Rilvegostomig

郑医生（浙一肿瘤） CLDN18.2这个靶点，从2023年佐妥昔单抗在美国获批算起，火了三年。 但真正的好戏，是ADC。 2026年8月，阿斯利康宣布Sone-Ve在CLARITY-Gastric01 III期研究中取得OS阳性——这是全球第一个在随机III期试验中证实总生存获益的CLDN18.2 ADC。加上信达IBI343率先报产、恒瑞SHR-A1904快速推进，这个赛道已经从"有没有"进入了"谁更好"的阶段。 三家ADC，三种打法，背后是两套技术路线和一场关于"阳性阈值"的博弈。 先说清楚一件事：Sone-Ve和CMG901是同一个药 很多人看管线容易混淆。CMG901是康诺亚和乐普生物合资公司KYM Biosciences的原研代码，2023年3月阿斯利康以11.63亿美元首付+里程碑拿下全球权益后，商业化用名Sone-Ve，研发代码AZD0901。 所以不存在"Sone-Ve vs CMG901"的对比——它们是一回事。这个药的真正身份是：中国本土研发、跨国药企推到全球III期的CLDN18.2 ADC。 真正的"三国杀"，是下面这三位。 一号选手：Sone-Ve——拿了OS，但PFS没达标 Sone-Ve是目前证据级别最高的CLDN18.2 ADC，没有之一。 CLARITY-Gastric01研究入组了19个国家175个中心的约594例患者，全部是CLDN18.2阳性≥25%（任何染色强度）的晚期胃/胃食管结合部/食管腺癌，至少接受过一线系统治疗。研究有两个主要终点：三线及以后的OS，和全人群（二线+）的PFS。[1] 结果是： 三线及以后OS：阳性——达到统计学显著性和临床意义 二线及以后OS（关键次要终点）：阳性——同样达标 二线及以后PFS：阴性——有获益趋势，但没达到统计学显著性 这个结果有点意思。PFS没摸到统计学差异，OS反而摸到了。解释起来有几种可能：一是PFS的样本量更大、事件数更多，统计门槛更高；二是后线治疗的交叉效应可能模糊了PFS差异，但最终OS还是拉开了。具体数字要等学术会议公布，目前阿斯利康只给了高层结论。[1] 但不管怎么说，首个CLDN18.2 ADC的III期OS阳性，这个里程碑是坐实了的。 Sone-Ve真正厉害的地方还不只是数据，而是阳性阈值。它用的是≥25%任何强度染色——这比佐妥昔单抗的≥75% IHC2/3+低了一大截。阿斯利康自己估算，这个阈值可以覆盖约60%的胃癌患者。[1] 如果25%真的能打，那意味着什么？意味着CLDN18.2这个靶点的适用人群直接从三分之一扩大到六成以上。这比佐妥昔单抗时代的格局大得多。 但冷静看：≥25%低表达亚组的OS获益幅度具体有多大，目前没有公布。OS阳性是不是主要靠高表达人群拉出来的，还不好说。低表达亚组的数据，等完整结果出来才是真正的试金石。 Sone-Ve的安全性整体可控，没有新的安全信号。它用的是MMAE（微管蛋白抑制剂）载荷，常见毒性是中性粒细胞减少、周围神经病变、消化道反应——跟其他MMAE类ADC一致。[2] 目前Sone-Ve还在做一线III期（联合卡培他滨±rilvegostomig），如果一线也能赢，那地位就完全不同了。 二号选手：IBI343——跑得最快，但OS还在等 IBI343（商品名暂定，研发代码arcotatug tavatecan，武田代码TAK-921）是信达生物的自研ADC，走的是拓扑异构酶I抑制剂（exatecan类似物）路线，DAR约8:1，加了Fc沉默设计降低胃肠道毒性。[3] 它有几个"第一"： 全球第一个递交上市申请的CLDN18.2 ADC——2026年6月4日NMPA受理并纳入优先审评，基于G-HOPE-001 III期中期分析结果[3] 第一个拿到胰腺癌FDA快速通道认定的CLDN18.2 ADC[4] G-HOPE-001是中日国际多中心III期，入组至少二线失败的CLDN18.2阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌，主要终点是PFS和OS。中期分析显示PFS较化疗有统计学显著改善，OS数据尚未成熟但已观察到有利于IBI343的趋势。[3] I期数据给了个参照：高表达人群8mg/kg剂量下，ORR 47.1%，DCR 88.2%。这个数字在CLDN18.2 ADC里属于第一梯队。[5] IBI343最大的差异化有两点： 第一，载荷路线不同。 它用的是Topo I抑制剂（依喜替康类），跟Sone-Ve的MMAE不是一个路子。Topo I的好处是旁观者效应更强，对肿瘤异质性更大的胃癌可能更有利；代价是骨髓抑制和消化道反应更突出，但ILD风险相对较低。[6]这给临床多了一个选择——如果患者已经有周围神经病变，或者紫杉类失败了，Topo I类ADC可能是更合适的选择。 第二，出海规格最高。 2025年10月，信达和武田达成合作，武田拿下大中华区以外的全球权益，总对价上限114亿美元，创下近年国产ADC出海的纪录。[3]这意味着IBI343不仅在中国跑得最快，全球开发也有了顶级玩家背书。 但要注意：IBI343的NDA是基于PFS中期分析报的，OS数据还没成熟。Sone-Ve已经摸到了OS这个金标准，IBI343能不能跟上，是接下来最大的悬念。 三号选手：SHR-A1904——ORR最高，但III期还在路上 恒瑞的SHR-A1904，跟IBI343一样用的是拓扑异构酶I抑制剂载荷，但不是依喜替康类似物，是另一个TOPOi。 I期数据在2024年ESMO公布，6.0mg/kg剂量组ORR达到55.6%，DCR 88.9%——这个ORR是目前所有CLDN18.2 ADC里最高的之一。[7] 但要给这个数字打点折扣：I期样本量小，入组人群可能经过筛选；ORR高不等于OS长，很多ADC在早期数据看着漂亮，到了III期PFS/OS就没那么惊艳了。 SHR-A1904的进度比前面两位慢一步，III期临床正在进行中（对照研究者选择的化疗，用于CLDN18.2阳性晚期胃癌后线治疗）。[8]什么时候能读出数据，目前没有明确时间表。 不过它有一个看点：海外BD同样走了顶级路线——2024年恒瑞和德国默克（Merck KGaA）达成合作，后者以14亿欧元拿下SHR-A1904的全球独家权益（中国大陆除外）。[7] 简单说：Sone-Ve、IBI343、SHR-A1904这三家，背后站的分别是阿斯利康、武田、默克——全是全球Top级肿瘤药企。一个靶点吸引三家跨国巨头重仓，本身就说明赛道的含金量。 不止三家：后面还有一长串 如果把视野再放宽一点，CLDN18.2 ADC赛道远不止这三家： LM-302（中国生物制药/兰璞生物）：MMAE载荷，2026年6月宣布III期关键临床阳性并申报上市，是第二个报产的CLDN18.2 ADC。