A Phase II Randomized Controlled Trial for the Addition of Chloroquine, an Autophagy Inhibitor, to Concurrent Chemoradiation for Newly Diagnosed Glioblastoma

Glioblastomas (GBM) are the most common type of primary brain tumors with an annual incidence of approximately 500 patients in the Netherlands. Despite extensive treatment including a resection, radiation therapy and chemotherapy, the median overall survival is only 14.6 months.
Epidermal growth factor receptor (EGFR) amplification or mutation is regularly observed in GBM and is thought to be a major contributor to resistance to radiotherapy and chemotherapy. The most common EGFR mutation in GBM (EGFRvIII) is present in 30-50% of GBM.
Previously MAASTRO lab has shown that expression of EGFRvIII provides GBM cells with a survival advantage when exposed to stress factors such as hypoxia and nutrient deprivation. These metabolic stress factors activate a lysosomal degradation pathway, known as autophagy. Inhibition of autophagy sensitizes cells to hypoxia, reduces the viable hypoxic fraction in tumors with > 40% and subsequently sensitizes these tumors to irradiation.
Chloroquine (CQ) is a potent autophagy blocker and is the most widely investigated substance in this context. Previously, the effect of CQ has been demonstrated in a small randomized controlled trial in GBM treated with radiotherapy and carmustine. Although not statistically significantly different, the rate of death over time was approximately half as large in patients receiving CQ as in patients receiving placebo. The intracellular effects of CQ are dose-dependent. Therefore, the authors suggest an increase in daily dose of CQ may be necessary. Furthermore, the combination of CQ with TMZ may induce more damage to the neoplastic cells.
In the phase I part of this trial the recommended dose of CQ in combination with radiotherapy and temozolomide will be tested. In the phase II part of the trial patients with a histologically confirmed GBM will be randomized between standard treatment consisting of concurrent radiotherapy with temozolomide and adjuvant temozolomide (arm A) and standard treatment plus CQ (arm B).

开始日期2023-11-10

申办/合作机构

Maastro

TCTR20211222005 / Not yet recruitingN/AIIT

Detection of Chloroquine or Hydroxychloroquine Retinopathy by Visual Field 10-2 VS Visual Field 24-2 Combined with Retinal Imaging in Chiang Mai University Hospital

开始日期2022-01-04

申办/合作机构

Chiang Mai University

IRCT20210513051276N1 / Recruiting临床2期IIT

Clinical trial of Comparison of the efficacy and safety of finasteride and hydroxy chloroquine on frontal fibrosing severity index in patients with frontal fibrosing alopecia

开始日期2021-06-21

申办/合作机构

Isfahan University of Medical Sciences

100 项与盐酸氯喹相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与盐酸氯喹相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与盐酸氯喹相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

17,949

项与盐酸氯喹相关的文献（医药）

2024-07-01·The Annals of pharmacotherapy

Hydroxychloroquine-Chloroquine, QT-Prolongation, and Major Adverse Cardiac Events: A Meta-analysis and Scoping Review

Review

作者: Lohit, Simran ; Matos Silva, Jessyca ; Garcia, Michael Cristian ; Schneider, Tyler ; Holbrook, Anne ; Tsang, Kai La ; Mbuagbaw, Lawrence ; Deng, Jiawen

Objectives::

We aimed to evaluate the high-quality literature on the frequency and nature of major adverse cardiac events (MACE) associated with either hydroxychloroquine (HCQ) or chloroquine (CQ).

Data sources::

We searched Medline, Embase, International Pharmaceutical Abstracts, and Cochrane Central from 1996 onward using search strategies created in collaboration with medical science librarians.

Study selection and data extraction::

Randomized controlled trials (RCTs) published in English language from January 1996 to September 2022, involving adult patients at least 18 years of age, were selected. Outcomes of interest were death, arrhythmias, syncope, and seizures. Random-effects meta-analyses were performed with a Treatment Arm Continuity Correction for single and double zero event studies.

Data synthesis::

By study drug, there were 31 HCQ RCTs (n = 6677), 9 CQ RCTs (n = 622), and 1 combined HCQ-CQ trial (n = 105). Mortality was the most commonly reported MACE at 220 of 255 events (86.3%), with no reports of torsades de pointes or sudden cardiac death. There was no increased risk of MACE with exposure to HCQ-CQ compared with control (risk ratio [RR] = 0.90, 95% CI = 0.69-1.17, I2 = 0%).

Relevance to patient care and clinical practice::

These findings have important implications with respect to patient reassurance and updated guidance for prescribing practices of these medications.

Conclusions::

Despite listing as QT-prolonging meds, HCQ-CQ did not increase the risk of MACE.

2024-05-03·Autophagy

Autophagy activates EGR1 via MAPK/ERK to induce FGF2 in renal tubular cells for fibroblast activation and fibrosis during maladaptive kidney repair

Article

作者: Zhang, Ming ; Manicassamy, Santhakumar ; Dong, Zheng ; Li, Honglin ; Chen, Jian-Kang ; Livingston, Man J ; Kwon, Sang-Ho

