Rilvegostomig

晚期胃癌靶向治疗的研究进展 黄琪越1，勾红峰2 1. 成都市第六人民医院肿瘤科（成都  610041） 2. 四川大学华西医院胃癌中心（成都  610041） 引用本文：黄琪越, 勾红峰. 晚期胃癌靶向治疗的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2026, 33(5): 654-663. doi: 10.7507/1007-9424.202604033 摘  要 目的　系统综述晚期胃癌靶向治疗主要治疗靶点的临床研究现状及新兴靶点的研究进展，为临床精准治疗提供参考。方法　综述靶向治疗主要治疗靶点，包括人表皮生长因子受体2、血管内皮生长因子受体2、Claudin 18.2、成纤维细胞生长因子受体2b、Dickkopf相关蛋白1、间质上皮转化因子等靶点的关键研究。结果　抗人表皮生长因子受体2的药物临床研究及应用较为成熟，已贯穿一线至后线全程治疗；血管内皮生长因子受体2抑制剂在二线及后线治疗中占据核心地位；Claudin 18.2靶向治疗的兴起为人表皮生长因子受体2阴性晚期胃癌患者提供了新的一线治疗选择；成纤维细胞生长因子受体2b、Dickkopf 相关蛋白1、间质上皮转化因子等靶点的药物探索也在持续深入。结论　目前晚期胃癌靶向治疗可改善患者生存，但仍面临靶点表达异质性、耐药机制复杂、最佳治疗模式选择等挑战，需从靶点动态监测与检测标准化、耐药机制与联合策略优化、给药顺序、个体化选择等方面进一步探索。 胃癌的发病率和死亡率均居全球恶性肿瘤前列[1]，在我国疾病负担尤为突出。根据2024年国家癌症中心的数据，我国胃癌新发病例数居所有恶性肿瘤第5位、死亡病例数居第3位[2]。由于胃癌早期症状不明显，加上筛查普及率不足，约半数患者在初诊时即为晚期[3]。对于局部晚期不可切除及转移性胃癌，系统治疗是延长患者生存和改善生活质量的关键。然而，氟尿嘧啶类联合铂类的传统化疗方案的中位总生存期（overall survival，OS）仅约10～15个月，并且毒副反应明显[4]。随着二代测序（next-generation sequencing，NGS）、液体活检等技术的不断发展，推动了胃癌的精准治疗。现就晚期胃癌靶向治疗的研究进展作一综述，并对其未来发展方向进行展望。 1　分子检测 目前，胃癌的治疗靶点主要包括人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）2、Claudin 18.2（CLDN18.2）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）2b、间质上皮转化（mesenchymal to epithelial transition，MET）因子等，其相关药物研究均有了重要突破。与此同时，靶向联合免疫治疗，以及抗血管生成联合化疗等方案的不断优化，使晚期胃癌的整体治疗格局正在发生变化。此格局变化的背后，靶向治疗的临床疗效是建立在可重复的检测体系之上的。 目前国内外指南均将HER2检测作为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（gastroesophageal junction adenocarcinoma，GEJC）治疗决策的基础；同时，为了指导免疫治疗，还需评估程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）综合阳性评分（combined positive score，CPS）及dMMR（错配修复缺陷）状态[5]。在扩展靶点检测方面，免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）也拓展至CLDN18.2、FGFR2b等蛋白的评估，Dickkopf相关蛋白1（Dickkopf-1，DKK1）目前还主要处于研究阶段；此外，NGS扩展检测组合则有助于检测MET因子扩增及其他少见靶点[6]。 在分子检测流程方面，HER2 以 IHC 进行初筛，对 IHC“2+”病例进一步行荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH） 检测以明确基因扩增状态[7]。参照《胃癌 HER2 检测指南（2016 版）》[8]、《胃癌抗 HER2 治疗中国专家共识（2024 年版）》[9]及《胃癌胃镜活检标本 HER-2 检测中国专家共识（2023 版）》[10]，胃癌手术标本 HER2 IHC 判读阈值为：0 分为无染色或＜10% 肿瘤细胞出现任何强度膜染色；“1+”为 ≥10% 肿瘤细胞呈微弱不完整膜染色；“2+”为 ≥10% 肿瘤细胞呈弱至中等强度完整膜染色，需进一步行FISH验证；“3+”为 ≥10% 肿瘤细胞呈强阳性完整膜染色，判定为HER2阳性。