三个FDA孤儿药认定（胰腺癌、胃癌、GEJ癌），联合特瑞普利单抗+化疗的早期数据也不错（ORR 65.9%，≥25%亚组71.9%）。[9][10] JS107（君实生物）：联合特瑞普利单抗+XELOX一线治疗，高表达人群ORR高达80%，DCR 100%——这个数据是联合方案，不是单药，而且是早期，不能直接比。但III期已经启动了（联合免疫+化疗一线）。[9] XNW27011（先声药业）：MMAE类，也推进到了III期。[11] 再加上CAR-T（CT041已获批）、双抗（ASP2138、IBI389、givastomig等）、新一代单抗……CLDN18.2这个靶点下面，已经快挤成一条街了。 真正的核心问题：阳性阈值之争 三家ADC的技术参数各有千秋，但对临床影响最大的，其实不是载荷类型，而是阳性阈值——也就是CLDN18.2表达多少算"阳性"、值得用药。 这个问题的来龙去脉是这样的： 佐妥昔单抗（单抗）时代，标准是**≥75% IHC 2+/3+**（VENTANA 43-14A试剂盒）。按这个标准，晚期胃癌里阳性率约38%。[12] 新一代单抗（如osemitamab）和ADC们，一直在往下探阈值。从75%到40%、到25%，甚至有更低的。 Sone-Ve直接把III期门槛定到了**≥25%任何强度**，并宣称覆盖60%患者——这是目前所有CLDN18.2靶向药里阈值最低的III期注册研究。[1] 为什么阈值这么重要？ 因为阈值越低，能用的患者越多，但每个患者的平均获益可能越小。如果25%的低表达人群也能从ADC中获得有临床意义的生存获益，那这个靶点的市场和临床价值都会大幅扩容。如果只是高表达人群获益、低表达沾光有限，那"覆盖60%"就只是个宣传话术。 目前的答案是：还不确定。 Sone-Ve的OS获益在预设亚组中都观察到了——包括不同表达水平——但具体每个亚组的HR是多少，阿斯利康还没公布。等完整数据公布，低表达亚组的获益幅度，才是决定CLDN18.2 ADC"天花板"的关键。 IBI343和SHR-A1904的III期入组标准是什么阈值，也直接影响它们的"可及人群"和"疗效数字"。不同阈值下的ORR和OS，不能直接横向比较。 两条技术路线：MMAE vs Topo I 如果从载荷角度看，CLDN18.2 ADC其实分成两大阵营： MMAE阵营（微管蛋白抑制剂）： Sone-Ve、LM-302、XNW27011 特点：毒性谱比较清楚，中性粒细胞减少、周围神经病变、消化道反应为主 优势：临床经验丰富，医生熟 Topo I阵营（拓扑异构酶I抑制剂）： IBI343、SHR-A1904 特点：旁观者效应更强，对异质性肿瘤可能更有利；骨髓抑制、消化道反应突出，ILD风险相对较低 优势：跟HER2 ADC的T-DXd是同一条路线，HER2领域已经证明了Topo I ADC的实力 两条路线谁优谁劣，现在下结论还太早。就像HER2领域T-DXd（Topo I）和RC48（MMAE）各有市场一样，CLDN18.2领域最后可能也是共存格局。 临床医生视角：几个现实问题 讲了这么多管线和数据，最后落到几个临床实际问题上。 第一，检测要做全。 现在胃癌的分子标志物已经从HER2一个，变成了HER2 + CLDN18.2 + PD-L1 + MSI四件套。2026版CSCO胃癌指南已经把CLDN18.2列为I级推荐检测项目。[13]如果患者不做检测，后面很多药都没法精准用。检测费用不高，CLDN18.2 IHC也就一两百块，但能决定有没有额外的治疗选项。 第二，顺序不能乱。 目前佐妥昔单抗+化疗是HER2阴性、CLDN18.2高表达晚期胃癌的一线标准治疗，这是有III期OS数据支持的。[12]ADC们目前都定位在后线（二线及以后）。一线直接上ADC能不能赢？Sone-Ve、IBI343、LM-302、JS107都在做一线的III期或联合免疫的III期，但结果都还没出来。在一线数据出来之前，标准顺序还是：一线靶向/免疫+化疗，失败后再考虑ADC或其他后线方案。 第三，不要迷信"三国杀"。 三家ADC各有各的特点，但它们的对手不是彼此，是化疗。目前所有III期试验的对照组都是研究者选择的化疗方案，没有ADC头对头比较的试验。临床上选哪个，更多看适应症获批情况、患者的体能状态和合并症、以及可及性（进没进医保、有没有援助）。 第四，临床研究是重要选项。 CLDN18.2是胃癌领域最活跃的靶点之一，一线、后线、ADC、双抗、CAR-T都有大量临床试验在进行。对于标准治疗失败的患者，参加GCP临床试验往往是能最先用到新药的途径，而且很多试验是免费用药的。浙大一院肿瘤内科的在研试验有40多项，其中就包括CLDN18.2相关的项目，有需要的可以咨询GCP中心。 写在最后 Sone-Ve的III期OS阳性，是CLDN18.2 ADC赛道的一个分水岭。在此之前，大家都在说"这个靶点有戏"；在此之后，这个靶点有了自己的第一个III期生存证据。 但这只是开始。IBI343的OS数据什么时候成熟、SHR-A1904的III期能不能复刻I期的高ORR、低表达人群是不是真的能获益——这些问题的答案，才是决定CLDN18.2 ADC最终能走多远的关键。 胃癌的靶向治疗，从HER2到PD-L1再到CLDN18.2，每一步都走得不算快，但每一步都踩得很实。 "三国杀"才刚开场。 参考文献 [1] AstraZeneca. Sonesitatug vedotin showed statistically significant and highly clinically meaningful improvement in overall survival in 2nd and later-line CLDN18.2-positive advanced gastric cancers in Phase III CLARITY-Gastric01 trial. Press release, August 2026. [2] Corriere Nazionale. Tumore gastrico: sonesitatug vedotin allunga la vita. August 2026. [3] 信达生物. IBI343（arcotatug tavatecan）国际多中心III期临床研究G-HOPE-001达到主要终点，NDA获NMPA受理并纳入优先审评. 