Rilvegostomig

关注并星标CPHI制药在线 摘要：在生物医药的黄金时代，肿瘤药物研发曾被视作一条通往财富与荣耀的快车道。无数资本涌入，管线层出不穷，仿佛每一个新靶点的发现都能改写癌症治疗的格局。然而，随着2024年至2025年一系列重磅临床数据的披露以及跨国药企的管线调整，行业正在经历一场深刻的「祛魅」过程。从Genmab放弃进度领先的PD-L1/4-1BB双抗Acasunlimab，到百济神州、吉利德在TIGIT赛道上的巨资折戟；从强生、Zymeworks在MSLN靶点TCE（T细胞连接器）上的黯然退场，到拜耳忍痛终止斥巨资收购而来的STAT3抑制剂。这些案例并非孤立存在，而是构成了当前肿瘤药物研发生态的真实写照。「肿瘤药物管线终止是行业常态，背后涉及临床数据、战略调整、市场竞争等多重因素。」这句断言如今已成为业界的共识。本期，我们将结合近期发生的数个典型案例，深入剖析药物管线终止背后的科学逻辑与商业考量，探讨在激烈的市场竞争与复杂的生物学机制面前，药企如何做减法，以及行业正走向何方。 1. 临床数据的硬伤：疗效与安全性无法逾越的鸿沟 药物研发的本质是科学，而临床数据是检验科学假设的唯一标准。在众多管线终止案例中，最直接、最残酷的原因莫过于II期或III期临床数据显示，药物无法在预期人群中展示出具有临床意义的获益，或者其安全性风险超出了可接受的范围。 1.1 TIGIT靶点的连环溃败：机制验证的全面挫折 TIGIT曾被视为继PD-1之后的下一个免疫检查点「明日之星」。然而，现实却给了行业一记重锤。2025年4月，百济神州宣布终止其TIGIT抗体Ociperlimab（欧司珀利单抗）针对肺癌的III期AdvanTIG-302试验。独立数据监查委员会（IDMC）基于无效性分析建议终止，理由是难以达到总生存期（OS）主要终点。这一决定导致百济神州累计投入的20.9亿元研发资金付诸东流。紧接着在2025年12月，吉利德与Arcus Biosciences联合宣布，其PD-1+TIGIT+化疗一线治疗胃癌的III期临床STAR-221也宣告失败。 这一连串的失败揭示了深层的生物学问题：在胃癌、非小细胞肺癌等实体瘤中，TIGIT介导的免疫抑制可能并非肿瘤逃逸的主导机制。肿瘤微环境是一个极其复杂的免疫抑制网络，仅仅阻断TIGIT这一条通路，难以撬动整个免疫系统的激活。此外，临床前模型与人体实际环境的巨大差异，导致了早期过度乐观的预期未能转化为临床终点上的成功。 图1. STAR-221宣布终止 1.2 强生MSLN TCE的退场：毒性控制与疗效的平衡难题 靶向间皮素（MSLN）的T细胞连接器（TCE）曾是实体瘤免疫治疗的热门方向。然而，2025年9月，强生悄无声息地终止了其MSLN TCE药物JNJ-79032421的开发。几乎同一时间，Zymeworks也宣布终止同类药物ZW171的临床开发。 ZW171的终止源于I期临床中的毒性问题。尽管细胞因子释放综合征（CRS）得到了控制，但观察到了明显的剂量限制性毒性，且与MSLN相关的「on-target off-tumor」（脱靶）毒性一致。这意味着药物在攻击表达MSLN的肿瘤细胞的同时，也误伤了表达该抗原的正常组织。更为关键的是，在疗效方面，根据Zymeworks公布的平行比较数据，JNJ-79032421虽然对T细胞的亲和力最高，但其肿瘤细胞杀伤活性反而是最弱的。这说明单纯调整亲和力策略并不足以解决TCE在实体瘤中面临的渗透难题和毒性风险。当风险-获益特征不符合预期时，及时止损是药企的必然选择。 图2. ZW171宣布终止 2. 战略调整与资源配置：从「大而全」到「少而精」 药物研发不仅是科学实验，更是商业投资。在资源有限的情况下，药企需要不断评估现有管线的潜力，将资金集中于成功率最高、市场价值最大的项目。战略调整往往是管线终止的幕后推手。 2.1 Genmab的断舍离：聚焦优势平台，淘汰非核心资产 2025年12月，Genmab宣布终止PD-L1×4-1BB双特异性抗体Acasunlimab的开发。这距离该药启动非小细胞肺癌（NSCLC）III期试验仅过去了一年多。作为该赛道的领头羊，Acasunlimab的终止令业界唏嘘。 Genmab给出的理由非常明确：「基于对整体竞争格局变化的考虑」。虽然Acasunlimab解决了4-1BB单抗严重的肝毒性问题，但其疗效数据难言惊艳。在II期临床中，Acasunlimab单药治疗经治NSCLC的客观缓解率（ORR）仅为13%，即使联合K药，ORR也仅为31%，且肝毒性（转氨酶升高）问题依然存在。 图3. Acasunlimab开发终止 在PD-1/PD-L1抑制剂价格下降、竞品层出的背景下，一款疗效没有压倒性优势的双抗很难在市场上站稳脚跟。因此，Genmab选择将资源集中到更具潜力的后期管线上，包括已获批的CD3/CD20双抗Epkinly、EGFR/LGR5双抗petosemtamab以及ADC药物Rina-S。这种「做减法」的战略，保证了Genmab能将资源集中在其最有把握的领域，体现了跨国药企成熟的投资组合管理能力。 2.2 拜耳的管线大清洗：并购后的理性再评估 2025年11月，德国制药巨头拜耳宣布终止四个癌症候选药物的开发，其中最引人注目的是从Vividion Therapeutics获得的STAT3抑制剂VVD-130850（BAY 3630914）。2021年，拜耳以15亿美元的高溢价收购了Vividion，看重其化学蛋白质组学技术平台。 然而，在I期临床试验启动后不久，拜耳便决定终止该项目。