胃镜活检标本不采用 10%细胞比例阈值，以≥5个肿瘤细胞组成的细胞团作为判读单位，染色强度及膜完整性分级标准同手术标本。FISH阳性判定阈值为HER2/CEP17（17号染色体着丝粒探针）比值≥2.0或平均HER2 基因拷贝数≥6个/细胞。目前CLDN18.2和FGFR2b 同样主要采用IHC进行检测，参照《胃癌 Claudin 18.2 临床检测专家共识（2025 版）》[11]，CLDN18.2 阳性界定为≥75% 肿瘤细胞呈现中至强（“2+” / “3+”）基底外侧膜完整染色；染色强度分为：“0”为无染色，“1+”为弱染色，“2+”为中等染色，“3+”为强染色。FGFR2b 尚无全球统一标准，临床试验常以≥10%肿瘤细胞IHC “2+” / “3+”膜染色作为阳性阈值，探索性研究则将≥50%肿瘤细胞“2+” / “3+”膜染色定义为高表达，10%～49%为低表达，＜10%为阴性表达。然而，CLDN18.2 和 FGFR2b 的 IHC 结果易受抗体、检测平台及判读标准的影响，因此需要统一检测流程，明确阳性阈值、染色强度和阳性细胞比例，并严格执行取材规范、多点活检以及必要时的再活检，以进一步提高检测准确性。 目前胃癌靶点检测还面临两方面挑战：一是空间异质性，表现为肿瘤内灶性阳性、原发灶与转移灶不一致及不同转移部位差异；二是动态演化，治疗过程中靶点表达与克隆结构都可能发生变化[12-13]。这些挑战进一步凸显了检测标准化与动态监测的重要性。 2　晚期胃癌靶向治疗研究进展 2.1   HER2靶向治疗 HER2是胃癌领域成熟的治疗靶点，全球胃癌HER2阳性率为10%～20%[14]。HER2的基因扩增或蛋白过表达会持续激活下游PI3K/AKT（磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B）、丝裂原活化蛋白激酶等信号通路，促进肿瘤细胞增殖和侵袭，是胃癌发生及发展的关键驱动因素之一[15]。 2010年ToGA研究[16]（纳入晚期胃癌或GEJC患者）结果显示，曲妥珠单抗（trastuzumab）联合化疗方案将死亡风险降低了26%，中位OS由11.1个月延长至13.8个月，安全性可控，奠定了该方案为HER2阳性晚期胃癌一线标准治疗的地位；此外，该研究还确立了HER2检测的核心价值，统一了IHC“3+”或IHC“2+”且FISH阳性的定义，开启了胃癌的精准治疗时代。由于原发及获得性耐药的存在，此后很长一段时间HER2阳性晚期胃癌患者在曲妥珠单抗治疗失败后陷入后线治疗匮乏的困境，直至新一代抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）的出现才为这一局面带来了转机。 ADC药物德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd，研发代号DS8201）通过可裂解连接子携带拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，具有旁观者效应。其证据始于三线及后线治疗的DESTINY-Gastric01研究[17]，在既往接受过含氟尿嘧啶、铂类及曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性晚期胃癌患者中，DS8201组的客观缓解率（objective response rate，ORR）达51%，相较于单纯化疗组，中位OS延长至12.5个月、死亡风险降低41%。由此，DS8201进入晚期胃癌三线及后线治疗指南，但该研究允许纳入HER2 低表达（IHC“2+”/FISH 阴性）患者，提示DS8201在真正HER2阳性胃癌患者中的疗效可能更好。随后一项Ⅲ期研究（DESTINY-Gastric04）[18]的证据进一步将DS8201前移至二线治疗，该研究中DS8201组的中位OS达14.7个月，较雷莫西尤单抗（ramucirumab）+紫杉醇方案延长3.3个月。基于此，DS8201在中国获批二线治疗新适应证。在一线治疗领域，一项评估DS8201联合化疗及免疫治疗的安全性与初步疗效的Ⅰ b/Ⅱ期DESTINY-Gastric03研究（NCT04379596）正在进行中；Ⅲ期DESTINY-Gastric05（NCT06731478）研究[19]则进一步比较DS8201联合化疗（氟尿嘧啶类药物）和（或）免疫治疗 ［帕博利珠单抗（pembrolizumab）］与当前标准疗法 ［曲妥珠单抗联合化疗和（或）免疫治疗］治疗HER2阳性晚期胃癌或GEJC的疗效与安全性，该研究仍在进行中。此外，我国自主研发的ADC药物维迪西妥单抗（disitamab vedotin，研发代号RC48）已展现出初步疗效：有研究纳入125例HER2过表达（IHC “2+”或“3+”，不要求FISH阳性）且至少接受过二线治疗的晚期胃癌或GEJC患者，其ORR为24.8%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和中位OS分别为4.1个月和7.9个月[20]，使该药物应用于HER2过表达晚期胃癌或GEJC患者的三线及以上治疗。