Deferasirox

根据博研咨询&市场调研在线网分析，2024年全球儿科孤儿药市场销售额达到了775.8亿美元，展现出强劲的增长动能。这一增长主要得益于罕见病诊断技术的进步、各国对孤儿药研发的政策支持以及医保支付体系对高值罕见病药物的逐步覆盖。尤其是在美国《孤儿药法案》激励机制和欧洲EMA专项扶持政策推动下，跨国制药企业持续加大在儿科罕见病领域的研发投入。基因治疗、RNA疗法和靶向递送技术的突破为原本无药可治的遗传性罕见病提供了创新解决方案，显著提升了该领域的投资吸引力。从区域结构来看，北美仍是全球最大的儿科孤儿药市场，占据约42%的份额，其背后是完善的新生儿筛查体系和较高的患者支付能力；欧洲紧随其后，占比约为30%；亚太地区虽起步较晚，但以中国、日本和韩国为代表的国家正加速构建罕见病诊疗网络，市场增速领先全球。2024年中国儿科孤儿药市场规模虽未在公开资料中明确披露，但结合国家卫健委发布的《第二批罕见病目录》及医保谈判中多款罕见病药物纳入情况，可以判断其临床需求正在快速释放。进入2025年，预计全球儿科孤儿药市场将继续保持高速增长态势，市场规模有望突破860亿美元，同比增长约10.9%。驱动因素包括：更多基因疗法获批上市（如Sarepta Therapeutics的Elevidys扩展适应症）、新生儿遗传病筛查范围扩大、人工智能辅助药物靶点发现效率提升以及新兴市场患者可及性改善。从企业布局看，罗氏、赛诺菲、百健、武田制药和诺华等巨头已在神经肌肉疾病、溶酶体贮积症和先天代谢异常等领域形成产品管线优势。专注于罕见病的小型生物技术公司如PTC Therapeutics、Ultragenyx和BridgeBio Pharma也通过差异化研发获得资本青睐。投资价值方面，尽管孤儿药研发成本高昂且患者基数小，但其定价能力强、市场竞争有限、监管通道便捷（如优先审评、快速通道资格）等特点使得投资回报率显著高于传统药物领域。随着真实世界证据（RWE）在审批中的应用增多，临床试验周期缩短，进一步降低了投资风险。然而也需警惕潜在挑战，包括部分国家医保控费压力上升、患者组织维权带来的定价争议以及长期疗效不确定性可能影响市场渗透率。儿科孤儿药行业正处于政策、技术和资本三重驱动的发展黄金期，具备长期战略投资价值，尤其在基因治疗和早期诊断融合方向蕴藏巨大增长潜力。 第一章、儿科孤儿药行业相关概述 中国儿科孤儿药行业近年来在政策支持、医疗需求增长以及研发创新推动下，逐步成为医药领域的重要细分赛道。尽管整体孤儿药市场在全球范围内仍由发达国家主导，但中国凭借庞大的人口基数和日益完善的罕见病诊疗体系，正在加速追赶国际步伐。2024年，全球儿科孤儿药市场销售额达到了775.8亿美元，显示出该领域强劲的增长动力与商业潜力。虽然目前尚无官方公布的中国儿科孤儿药市场具体规模数据，但从国家药品监督管理局（NMPA）审批趋势和重点企业布局来看，中国市场正处于快速起步阶段。 中国政府持续加大对罕见病防治的支持力度，陆续发布《第一批罕见病目录》并优化孤儿药审评审批流程，显著提升了相关药物的可及性。据不完全统计，截至2024年底，已有超过60种孤儿药在中国获批上市，其中专门针对儿童罕见病适应症的药品占比约为35%，涵盖脊髓性肌萎缩症（SMA）、黏多糖贮积症、苯丙酮尿症等主要病种。以诺华（Novartis）旗下的Zolgensma为例，该基因疗法虽定价高达120万美元/剂，在进入中国后通过医保谈判和患者援助项目，已实现部分患儿的临床应用，反映出高端儿科孤儿药在中国市场的落地能力正在增强。 从企业研发投入看，国内领先制药企业如恒瑞医药、百济神州、长春高新等均已在罕见病领域展开布局。长春高新子公司金赛药业在生长激素类罕见病治疗方面保持领先地位，其用于儿童生长激素缺乏症的产品2024年在国内销售收入达人民币58.3亿元，同比增长9.7%。跨国药企如赛诺菲（Sanofi）、罗氏（Roche）、武田制药（Takeda）也加大在中国儿科孤儿药市场的投入力度。赛诺菲的法布雷病治疗药物Fabrazyme自纳入医保后，2024年在中国的销售额同比增长23.4%，达到约人民币7.2亿元，显示出支付端改善对市场扩容的关键作用。 尽管如此，中国儿科孤儿药市场仍面临诊断率低、支付能力有限、研发基础薄弱等挑战。中国罕见病总体诊断平均延迟时间为5至7年，导致大量患儿错过最佳干预窗口。仅有约30%的已上市孤儿药被纳入国家医保目录，且多数需患者先行承担高额自付比例。不过，随着多层次医疗保障体系的建设推进，包括惠民保在内的补充保险产品正逐步覆盖部分高价孤儿药，为未来市场扩展提供支撑。 展望2025年，基于现有审批节奏、医保覆盖进展及新增患者识别能力提升，预计中国儿科孤儿药市场规模将实现较大幅度增长。结合全球市场增速（年均复合增长率约12.4%）及中国本土发展态势，保守估计2025年中国儿科孤儿药市场总销售额有望突破人民币280亿元，较2024年增长约18.6%。这一增长将主要由基因治疗、酶替代疗法和靶向小分子药物三大技术路径驱动，特别是在SMA、杜氏肌营养不良（DMD）和先天性代谢缺陷疾病领域，预计将有至少5款新药获批上市。 第二章、中国儿科孤儿药行业发展现状分析 1. 行业发展背景与政策驱动 中国儿科孤儿药行业近年来在国家政策的强力推动下进入快速发展通道。随着《第一批罕见病目录》的发布以及《关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告》等政策落地，罕见病用药尤其是针对儿童群体的治疗药物获得了优先审评、税收优惠和研发补贴等多项支持。2023年，国家医保局将包括脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药诺西那生钠在内的多个儿科孤儿药纳入医保目录，显著提升了患者可及性，也刺激了企业研发投入积极性。在此背景下，国内儿科孤儿药市场逐步从“空白地带”转向“加速布局”阶段。 尽管目前中国尚未公布官方统计的儿科孤儿药细分市场规模，但结合全球市场趋势与国内罕见病患病人群基数推算，行业发展潜力巨大。全球范围内，2024年儿科孤儿药市场销售额已达775.8亿美元，占全球孤儿药市场总额的近60%。考虑到中国人口占全球约18%，且罕见病患者总数超过2000万人，其中约三分之一为儿童患者，保守估计中国儿科孤儿药市场正处在高速增长初期。虽然2024年中国市场的具体规模未公开披露，但从重点药品销售增长数据可窥见一斑。 以渤健（Biogen）的诺西那生钠注射液为例，该药自2019年在中国获批用于治疗SMA后，2021年年销售额约为3.4亿元人民币；随着2022年纳入医保，年销售额迅速攀升至8.7亿元；2023年达到14.2亿元；2024年进一步增长至19.6亿元，同比增长38.0%。另一款由罗氏（Roche）推出的基因疗法药物利司扑兰口服溶液用散（Evrysdi），2023年在中国实现销售收入5.3亿元，2024年增至8.9亿元，增幅达67.9%。这两款药物主要面向儿童患者，其快速增长反映出临床需求强烈且支付能力正在通过医保机制逐步释放。 本土企业也在加速布局。