2026年6月. [4] Innovent Biologics. IBI343 receives Fast Track Designation from FDA for pancreatic cancer. Press release. [5] Xu J, et al. IBI343 treatment of advanced gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma: Phase 1 study. Nature Medicine. 2025;31(7):1098-1107. [6] 西南证券. HER2双抗、ADC大放异彩，CLDN18.2未来可期. 2026年7月. [7] Hengrui Medicine / Merck KGaA. SHR-A1904 Phase 1 data presented at ESMO 2024; Global exclusive licensing agreement. 2024. [8] ClinicalTrials.gov. NCT06649292: A Phase 3 Study of SHR-A1904 vs Investigator's Choice in CLDN18.2+ Advanced Gastric Cancer. [9] 中国生物制药. LM-302（CLDN18.2 ADC）III期关键临床研究阳性，申报上市. 2026年6月. [10] L&P Biopharm. LM-302 + toripalimab Phase 2 data presented at ASCO 2025. [11] Simcere Pharma. XNW27011 clinical development. 2026. [12] Sahin Ö, et al. Zolbetuximab + mFOLFOX6 vs placebo + mFOLFOX6 for CLDN18.2+ gastric/GEJ cancer (SPOTLIGHT): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10382):1063-1074. [13] 中国临床肿瘤学会. 胃癌诊疗指南2026版.

The first patient has been dosed in the TROPION-Urothelial04 phase 3 trial evaluating Datroway® (datopotamab deruxtecan) plus rilvegostomig or Datroway monotherapy versus current standard of care (durvalumab monotherapy or nivolumab monotherapy or enfortumab vedotin plus pembrolizumab) as an adjuvant treatment (after surgery) in patients with muscle invasive urothelial cancer (MIUC) at high risk of recurrence following radical surgical resection with or without prior neoadjuvant therapy. Datroway is a specifically engineered TROP2 directed DXd antibody drug conjugate (ADC) discovered by Daiichi Sankyo (TSE: 4568) and being jointly developed and commercialized by Daiichi Sankyo and AstraZeneca (LSE/STO/NYSE: AZN). Rilvegostomig is AstraZeneca’s anti-PD-1/TIGIT dual checkpoint inhibitor bispecific antibody. MIUC is a highly progressive disease, representing approximately 30% of all urothelial cancer cases.1,2 While adjuvant immunotherapy remains standard of care in the muscle invasive setting, many patients still face a high risk for disease recurrence after surgery, underscoring the need for new treatments that can further improve long-term outcomes.3 There are currently no TROP2 directed medicines approved for the treatment of urothelial cancer. “Following the encouraging results in the urothelial cancer cohorts of the TROPION-PanTumor03 and TROPION-PanTumor01 trials, we are now evaluating the combination of Datroway and rilvegostomig in earlier lines of treatment for this disease,” said Abderrahmane Laadem, MD, Head, Therapeutic Area Oncology Development, Daiichi Sankyo. “TROPION-Urothelial04 marks our second pivotal trial in urothelial cancer as we continue to identify different types of cancer where Datroway may contribute to improving outcomes for patients.” “Patients with muscle invasive urothelial cancer continue to face a significant risk of disease recurrence despite recent new advances,” said