在该研究基础上，RC48的随机对照试验注册研究已开始向前线推进，如在二线治疗方面，RC48-C035（NCT06221748）研究拟评估RC48联合免疫治疗 ［卡度尼利单抗（cadonilimab，研发代号AK104）］在一线治疗后进展胃癌患者中的疗效与安全性；此外，还有多项研究正在开展其在一线治疗中的应用，例如，RC48联合替雷利珠单抗（tislelizumab）和替吉奥（S-1）的随机对照试验研究（NCT- 05586061）、RC48联合AK104的一线研究（NCT06492317）、RC48联合信迪利单抗（sintilimab）和S-1的Ⅱ期研究（NCT06730373）及RC48联合曲妥珠单抗和替雷利单抗对比标准方案的一线Ⅲ期研究（NCT07315750）。这些研究使用免疫联合化疗、双靶联合治疗等策略，将RC48从后线单药治疗推向前线联合治疗和随机对照研究确证阶段。 除ADC药物外，中国原研的一种靶向HER2新表位人源化单抗HLX22在Ⅱ期研究（HLX22-GC-201）[21]也显示出不错的疗效，该研究将患者分为不同剂量组（HLX22 25 mg/kg和HLX22 15 mg/kg）与安慰剂组，均联合曲妥珠单抗生物类似药及XELOX方案，结果显示，HLX22两个剂量组的中位PFS分别为15.1个月和未达到，远高于安慰剂组的8.2个月。目前国际多中心Ⅲ期HLX22-GC-301研究已启动，通过四联或三联方案与现有标准治疗进行头对头对比，有望为一线治疗带来新选择。 双特异性抗体（简称“双抗”）方面，一项Ⅱ期研究[22]在HER2阳性的晚期GEJC患者中评估了泽尼达妥单抗（zanidatamab）联合化疗的疗效，结果显示，ORR达76.2%，中位PFS和OS分别为12.5个月和36.5个月。另一项HERIZON-GEA-01（ZWI-ZW25-301）研究[23]对比了泽尼达妥单抗联合化疗和（或）替雷利珠单抗与曲妥珠单抗联合化疗的疗效与安全性，结果显示，相较于对照组，含泽尼达妥单抗方案均表现出更长的PFS，而在OS方面，三药联合方案（加替雷利珠单抗）的中位OS为26.4个月，优于对照组的19.2个月（HR=0.72，P=0.0043）。 靶向联合免疫治疗成为HER2阳性胃癌一线治疗的重要策略。Ⅲ期KEYNOTE-811研究[24]确立了这一模式的标准地位，联合免疫组的中位OS达20.0个月（显著优于对照组的16.8个月），ORR提升至72.6%（对照组为60.1%）；其中PD-L1 CPS≥1患者获益更明显，中位OS达20.1个月、中位PFS达10.9个月，该方案也因此被美国国家综合癌症网络、中国临床肿瘤学会等国内外指南推荐为相关患者的一线标准治疗。目前还有许多新的联合方案的临床研究正在进行中。比如RC48联合特瑞普利单抗（toripalimab）及化疗或双靶联合的RC48-C027研究（NCT05980481）[25]，在2025年美国临床肿瘤学会年会公布的Ⅱ期结果显示，在HER2过表达患者中表现出较高的早期缓解率；HERIZON-GEA-01（ZWI-ZW25-301）研究[23]正在探索HER2双抗联合PD-1抑制剂的疗效；ARTEMIDE-Gastric01研究[26]则评估了PD-1/T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域蛋白双特异性免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）雷格苏米单抗（rilvegostomig，研发代号AZD2936）联合DS8201及化疗的疗效。 胃癌HER2靶向治疗的原发性耐药主要源于HER2表达的高度异质性，如原发灶与转移灶之间HER2状态也存在不一致。GASTHER1研究[27]中，5.7%的原发HER2阴性胃癌患者在转移部位转为阳性，肝脏病变的不一致性达到17%。其他原癌基因的变异也可导致下游信号通路的持续激活，如PIK3CA（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基 α 基因）基因突变、PTEN（磷酸酶及张力蛋白同源物）缺失、MET/肝细胞生长因子基因扩增等，并阻碍HER2靶向药物的抑制作用[28]。继发性耐药则发生在抗HER2治疗过程中，主要机制包括：① 抗HER2治疗后可出现HER2 表达丢失。GASTHER3研究[13]结果显示，经曲妥珠单抗治疗进展后，29.1% 的 HER2 阳性胃癌患者转为 HER2 阴性，提示曲妥珠单抗治疗可导致 HER2 表型发生改变，对后续二线抗 HER2 治疗选择具有重要指导意义。② HER家族其他成员的聚合及其下游信号通路的激活，以及其他非相关受体酪氨酸激酶（如MET、FGFR）的旁路激活。