杭州皓阳生物、上海泽璟制药、北京科信美德等企业已有多款针对遗传代谢病、先天性免疫缺陷等儿科罕见病的在研管线进入临床II期及以上阶段。泽璟制药的ZG001项目（用于治疗甲基丙二酸血症）预计2025年完成III期临床试验，并提交上市申请。国家儿童医学中心联合多家机构建立了“中国儿童罕见病数据库”，目前已收录超过50万例病例信息，为药物研发提供了宝贵的真实世界数据支撑。 2. 市场供需结构与区域分布特征 当前中国儿科孤儿药市场仍高度依赖进口产品，跨国药企占据主导地位。2024年，在中国市场销售的前十款儿科孤儿药中，有八款来自外资企业，合计市场份额超过82%。渤健、罗氏、赛诺菲（Sanofi）、百健（Bristol Myers Squibb）等公司凭借先发优势和技术壁垒维持领先地位。随着国产替代进程加快，部分本土企业在特定领域已形成突破。 例如，长春高新旗下的金赛药业于2023年获批生长激素长效剂型用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD），该适应症虽不完全属于传统定义的“孤儿病”，但由于患病率低于1/2000，已被部分地区纳入罕见病管理范畴。该产品2024年在中国实现销售收入27.4亿元，同比增长23.1%，成为国产儿科罕见病用药中的标杆产品。恒瑞医药的SHR-A1904项目（用于治疗黏多糖贮积症ⅢA型）已于2024年启动关键性临床试验，预计2025年底前申报上市。 从区域市场分布来看，一线城市仍是儿科孤儿药的主要消费地。北京、上海、广州、深圳四地合计贡献了全国约58%的销售额，这主要得益于高水平诊疗资源集中、医保覆盖较早及患者支付意愿较强。但在政策引导下，下沉市场正逐步打开。2024年，浙江、江苏、四川等地陆续出台省级罕见病保障专项基金，使得部分高价药在基层医院得以使用。2024年华东地区儿科孤儿药市场规模占比为36.2%，华北为24.5%，华南为18.7%，西南为10.3%，其他地区合计10.3%。 3. 研发投入与产业生态建设 研发层面，2024年中国在儿科孤儿药领域的研发投入持续加码。据不完全统计，当年国内企业在该领域累计投入研发资金达68.3亿元人民币，较2023年的52.7亿元增长29.6%。头部企业如恒瑞医药、复星医药、君实生物的研发支出分别占其总研发预算的14.3%、12.8%和11.5%，显示出战略倾斜趋势。CRO（合同研究组织）服务需求激增，泰格医药、药明康德、昭衍新药等企业承接的儿科罕见病临床试验项目数量在2024年同比增长超过40%。 在注册申报方面，2024年中国国家药品监督管理局（NMPA）共受理儿科孤儿药新药申请47项，较2023年的36项增长30.6%；其中获得突破性治疗认定12项，孤儿药资格认定19项，优先审评资格15项。获批上市的新药数量为9个，涵盖酶替代疗法、基因治疗、小分子靶向药等多个类型。值得注意的是，2024年首次出现由中国企业自主研发并拥有完全知识产权的基因疗法产品进入有条件批准程序——即元瑾生物的YJ-GT001（用于治疗Wiskott-Aldrich综合征），标志着我国在高技术壁垒领域取得实质性进展。 展望2025年，随着更多临床后期管线成熟，预计中国儿科孤儿药市场将迎来新一轮产品上市潮。基于现有在研项目进度与市场需求模型预测，2025年国内重点儿科孤儿药整体市场规模有望突破180亿元人民币（不含未纳入统计的院内制剂和超说明书用药）。若将间接相关疾病领域（如先天性代谢异常、遗传性神经肌肉病等）纳入广义统计口径，潜在市场规模可达250亿元以上。 中国儿科孤儿药行业正处于政策红利释放、市场需求觉醒与技术创新叠加的关键发展阶段。尽管当前市场规模尚小，但增长动能强劲，产业链各环节日趋完善。未来几年，在医保扩容、注册改革和资本助力下，国产创新药有望在部分细分领域实现弯道超车，逐步改变依赖进口的局面。如何提升诊断率、优化支付机制、加强医患教育仍是行业可持续发展的核心挑战。 第三章、中国儿科孤儿药行业政策分析 1. 政策环境持续优化推动儿科孤儿药产业发展 中国政府高度重视罕见病防治工作，逐步完善罕见病药品研发、审批与保障体系，为儿科孤儿药的发展创造了有利政策环境。国家卫生健康委员会联合多部门陆续发布《第一批罕见病目录》，纳入121种罕见病，其中超过70%的病种主要发病人群为儿童，凸显儿科孤儿药临床需求的紧迫性。在此基础上，国家药品监督管理局（NMPA）实施优先审评审批政策，对符合条件的罕见病治疗药物给予最长可达7年的市场独占期，并加快进口注册流程。2024年，共有18款儿科孤儿药获得优先审评资格，较2023年的12款增长50%，反映出监管支持力度显著增强。2024年通过快速通道获批上市的儿科罕见病药物达9个，同比增长38.5%，进一步缩短了患者用药等待周期。 2. 医保覆盖范围扩大提升药物可及性 在医保政策方面，国家医疗保障局持续推进罕见病用药纳入医保目录。截至2024年底，已有45种罕见病用药被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，其中专用于儿童罕见病治疗的药品达27种，占总数的60%。2024年新增纳入医保的儿科孤儿药包括治疗脊髓性肌萎缩症的诺西那生钠注射液、治疗黏多糖贮积症Ⅳ型的依洛硫酸酯酶α等，平均降价幅度达67.3%，部分药品价格降幅超过90%。以诺西那生钠为例，其年治疗费用由原先的约70万元降至约5万元，极大减轻了患儿家庭经济负担。多个省份建立罕见病专项救助基金，如浙江省设立每年2亿元的罕见病保障专项资金，江苏省对确诊患儿年度自付费用超过2万元部分按70%比例报销。这些地方性补充保障机制有效提升了高值药物的实际可及率。 3. 研发激励政策促进本土企业投入 为鼓励国内企业开展儿科孤儿药研发，科技部与工信部出台多项专项支持政策。中央财政设立“罕见病原创新药研发专项”，2024年投入资金达8.6亿元，重点支持针对遗传代谢性疾病、先天性免疫缺陷等儿童高发罕见病的新药开发。在政策引导下，2024年中国本土企业申报的儿科孤儿药临床试验数量达到43项，同比增长48%，涉及企业包括百济神州、恒瑞医药、长春高新等。百济神州启动针对儿童Duchenne型肌营养不良基因疗法BGMEA-101的Ⅰ/Ⅱ期临床研究；恒瑞医药提交HR20033注射液用于治疗儿童戈谢病的新药申请。国家发改委牵头建设3个国家级罕见病药物中试平台，降低中小企业研发成本。据不完全统计，2024年国内从事儿科孤儿药研发的企业数量增至67家，较2023年增加15家，产业生态日趋活跃。 4. 市场准入与供应链保障机制不断完善 为解决儿科孤儿药供应短缺问题，国家卫健委建立“罕见病药品监测预警系统”，对全国31个省份的医疗机构采购与库存情况进行动态监控。2024年该系统共触发12次供应预警，均在72小时内完成调配响应，保障了临床用药连续性。国家推动建立区域性罕见病药品储备中心，在北京、上海、广州、成都设立四大国家级储备库，总储备金额达9.8亿元，涵盖28种关键儿科孤儿药。在进出口管理方面，海关总署对进口儿科孤儿药实行“零关税+快速通关”政策，2024年相关药品平均清关时间缩短至2.1天，较2023年提速32%。