Macroautophagy/autophagy contributes to maladaptive kidney repair by inducing pro-fibrotic factors such as FGF2 (fibroblast growth factor 2), but the underlying mechanism remains elusive. Here, we show that EGR1 (early growth response 1) was induced in injured proximal tubules after ischemic acute kidney injury (AKI) and this induction was suppressed by autophagy deficiency in inducible, renal tubule-specific atg7 (autophagy related 7) knockout (iRT-atg7 KO) mice. In cultured proximal tubular cells, TGFB1 (transforming growth factor beta 1) induced EGR1 and this induction was also autophagy dependent. Egr1 knockdown in tubular cells reduced FGF2 expression during TGFB1 treatment, leading to less FGF2 secretion and decreased paracrine effects on fibroblasts. ChIP assay detected an increased binding of EGR1 to the Fgf2 gene promoter in TGFB1-treated tubular cells. Both Fgf2 and Egr1 transcription was inhibited by FGF2 neutralizing antibody, suggesting a positive feedback for EGR1-mediated FGF2 autoregulation. This feedback was confirmed using fgf2-deficient tubular cells and fgf2-deficient mice. Upstream of EGR1, autophagy deficiency in mice suppressed MAPK/ERK (mitogen-activated protein kinase) activation in post-ischemic renal tubules. This inhibition correlated with SQSTM1/p62 (sequestosome 1) aggregation and its sequestration of MAPK/ERK. SQSTM1/p62 interacted with MAPK/ERK and blocked its activation during TGFB1 treatment in autophagy-deficient tubular cells. Inhibition of MAPK/ERK suppressed EGR1 and FGF2 expression in maladaptive tubules, leading to the amelioration of renal fibrosis and improvement of renal function. These results suggest that autophagy activates MAPK/ERK in renal tubular cells, which induces EGR1 to transactivate FGF2. FGF2 is then secreted into the interstitium to stimulate fibroblasts for fibrogenesis.Abbreviation: 3-MA: 3-methyladenine; ACTA2/α-SMA: actin alpha 2, smooth muscle, aorta; ACTB/β-actin: actin, beta; AKI: acute kidney injury; aa: amino acid; ATG/Atg: autophagy related; BUN: blood urea nitrogen; ChIP: chromatin immunoprecipitation; CKD: chronic kidney disease; CM: conditioned medium; COL1A1: collagen, type I, alpha 1; COL4A1: collagen, type IV, alpha 1; CQ: chloroquine; DBA: dolichos biflorus agglutinin; EGR1: early growth response 1; ELK1: ELK1, member of ETS oncogene family; FGF2: fibroblast growth factor 2; FN1: fibronectin 1; GAPDH: glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase; HAVCR1/KIM-1: hepatitis A virus cellular receptor 1; IP: immunoprecipitation; LIR: LC3-interacting region; MAP1LC3B/LC3B: microtubule-associated protein 1 light chain 3 beta; MAP2K/MEK: mitogen-activated protein kinase kinase; MAPK: mitogen-activated protein kinase; NFKB: nuclear factor kappa B; PB1: Phox and Bem1; PFT: pifithrin α; PPIB/cyclophilin B: peptidylprolyl isomerase B; RT-qPCR: real time-quantitative PCR; SQSTM1/p62: sequestosome 1; TGFB1/TGF-β1: transforming growth factor beta 1; VIM: vimentin.

2024-05-03·Autophagy

TRIM22 facilitates autophagosome-lysosome fusion by mediating the association of GABARAPs and PLEKHM1

Article

作者: Jung, Soon-Young ; Kim, Sun Kyeon ; Lee, Seongju ; Chang, Jaerak ; Park, Hyungsun ; Lee, Myung Shin ; Heo, Hansol ; Kim, Juyeong ; Kim, Jongyoon

Tripartite motif (TRIM) proteins are a large family of E3 ubiquitin ligases implicated in antiviral defense systems, tumorigenesis, and protein quality control. TRIM proteins contribute to protein quality control by regulating the ubiquitin-proteasome system, endoplasmic reticulum-associated degradation, and macroautophagy/autophagy. However, the detailed mechanisms through which various TRIM proteins regulate downstream events have not yet been fully elucidated. Herein, we identified a novel function of TRIM22 in the regulation of autophagy. TRIM22 promotes autophagosome-lysosome fusion by mediating the association of GABARAP family proteins with PLEKHM1, thereby inducing the autophagic clearance of protein aggregates, independent of its E3 ubiquitin ligase activity. Furthermore, a TRIM22 variant associated with early-onset familial Alzheimer disease interferes with autophagosome-lysosome fusion and autophagic clearance. These findings suggest TRIM22 as a critical autophagic regulator that orchestrates autophagosome-lysosome fusion by scaffolding autophagy-related proteins, thus representing a potential therapeutic target in neurodegenerative diseases.Abbreviations: AD: Alzheimer disease; ADAOO: AD age of onset; AICD: APP intracellular domain; APP: amyloid beta precursor protein; BSA: bovine serum albumin; cDNAs: complementary DNAs; CQ: chloroquine; CTF: carboxyl-terminal fragment; EBSS: Earle's balanced salt solution; GABARAP: GABA type A receptor-associated protein; GST: glutathione S-transferase; HA: hemagglutinin; HOPS: homotypic fusion and protein sorting; IFN: interferon; IL1A/IL-1α: interleukin 1 alpha; KO: knockout; MTORC1: mechanistic target of rapamycin kinase complex 1; NFKBIA/IκBα: NFKB inhibitor alpha; NFE2L2/NRF2: NFE2 like bZIP transcription factor; PBS: phosphate-buffered saline; PI3K: class I phosphoinositide 3-kinase; PLA: proximity ligation assay; PLEKHM1: pleckstrin homology and RUN domain containing M1; PSEN1: presenilin 1; SEM: standard errors of the means; SNAREs: soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptors; SNCA: synuclein alpha; SNP: single nucleotide polymorphism; TBS: tris-buffered saline; TNF/TNF-α: tumor necrosis factor; TRIM: tripartite motif; ULK1: unc-51 like autophagy activating kinase 1; WT: wild-type.