③ HER2胞外结构域的改变，如HER2胞外结构域脱落可导致抗体无法结合，从而降低抗HER2药物的疗效[13, 15]。针对上述机制，逆转策略已取得部分进展。ADC药物如DS8201与RC48，凭借旁观者效应克服了胃癌HER2表达异质性，在进入细胞后释放细胞毒性载荷从而发挥化疗药物的作用，而不是依赖于HER2信号通路或者其他信号通路，因此可能克服旁路激活耐药[17, 20]。双抗（如泽尼达妥单抗）通过同时结合HER2受体的两个非重叠表位，实现更强的信号阻断与受体交联，显著增强抗肿瘤活性[22]。在免疫联合靶向策略（如KEYNOTE-811）中，曲妥珠单抗通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用激活固有免疫，化疗诱导免疫原性细胞死亡释放肿瘤抗原，二者协同增强适应性抗肿瘤应答，同时上调PD-L1表达；帕博利珠单抗阻断PD-1/PD-L1通路，逆转T细胞耗竭，从而形成“靶向–化疗–免疫”三方协同的增效机制[24]。 上述研究采用不同的联合策略，兼顾了化疗不耐受、耐药等不同患者，覆盖从一线到后线的多个治疗场景。随着HER2检测越来越规范，新药也越来越多，HER2靶向治疗会为晚期胃癌患者带来更长生存期与更高质量的生活。 2.2   抗血管生成治疗 肿瘤血管生成在胃癌侵袭、转移及耐药形成中扮演了重要角色。VEGFR2是关键调控分子之一，其通过促进新生血管形成，给肿瘤细胞提供营养，帮助其扩散。抗血管生成治疗主要针对血管内皮生长因子/VEGFR信号通路，通过阻止肿瘤新生血管的生成与成熟，使得肿瘤缺乏营养、阻碍代谢产物的清除，从而抑制肿瘤进展[29]。与传统依赖细胞毒性杀伤的化疗不同，此种治疗方式可改变肿瘤微环境，为化疗耐药或者对化疗不耐受的晚期胃癌患者提供了新的治疗方向。 在VEGFR通路药物中，雷莫西尤单抗是第1个获批用于晚期胃癌治疗的VEGFR2单抗。国际多中心Ⅲ期REGARD研究[30]纳入既往一线化疗后进展、未接受过VEGFR抑制剂的晚期胃癌或GEJC患者，证实雷莫西尤单抗单药二线治疗将中位OS延长至5.2个月（对比安慰剂3.8个月，HR=0.77），中位PFS提升至2.1个月（对比安慰剂1.3个月，HR=0.48）。随后的RAINBOW研究[31]纳入了同样的患者，结果雷莫西尤单抗联合紫杉醇可将中位OS延长至9.6个月（对比紫杉醇单药7.4个月，HR=0.807），并提高ORR（28%比16%）和疾病控制率（80%比64%）。基于此，抗血管生成联合化疗成为晚期胃癌二线治疗的标准治疗方案。 小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）口服方便，能抑制多个靶点，在晚期胃癌抗血管生成治疗中取得较大进展。阿帕替尼（apatinib）是我国自主研发的高选择性VEGFR2 TKIs，其Ⅲ期研究[32]针对二线及以上化疗失败的晚期或转移性胃癌或GEJC患者，结果单药治疗能将中位OS和PFS分别延长至6.5个月（对比安慰剂4.7个月，HR=0.71）和2.6个月（对比安慰剂1.8个月，HR=0.44），成为首个获批用于晚期胃癌三线治疗的小分子抗血管生成药物。然而，全球ANGEL研究[33]纳入相似患者（至少两种化疗后进展的晚期胃癌或GEJC患者），评估阿帕替尼单药三线治疗的疗效，结果显示，阿帕替尼组与安慰剂组的中位OS相似（5.8个月比5.1个月，HR=0.90），未达到主要终点。两项研究结果并不矛盾，而是反映了肿瘤异质性与研究背景的差异，如ANGEL研究[33]纳入了更多东部肿瘤协作组体力状态评分较差、既往治疗线数过多的患者，且全球多中心研究中不同地区患者的后续治疗机会不同（安慰剂组的中位OS达5.1个月，高于中国研究的4.7个月），可能稀释了阿帕替尼的相对获益。提示，胃癌抗血管生成治疗的疗效存在地域差异或与患者基线状况有关。 FRUTIGA研究[34]将抗血管生成治疗前推到二线，纳入一线氟尿嘧啶类或铂类化疗后进展的晚期胃癌或GEJC患者，结果表明呋喹替尼（fruquintinib）联合紫杉醇能显著延长PFS（5.6个月比2.7个月，HR=0.57），但OS无明显改善（9.6个月比8.4个月，HR=0.96）。提示抗血管生成药物与化疗联合虽能更好地控制疾病，但不一定使总生存获益。 然而，抗血管生成药物在一线的应用始终未获突破，以贝伐珠单抗（bevacizumab）为代表的多项一线研究均以失败告终，提示如何将抗血管生成治疗前移至一线，仍是胃癌治疗领域亟待解决的难题。 除了与传统化疗联合以提升疗效外，抗血管生成药物与ICIs的联合探索也成为了近年来的热门方向。雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗的研究，是首个在化疗失败、PD-L1阳性晚期胃癌中探索抗血管生成联合免疫治疗的前瞻性Ⅱ期研究[35]，结果证实该方案可行，ORR为23.1%（6例部分缓解，没有完全缓解），中位OS为10.9个月。