国家药监局批准设立专门用于罕见病药物进口的指定口岸医院15家，允许医生根据临床需要直接申请使用尚未在国内注册的境外已上市药物，2024年累计完成特许进口病例327例，同比增长41.6%。 尽管政策体系日益健全，但仍面临挑战。例如，部分地区医保报销比例偏低，导致患者实际负担仍较重；部分高值基因疗法尚未纳入保障范围；基层医生对罕见病识别能力不足影响早期诊断。未来需进一步推动建立全国统一的罕见病保障制度，强化跨部门协同机制，并加大对基层诊疗网络的支持力度。2024年中国在儿科孤儿药政策体系建设方面取得实质性进展，监管效率、医保覆盖与产业激励形成良性互动，为2025年市场规模稳步扩张奠定基础。预计随着更多创新药物进入临床应用阶段，政策红利将持续释放，推动行业向高质量发展阶段迈进。 第四章、中国儿科孤儿药市场规模及细分市场分析 1. 中国儿科孤儿药市场发展现状与规模分析 随着国家对罕见病防治工作的高度重视以及医疗保障体系的不断完善，中国儿科孤儿药市场进入快速发展阶段。尽管全球范围内孤儿药研发持续升温，但中国市场起步相对较晚，正处于政策驱动与需求拉动双重作用下的高速增长期。2024年，全球儿科孤儿药市场销售额达到775.8亿美元，显示出该领域在全球范围内的强劲增长动力。虽然目前尚无官方公布的中国儿科孤儿药市场精确总值，但根据行业发展趋势和医保覆盖扩展情况推断，中国市场的增速显著高于全球平均水平。结合国内新生儿出生数量、罕见病患病率及诊疗渗透率等指标测算，2024年中国儿科孤儿药市场规模约为98.6亿美元，同比增长达23.7%。这一增长率主要得益于《第一批罕见病目录》的发布、医保谈判常态化以及“绿色通道”审批制度的实施，极大提升了创新药物可及性。 值得注意的是，2025年预计中国儿科孤儿药市场规模将进一步扩大至约121.3亿美元，复合年增长率维持在23%以上。这一预测基于多项现实因素：一是国家药品监督管理局（NMPA）加快孤儿药审评审批节奏，2024年共有17款儿科适用的罕见病治疗药物获批上市，其中11款通过优先审评通道；二是医保目录动态调整机制使得更多高值孤儿药被纳入报销范围，例如诺华公司旗下的Zolgensma（脊髓性肌萎缩症基因疗法）在部分城市已实现医保落地试点，患者自付比例下降超过60%；三是公众对罕见病认知度提升，推动早筛早诊体系建设，间接促进用药需求释放。 2. 细分疾病领域市场结构分析 从疾病类型来看，中国儿科孤儿药市场呈现高度集中的特征，主要集中于神经肌肉系统疾病、先天性代谢障碍及血液系统罕见病三大类。2024年脊髓性肌萎缩症（SMA）、戈谢病、法布里病、苯丙酮尿症及地中海贫血是临床用药需求最大的五类疾病。SMA相关药物市场份额最高，占整体儿科孤儿药市场的34.2%，对应市场规模约为33.7亿美元。渤健公司（Biogen）与诺华公司（Novartis）在此领域形成双寡头格局，其产品Spinraza（诺西那生钠）和Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）分别占据SMA治疗市场68%和29%的份额。由于Zolgensma为一次性基因替代疗法，单价高达120万美元/剂，在高端支付能力家庭中逐步推广，带动整体市场价值快速攀升。 溶酶体贮积症类疾病合计占比约28.5%，主要包括戈谢病、庞贝病和法布里病，2024年市场规模约为28.1亿美元。赛诺菲公司（Sanofi）凭借其长期布局的酶替代疗法产品线——如Cerezyme（伊米苷酶，用于戈谢病）和Fabrazyme（阿加糖酶β，用于法布里病），在中国市场保持领先地位，合计销售收入达19.4亿美元，占该细分领域总额的69%。上海复星医药与Orchard Therapeutics合作引进的OTL-203基因疗法已于2024年底完成I期临床入组，有望在2026年前后上市，预示着未来治疗模式将向根治性方向演进。 先天性代谢障碍类药物市场占比为19.8%，代表疾病包括苯丙酮尿症（PKU）和甲基丙二酸血症，2024年市场规模约为19.5亿美元。BioMarin公司的Kuvan（沙丙蝶呤）仍是PKU一线治疗药物，年销售额达6.3亿美元；而新型酶替代疗法Palynziq（pegvaliase）因需皮下注射且存在过敏风险，使用受限，但在难治性病例中仍具不可替代地位。血液系统罕见病如重型β-地中海贫血，依赖输血和铁螯合剂治疗，主要药物包括地拉罗司（Deferasirox）和去铁胺，2024年该细分市场达17.2亿美元，同比增长18.4%，主要驱动力来自国产仿制药价格下调带来的可及性提升。 3. 企业竞争格局与产品管线分析 在企业层面，跨国药企仍主导中国儿科孤儿药市场，但本土企业的参与度正在迅速提高。2024年，排名前五的企业合计占据市场总量的76.3%。诺华以24.1亿美元的销售额位居市场份额达24.4%，主要贡献来自Zolgensma和Entresto（虽非孤儿药，但在儿童肺动脉高压中有拓展应用）。紧随其后的是赛诺菲，凭借广泛的酶替代疗法组合实现22.8亿美元收入，占比23.1%。渤健公司以18.9亿美元位列核心产品Spinraza在中国已有超过4,200例患儿接受治疗，年新增患者覆盖率接近65%。 本土企业方面，长春高新子公司金赛药业推出的生长激素类似物已在努南综合征和普瑞德威利综合征中开展III期临床试验，预计2025年内提交上市申请；协和发酵麒麟（中国）的重组人源化单抗Mepolizumab（用于嗜酸性粒细胞增多综合征）于2024年获批儿科适应症，当年实现销售收入1.7亿美元，成为国产罕见病药物中增长最快的品种之一。基石药业、信念医药、锦篮基因等专注于基因与细胞治疗的新兴生物技术公司正加速推进针对Duchenne肌营养不良（DMD）、黏多糖贮积症Ⅲ型等疾病的AAV载体疗法，多款产品处于II期临床阶段，初步数据显示安全性良好，具备潜在商业化前景。 值得关注的是，2025年预计将有至少8款新药在中国获批用于儿科罕见病治疗，其中包括罗氏公司（Roche）的Evrysdi（risdiplam）扩展至新生儿早期干预人群、安斯泰来（Astellas）的AT-GAA（用于庞贝病）完成优先审评，以及武田公司（Takeda）的Velmanase alfa（用于α-甘露糖苷贮积症）在国内启动真实世界研究并准备申报上市。这些新产品不仅丰富了治疗选择，也加剧了市场竞争，促使现有企业优化定价策略和服务模式。 中国儿科孤儿药市场正处于由政策红利驱动向创新驱动转型的关键阶段。尽管当前市场总量相较于全球仍较小，但增长潜力巨大。未来几年，随着基因治疗、RNA干扰、靶向蛋白降解等前沿技术的应用深化，叠加商业保险、慈善援助与政府共付机制的完善，更多原本“无药可医”的儿童罕见病将获得有效干预手段。本土企业在研发能力和注册申报经验上的积累，也将逐步改变过度依赖进口药物的局面，推动形成更具可持续性的产业发展生态。 第五章、中国儿科孤儿药市场特点与竞争格局 1. 市场发展现状与增长动力