项与盐酸氯喹相关的新闻（医药）

2024-09-04

·今日头条

突破性研究！复旦大学合作发文：“自噬”在胃癌治疗中的关键作用

【导读】 CLDN18.2 在消化系统肿瘤中过度表达，因此成为抗体药物偶联物（ADCs）的理想药物靶点。尽管有许多靶向CLDN18.2的ADCs正在进行临床试验，但其不明确的潜在机制阻碍了这些药物的进一步应用。 9月3日，复旦大学与海军军医大学（第二军医大学）研究人员合作在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“Enhancing antitumor efficacy of CLDN18.2-directed antibody-drug conjugates through autophagy inhibition in gastric cancer”，本研究中，研究人员使用了一种由抗CLDN18.2单克隆抗体和微管抑制剂MMAE组成的ADC（抗体偶联药物），它通过在CLDN18.2阳性胃癌细胞中切割caspase-9/PARP蛋白来诱导剂量依赖性的细胞凋亡。值得注意的是，在αCLDN18.2-MMAE治疗期间，自噬被显著激活，表现为自噬体的积累、自噬标志物LC3从I型转化为II型以及完全的自噬流。通过抑制自噬剂LY294002显著增强了αCLDN18.2-MMAE诱导的细胞毒性和由caspase介导的细胞凋亡，表明自噬在CLDN18.2靶向ADC治疗的胃癌细胞中具有细胞保护作用。将自噬抑制剂与αCLDN18.2-MMAE联合使用显著增强了其体内抗肿瘤效果。此外，在αCLDN18.2-MMAE处理的胃癌细胞中，还证明了Akt/mTOR通路的失活参与了自噬的启动。总之，本研究对CLDN18.2靶向的ADC机制进行了突破性的研究，重点强调了自噬在其中的关键作用，为通过将CLDN18.2靶向ADC与自噬抑制剂相结合来治疗胃癌提供了新的见解。 https://www.nature.com/articles/s41420-024-02167-0 背景知识 01 胃癌是消化系统最常见的癌症之一。由于其隐匿的症状和不足的筛查系统，患者通常在无法进行手术切除的晚期才被诊断出来。以铂类和氟尿嘧啶为基础的化疗是晚期和转移性胃癌的主要治疗手段。然而，它面临着耐药性和不良反应等挑战，导致总体生存期平均约为12个月。因此，迫切需要探索新的治疗方法。自噬是真核细胞中的一种关键的细胞内降解过程，负责清除衰老的蛋白质和功能异常的细胞器，从而维持细胞的稳态。在癌症治疗中，自噬的作用是多方面的，取决于肿瘤的类型和肿瘤发生的阶段。一方面，自噬作为一种肿瘤抑制机制，通过消除整合细胞成分来发挥作用。另一方面，它表现出一种细胞保护作用，促进癌细胞在缺氧和营养匮乏等恶劣微环境中生存和适应。一些研究表明，用于癌症治疗的药物，如天冬酰胺酶、信号调节蛋白α-Fc和顺铂，可以诱导自噬。将自噬抑制剂与某些抗肿瘤药物的联合疗法可以显著增强其疗效。在非小细胞肺癌模型中，自噬抑制剂氯喹显著增强了厄洛替尼抑制肿瘤生长和抑制JAK2/STAT3/VEGFA通路的作用。然而，目前尚不清楚自噬是否及如何影响靶向CLDN18.2的胃癌ADC疗法，因此需要进一步的研究。 αCLDN18.2-MMAE对CLDN18.2阳性胃癌细胞显示出显著的抗肿瘤效果 02 为了评估αCLDN18.2-MMAE在体外的选择性细胞毒性，研究人员筛选出了CLDN18.2阳性的胃癌细胞系（SNU-601和MKN45-CLDN18.2）以及CLDN18.2阴性的MKN45和CLDN18.2阴性的人正常胃黏膜上皮细胞系GES-1。αCLDN18.2-MMAE对MKN45-CLDN18.2和SNU-601细胞显示出剂量依赖性的细胞毒性，在4μg/mL药物浓度下，48小时后细胞存活率分别降至约50%和66%。相比之下，对MKN45和GES-1细胞的细胞毒性极低，表明其对靶细胞具有特异性。接下来，研究人员评估了αCLDN18.2-MMAE的体内抗肿瘤效果。研究人员将MKN45-CLDN18.2细胞植入NCG小鼠建立皮下异种移植模型。随后，将小鼠随机分配至对照组、αCLDN18.2-MMAE（2mg/kg）组和顺铂（5mg/kg）组，定期测量肿瘤体积。与对照组相比，接受αCLDN18.2-MMAE治疗的小鼠肿瘤体积显著减小，其治疗效果优于仅接受顺铂治疗的阳性对照组。H&E染色显示，用αCLDN18.2-MMAE处理的肿瘤组织中出现了更多的坏死现象。这些发现表明，αCLDN18.2-MMAE在体外和体内对CLDN18.2阳性胃癌细胞具有强大的细胞毒性。抑制自噬可增强αCLDN18.2-MMAE在CLDN18.2阳性胃癌细胞中引起的细胞毒性和细胞凋亡 03 鉴于自噬在肿瘤进展中的双重作用，研究人员旨在研究是否抑制自噬能增强αCLDN18.2-MMAE的疗效。与单独使用αCLDN18.2-MMAE相比，联合使用自噬抑制剂LY294002导致LC3-II蛋白表达显著降低，SQSTM1蛋白表达显著升高，表明有效抑制了自噬。如图1B和D所示，αCLDN18.2-MMAE与自噬抑制剂LY294002的联合使用显著增强了其对MKN45-CLDN18.2和SNU-601细胞的细胞毒性。同样，与其他自噬抑制剂如氯喹、3-MA和羟氯喹联合使用也显著增强了αCLDN18.2-MMAE对这些细胞的细胞毒性。此外，流式细胞术结果显示，联合治疗组中αCLDN18.2-MMAE诱导的MKN45-CLDN18.2和SNU-601细胞的凋亡显著增加。同样，联合治疗增加了PARP和caspase-9的裂解。因此，抑制αCLDN18.2-MMAE诱导的自噬导致MKN45-CLDN18.2和SNU-601细胞的凋亡显著增加。这些发现揭示了αCLDN18.2-MMAE治疗的胃癌细胞中的自噬保护作用。与αCLDN18.2-MMAE单独治疗相比，将自噬抑制剂与之联合治疗可能代表一种更好的消除胃癌细胞的方法。图1：抑制自噬可增强αCLDN18.2-MMAE在CLDN18.2阳性胃癌细胞中引起的细胞毒性和细胞凋亡研究小结 04 总之，本研究证明了αCLDN18.2-MMAE对CLDN18.2阳性胃癌的抗肿瘤效果。更重要的是，研究人员首次报道了CLDN18.2靶向ADC在胃癌治疗中诱导细胞保护性自噬，涉及Akt/mTOR信号通路。本研究发现为CLDN18.2靶向ADC与自噬抑制剂联合应用以提高CLDN18.2阳性胃癌治疗效果提供了理论支持和实验证据。【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41420-024-02167-0 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 上海｜09月11日 ▶ 微驭万物-单细胞空间组学技术前沿与临床应用研讨会 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会点击对应文字查看详情

