Rilvegostomig

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 来源：https://arcusbio.com/ 创新药的研发犹如跟上帝掷骰子，投资者总希望依托早期信号博个大的，告诉你，不可能。二期的惊艳效果，不一定在三期之中成为很好的基础验证结果。但现在热钱涌入创新赛道，我始终佩服大罗的原因是他代表着刚入行业内的合规和正能量，其次，在各种创新药迭代之际，即使自己研发落后，失败也要把经验告诉给同行，这种创新性让人认可，这才是我们做药人应该有的坚守。TIGIT与其同源配体PVR的结合直接抑制淋巴细胞激活。TIGIT和PVR广泛表达在不同类型的实体瘤中，说明TIGIT-PVR信号通路可能是一种主要的肿瘤免疫逃逸机制，是继PD-1/PD-L1之后的新型免疫检查点。但曾被寄予厚望的TIGIT靶点。但TIGIT单抗接连失利 ，为该赛道的研发蒙上阴影。有人辞官归故里，有人星夜赶考场。有四家企业在逆势困境中依然坚持差异化创新，能否迎来TIGIT靶点的月明时刻？ 本期内容 01 TIGIT单抗失败案例汇总 02 四款TIGIT创新疗法 03 总结与展望 【01 TIGIT单抗失败案例汇总】 近日，ESMO大会公布的摘要议程显示，罗氏将在10月的柏林会议上完整公布其TIGIT抗体tiragolumab四项关键研究的失败数据。这一举动在业内引起广泛关注——尽管药物开发已终止，罗氏仍选择全面公开数据。 作为TIGIT领域投入最早、押注最重的制药巨头，罗氏在这一靶点上的研发投入据估计高达60亿美元，如今这一决策无疑为整个行业提供了宝贵的参考资料。 TIGIT单抗的研发吸引了一众MNC—默沙东、罗氏、百时美施贵宝等巨头均因疗效或安全性问题中止或暂停临床试验。百济神州也宣布终止其抗TIGIT抗体ociperlimab的肺癌临床开发项目，提示该靶点的临床转化难度较高。就既往失利信息进行汇总如下： 罗氏丨 tiragolumab 在最新的罗氏半年报中，TIGIT单抗tiragolumab已经完全消失在罗氏管线中。 罗氏曾看中Tiragolumab与阿替利珠单抗的双重阻断可能有助于克服免疫抑制并恢复免疫反应。然而，在非小细胞肺癌领域，SKYSCRAPER-01和SKYSCRAPER-06研究的失利，让罗氏大受打击。 Pivotal trials of tiragolumab 在其他肿瘤治疗领域，如食管鳞状细胞癌（ESCC）的III期研究SKYSCRAPER-08中，tiragolumab联合atezo和化疗在PFS和OS方面有显著改善，显示出统计学和临床意义。但样本量和随访尚不足以支撑注册性上市申请，后续数据有待公布。Tiragolumab仅存在肝癌领域有所建树，但此次管线更新，肝癌III期也不再进行，遗憾离场。 GSK & iTeos Therapeutics丨 belrestotug 2025年5月，GSK宣布停止与iTeos在belrestotug上的合作；数周后，iTeos因资金与临床进展受限被迫关闭，公司业务全面终止。 设计：belrestotug联合GSK PD-1抑制剂Jemperli在EGFR/ALK阴性晚期NSCLC及复发/转移性头颈部鳞癌患者中进行Ib/II期探索性研究。 结果：即便与Jemperli联用，belrestotug未能较单用Jemperli显著改善NSCLC患者的无进展生存期（PFS）；头颈部癌患者同样未观察到明确临床获益。  默沙东丨vibostolimab 与此同时，默沙东的TIGIT项目也遭遇挫折。 2024年8月8日，默沙东终止了小细胞肺癌（SCLC）患者3期研究，因MK-7684A组合疗法未能达到主要的总体生存终点，并与更高的不良事件率相关。此前，默沙东还因免疫介导的不良反应导致较高的停药率而终止了黑色素瘤的三期试验。尽管如此，默沙东仍在三项非小细胞肺癌（NSCLC）三期试验中评估vibostolimab与Keytruda的联合疗效，并继续在小细胞肺癌领域进行其他尝试。 百济神州丨 ociperlimab 2021年12月，诺华以3亿美元预付款从百济获得ociperlimab的许可授权，获得了在北美、欧洲和日本开发、生产和商业化该药物的权利。彼时，百济已针对该分子开展了广泛开发计划，覆盖非小细胞肺癌、宫颈癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌等多个实体瘤适应症。 然而不到两年后，2023年7月，诺华基于“当前综合信息（包括二期数据、获益/风险比、竞争格局、时间规划、开发计划及未来投资）”决定退出合作。 2025年5月，基于三期AdvanTIG-302研究（针对非小细胞肺癌）的预设无效性分析结果。百济神州近期宣布，将不再继续投资其抗TIGIT疗法ociperlimab的研发。 02 四款TIGIT创新疗法 尽管如此，许多公司仍在积极开发TIGIT疗法，主要因为其早期疗效信号令人鼓舞。继续全速推进TIGIT靶点药物研发的MNC首推阿斯利康： TIGIT尚存一息，单抗频繁失利，阿斯利康狂开双抗三期 阿斯利康丨rilvegostomig 阿斯利康用于PD‑1/TIGIT双抑制的rilvegostomig正展开大规模Ⅲ期临床项目，在非小细胞肺癌、胃癌、胆道癌等实体瘤中共有10项Ⅲ期研究在研。 