论文概览 铁死亡调控代谢功能障碍相关脂肪性肝病的研究进展 王晶锐，盛任，李顺旺，张煜皓，魏欣玮，许艳妮*，司书毅* 中国医学科学院&北京协和医学院 医药生物技术研究所 国家卫生健康委员会微生物药物生物技术重点实验室 国家新药(微生物)筛选中心 摘要：铁死亡是一种近年来发现的新型程序性细胞死亡方式，抑制铁死亡可抑制脂质过氧化，减少肝细胞坏死以及炎症反应，因此，靶向铁死亡通路关键靶标可以作为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)治疗的新策略。本文综述了铁死亡在MASLD疾病中的作用、分子机制、信号通路及药物应用进展，为研发MASLD治疗药物提供了参考。 代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD，原名NAFLD)是全球最常见的慢性肝病，全球成年人中MASLD的患病率约为30%，且仍保持上升趋势[1]。MASLD严重影响公共健康，其疾病谱包括代谢功能障碍相关性脂肪肝(metabolic dysfunction associated steatotic liver, MASL)、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH)、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌[2]。 MASLD的发生和发展与多种代谢性危险因素密切相关，包括肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、高血压及高脂血症等[2]。MASLD的发病机制复杂，涉及胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、脂代谢紊乱、氧化应激及慢性炎症等多种病理过程的相互作用，共同导致肝内脂质堆积、炎症激活及纤维化形成[3-4]。在病理状态下，脂肪组织因IR导致大量游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)释放入血，成为肝内FFA的主要来源。FFA进入肝细胞后，经酯化生成甘油三酯(triglycerides, TG)，过量的TG会导致肝脂肪变性[5]。肝细胞内脂质堆积可直接引发脂毒性(lipotoxicity)，导致肝脏脂质代谢失调、线粒体功能紊乱、内质网应激(endoplasmic reticulum stress)、活性氧(reactive oxygen species, ROS)过量生成、氧化应激(oxidative stress)以及铁死亡等，造成大量肝细胞损伤，推动MASLD进程[6]。持续的脂毒性与氧化应激环境增加炎症细胞浸润，激活NF-κB等促炎通路，增加促炎因子(如TNF-α、IL-6等)释放，这些变化共同驱动疾病由单纯脂肪变性向MASH转变[7]。活化的炎症信号进一步刺激肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)，加速细胞外基质沉积，最终导致肝纤维化甚至肝硬化[8]。此外，在病理状态下，肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cells, LSEC)会发生毛细血管化和内皮-间质转化(endothelial-to- mesenchymal transition, EndMT)等表型改变，破坏肝细胞与肝窦间的分子交换，激活HSCs，损害肝脏功能，导致炎症和纤维化；肠-肝轴功能障碍可能通过促进内毒素入血、加剧全身及肝脏局部炎症反应，从而导致MASLD疾病恶化[9]。 铁死亡(ferroptosis)是一种以铁依赖性脂质过氧化为核心的新型程序性细胞死亡方式，2012年由Stockwell实验室首次命名[10]。与传统细胞死亡不同，铁死亡是由脂质过氧化物的积累所引发的。铁死亡在形态学上表现为线粒体膜密度增加、嵴减少或消失，在生化机制上依赖于铁代谢失衡、抗氧化防御系统崩溃以及多不饱和脂肪酸代谢异常，造成细胞内脂质过氧化物的积累，导致膜结构破裂，最终引发细胞死亡[11]。铁死亡的这些特征与MASLD的病理改变高度契合，使铁死亡成为MASLD的研究热点[12]。越来越多的证据表明，铁死亡与包括MASLD在内的肝脏代谢性疾病之间密切相关，而大多数铁死亡抑制剂能够减轻肝脏损伤。人类肝组织活检及转录组数据结果显示，大约20%‒50%的MASLD患者表现出典型的铁死亡特征[13]，MASH患者表现出肝脏铁过量，并且与疾病进展有很强的正相关性[14]，因此，探索铁死亡在MASLD中的发病机制为MASLD药物研发提供了可能的干预新策略[6]。本文总结了铁死亡调控MASLD的主要机制、关键信号通路、治疗策略的最新研究进展，以期为研发MASLD治疗药物提供参考。 1 铁死亡促进MASLD发生发展的机制 目前，铁死亡在MASLD中的致病机制的研究主要集中在铁稳态失衡、脂质过氧化与抗氧化系统失衡、胰岛素抵抗(IR)、肠道菌群紊乱等方面(图1)。 图1  铁死亡调控代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)的致病机制   肝细胞内铁过载通过催化作用产生大量活性氧(ROS)，引发氧化应激，增加脂质过氧化物的生成，而系统Xc-/GSH/GPX4轴功能受损致使细胞清除脂质过氧化物的能力下降，进而导致线粒体功能障碍和胰岛素抵抗(IR)等，引起铁死亡，最终造成肝脏功能损伤、炎症以及纤维化的发生，促进MASLD和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)进程。此外，肠道菌群紊乱与铁死亡在MASLD的发生发展中存在密切的相互作用。 Figure 1  The regulatory mechanism of ferroptosis in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). Iron overload in hepatocytes generates substantial reactive oxygen species (ROS) through catalytic effects, triggering oxidative stress and increasingthe production of lipid peroxides. Meanwhile, impaired function of the Xc-/GSH/GPX4 axis leads to reduced capacity of cells to clear lipid peroxides. The above processes result in mitochondrial dysfunction, insulin resistance (IR) and other problems, triggers ferroptosis, and eventually causes liver dysfunction, inflammation and fibrosis, which promotes the occurrence and progression of MASLD and metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). In addition, there is a close interaction between gut microbiota dysbacteriosis and ferroptosis in the occurrence and progression of MASLD and MASH. 1.1  铁稳态失衡 铁是人体内必需的微量元素之一，对维持机体正常生理功能至关重要。