然而，另一项探索抗血管生成联合免疫治疗的Ⅲ期研究LEAP-015[36]则采用了不同的药物组合，结果显示，仑伐替尼（lenvatinib）联合帕博利珠单抗和化疗虽改善PFS和ORR，但并未带来OS获益。INTEGRATE Ⅱ b研究[37]纳入至少两线治疗失败的晚期胃癌或 GEJC患者，对比瑞戈非尼（regorafenib）联合纳武利尤单抗（nivolumab）与研究者选择化疗，结果未能提示联合方案的优势。 尽管抗血管生成治疗在多项研究中显示出一定的生存改善效果，但该领域仍存在两大核心问题：一是无法找到可靠的预测性生物标志物，无法精准判断能从抗血管生成治疗中获益的患者；二是高血压、蛋白尿、手足综合征、出血等这些副反应发生率较高，需要进行全程规范管理。未来，胃癌抗血管生成治疗的重点应集中在药物选择、剂量调整以及与其他药物的联合治疗模式，关键在于寻找预测疗效的生物标志物，筛选出真正获益的患者，同时优化联合方案，以进一步提高晚期胃癌的治疗效果。 2.3   CLDN18.2靶向治疗 CLDN18.2是近年来胃癌靶向治疗领域最具突破性的进展之一。CLDN18.2蛋白在约40%的胃食管腺癌中呈现高表达，成为极具潜力的临床治疗靶点[11]。目前围绕CLDN18.2已开发出单抗、双抗、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫及ADC多种类型药物。 佐妥昔单抗（zolbetuximab）作为靶向CLDN18.2的嵌合免疫球蛋白G1单抗，通过诱导抗体依赖性细胞毒作用和补体依赖性细胞毒作用发挥抗肿瘤效应。FAST Ⅱ期研究[38]首次证实，在≥40%肿瘤细胞呈中至强CLDN18.2染色的晚期胃癌或GEJC患者中，佐妥昔单抗联合EOX化疗可显著延长患者的PFS（7.5个月比5.3个月）与OS（13.0个月比8.3个月），且CLDN18.2高表达亚组（≥70%中至强CLDN18.2染色）获益更显著。ILUSTRO Ⅱ期研究[39]进一步探索了佐妥昔单抗联合mFOLFOX6的疗效，在CLDN18.2高表达（≥75%中至强CLDN18.2染色）且HER2阴性的上述患者中，ORR达71.4%，中位PFS为17.8个月。进一步地，SPOTLIGHT[40]和GLOW[41]两项Ⅲ期临床研究的阳性结果，确立了佐妥昔单抗在CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌或GEJC一线治疗中的标准治疗地位。SPOTLIGHT研究[40]显示，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6可将中位PFS提升到10.61个月（对照组8.67个月）、中位OS提升到18.23个月（对照组15.54个月），虽然2组ORR未表现出显著差异，但该方案能延缓疾病进展。GLOW研究[41]则证实佐妥昔单抗联合CAPOX化疗的一致获益，中位PFS与OS分别为8.21和14.39个月，明显优于对照组的6.80和12.16个月。基于这些结果，佐妥昔单抗联合化疗可以作为这类患者的一线治疗选择，CLDN18.2也成了晚期胃癌一线治疗中需要检测的靶点。 CLDN18.2靶向治疗正逐步向CAR-T、ADC及双抗方向拓展。① CAR-T疗法中，全球首个实体瘤CAR-T随机对照Ⅱ期研究（CT041-ST-01）[42]证实，在既往至少二线治疗失败的CLDN18.2阳性晚期胃癌或GEJC患者中，舒瑞基奥仑赛（satri-cel，CT041）较医生选择治疗显著延长中位PFS（3.25个月比1.77个月，HR=0.37，P<0.000 1），结果与前期Ⅰ期研究（ORR约为55%，中位PFS和OS分别为5.8个月及9.7个月）获益趋势一致。② ADC药物CMG901在Ⅰ期研究中，在胃癌或GEJC队列取得29%的ORR，显示出后线治疗潜力[43]。③ 双抗方面，CLDN18.2×CD3双抗IBI389在Ⅰ期研究中对既往接受过至少二线标准治疗、IHC检测CLDN18.2 “2 +”或“3+”或阳性肿瘤细胞≥10%且HER2阴性的27例晚期胃癌或GEJC患者的ORR为22.2%、疾病控制率为74.1%，中位PFS和OS分别为4.3个月和10.3个月[44]。Givastomig（CLDN18.2×4-1BB）联合纳武利尤单抗和mFOLFOX6的Ⅰ b期研究[45]也得到了积极的疗效信号，该研究纳入初治、HER2 阴性、CLDN18.2 阳性（IHC≥1%肿瘤细胞染色强度≥“1+”）、PD-L1 表达不限的转移性胃食管腺癌患者，在剂量递增阶段（17 例）ORR为71%，推荐剂量组（接受8 mg/kg或12 mg/kg剂量治疗）的 ORR 达83%，疾病控制率为100%，6 个月无进展生存率在整体患者中为72.9%，其中推荐剂量组为81.5%，研究期间未观察到剂量限制性毒性。