抗体药物偶联物

2024-08-23

·精准药物

【JMC】基于不同氨基酸的新型PROTAC靶向降解致癌激酶，对非小细胞肺癌有效

大家好，今天为大家介绍的是最近在Journal of Medicinal Chemistry上报道的一篇标题为“Distinct Amino Acid-Based PROTACs Target Oncogenic Kinases for Degradation in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)” 的文章。该文的通讯作者是南方科技大学医学院生物化学系的Rao Hai教授和中国科学院深圳先进技术研究院的Fang Lijing研究员。本文开发了一种单个氨基酸作为E3连接酶配体的PROTAC模型，能够变换不同的配体结构来靶向NSCLC中的一些致癌激酶如EML4-ALK和各种突变形式的EGFR。靶向蛋白质降解技术在近20年间的发展过程中已经变成了降低抑制剂类药物耐药性、提升效率的强大治疗手段。蛋白质水解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras, PROTAC）是其中的代表技术之一，通过招募细胞内的E3泛素连接酶来使其对靶标蛋白特异性泛素化，诱导蛋白酶体系统的降解过程。然而，细胞内有近600种E3泛素连接酶，现在被用来作为PROTAC靶标的绝大多数集中于VHL（~30 %）和CRBN（~60 %）上，绝大多数E3泛素连接酶因为其降解信号未被详细定义而无法使用。由于VHL和CRBN在组织和细胞分布层面的特异性，以及CRBN配体分子可能存在的致畸作用，都影响了基于这两个E3连接酶PROTAC的进一步应用。而且，较大的分子量也降低了绝大多数PROTAC的溶解性和生物利用度。因此，PROTAC的设计和应用范围仍然有较大的改进空间。在细胞复杂的纠错途径中，N端规则途径是特殊的一类蛋白降解机制。它通过识别短寿命蛋白质的N端残基来发挥作用。当一些特殊的氨基酸如碱性（R、H、K）和疏水（L、I、F、W、Y）氨基酸由于蛋白质的不稳定性而被水解暴露于N端时，便能够作为E3泛素连接酶UBR家族的底物而被识别。最近的研究中还发现了其他残基作为N端残基的降解机制，如N端的G残基能够被CRL2连接酶识别，而N端的P残基能够被GID4泛素连接酶识别。此前已经有一些例子使用这种N末端残基识别机制来制造新的蛋白降解剂，是一种有前景的蛋白质降解手段。 EML4-ALK和EGFR的突变是引起NSCLC的关键致癌因素，一些酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）类药物如吉非替尼和布加替尼可以短时间内抑制其活性，但会因为需要持续结合而容易产生耐药性。在本文中，作者团队开发了基于TKIs和N末端降解机制的PROTAC，命名为AATac。将三种氨基酸（Pro、Gly和Lys）添加到布加替尼类似物（BA）的另一端，构成了可以降解EML4-ALK和EGFR突变体的降解子，能够有效抑制细胞生长，促进细胞凋亡。（图1）图1. 本文中设计的所有AATacs的化学结构。首先，作者测试了图1中设计出的几种AATac分子降解EML4-ALK和EGFR的活性。在H1975和H3122两种细胞系上观察到长度为3个OEG重复单元的连接子具有最好的降解效果，并将氨基酸残基从Pro替换为Gly和Lys，同样能够降解EML4-ALK和EGFR。而以Orn作为末端的AATac则无法降解。定量蛋白质组学也观察到细胞中的其他蛋白几乎不受影响，证明了AATac作用的特异性。（图2）图2. AATacs能够诱导EML4-ALK和EGFR L858R/T790M突变体的降解。随后，作者团队进一步研究了AATac的降解效率。他们在H1975和H3122细胞系上进行了浓度梯度和时间梯度的降解实验。能够观察到在这两个细胞系上AATac能够以浓度和时间依赖的方式降解EML4-ALK和EGFR L858R/T790M，有着较低的DC50值和较高的降解效率，其中，以Pro构成的AATac效率最佳。AATac也有显著的抑制癌细胞增殖的能力，Pro-PEG3-BA对正常细胞HEK293T的毒性较低，即使在较高浓度下也不会明显抑制细胞生长。（图3）图3. AATacs以时间和浓度依赖性的方式降解ALK和EGFR突变体，Pro-PEG3-BA有最佳的降解效率。接下来，作者团队研究了AATac诱导EML4-ALK或EGFR降解的机制。蛋白酶体抑制剂MG132可以很好地抑制AATac的降解活性，而溶酶体抑制剂氯喹则不能。此外，在细胞中用干扰RNA抑制CRL2和GID4蛋白的表达会限制AATac的降解效果。而且在处理一段时间后脱除药物分子，AATac相比于BA这类TKIs有着更强效持久的磷酸化抑制效果。这些结果都说明AATac通过蛋白酶体途径有效降低EML4-ALK和EGFR突变体水平，并且具有持久的抑制作用，与传统TKIs相比，展现出了在非小细胞肺癌治疗中的潜力。对这两种NSCLC细胞的细胞周期研究可以发现，AATac可以将细胞周期阻滞在G1期，大幅延缓细胞的复制和增殖。流式细胞染色结果也表明，AATac可以诱导细胞的凋亡，有着抑制肿瘤增长的潜力。（图4，图5）图4. AATac通过蛋白酶体途径介导EML4-ALK或EGFR突变体的降解，并能够实现更长效的抑制。图5. AATac能够诱导癌细胞凋亡并将细胞周期限制在G1期从而抑制细胞的复制和增殖。最后，作者团队在体内研究了Pro-PEG3-BA在体内的药代动力学研究和药效学评价。在小鼠模型上通过腹腔注射和静脉注射的方式给药后，Pro-PEG3-BA显示出较好的药代动力学特性，并且能够在肿瘤组织中诱导相应靶标蛋白的降解。说明AATac有着作为潜在抗肿瘤药物在体内实现治疗效果的潜力。（图6）图6. Pro-PEG3-BA降解剂的体内药代动力学（PK）和蛋白降解效果研究。综上所述，本文开发了一种基于单一氨基酸残基的蛋白降解剂。能够在蛋白质降解N端规则的基础上，引入Pro、Gly和Lys残基作为E3连接酶招募残基，诱导EML4-ALK和EGFR突变体的降解。这种AATac拓展了PROTAC的降解范式，拓展了其适用范围，并且体现出了良好的体内治疗效果，有着成为新一代NSCLC治疗药物的潜力。作者：DYH 审校：ZXY DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00208 Link: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00208 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体AACR会议