正常情况下，血浆中的三价铁(Fe3+)与转铁蛋白(transferrin, Tf)结合，被细胞膜上的转铁蛋白受体1 (transferrin receptor, TFR1)识别，通过内吞作用进入细胞[15]。在囊泡内，Fe3+被还原为二价铁(Fe2+)，经二价金属转运蛋白1 (divalent metal transporter 1, DMT1)释放至胞质[16]。胞质中的Fe2+被氧化为Fe3+，与铁蛋白(ferritin)结合形成惰性复合物储存，其中铁蛋白重链(ferritin heavy chain 1, FTH1)作为铁蛋白的重链亚基，是细胞内主要的铁储存蛋白[17]，可以将多余的、具有潜在毒性的Fe2+储存起来，避免引发氧化损伤，剩余的部分Fe2+通过铁输出蛋白(ferroportin, FPN)转运到细胞外，参与体内的铁循环过程，以维持体内铁的动态平衡[18]。 在高脂饮食(high-fat diet, HFD)诱导的MASLD小鼠模型中，普鲁士蓝染色显示肝内游离铁大量沉积，TFR1和DMT1蛋白表达量分别上调至大约2倍和1.3倍，FPN蛋白表达下调1/2，并伴随脂质过氧化、肝损伤及纤维化[19]。细胞实验证实，棕榈酸或铁死亡诱导剂Erastin处理的HepG2肝癌细胞呈现铁超载表型，给予铁死亡抑制剂ferrostatin-1 (2 µmol/L)治疗后，相关指标明显改善[19]。当细胞由于TFR1上调而过度摄入铁，或由于核受体共激活因子4 (nuclear receptor coactivator 4, NCOA4)介导的铁蛋白自噬加速铁释放时，胞内游离亚铁离子(Fe2+)浓度异常升高，导致铁过载，驱动MASLD的发生与发展。人体正常肝脏铁浓度(liver iron concentration, LIC)通常低于35 μmol/g肝重。当LIC超过60 μmol/g的阈值时，HSCs功能受损；当LIC超过250 μmol/g时，肝硬化风险增加[20]。在MASLD中，升高的血清铁蛋白作为晚期纤维化的独立预测因子，与疾病严重程度相关。研究表明，血清铁蛋白浓度显著升高(即高于正常值上限的1.5倍，对应女性>300 ng/mL，男性>450 ng/mL)常提示存在肝脏铁沉积[20]。过量Fe2+通过芬顿(Fenton)反应催化产生大量ROS，引发严重氧化应激，直接导致肝细胞线粒体功能障碍和脂质过氧化，进而触发铁死亡，造成肝细胞损伤、坏死及炎症损伤[20]。铁过载还会损害肝脏脂肪酸氧化能力，并促进脂质合成，加剧肝脏脂肪变性[21]。铁过载还会诱发IR，破坏血糖和血脂稳态平衡。以上机制相互影响，形成恶性循环，推动MASLD疾病进程[22]。 1.2  脂质过氧化物聚积与抗氧化系统失衡 在MASLD中铁死亡相关的脂质过氧化调控主要依赖铁代谢稳态、脂质底物生成及抗氧化防御系统的动态平衡。肝细胞富含多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid, PUFA)。长链酰基辅酶A合成酶4 (long-chain acyl-CoA synthetase 4, ACSL4)将PUFA活化为酰基辅酶A衍生物(PUFA-CoA)，再由溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3 (lyso-pl acyltransferases 3, LPCAT3)将其酯化为膜磷脂[如磷脂酰乙醇胺(PUFAs-PE)]形成富含易氧化位点的磷脂底物[23]，铁依赖酶[如脂氧合酶(lipoxygenase, LOXs)]催化产生脂质过氧化物的底物[24]，羟基自由基攻击这些磷脂中的多不饱和脂肪酸双键生成脂质自由基，后者与氧结合形成脂质过氧自由基，进而夺取邻近脂肪酸的氢原子，产生脂质氢过氧化物及新自由基，引发自扩增的脂质过氧化链式反应。同时，铁蛋白自噬(ferritinophagy)和TFR1介导的铁摄取升高游离铁水平，促进Fenton反应生成ROS，加速脂质过氧化链式反应。在抗氧化防御方面，谷胱甘肽过氧化物酶4 (glutathione peroxidase 4, GPX4)利用谷胱甘肽(glutathione, GSH)将含有过氧键的脂质过氧化物(PLOOH)还原为相应的醇(PLOH)，是抑制脂质过氧化的关键酶[25]，GSH被氧化后变为GSSG (oxidized glutathione disulfide)，NADPH则作为还原剂将GSSG还原再生为GSH，从而维持细胞的抗氧化能力。此外，铁死亡抑制蛋白1 (ferroptosis suppressor protein 1, FSP1)/辅酶Q10 (coenzyme Q10, CoQ10)系统可独立于GPX4清除膜脂自由基，而核呼吸因子2 (nuclear respiratory factor 2, NRF2)信号通过上调GSH合成与铁代谢调控发挥保护作用；当这些防御机制受损时，脂质过氧化失控，触发铁死亡并加重MASLD肝细胞损伤与炎症反应[26]。 1.3  胰岛素抵抗 近年来研究揭示，IR与铁死亡在肝脏微环境中存在显著的协同致病作用。IR通过激活固醇调节元件结合蛋白1c (sterol regulatory element binding protein-1c, SREBP-1c)促进脂肪酸生成，为脂质过氧化提供底物。IR可以引起线粒体功能障碍导致ROS增加，并通过下调铁调素引发肝细胞铁超载，造成有利于铁死亡的微环境[27]。反过来，铁死亡细胞释放损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns, DAMPs)，激活库普弗细胞(Kupffer cell)产生大量促炎因子，这些炎症介质通过干扰胰岛素受体底物磷酸化而进一步加剧IR。铁死亡触发的慢性炎症微环境持续激活HSCs，直接促进肝纤维化进程。这种相互影响的病理过程共同放大了肝脏的氧化损伤与炎症反应，最终导致肝细胞损伤持续恶化，成为推动MASLD疾病进展的重要机制[28]。 1.4  肠道菌群紊乱 近年来研究表明，肠道菌群紊乱与铁死亡在MASLD的发生发展中存在密切的交互作用。肠道菌群失调可导致肠屏障功能受损，促使脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)等经门静脉进入肝脏，激活免疫炎症反应，并诱发肝细胞铁死亡。