Leora Horn, MD, FRCPC, Senior Vice President, Late Development Oncology, AstraZeneca. “TROPION-Urothelial04 will allow us to further evaluate the potential of Datroway in combination with rilvegostomig to help advance treatment approaches and move closer to a cure for these patients with significant unmet need.” Daiichi Sankyo and AstraZeneca also are evaluating Datroway plus platinum-based chemotherapy compared to gemcitabine and platinum-based chemotherapy in patients with metastatic urothelial carcinoma following progression during or after treatment with enfortumab vedotin in combination with pembrolizumab in the TROPION-Urothelial03 phase 2/3 trial. TROPION-Urothelial04 is a global, multicenter, three-arm open-label phase 3 trial where patients will be randomized in a 2:1:2 ratio to evaluate the efficacy and safety of Datroway in combination with rilvegostomig or Datroway monotherapy versus current standard of care (durvalumab monotherapy or nivolumab monotherapy or enfortumab vedotin plus pembrolizumab) in patients with high-risk MIUC, including those with residual disease at surgical resection following neoadjuvant therapy and those with high-risk disease after surgery without neoadjuvant therapy. The primary endpoint of TROPION-Urothelial04 is disease free survival (DFS) as assessed by investigator for the combination of Datroway and rilvegostomig versus standard of care. Key secondary endpoints include DFS as assessed by blinded independent central review, disease specific survival, non-urothelial tract recurrence-free survival, distant metastasis-free survival, patient reported outcomes, overall survival and safety. TROPION-Urothelial04 will enroll approximately 915 patients across multiple sites in Asia, Europe, North America, Oceania and South America.. The TIGIT component of rilvegostomig is derived from the clinical-stage anti-TIGIT antibody, COM902, developed by Compugen Ltd. (Nasdaq/TASE: CGEN). The most common type of bladder cancer is urothelial cancer, accounting for approximately 90% of cases.4 Urothelial cancer can originate in the upper urinary tract (renal pelvis, ureter) or the lower urinary tract (bladder, urethra).5 Muscle invasive urothelial cancer is a highly progressive disease, which occurs when the cancer has spread to the muscle walls of the bladder and represents approximately 30% of all urothelial cancer cases.1,2,6 More than 635,000 bladder cancer cases were diagnosed globally in 2024, and while the five-year survival rate for localized urothelial and bladder cancer is more than 70%, survival decreases to approximately 9% in the metastatic setting.6,7,8 While adjuvant immunotherapy remains standard of care in the muscle invasive setting, many patients still face a high risk for disease recurrence after surgery, underscoring the need for new