2024-06-16

·AIDD Pro

【第一百三十一期】AI+药物研发领域一周资讯

前言 AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2024年6月14日【图注意网络】J. Chem. Theory Comput. | 推进力场参数化：一种有向图注意网络方法2024年6月13日【药物发现】ACS Omega | 选定抗生素的药物再利用：癌症药物发现的一种新兴方法2024年6月13日【酶抑制剂】J. Med. Chem. | 含有芳基羧酸片段的1,2,4-恶二唑衍生物作为沙贝病毒木瓜蛋白酶样抑制剂的设计、合成和生物学评价2024年6月13日【化学空间】J. Chem. Inf. Model. | 隐式化学空间中的进化多目标分子优化2024年6月12日【强化学习】J. Med. Chem. | 基于强化学习模型的综合可行导联分子从头设计：人工智能辅助发现靶向CXCR4的抗IBD导联2024年6月12日【SARS-CoV-2】ACS Chem. Biol. | SARS-CoV-2 Mpro的高分辨率底物特异性分析与SARS-CoV Mpro的比较具体信息，请滑动下方文字 1.【图注意网络】力场(FFs)是一种成熟的模拟大型复杂分子系统的工具。然而，参数化FFs是一项具有挑战性且耗时的任务，它依赖于经验启发法、实验数据和计算数据。最近的努力旨在使用预先存在的数据库和动态从头算数据自动分配FF参数。在这项研究中，我们提出了一个基于图的力场(GB-FFs)模型，直接从化学环境中推导出广义琥珀力场(GAFF)的参数，并研究了功能形式的影响。我们的端到端参数化方法通过聚集定向分子图中的基本信息来预测参数，消除了对专家定义程序的需要，并提高了GAFF在更广泛的分子复合物中的准确性和可移植性。仿真结果与原GAFF参数化进行了比较。实际上，我们的研究结果表明，该模型的可转移性得到了改善，表明其在模拟分子间和扭转相互作用方面的准确性得到了提高，同时溶剂化自由能也得到了改善。本文提出的优化方法完全适用于其他非极化ff和极化ff。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.3c01421 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.3c01421 2.【药物发现】药物再利用是一种研究先前批准的药物的新治疗应用的方法。这种对“旧”药物进行再利用的方法现在非常有效，易于安排，具有成本效益，并且在治疗包括癌症在内的各种疾病方面几乎没有失败的风险。药物再利用是目前癌症治疗的一个重要研究课题。这是一种探索现有药物的最新治疗应用的方法。从理论上讲，与创造新分子实体的公认挑战相比，重新利用策略具有各种优势，包括更快、更安全、更容易、更便宜。在现实世界中，一些药物已经被重新利用，包括阿司匹林、二甲双胍和氯喹。然而，医生和科学家在重新利用药物时面临着许多挑战，比如大多数药物不具有成本效益，而且对细菌有抗药性。因此，这篇综述的目的是收集有关重新利用药物的信息，使其更具成本效益，使细菌更难抵抗。癌症患者更容易受到细菌感染。由于他们的免疫系统较弱，抗生素有助于保护他们免受各种传染病的侵害。虽然抗生素不是免疫增强剂，但它们确实通过杀死细菌和减缓癌细胞的生长而有益于防御系统。它们的使用也增加了治疗效果，并有助于避免复发。近年来，由于真核生物的原核基因组和线粒体DNA之间的进化关系，抗生素已被重新用作有效的抗癌药物。抗癌抗生素通过干扰癌细胞的DNA和阻断启动子的生长来阻止癌细胞的生长，包括蒽环类药物、柔红霉素、表柔红霉素、米托蒽醌、阿霉素和伊达柔红霉素，这是另一种经fda批准用于治疗癌症的抗生素。根据内共生假说，原核生物和真核生物被认为具有进化关系。因此，在这项研究中，我们正试图探索治疗疾病(包括癌症)所必需的抗生素，帮助人们减少与各种感染相关的死亡，并大幅延长人们的预期寿命和生活质量。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c00617 DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c00617 3.【酶抑制剂】木瓜蛋白酶(PLpro)因其在SARS-CoV-2生命周期中的关键作用而成为一个有希望的治疗靶点。基于SARS-CoV-2 PLpro-GRL0617配合物结构，通过成环策略设计合成了一系列1,2,4-恶二唑衍生物。系统构效关系研究表明，在GRL0617中引入恶二唑和芳基羧酸基团增强了GRL0617对PLpro的酶抑制活性、亲和力和去泛素化能力。1,2,4- oxadiazole化合物13f和26r具有PLpro抑制活性(IC50分别为1.8和1.0 μM)和抗病毒活性(EC50分别为5.4和4.3 μM)，在小鼠体内具有良好的代谢稳定性(t1/2 > 93.2 min)和较高的血浆暴露量(AUC0-t分别为17,380.08和24,289.76 ng·h/mL)。特别是化合物26r具有39.1%的中等口服生物利用度和较强的抗病毒活性，值得进一步的体内研究。我们的发现为发现靶向PLpro的抗病毒药物提供了新的见解。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00534 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00534 4.【化学空间】优化技术在推进药物开发中发挥着关键作用，作为许多生成方法的基础，可以有效地设计从现有先导化合物衍生的优化分子。然而，现有的方法在生成同时优化多种药物性质的多样化、新颖和高性质的分子时经常遇到困难。为了克服这个瓶颈，我们提出了一个多目标分子优化框架(MOMO)。MOMO在分子序列水平上采用了一种特别设计的基于帕累托的多属性评估策略来指导隐式化学空间中的进化搜索。通过对MOMO与五种最先进的方法在两个基准多性质分子优化任务中的比较分析表明，MOMO在多样性、新颖性和优化性质方面明显优于它们。MOMO在药物发现中的实际适用性也在现实世界发现问题中的四个具有挑战性的任务中得到了验证。这些结果表明，MOMO可以为解决具有多种性质的分子优化问题提供一个有用的工具。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.4c00031 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.4c00031 5.