胃、清热利湿、补益肝肾，使“清气上升，浊气下降”，兼顾补益。第2类中药可清热利湿、温经止痛，寒温并用，上下同治；第3类中药清热解毒、缓和药性，祛邪而不伤正；第4类中药可益气活血、疏肝清热、调和阴阳，恢复脏腑平衡；第5类中药滋阴养血、软坚散结、填补精髓，二味均为血肉有情之品，从本论治，填补肾精肝血。 研究统计结果显示，预测中药之四气以平性为主，温、寒次之，恰好对应本虚标实、上热下寒之证。中药五味以苦味为主，辛、甘次之，CKD与CAD根源皆与肾虚相关，并共同存在瘀血和湿浊的病理产物。辛、苦味药的配伍，正是针对这些关键环节。辛味药具有发散、行气、行血、温通的作用，用于化解瘀血、宣通气机、温化湿浊，辛平共用如《黄帝内经》所云：“辛以润之，开腠理，致津液，通气也。”苦味药具有清泻、燥湿、泻下、降逆的作用，如《药品化义》所言：“苦能直降，能泻火、能祛湿、能坚阴。”用于清热泻火、燥湿化浊、泻下毒邪。两者配伍，形成“辛开苦降”法，一辛一苦，一开一降，一温一寒，共同调畅气机，如《用药法象》所云：“辛能散结润燥，致津液，通气。”《素问·脏气法时论》又云：“肾苦燥，急食辛以润之，开腠理，致津液，通气也。”故可分消湿浊，活血化瘀，从而贯通心肾，缓解病痛。 归经以肝为主，其次为肺、脾、胃。肝、肺、脾、胃是人体气机和水液代谢的核心枢纽。通过调节这些枢纽的功能，可以间接地、缓解心肾共病。“心肾相交，以肝为枢”，因为肝主疏泄，调畅全身气机[38]。肝气郁结，则气机不畅，加重血瘀；肝气郁结，则不能疏泄脾土，导致脾胃运化失常，水湿内停。湿浊蕴结日久，即成溺毒，加重心肾共病。肝藏血，肾藏精，精血互生。本病日久，肾精亏虚加重肝血不足，子盗母气，加重心悸，肾阴亏虚，不能涵养肝木，会导致肝阳上亢或肝风内动，扰动心神，故用归肝经的药物，心肾同治。肺气壅塞，则水道不通，水液直趋而下，宣降肺气可“提壶揭盖”，“心肾相交，以脾为媒”，脾虚不运，则水湿内停，化为湿浊，故健脾祛湿药，旺盛气血生化，既能养心通脉，又能培土制水，补后天以养先天之肾[39]。故不治心而心自安，不治肾而肾自益，抓枢纽而全局活。 对频率出现前40味的中药进行功效分析，发现治疗本虚证可，扶正固本则用人参、黄芪、灵芝等补气，阿胶、鳖甲等滋阴养血，沙苑子、肉苁蓉补肾填精；祛邪治标则用栀子、蒲公英清热对应热证、没药、山楂叶活血治疗瘀血证、薏苡仁、菊苣利湿治疗湿浊证、鸡内金化坚消食等，消“湿、浊、瘀、热”等病理产物；桑螵蛸、乌梅、白果收敛固涩，防止精微物质过度流失；使用柴胡疏肝、陈皮理脾、麻黄宣肺，调畅气机，使全身气血水火通路畅通；用蜂蜜调和药性。相似经典名方识别前5个为以下方剂：参苓白术散是健脾渗湿的基础方，本病患者脾虚不能运化水湿，导致湿浊内停，本方通过健脾渗湿，从源头减少湿浊；脾虚不能固摄精微物质，导致蛋白尿，本方健脾固摄，有助于减少蛋白流失；通过健脾间接益肺，有助于水液代谢，减轻心肾负担。香砂六君子汤既能健脾又能行气，消除胀满，恢复中焦气机升降，健脾燥湿。补中益气汤针对“大气下陷”，升提中气有助于水液代谢，辅助消除水肿。完带汤针对肝脾不和，湿浊下注，调和肝脾、升清降浊。升阳益胃汤健脾益胃，升阳除湿，兼清湿热，强健脾胃，运化水谷，化生气血，上养心、下滋肾，后天滋养先天，脾土制水，水液得运，溺毒得减。 3.4  局限与展望 预测的方法为了便于研究，将中药复方拆解到单一化合物层面，再研究这个化合物与某个特定靶点的相互作用。本预测模型的基础是现代医学的疾病分子靶点，而中医临床用药的前提是“证”。中医临床使用的是饮片配伍组成的复方，其疗效是先通过精准的辨证后，根据“君、臣、佐、使”的配伍原则，后予以施治，相当于协同作用于多个靶点而产生的整体效应。此外，一味中药就含有成千上万种成分，一个复方更是复杂，通过微弱的、并行的方式影响多个生物网络，从而调节人体功能，但中药经过炮制后，化学成分会发生变化，如增效、减毒、产生新成分等，而数据库信息多基于生药材，很难涵盖所有这些变化后的成分信息。预测模型找到的“活性成分”可能在肠道被菌群代谢，或被肝脏首过效应分解，或无法被吸收进入血液。真正起效的可能是其代谢产物，而非最初预测的那个成分，数据库关于药物代谢的信息远不完善。 尽管存在偏差，但基因和数据库预测并非无用，为解释中药为何有效提供现代化的、可能的作用机制和分子层面的假说；帮助研究者从海量成分中快速筛选出最有可能的活性分子进行后续深入验证，大大节省研发成本和时间；通过分析成分-靶点-通路网络，可能发现中药治疗其他疾病的新潜力。未来的MR分析应尝试纳入证候的生物学基础利用系统生物学方法定义中医证型的分子特征，再以此作为MR的暴露或结局，从而筛选出与证有因果关系的靶点。在此基础上进行中药预测，将使研究更符合中医理论逻辑。此外，还可以超越单一的活性成分，转向研究由配伍形成的、相对稳定的成分簇。将复方中结构相似或药效协同的化合物群作为一个整体单元，构建“成分簇-多靶点-通路”的动态网络，更真实地模拟复方的协同作用机制。未来研究仍应大力整合代谢组学和宏基因组学技术。通过分析服用对应方剂后患者血液、尿液中的代谢产物谱，以及肠道菌群的结构变化，逆向追踪真正起效的体内直接作用物质，并据此修正和优化虚拟预测的数据库。 4  结论 预测结果是对中药机制的“一种可能性的解释”，而非“最终的临床结论”。它是连接传统中医经验和现代科学验证的重要桥梁，但不能脱离临床，应将预测与实证相结合。本研究得到中医经典的启发，应用较为前沿的方法预测治疗心肾共病的中药，为临床治疗本病带来了新的思路，但仍需要实验验证及临床疗效证实本研究的实用价值。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：邹钰煊，柳诗意，李海涛．基于“见肾之病，知肾传心”探讨估算肾小球滤过率与冠状动脉性疾病的因果关联及干预中药预测  [J]. 中草药, 2025, 56(23): 8669-8684. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源：中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235