不过，目前CAR-T、ADC、双抗的证据多来自Ⅰ、Ⅱ期临床研究，真实生存获益、最佳联合模式还需等待后续注册研究进一步验证。 现阶段CLDN18.2靶向治疗策略多采取单抗主导一线治疗、CAR-T攻坚后线难治群体、ADC靠强杀伤作用、双抗则试图覆盖更多患者。随着CT041-ST-01 Ⅱ期[42]等关键研究的推进，该领域有望为进展期胃癌或GEJC患者提供更精准、有效的治疗选择。在临床实践中，CLDN18.2的检测与安全性管理需要重视。目前的检测手段主要依靠IHC，由于该靶点存在空间异质性，原发灶与转移灶表达一致性仅65%～72%，穿刺标本阳性检出率比手术标本低约10%～15%[46]，因此建议多点活检来提高检出率；此外，在安全性方面，佐妥昔单抗最常见的不良反应为恶心、呕吐、食欲下降，预防性止吐与营养支持可明显提升患者耐受性。 CLDN18.2在转移性胃癌中也存在时空异质性，可导致“抗原逃逸”而诱发耐药[47]。以佐妥昔单抗为代表，肿瘤微环境中的免疫抑制（如自然杀伤细胞功能受损）可削弱其杀伤效应，联合化疗可部分逆转耐药[48]。CLDN18.2 ADC的耐药机制涉及靶点内吞效率下降、溶酶体逃逸、旁观者效应减弱等。CLDN18.2 CAR-T疗法的耐药则主要表现为CAR-T细胞在抑制性微环境中持久性受限及功能耗竭[49]。 总之，CLDN18.2的成功转化为晚期胃癌患者提供了新的精准治疗选择。随着国内药物可及性提高、检测流程逐步规范，CLDN18.2靶向治疗有望更广泛地应用于临床一线，进而推动晚期胃癌一线治疗格局的重塑与优化。 2.4   FGFR2b靶向治疗 FGFR2b是FGFR家族的重要亚型，其基因扩增、蛋白过表达或突变可导致通路持续激活，进而促进肿瘤细胞增殖、迁移与血管生成，是胃癌的重要驱动因素[50]。 FGFR2b靶向治疗在胃癌中的探索始于FIGHT研究[51]，该研究是一项随机、双盲Ⅱ期试验，在HER2阴性、FGFR2b过表达（IHC检测≥10%的肿瘤细胞呈现“2+”或“3+”膜染色）或FGFR2扩增 ［循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测显示FGFR2基因拷倍数≥1.5（相对于参考标准）］的晚期胃癌或GEJC患者中，评估贝玛妥珠单抗（bemarituzumab）联合mFOLFOX6的疗效与安全性，入组患者中，FGFR2b过表达149例（96%），FGFR2b扩增26例（17%），二者同时20例（13%），结果显示，联合治疗组的中位PFS和中位OS均优于对照组（9.5个月比7.4个月，HR=0.68；19.2个月比13.5个月，HR=0.60）；在FGFR2b过表达组中，获益更为显著（中位OS：25.4个月比11.1个月，HR=0.41）；亚组分析显示，仅FGFR2b过表达患者PFS的HR为0.63，而FGFR2b过表达合并扩增患者的疗效更优（PFS：HR=0.15；OS：HR=0.10）。上述结果提示，FGFR2b是潜在的有效靶点，但FGFR2b扩增亚组样本量较小（26例），结论尚需更大样本研究验证。一项评估贝玛妥珠单抗联合化疗及纳武利尤单抗的Ⅰ b期FORTITUDE-102研究[52]在独立评估后，因疗效不佳提前终止了该治疗方案。后续Ⅲ期研究结果显示，该靶点的临床应用仍面临不少挑战。FORTITUDE-101 Ⅲ期研究[53]探索了贝玛妥珠单抗联合化疗一线治疗FGFR2b 过表达的晚期或转移性胃癌及GECJ患者的疗效，目前研究结果仅以会议摘要形式呈现，该研究预设的中期分析达到主要终点，贝玛妥珠单抗联合化疗组的中位OS显著优于安慰剂联合化疗组（17.9 个月比12.5 个月）；不过随着随访周期延长，2组生存获益的差距逐渐缩小，表现出远期疗效衰减的特点。这些研究结果提示，FGFR2b靶向治疗虽具有明确的生物学基础和早期临床活性，但其临床价值仍受到检测方法、获益患者筛选、表达阈值设定、联合方案优化等多重因素影响，未来仍需进一步探索更精准的伴随诊断策略和更合理的联合治疗方案。 在临床应用中，FGFR2b靶向药物需特别重视眼部毒性的监测与管理。以贝玛妥珠单抗为例，这类药物可引起干眼、视力模糊、点状角膜炎、角膜上皮缺损等相关不良反应，因此治疗前及治疗期间应进行眼科评估并定期随访，以便及时发现并处理相关毒性。后续FGFR2b领域的研究方向包括优化获益患者筛选标准，以及探索与化疗、免疫治疗的最佳联合方案。 2.5   DKK1靶向治疗 DKK1是近年来晚期胃癌领域备受关注的新兴靶点，它作为Wnt信号通路的调节蛋白，在胃癌中常呈异常高表达并与高复发风险及不良预后密切相关。尽管DKK1可抑制经典Wnt/β-catenin通路，但其促癌作用主要源于激活PI3K/AKT信号、诱导MET，以及重塑免疫抑制性肿瘤微环境，进而驱动肿瘤进展与化疗耐药。因此，DKK1被视为一个兼具肿瘤生物学阻断与免疫微环境调控双重价值的潜在治疗靶点[54]。 