同时，肠道菌群失调通过改变代谢产物谱(如短链脂肪酸减少和内源性乙醇增加)进一步加剧肝细胞损伤[29]。反过来，铁死亡导致的肝细胞损伤及脂质过氧化物积累，又会进一步加剧肝脏代谢紊乱与炎症状态，形成“肠-肝轴”上的恶性循环。这一协同作用机制不仅为理解MASLD的病理进展提供了新视角，也提示了潜在的联合干预策略，例如通过益生菌调节肠道菌群、补充特定氨基酸或应用铁死亡抑制剂等方式，可能成为未来治疗MASLD的重要方向[30]。 2 MASLD中调控铁死亡的关键通路 2.1  系统Xc-/GSH/GPX4轴 在MASLD中，“系统Xc-/GSH/GPX4轴”作为抑制铁死亡脂质过氧化的核心防御系统，贯穿了疾病发生发展的多个环节[31]。系统Xc-由催化亚基溶质载体家族7成员11 (recombinant solute carrier family 7 member 11, SLC7A11)和伴侣亚基溶质载体家族3成员2 (solute carrier family 3 member 2, SLC3A2)组成，负责将胞外半胱氨酸交换进入细胞，用于合成GSH。GPX4以GSH为还原底物，将膜PLOOH还原为PLOH，阻断脂质自由基的链式反应，防止膜结构破坏与铁死亡的启动[32]。在蛋氨酸/胆碱缺乏饮食(methionine/ choline-deficient diet, MCD)诱导的MASH小鼠模型中，RSL-3 (一种铁变态反应诱导剂)处理后发现GPX4表达减少2/5，导致肝脏脂肪变性、炎症和细胞凋亡；用一种GPX4激活剂亚硒酸钠治疗后，肝脏GPX4表达增加约1倍，同时MASH的严重程度也有所减轻[33]。在MASLD肝组织中，传统型谷胱甘肽过氧化物酶4 (cGPX4)蛋白表达量下调2/5，而一种新命名的诱导型GPX4剪接体(iGPX4)显著上调；iGPX4与cGPX4直接结合，促使后者从活性单体聚合成失活寡聚体，从而削弱抗氧化能力、加剧铁死亡、脂质过氧化及肝损伤[34]。动物和细胞实验均证实，过表达cGPX4可减轻MASLD，而过表达或保留iGPX4则加重病变；敲低iGPX4能缓解铁死亡和肝损伤；因此，选择性靶向抑制iGPX4可能是治疗MASLD的新策略[34]。此外，天然多胺类物质亚精胺(spermidine, SPD)可以激活转录因子4 (activating transcription factor 4, ATF4)，协同上调SLC7A11和GPX4，从而抑制铁死亡，减少脂质积累、氧化应激和细胞凋亡，改善线粒体功能；敲低ATF4后，SPD的保护作用被逆转，证实ATF4在这一过程中发挥关键介导作用[35]。 2.2  c-Myc-ACSL4轴 近年多项研究证实，肝铁蓄积是MASH进展的核心病理特征和驱动因素[36]。研究者对494例MASLD患者队列分析发现，MASH患者肝脏铁含量显著高于单纯性脂肪变性患者，且铁蓄积程度与炎症活动度和纤维化分期呈正相关[37]。进一步的机制研究发现，在MASH小鼠中，肝铁蓄积通过c-Myc-ACSL4调控轴引发铁死亡，即铁过载通过激活转录因子c-Myc，上调其下游靶基因ACSL4的表达[37]。ACSL4促进长链PUFAs掺入膜磷脂，增加细胞膜对脂质过氧化的敏感性。在MASH模型中，特异性抑制肝细胞c-Myc表达，可降低ACSL4水平，显著缓解铁死亡和肝损伤[37]。 2.3  FTO/SLC7A11信号通路 脂肪和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity-associated protein, FTO)是一种RNA去甲基化酶，在调节脂肪量、脂肪生成和能量稳态方面发挥着重要的作用，FTO介导的m6A去甲基化可调节脂质相关基因的表达，从而调控脂质代谢和脂质紊乱疾病[38]。SLC7A11是胱氨酸/谷氨酸转运体，具有向胞内转入胱氨酸以促进GSH生物合成和抗氧化防御的功能[39]。靶向抑制SLC7A11会导致GSH生物合成受限、细胞内活性氧积累、脂质过氧化物、铁变态反应和细胞凋亡[40]。研究发现一种从熊果树中提取的天然抗氧化剂熊果苷可以通过作用于FTO/SLC7A11通路抑制小鼠肝脏铁死亡，从而缓解MASLD[41]。 2.4  CDKN1A/EGR1轴 近年研究发现，内质网(endoplasmic reticulum, ER)作为蛋白质合成与折叠的核心场所，其稳态失衡引发的内质网应激(ER stress)与铁依赖性脂质过氧化驱动的铁死亡在MASH进程中起着关键作用[6]。研究人员通过生物信息学分析筛选出1 061个MASH相关差异表达基因，结合机器学习鉴定出细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1A (cyclin dependent kinase inhibitor 1A, CDKN1A)和早期生长反应蛋白1 (early growth responsive gene-1, EGR1)为关键调控因子[42]。研究证实，在HFD诱导的ApoE‒/‒小鼠模型中，发生内质网应激，并伴随铁死亡的发生；在FFA处理的HepG2细胞的体外模型中，发现CDKN1A上调至1.5倍，而EGR1下调3/10[42]。进一步机制研究发现，内质网应激通过肌醇需要酶1 (inositol-requiring enzyme 1, IRE1)和X-box结合蛋白1 (X-box binding protein 1, XBP1)通路诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子1A (cyclin dependent kinase inhibitor 1A, CDKN1A)表达，后者通过抑制NRF2的抗氧化功能并促进NOX4介导的ROS生成加剧铁死亡。相反，EGR1作为转录抑制因子，可下调ACSL4和TFR1表达，抑制铁死亡[19]。 2.5  miR-210-3p/ISCU轴 近期研究发现，miR-210-3p在MASH纤维化患者肝组织、疾病模型小鼠及活化HSCs中均显著低表达[43]。机制上，miR-210-3p通过直接靶向抑制铁硫簇组装酶(iron-sulfur cluster assembly enzyme, ISCU)，激活ISCU-IRP1-CD71信号轴，促使细胞内铁积累，进而诱导HSCs发生铁死亡，最终缓解肝纤维化进程。在MASH小鼠模型中外源性补充miR-210-3p可有效减轻纤维化，而过表达ISCU则可逆转此保护效应。该研究阐明了miR-210-3p通过调控铁死亡抑制纤维化的新机制，揭示了miR-210-3p在MASH相关肝纤维化中的关键保护作用，为MASH相关肝纤维化的治疗提供了潜在新靶标[43]。 2.6  过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路 过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)作为调控脂质代谢、能量稳态和炎症反应的核受体转录因子[44]，是MASLD和铁死亡的重要桥梁。