【强化学习】人工智能(AI)从头分子生成为药物发现提供了新结构的线索。然而，所生成分子的靶亲和力和可合成性对人工智能技术的成功应用提出了关键挑战。因此，我们开发了一种先进的强化学习模型，以弥合从头分子生成理论与药物发现实际方面之间的差距。该模型以化学反应模板和市售积木为起点，采用正向反应预测生成分子，同时进行实时对接和药物相似度预测，确保可合成性和药物相似度。我们应用该模型设计了靶向炎症相关受体CXCR4的活性分子，并根据ai提出的合成路线成功制备了活性分子。在随后的体外和体内实验中，一些分子表现出有效的抗cxcr4和抗炎活性。表现最好的化合物XVI缓解了炎症性肠病的相关症状，并表现出合理的药代动力学特性。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00184 DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00184 6.【SARS-CoV-2】来自COVID-19的SARS-CoV-2 Mpro蛋白酶在病毒成熟过程中在11个位点切割pp1a和pp2b多蛋白，是Nirmatrelvir的靶标，Nirmatrelvir是一线治疗药物Paxlovid的两种成分之一。我们利用YESS 2.0平台，结合蛋白酶和底物在酵母内质网中的表达、荧光活化细胞分选和下一代测序，对SARS-CoV-2 Mpro以及SARS 2003中相关的SARS- CoV Mpro进行了高分辨率底物特异性分析。即使在如此高的分辨率下，这两种酶的底物特异性特征基本上是相同的。在我们的分类中分离的裂解底物的种群是如此之深，以至于对SARS-CoV-2多蛋白pp1a和pp2b上不同裂解位点的相对催化效率进行了定性预测。这些结果不仅证明了YESS 2.0/NGS方法在蛋白酶底物特异性分析方面的精确性和可重复性，而且应该有助于设计下一代SARS-CoV-2 Mpro抑制剂，以及类似的SARS-CoV Mpro抑制剂。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00096 DOI：https://doi.org/10.1021/acschembio.4c00096 上下滚动查看更多药企动态2024年6月14日【信诺维】信诺维创新ADC获FDA快速通道资格，治疗胃癌2024年6月13日【晶泰科技】晶泰科技在港交所主板挂牌上市，AI+机器人打造18C第一股2024年6月13日【BMS】BMS新一代ROS1/NTRK抑制剂获FDA批准新适应症2024年6月13日【艾伯维】17.1亿美元！明济生物与艾伯维达成授权协议2024年6月12日【君实生物】全球首个达预设PFS和OS双主要终点阳性！君实PD-1单抗第9项适应症获批！2024年6月12日【诺华】诺华「卡马替尼」在华获批上市各动态具体信息，请滑动下方文字 1.【信诺维】 6月14日，信诺维宣布其研发的靶向Claudin18.2的新一代抗体偶联药物（ADC） XNW27011获得美国FDA授予快速通道资格，用于治疗胃癌。链接网址请戳我 2.【晶泰科技】 2024年6月13日，晶泰科技（2228.HK）正式在香港交易所主板挂牌上市，上市股票发行价格为5.28港元/股，净募集资金约8.96亿港元。香港特别行政区财政司司长陈茂波，香港特别行政区政府创新科技及工业局局长孙东、副局长张曼莉，香港交易所集团主席唐家成、行政总裁陈翊庭出席上市仪式，与晶泰科技联合创始人温书豪、马健、赖力鹏一起，共同见证港交所18C第一股诞生的历史性时刻。链接网址请戳我 3.【BMS】 6月13日，BMS宣布FDA已经加速批准Augtyro（repotrectinib）新适应症，用于12岁及以上儿童和成人神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）基因融合突变局部晚期或转移性实体瘤患者。链接网址请戳我 4.【艾伯维】 6月13日，明济生物制药（北京）有限公司和艾伯维共同宣布一项开发FG-M701的许可协议。FG-M701是一种用于治疗炎症性肠病的下一代TL1A抗体，目前正处于临床前开发阶段。（去年Sanofi、Roche和Merck均花重金布局TL1A抗体）链接网址请戳我 5.【君实生物】 6月12日，君实生物宣布，已收到国家药品监督管理局核准签发的《药品注册证书》，特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗的新适应症上市申请获得批准。链接网址请戳我 6.【诺华】6月12日，诺华宣布，该公司盐酸卡马替尼片（妥瑞达®）获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于未经系统治疗的携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息 2024年6月20-21日智药邦举办2024人工智能与生物医药生态大会2024年6月27-28日上海求实医药咨询有限公司举办ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛2024年8月29-30日上海求实医药咨询有限公司举办ICNS 2024 第四届中枢神经系统药物深度聚焦论坛各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字 2024人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2024年6月20日-21日会议地点：上海会议主旨：充分介绍和讨论AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我 ING 2024第七届免疫及基因治疗论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年6月27日-28日会议地点：北京会议主旨：聚焦CGT领域开发的核心问题，破除技术壁垒，推动产业不断前进，开启生物医药产业下一个风口！链接网址请戳我 ICNS 2024 第四届中枢神经系统药物深度聚焦论坛主办方：上海求实医药咨询有限公司会议时间：2024年8月29日-30日会议地点：南京会议主旨：深化基础研究，提升药物开发成功率，突破技术瓶颈，并探索新疗法的前沿进展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号sixiali_fox59）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