目前在胃癌中具有临床代表性的DKK1靶向药物为人源化中和性单抗西雷沙妥单抗（sirexatamab，研发代号DKN-01）。Ⅰ b期研究[55]采用IHC或RNAscope原位杂交检测DKK1表达（高表达阈值定义为H评分≥35或RNAscope阳性，反之为低表达），结果显示，DKN-01联合帕博利珠单抗在既往未接受过免疫治疗、经历过多线系统性治疗失败的晚期GEJC患者中的ORR为18.5%，但其中DKK1高表达患者的ORR高达50%、中位PFS为22.1周，在低表达患者中中位PFS为5.9周，提示DKK1有可能作为生物标志物指导分层治疗。后续DisTinGuish研究[56]采用验证的RNAscope显色原位杂交检测DKK1表达，高表达阈值同样设为H评分≥35。该研究显示，一线DKN-01联合替雷利珠单抗及含氟尿嘧啶/奥沙利铂化疗的ORR为73%、疾病控制率为95%，其中DKK1高表达者的ORR达90%、中位PFS和OS分别为11.3和19.5个月；而二线无化疗方案，DKN-01联合替雷利珠单抗的ORR为21.7%，中位PFS和OS分别为1.4个月和8.2个月。上述结果提示，联合化疗可显著提升疗效，这可能主要归因于化疗诱导的免疫原性细胞死亡，能与DKN-01 逆转免疫抑制微环境及PD-1单抗重塑T细胞功能的机制产生强烈的协同放大效应。 安全性数据的对比也印证了这一点：一线含化疗方案虽导致所有患者发生治疗相关不良事件，但≥3级事件主要为预期内的中性粒细胞减少等化疗相关骨髓抑制，整体安全可控；而二线无化疗方案中，DKN-01相关不良事件发生率约40%，以1～2级的疲劳、恶心为主，提示该靶向药物本身的耐受性极佳，主要的严重毒性依然来源于传统化疗。总的来说，DKK1靶向治疗已显示出一定的生物标志物富集效应，但具体治疗效果尚需更精准的患者筛选和后续随机对照研究来验证。 检测策略方面，DKK1目前可通过血清学、组织mRNA表达、RNAscope等方法检测，但临床上的阳性阈值和标准化伴随诊断策略还不完善。未来，DKK1靶向治疗的发展重点是，先建立规范化检测体系，再探索优化与免疫或化疗的联合模式，明确真正获益的患者。 2.6   MET靶向治疗 与DKK1等可分泌性靶点不同，MET属于受体酪氨酸激酶家族，其基因扩增是胃癌中重要的驱动性分子事件之一。目前，胃癌中MET靶向治疗较为明确的获益信号主要来自于小分子TKIs且获益群体主要集中于MET扩增患者。 在VIKTORY研究[57]中，赛沃替尼（savolitinib）用于MET扩增（FISH或NGS确认，基因拷贝数≥4）的转移性胃癌患者（既往接受过一线及以上化疗），显示出较好的抗肿瘤活性，ORR达50%，且在高基因拷贝数（MET 基因拷贝数＞10）亚组患者中疗效更为显著，但该亚组样本量小（20例），未单独报告该亚组的≥3级不良事件谱，在全患者中常见≥3 级事件包括中性粒细胞减少、血小板减少及头痛。相比之下，另一种高选择性MET-TKI AMG 337的Ⅱ期研究[58]中，纳入MET扩增 ［定义为MET/CEN-7（7号染色体着丝粒区域探针）比值≥2.0］的晚期胃癌或GEJC患者45例，ORR仅为18%，中位PFS和OS分别为3.4个月和7.9个月，常见不良事件包括头痛、恶心、呕吐及外周水肿。以上2项研究虽均以 MET 扩增作为入组筛选标志物，但采用的检测阈值并不统一，前者为MET基因拷贝数≥4，后者仅以MET/CEP-7比值≥2.0 为标准；加之入组患者的 MET 扩增水平存在异质性、亚组样本量差异较大（20 例比45 例），这可能是两项研究疗效与安全性表现不一致的重要原因。在一项针对靶向MET的ADC药物telisotuzumab adizutecan（Temab-A，ABBV-400）的Ⅰ期研究（NCT05029882）[59]中，共入组了42例既往接受过多线治疗（中位治疗线数为2线）失败的晚期胃癌或GEJC患者（采用IHC检测MET蛋白表达，MET蛋白阳性定义为≥10%的肿瘤细胞呈“3+”染色；通过ctDNA或组织检测评估 MET 基因扩增状态，MET 扩增定义为基因拷贝数≥2.2 或局灶性扩增），探索性生物标志物分析显示，MET高表达或 MET 基因扩增患者的ORR显著高于总体患者，呈现明显的疗效富集趋势，提示 MET 可作为ADC的有效治疗靶点。但该研究样本量小、无随机对照，生物标志物阈值尚未统一，部分MET低表达或非扩增患者亦观察到24%的ORR，提示单一标志物难以精准筛选获益患者，ADC的旁观者效应可能参与其中；安全性方面，需警惕间质性肺病（发生率5%）等并发症。值得注意的是，MET靶向治疗在胃癌中的临床应用价值正在经历从研究性探索到临床可干预的重大转变。MET-TKIs赛沃替尼新药上市申请获受理，MET靶向ADC药物Temab-A完成首个Ⅰ期临床试验，双抗ADC、联合治疗等多种新策略相继进入临床研究，标志着胃癌MET靶向治疗正在迎来新的发展阶段。 从检测策略来看，MET靶向治疗效果与其异常激活类型密切相关，其中MET高扩增群体是目前临床获益最为明确的优势群体。