Ongoing Trials with Rilvegostomig 来源：https://clinicaltrials.eu/inn/rilvegostomig/ 阿斯利康还联合第一三共探索将rilvegostomig与抗体偶联药物Datroway联用，用于非小细胞肺癌的特定亚型。这一广泛的开发布局旨在使rilvegostomig（其TIGIT成分源自Compugen的COM902授权）成为“同类最佳”的免疫肿瘤治疗，并成为组合疗法的首选IO骨干。 除Ⅲ期项目外，阿斯利康还在多种肿瘤类型及与多种标准疗法和新型药物联合中，开展rilvegostomig的早期研究。 此外，阿斯利康在临床设计上也更细致，聚焦于最有可能从PD‑1/TIGIT共抑制中受益的患者群体。 至少在非小细胞肺癌领域，阿斯利康的策略初见成效。该公司于5月美国临床肿瘤学会（ASCO）会议公布的Ⅲ期Ib数据显示，rilvegostomig联合Datroway作为晚期或转移性NSCLC一线治疗，可实现57.5%的经确认总缓解率（ORR）和95%的疾病控制率。 Gilead与Arcus丨domvanalimab 与阿斯利康同步布局晚期TIGIT市场的还有Gilead与Arcus Biosciences，它们共同开发单抗domvanalimab用于实体瘤。 与rilvegostomig不同，domvanalimab仅靶向TIGIT；为同时抑制第二免疫检查点，两家公司将其与Arcus的PD‑1单抗（赛帕利单抗）及化疗联用，拟用于NSCLC、上消化道癌的一线治疗（均为晚期项目），以及头颈癌的中期研究。 2023年11月，Gilead和Arcus公布Ⅱ期EDGE‑Gastric试验数据，domvanalimab方案经治疗后实现59%的ORR；在高PD‑L1表达患者中，ORR高达80%，6个月PFS达77%。 2024年6月的后续数据显示，该组合截至中位49.4周的随访期依然维持疗效：整体人群ORR仅略降至58.5%，12个月PFS达57.6%。 目前，Gilead和Arcus已将domvanalimab推进Ⅲ期试验。STAR‑221研究于2024年6月启动，评估domvanalimab+赛帕利单抗+化疗在HER2阴性胃食管及食管腺癌中的疗效，初步结果预计2026年发布。 Agenus在失去重量级伙伴后继续前行 2021年5月，TIGIT领域方兴未艾之时，施贵宝（BMS）向Agenus支付2亿美元预付款，获得其TIGIT抗体AGEN1777的许可，并承诺高达13.6亿美元的里程碑款。 但BMS最终认为该合作弊大于利。2024年8月，BMS撤销合作，将AGEN1777专利权归还Agenus；根据Agenus 8月2日提交的SEC文件，因“更广泛的战略管线调整”而终止协议，并于次年1月26日正式生效。 SEC文件显示，Agenus与BMS合作期间获取了“丰富的安全性数据”，并“显示一定的临床活性”信号。2024年8月，Agenus表示将“探索进一步开发或再许可”AGEN1777，但尚未公布具体计划，可能会与旗下其他免疫肿瘤疗法组合。 不过，Agenus当前正推行战略重心调整，旨在将2025财年现金消耗降至1亿美元以内，因此短期内可能不会公布TIGIT项目的下一步动向。 Mereo寻求战略合作推进etigilimab 最后登场的是Mereo BioPharma及其颇具挑战的etigilimab项目——这是一款IgG1单抗，靶向TIGIT，旨在“增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性”。 与Gilead/Arcus的静默Fc不同，Mereo刻意保留etigilimab的Fc功能，以在减少调节性T细胞的同时维持CD8+细胞毒性T细胞水平，从而兼顾抗癌作用与安全性。 早期I期/II期数据显示出临床潜力。2023年10月公布的40例患者数据显示，25%的ORR中包含3例完全缓解、7例部分缓解；11例患者病情稳定超过120天，7例受益维持超一年。 然而，尽管机制与临床数据可圈可点，Mereo仍难以为etigilimab招来足够支持。早在2019年6月——Celgene被BMS以740亿美元巨资收购前数月——Celgene就放弃了etigilimab的许可选择权，尽管当时Mereo正与BMS的PD‑1抗体nivolumab联用推进研发。 此后，即便2023年中期读出中期数据，业界对etigilimab仍未表现出足够兴趣。Mereo在2024年年终报告中透露，TIGIT项目已被搁置。“我们计划将etigilimab再许可或出售给第三方，以获取更多资源推动其后续开发，”公司写道。 03 总结与展望 TIGIT单抗的接连失利，也为行业提供了关键经验——靶点验证需结合严谨的临床试验设计与生物机制研究，避免盲目跟风投入。 尽管TIGIT靶向之路充满坎坷，四家公司的差异化策略为临床转化带来机会。未来需结合更严谨的通路机制研究与精准的患者筛选，方能在这一新兴免疫检查点领域取得突破。 ★