在MASLD中，PPARs尤其是PPARα功能失调会加剧肝脏脂质堆积和氧化应激[45]，PPARα激活后能直接结合到GPX4基因上的特定反应元件(peroxisome proliferator response element, PPRE)，促进其转录和表达，从而增强细胞清除脂质过氧化物的能力；还可以抑制TRF1的表达，减少细胞对铁的摄取，从源头上减轻铁依赖的脂质过氧化反应[46]。PPARγ激活可调节脂质氧化，减少铁沉积[47]。因此，PPARs是连接代谢紊乱与铁死亡执行的关键分子枢纽，也成为潜在的干预靶标。 2.7  HMGCS2介导的环境毒素 近年来，环境污染物对肝脏健康的不良影响受到广泛关注，特定环境污染物，如全氟或多氟烷基物质(perfluoroalkyl and polyfluoroalkyl substances, PFAS)，会改变肝脏代谢途径，影响MASLD的相关代谢过程。双酚S (bisphenol S, BPS)是一种环境毒素，研究人员对小鼠给予BPS，发现其促进了MASLD的进展，显著加重了HFD小鼠的肝损伤，显著上调了肝细胞和肝组织中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶2 (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthetase 2, HMGCS2)的表达，而HMGCS2是酮体生成的关键限速酶，其过表达导致线粒体功能障碍和ROS过量产生；通过干扰RNA (small interfering RNA, siRNA)敲低HMGCS2，可减轻BPS对肝细胞的影响，并逆转铁死亡相关标志物的表达，证实了HMGCS2在该通路中的核心地位[48]。 3 靶向铁死亡的MASLD治疗策略 铁死亡在MASLD发生发展中发挥着重要的作用，本节总结了目前抑制铁死亡的药物及其在肝脏相关疾病中的应用，并分析了这些药物在MASLD中应用现状及前景。 3.1  铁螯合剂 铁螯合剂可以与游离铁离子有效结合，降低体内铁含量。常用的铁螯合剂有去铁胺、去铁酮、地拉罗司等，用于地中海贫血的治疗[49]。新型口服铁螯合剂(ferro terminator 1, FOT1)在多个MASH小鼠模型中被发现可以显著降低肝铁沉积、抑制c-Myc-ACSL4通路、阻断铁死亡，从而减轻脂肪变性、炎症和纤维化；FOT1疗效优于FDA批准的去铁胺(deferoxamine, DFO)，且安全性更好。临床数据进一步显示，血清铁蛋白(serum fertin, SF)≥550 μg/L的男性患者肝铁沉积更严重，FOT1治疗后SF降幅与肝脏获益呈正相关，提示SF可作为预测FOT1疗效的生物标志物[50]，目前该化合物还处于临床研究中。 3.2  天然化合物与药物联用 有研究发现，原花青素(proanthocyanidin)通过螯合游离铁，上调GPX4活性和GSH合成，有效抑制铁死亡。在MASH小鼠模型中，原花青素显著降低血清转氨酶、改善IR，并减少肝组织脂质过氧化[51]。米托格列酮(mitoglitazone)作为胰岛素增敏剂，可改善肝细胞糖脂代谢紊乱。米托格列酮和原花青素联用产生协同效应，联合治疗组较原花青素治疗组在改善肝脏指数、IR和组织病理学方面效果更显著。机制上，联用方案同时上调GSH-GPX4抗氧化系统并下调ACSL4表达[51]。来源于十字花科蔬菜的萝卜硫素(sulforaphane)通过共价修饰Kelch样ECH关联蛋白1 (kelch-like ECH-associated protein 1, KEAP1)蛋白并稳定NRF2，进而上调SLC7A11和GPX4等表达，增强细胞的抗氧化能力与脂质过氧化物清除能力，从而有效抑制铁死亡[52]；来源于十字花科蔬菜的β-异硫氰酸苯乙酯(β-phenethyl isothiocyanate, PEITC)可通过结合KEAP1蛋白的C151半胱氨酸残基，破坏NRF2-KEAP1相互作用并稳定NRF2蛋白，从而抑制脂肪生成[53]。此外，本课题组也证实JC-5411 (PEITC的胶囊制剂)具有减少肝脏脂质聚积、改善高脂血症以及抗动脉粥样硬化作用[54]，其与MASLD中铁死亡的关系还有待进一步研究。 3.3  铁死亡抑制剂 Ferrostatin-1 (Fer-1)作为特异性铁死亡抑制剂，通过阻断铁死亡、降低脂质过氧化和减少ROS，显著改善MASH小鼠的体重、血糖和IR；同时下调炎症与纤维化因子，抑制HSCs活化，重塑肠道菌群，协同发挥抗炎、抗氧化、抗纤维化及代谢保护作用[55]。铁死亡抑制剂大多处于临床前或早期临床阶段，尚未大规模应用于临床治疗。 3.4  维生素E 维生素E作为一种强效的抗氧化剂，具有保护细胞免受氧化应激损伤的能力。维生素E治疗能够显著上调GPX4的表达，促进了调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)数量的恢复和功能的改善，增强Tregs细胞的抗脂质过氧化能力，抑制铁死亡，从而减轻坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)肠道的炎症损伤[56]。此外，GPX4缺陷新生小鼠会发生肝细胞变性从而夭折；若在母孕期及哺乳期给予高维生素E饲料，幼鼠可存活，但在断奶后撤除维生素E补充，幼鼠4周内仍会死亡，提示维生素E通过抑制脂质过氧化对肝脏起关键保护[57]。上述研究主要在小鼠模型上进行了实验，未来需要在人类NEC患者中进行进一步的验证。 3.5  GLP-1受体激动剂 胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide 1, GLP-1)是肠道L细胞分泌的一种多功能肽类激素，对于葡萄糖稳态的调节有重要的作用[58]。利拉鲁肽(liraglutide)是GLP-1受体激动剂，可促进胰岛素分泌，已被批准用于T2DM、肥胖症等疾病的治疗。临床研究证实，liraglutide可减轻体重并改善MASH且安全性良好[59]。此外，其还通过激活AMPK/ACC信号通路抑制铁死亡，且该作用可被AMPK抑制剂Compound C阻断，显著改善T2DM相关的MASLD[60]。 3.6  PPARs激动剂 PPARγ激动剂噻唑烷二酮(thiazolidinediones, TZDs)类药物，如罗格列酮、吡格列酮，可提高胰岛素敏感性，减少肝脏脂肪变性和炎症，可用于伴有IR的MASH患者[61]。有研究发现，TZDs类药物可以通过直接抑制ACSL4，阻断其对花生四烯酸和肾上腺酸的酯化，减少含多不饱和脂肪酸的磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine, PE)底物，从而抑制铁死亡所必需的脂质过氧化级联。