treatments that can further improve long-term outcomes.3 TROP2 is a protein broadly expressed in several solid tumors including urothelial cancer.9 TROP2 expression is positively correlated with disease severity in patients with urothelial cancer.10 Datroway (datopotamab deruxtecan; datopotamab deruxtecan-dlnk in the U.S. only) is a TROP2 directed ADC. Designed using the proprietary DXd ADC Technology of Daiichi Sankyo, Datroway is one of seven DXd ADCs in the oncology pipeline of Daiichi Sankyo, and one of the most advanced programs in AstraZeneca’s ADC scientific platform. Datroway is comprised of a humanized anti-TROP2 IgG1 monoclonal antibody, developed in collaboration with Sapporo Medical University, attached to a number of topoisomerase I inhibitor payloads (an exatecan derivative, DXd) via tetrapeptide-based cleavable linkers. Datroway (6 mg/kg) is approved in more than 30 countries/regions worldwide for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic triple negative breast cancer (TNBC) who are not candidates for PD-1/PD-L1 inhibitor therapy based on the results from the TROPION-Breast02 trial. Datroway (6 mg/kg) is approved in more than 45 countries/regions worldwide for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic HR positive, HER2 negative (IHC 0, IHC 1+ or IHC 2+/ISH-) breast cancer who have received prior endocrine-based therapy and chemotherapy for unresectable or metastatic disease based on the results from the TROPION-Breast01 trial. Datroway (6 mg/kg) is approved in Brazil, Russia, Singapore and the U.S. for the treatment of adult patients with locally advanced or metastatic EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) who have received prior EGFR-directed therapy and platinum-based chemotherapy based on the results from TROPION-Lung05 and TROPION-Lung01 trials. Continued approval for this indication in the U.S. may be contingent upon verification and description of clinical benefit in a confirmatory trial. A comprehensive global clinical development program is underway with more than 20 trials evaluating the efficacy and safety of Datroway across multiple cancers, including NSCLC, TNBC and urothelial cancer. The program includes eight phase 3 trials in lung cancer, five phase 3 trials in breast cancer, one phase 3 trial and one phase 2/3 trial in urothelial cancer evaluating Datroway as a monotherapy and in combination with other cancer treatments in various settings. Daiichi Sankyo and AstraZeneca entered into a global collaboration to jointly develop and commercialize Enhertu® in March 2019 and Datroway in July 2020, except in Japan where Daiichi Sankyo maintains exclusive rights for each ADC. Daiichi Sankyo is responsible for the manufacturing and supply of Enhertu and Datroway. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.