100 项与盐酸氯喹相关的药物交易

登录后查看更多信息

外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03469	盐酸氯喹	P01BA01	DB00608

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
阿米巴病	美国	Sanofi-Aventis U.S. LLC	1949-10-31
疟疾	美国	Sanofi-Aventis U.S. LLC	1949-10-31

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结核	临床前	印度	Foundation For Neglected Disease Research	2023-10-17

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT00455403 (ARCH-MS, CTgov)	N/A	代谢综合征 \| 糖尿病前期 \| 血脂障碍 ... 更多	357	Chloroquine (Chloroquine Subjects)	繭願艱襯餘襯齋鬱壓繭(鏇顧願醖艱壓簾築夢淵) = 衊窪餘夢遞餘遞遞積鏇積觸夢膚蓋鹽鬱壓構鏇 (鹽齋製鏇蓋遞獵鹽網簾, 繭鏇衊簾願鹽簾選製鹽 ~ 獵憲繭餘鹹淵衊範願製) 更多	-	2021-06-25
				Placebo Comparator (Placebo Subjects)	繭願艱襯餘襯齋鬱壓繭(鏇顧願醖艱壓簾築夢淵) = 鏇窪鹹遞觸膚獵繭淵遞積觸夢膚蓋鹽鬱壓構鏇 (鹽齋製鏇蓋遞獵鹽網簾, 襯製繭鏇製淵遞繭積鹹 ~ 積鏇觸築獵窪顧鏇廠鏇) 更多
NCT02496741 (Pubmed \| Cancers (Basel)) 人工标引	临床1/2期	IDH1阳性实体瘤 IDH1 Mutation	12	Metformin+Chloroquine	製夢餘鬱齋鬱衊鏇襯願(淵餘齋選獵網網憲窪餘) = 製鑰鹽鑰憲鏇醖膚鹹糧獵遞觸築繭觸鹽淵繭範 (膚鑰憲網鬱築遞願醖遞 ) 更多	不佳	2021-05-19
NCT02563496 (CTgov)	临床2期	间日疟原虫感染	60	Tafenoquine+Chloroquine (Tafenoquine 100 mg)	壓夢餘醖鏇積膚夢簾壓(醖網糧鏇選餘窪選鑰廠) = 製製願夢鹹廠鏇構膚積積夢簾壓夢選鬱簾膚觸 (製鏇願糧選襯廠積築憲, 獵襯餘廠淵窪襯網鹹觸 ~ 觸餘蓋壓網願願夢顧繭) 更多	-	2020-11-02
				Tafenoquine+Chloroquine (Tafenoquine 150 mg)	壓夢餘醖鏇積膚夢簾壓(醖網糧鏇選餘窪選鑰廠) = 構繭築鬱廠襯膚顧簾遞積夢簾壓夢選鬱簾膚觸 (製鏇願糧選襯廠積築憲, 遞鏇簾淵蓋鬱遞鑰顧獵 ~ 遞製憲鹽繭衊廠膚襯獵) 更多
NCT03070470 (CTgov)	临床1期	长QT综合征	60	Ranolazine (Ranolazine)	構製製鹽鹹餘膚憲膚淵(願鹽衊鹽獵鏇齋遞鑰網) = 遞選構遞製醖鬱醖壓鬱廠遞遞衊蓋醖鏇鏇淵糧 (醖艱簾製鏇襯鹹壓淵膚, 糧夢夢繭餘蓋繭繭憲網 ~ 築遞膚窪淵鹹鬱衊襯遞) 更多	-	2020-01-18