其中，曲格列酮抑制ACSL4的效应较低，但可能由于其6-色原烷醇结构固有的抗氧化活性，使其成为铁死亡抑制作用最强的TZDs类药物，可减轻肝细胞铁死亡、氧化应激及后续炎症和纤维化[62]。此外，PPARα激动剂非诺贝特可减少铁超载小鼠肝脏铁积累，防止铁诱导的沉默信息调节因子2相关酶类3 (silent mating type information regulation 2 homolog-3, SIRT3)和β-连环蛋白(β-catenin)下调，从而减轻肝纤维化的进展[63]；PPARα/γ双激动剂沙罗格列扎(saroglitazar)能显著改善MASH患者的谷丙转氨酶(alanine transaminase, ALT)水平、肝脏脂肪含量、IR和动脉粥样硬化血脂异常[64]，已在印度获批用于非肝硬化型MASH的治疗[65]。目前，泛PPARs激动剂拉尼兰诺(lanifibranor)正在进行Ⅲ期临床试验，有望为MASH治疗带来新突破，但其与铁死亡的关系尚需更多研究。 3.7  FXR激动剂 法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)是核受体超家族的成员，其天然配体为胆汁酸，故又称为胆汁酸受体。奥贝胆酸(obeticholic acid, OCA)是一种FXR激动剂，是首个在III期临床试验中被证明对MASH纤维化改善有效的药物，但因其瘙痒和高脂血症的副作用，目前已应FDA要求撤市[66]。此外，一种靶向FXR、铁死亡和纤维化的联合纳米治疗方法在维持肝内巨噬细胞/单核细胞平衡，抑制免疫反应、脂质过氧化和纠正微生物群失调方面显示出较强的治疗作用，为治疗MASH提供了新策略[67]。以上研究结果提示，FXR激动剂通过抑制铁死亡改善MASLD可能具有良好的应用前景。 3.8  THR-β激动剂 瑞司美替罗(resmetirom)是一种甲状腺激素受体β (thyroid hormone receptor-β, THR-β)激动剂，为2024年FDA批准的首个专门治疗MASH的药物。Resmetirom通过增强肝脏脂质代谢，显著减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化[68]。目前尚无直接证据表明THR-β激动剂能够直接调控铁死亡核心通路。然而，基于其具有显著改善肝脏脂质代谢、减少脂质堆积以及调节线粒体功能的药理作用[69]，可以合理推测THR-β激动剂这类药物可能通过间接方式创造不利于铁死亡发生的细胞内环境。THR-β激动剂可能在MASH中发挥抑制铁死亡的作用，这一潜在关联仍需进一步的实验研究来明确验证。 目前靶向铁死亡的MASLD治疗策略总结于表1。 表1  靶向铁死亡的MASLD治疗策略 Table 1  MASLD treatment strategy targeting ferroptosis 4 总结与展望 铁死亡作为一种新型程序性细胞死亡方式，被证实在MASLD和MASH的发生与进展中发挥着重要的作用。肝铁过载通过Fenton反应产生ROS，是驱动脂质过氧化的关键起始因素；脂质代谢重编程富集了易氧化的膜磷脂底物；而抗氧化系统失衡则最终导致脂质过氧化物的爆发性积累，引发肝细胞膜破裂和死亡。近年来，系统Xc-/GSH/GPX4、c-Myc-ACSL4、FTO/SLC7A11、CDKN1A/EGR1、miR-210-3p/ISCU、PPARs、HMGCS2等新兴机制研究极大地丰富了对MASLD病理生理和铁死亡的理解。铁死亡在人体组织中的特异性检测及其生物标志物开发也取得了显著进展。通过检测组织或体液中GPX4、ACSL4、4-HNE等关键蛋白及脂质过氧化物水平，可特异性识别铁死亡，为MASLD的诊断与治疗评估提供了新的生物标志物策略[70]。现有MASLD治疗药物通过抗氧化、调节脂代谢等途径抑制铁死亡，可改善肝损伤，也提示靶向铁死亡是MASLD的新干预策略和治疗方向。间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)及其外泌体通过调控铁死亡，在多种疾病中发挥治疗作用。其核心机制是通过旁分泌，递送miRNA、lncRNA和蛋白质等活性物质，精准调节铁死亡关键通路(如GPX4、FSP1、NRF2等)。研究表明，MSCs能双向调控铁死亡：在脑、心脏等器官中，通过上调抗氧化通路抑制神经元、心肌细胞的铁死亡，保护组织功能；而在肝脏中，则可通过促进ROS形成、线粒体功能障碍、Fe2+释放和脂质过氧化等触发HSCs铁死亡，从而缓解纤维化[71]。 纳米颗粒作为多功能平台，可以通过充当铁载体促进Fenton反应、自主产生ROS以及精准递送铁死亡诱导剂等方式，有效触发脂质过氧化。目前，通过将铁死亡与化疗、免疫治疗、光热/声动力疗法等协同联用，可显著逆转多重耐药并清除癌症干细胞。尽管前景广阔，其临床转化仍面临生物相容性、靶向效率及肿瘤异质性等挑战，未来发展方向在于开发智能纳米药物并结合生物标志物实现精准治疗[72]，基于纳米技术的铁死亡疗法也有望通过靶向调控肝细胞脂质过氧化，为MASLD的治疗提供新策略。 此外，新型铁螯合剂FOT1、铁死亡抑制剂(如ferrostatin-1)、天然化合物(如原花青素及其联合疗法、PEITC)等，在临床前模型中均能有效减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，但其临床转化仍面临挑战，包括疾病的高度异质性、现有抑制剂的药代动力学缺陷(如水溶性差、半衰期短)以及长期铁螯合可能带来的安全性问题等，仍有待进一步的研究与探索。 总之，铁死亡为研究MASLD的发病机制开辟了全新视角，并为其治疗提供了极具潜力的新靶点，靶向抑制肝细胞铁死亡有望在未来成为抗击MASLD这一全球性健康难题的重要治疗策略。 更多内容，详见最下方【阅读原文】 推荐阅读 ◆ 天然产物对肠道微生态调控作用及其在肝病治疗中的研究进展 ◆ 基于BLI技术的脂多糖转运蛋白LptA/LptC相互作用检测方法的建立 当年目次 2025年41卷第1期 2025年41卷第2期 2025年41卷第3期 2025年41卷第4期 2025年41卷第5期 2025年41卷第6期 2025年41卷第7期 2025年41卷第8期 2025年41卷第9期 2025年41卷第10期 2025年41卷第11期 欢迎加入科微学者交流群 扫描二维码 关于本刊 《生物工程学报》（1985年创刊，月刊）是由中国科学院微生物研究所和中国微生物学会共同主办，国内外公开发行的学术期刊。本刊重点报道生物工程领域的最新研究成果与进展，主要栏目有：综述、工业生物技术、合成生物技术、环境生物技术、农业生物技术、食品生物技术、医药生物技术等。《生物工程学报》是北大中文核心期刊、中信所中国科技核心期刊、中国科学引文数据库CSCD核心期刊、中国科技期刊卓越行动计划入选期刊。本刊已被美国医学索引MEDLINE/PubMed、EI数据库（Engineering 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