据悉，这主要是基于包括安全性、PK/PD（药代动力学/药效学）和活性在内的全部数据做出的战略决定。除了STAT3抑制剂，拜耳还清理了两个DGK抑制剂和一个CCR8抗体。 这一系列动作表明，拜耳正在对其此前通过并购获得的资产进行严格的「去伪存真」。尽管STAT3是一个经典的致癌靶点，但开发口服小分子抑制剂面临极大的成药性挑战。当早期临床数据未能展现出突破性优势时，果断终止项目，转向泌尿生殖系统、胃肠道和肺癌等具有最高潜力的领域，是拜耳在面临业绩压力下做出的理性选择。 3. 市场竞争与格局演变：内卷下的生存法则 在肿瘤药物研发领域，速度往往决定了一切。当同一赛道变得过度拥挤，或者后来者展现出更具竞争力的机制时，早期的跟随者往往会失去市场价值，从而导致管线终止。 3.1 PD-L1/4-1BB赛道的格局重塑 Acasunlimab的终止不仅关乎数据和战略，也反映了市场竞争的白热化。虽然它是全球首个进入III期的PD-L1/4-1BB双抗，但国内药企如维立志博、齐鲁制药等也在快速推进同类项目至II期临床。 随着Genmab的退出，这一赛道的重心正在向中国转移。然而，对于后来者而言，Genmab的失败是一个巨大的警示：如果不能在疗效或安全性上超越现有的PD-1单抗及其联合疗法，双抗仅凭机制创新很难获得市场认可。竞争格局的变化迫使企业必须不断更新其产品特征，否则只能面临被淘汰的命运。 3.2 治疗格局的迭代 在胃癌、肺癌等领域，标准治疗方案正在不断更新。从化疗到靶向治疗，再到免疫治疗及其联合方案，新药的门槛越来越高。例如，在TIGIT抗体的临床试验中，由于PD-1联合化疗已成为一线标准，TIGIT抗体必须在此基础上显示出显著的OS获益。然而，随着后续治疗手段（如ADC、新型免疫疗法）的丰富，OS终点变得越来越难以达到。这种治疗格局的快速迭代，使得许多处于研发后期的药物在还没上市前就已经「过时」，这也是导致管线终止的重要外部因素。 4. 失败后的突围：行业的新方向探索 管线的终止并不意味着研发的终结，往往是新探索的开始。面对挫折，各大药企正在积极寻求转型的路径，试图突破困境。 4.1 双抗与新分子的迭代 尽管TIGIT单抗屡战屡败，但阿斯利康等企业并未放弃该靶点，而是转向了PD-1/TIGIT双特异性抗体（如Rilvegostomig）的开发。双抗的设计理念在于通过同时阻断两条免疫逃逸通路，产生协同效应，并可能改善药代动力学特性。此外，针对TCE亲和力调整的探索也在继续，希望通过精细的分子设计解决「on-target off-tumor」毒性。 4.2 联合方案的优化与Biomarker的探索 针对胃癌等复杂适应症，研究者开始反思联合方案的合理性。除了与化疗联合，TIGIT抗体与ADC、抗血管生成药物的联合也在探索中。更重要的是，Biomarker（生物标志物）的精准筛选被提升到了前所未有的高度。仅仅依靠PD-L1表达进行分层已显不足，未来需要基于基因突变谱、免疫微环境特征等多维度数据，寻找真正能从免疫治疗中获益的「超级响应者」。 4.3 新靶点的开辟 Arcus Biosciences在STAR-221失败后，迅速将重心转向HIF-2α抑制剂Casdatifan。这一靶点在肾细胞癌中显示出独特机制，且早期临床数据显示了良好的疾病控制率和安全性。这种在新靶点上的快速布局，体现了药企在面对单一靶点失败时的灵活应变能力和对肿瘤生物学机制的深入理解。 5. 结语 综上所述，Genmab放弃Acasunlimab、百济神州终止Ociperlimab、强生清理MSLN TCE、拜耳砍掉STAT3抑制剂……这些名字和案例，共同构成了2025年生物医药行业的悲壮注脚。然而，这并非行业的衰退，而是成熟的标志。 肿瘤药物研发本质上是一个高风险、高投入、长周期的过程。管线终止不仅是研发过程中的「过滤器」，更是资源配置的「调节器」。它通过残酷的市场机制，淘汰了科学机制不成立、临床数据不佳、商业竞争力不强的项目，将有限的资金、人才和患者资源导向更有希望的领域。 从狂热追逐热门靶点，到理性评估临床价值；从盲目铺开管线，到聚焦核心优势。总之，失败并非终结，而是迭代的开始。当下的行业正在经历一场从「Me-too」向「First-in-class」或「Best-in-class」的深刻转型。 参考文献： 1. https://secure.businesswire.com/news/home/20251212586271/en/Arcus-Provides-Update-on-Phase-3-STAR-221-Study-and-Concentrates-Its-RD-Investment-on-Casdatifan-and-Emerging-Inflammation-and-Immunology-Portfolio 2. https://ir.zymeworks.com/news-releases/news-release-details/zymeworks-announces-decision-discontinue-clinical-development 3. https://www.fiercebiotech.com/biotech/biontech-ends-work-genmab-partnered-bispecific-antibody-acasunlimab 作者简介：凯文，从事药物临床评价与合理用药、药事管理相关研究。 END 扫码领取CPHI China2026展会门票 智药研习社近期直播 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~