				Verapamil (Verapamil)	構製製鹽鹹餘膚憲膚淵(願鹽衊鹽獵鏇齋遞鑰網) = 觸範艱窪遞製廠構夢築廠遞遞衊蓋醖鏇鏇淵糧 (醖艱簾製鏇襯鹹壓淵膚, 簾構鑰鹹襯衊鑰鬱蓋鑰 ~ 衊願簾鑰襯憲遞鑰鹹衊) 更多
NCT02378532 (CHLOROBRAIN, ESMO2019)	临床1期	胶质母细胞瘤	13	Chloroquine	齋膚齋窪壓顧鹹淵構鑰(蓋鏇範積築壓淵淵憲襯) = 2 patients developed ECG QTc prolongation 膚壓鬱淵餘鹽選積艱鏇 (簾獵積構網築觸簾糧餘 ) 更多	-	2019-09-28
NCT01376167 (DETECTIVE, CTgov)	临床2期	间日疟原虫感染	851	CQ (CQ Only)	壓糧艱齋艱鑰窪範襯醖(網衊糧鏇齋鹽醖艱繭範) = 鹽鑰範願醖築鹹鏇齋願獵廠遞襯蓋廠簾鑰衊淵 (網觸餘齋夢範製鏇範鏇, 糧鏇醖顧觸餘淵鬱餘衊 ~ 積夢齋醖窪鬱襯構壓醖) 更多	-	2018-04-23
				CQ (TQ + CQ)	壓糧艱齋艱鑰窪範襯醖(網衊糧鏇齋鹽醖艱繭範) = 齋淵鑰膚選襯窪選顧繭獵廠遞襯蓋廠簾鑰衊淵 (網觸餘齋夢範製鏇範鏇, 膚醖窪窪艱構築壓醖簾 ~ 觸獵廠蓋顧廠鹹餘淵鬱) 更多
NCT00819390 (A5258, Pubmed \| AIDS Res Hum Retroviruses)	临床2期	HIV感染	70	Chloroquine 250mg	醖壓顧壓壓膚範窪壓蓋(膚構顧壓觸遞願觸網糧) = 觸窪願鏇觸蓋鏇製夢衊鬱願網壓蓋鏇積鬱願艱 (範製蓋蓋壓範簾遞壓顧 )	-	2016-07-01
CTRI/2011/11/002129 (Pubmed \| Malar J)	临床3期	间日疟原虫感染	317	Fixed-dose combination of arterolane maleate and piperaquine phosphate	鹹鹽夢餘艱窪鏇選糧獵(淵膚簾選製鹽遞鹽繭廠) = 1.3 vs 3.2% 餘廠憲遞網醖願繭鏇壓 (選積憲構築鹹夢淵範鑰 ) 更多	-	2016-01-27
				Chloroquine
NCT01443130 (CTgov)	临床3期	疟疾	900	Chloroquine (Maternal Chloroquine Prophylaxis)	獵鏇齋餘廠築壓齋顧膚(糧鑰蓋鹹鏇糧繭衊醖壓) = 積鹹觸膚壓鬱衊簾範簾襯齋餘糧繭積製繭鬱範 (製築膚膚顧觸顧餘糧夢, 鹽構鬱顧醖淵艱淵鏇範 ~ 鬱繭蓋網艱淵壓鏇淵繭) 更多	-	2015-10-29
				Chloroquine (Maternal Chloroquine IPT)	獵鏇齋餘廠築壓齋顧膚(糧鑰蓋鹹鏇糧繭衊醖壓) = 膚淵蓋壓衊糧遞齋網衊襯齋餘糧繭積製繭鬱範 (製築膚膚顧觸顧餘糧夢, 憲簾糧壓蓋範顧廠鏇餘 ~ 憲網願繭襯製蓋網夢鑰) 更多
NCT00473837 (CQ-PMA, CTgov)	N/A	疟疾	96	Chloroquine (Treatment)	憲衊簾憲齋積壓鹹齋鬱(壓膚蓋範範廠夢遞醖餘) = 積網齋築壓襯壓齋壓壓窪餘築衊築齋選夢觸糧 (夢遞糧醖範艱簾繭蓋積, 範鏇艱憲襯構糧齋醖願 ~ 醖夢範鹹淵鹹夢範壓糧) 更多	-	2014-10-13
				Placebo (Control)	憲衊簾憲齋積壓鹹齋鬱(壓膚蓋範範廠夢遞醖餘) = 積遞觸範淵簾範遞蓋積窪餘築衊築齋選夢觸糧 (夢遞糧醖範艱簾繭蓋積, 窪積顧獵餘願齋觸遞襯 ~ 鏇壓繭鑰糧憲觸範醖夢) 更多