MET异常状态评估主要包括：采用IHC检测蛋白表达、FISH或NGS检测基因扩增。然而MET蛋白过表达与MET扩增检测结果之间的一致性有限，临床中可优先采用IHC开展初步筛查，而对潜在获益群体仍需进一步联合FISH或NGS进行分层确认。 综上，目前MET靶向治疗在胃癌中的潜在价值仍主要集中于MET高扩增这一小亚群。未来研究仍需进一步统一MET检测标准，明确IHC、FISH与NGS在患者筛选中的角色定位，并探索MET抑制剂与化疗、免疫治疗及其他靶向治疗的优化联合策略，以提高疗效的稳定性和可重复性。 3　总结及未来发展方向与展望 晚期胃癌的靶向治疗正经历从HER2单一靶点向HER2、VEGFR2、CLDN18.2、FGFR2b等多靶点并行的模式转变。随着DKK1、MET等靶点的不断深入研究，精准治疗的临床应用范围得以进一步拓展。 伴随靶点的增多，检测体系的规范化成为临床诊治的关键环节。目前，HER2、CLDN18.2及FGFR2b的筛选主要依托蛋白表达水平，而MET的鉴定更依赖于基因扩增检测以实现精准富集。针对DKK1等新型靶点，未来可能需要结合蛋白、RNA、肿瘤微环境特征等进行综合评估，胃癌分子分层正从单一指标向多维度、动态化评估过渡。 在治疗策略层面，针对不同分期患者有所差异。对于不可切除的晚期胃癌，单靶点治疗难以实现长期疾病控制，靶向或ADC联合免疫治疗及多靶点联合治疗已成为延缓耐药的关键方向。此类联合并非简单药物叠加，而是基于对肿瘤微环境与分子特征的精准调控。另一方面，对于可切除的局部进展期胃癌，精准治疗已从晚期姑息模式延伸至围手术期（新辅助/辅助治疗）全程管理。通过抗HER2、抗CLDN18.2及抗血管生成抑制剂在围手术期的应用，旨在提高R0切除率与病理缓解率，进而改善患者的远期预后。 总体来看，晚期胃癌精准治疗的重点，已不仅在于发现新靶点，更重要在于筛选出真正具有临床转化价值的靶点、识别获益患者，以及通过合理的联合治疗和动态监测应对肿瘤异质性与进化。随着检测体系的规范化和新药研发的推进，晚期胃癌患者的治疗选择和生存预期有望进一步改善。 重要声明和参考文献略。 推荐阅读： 1.臧潞 | 胃癌术后乳糜漏的诊治进展 2.王桂华 | 胃癌分子分型研究进展 3.梁寒 |《2025版CACA胃癌整合诊治指南》解读—外科及围术期部分 长按或扫描二维码关注我们！ 版权声明：本文为《中国普外基础与临床杂志》首载文章，其他公众号等传播媒体如需转载，需联系本刊编辑部获取授权，并将“本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，卷（期）：起止页或本文刊发于《中国普外基础与临床杂志》，年，优先出版”标注于醒目位置，谢谢合作！ 点击下方 “ 阅读原文” 可查看我刊当期其他文章

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2.4 JXHS2600061 注射用罗特西普 Celgene Corporation 2.2 JXSS2600051 注射用罗特西普 Celgene Corporation 2.2 JXSS2600050 BMS-986510胶囊 Bristol-Myers Squibb Company 2.4 JXHL2600218 BMS-986510胶囊 Bristol-Myers Squibb Company 2.4 JXHL2600217 BMS-986510胶囊 Bristol-Myers Squibb Company 2.4 JXHL2600216 Elafibranor片 Ipsen Bioscience, Inc. 2.4 JXHL2600215 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600212 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600211 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600210 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600209 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600208 奥氟格列隆钙片 Eli Lilly and Company 2.4 JXHL2600207 BYL719 Novartis Pharma AG 2.4 JXHL2600214 BYL719 Novartis Pharma AG 2.4 JXHL2600213 AZD2936 AstraZeneca AB 1 JXSL2600141 GIA632注射液 Novartis Pharma AG 1 JXSL2600140 中药相关申请 药品名称 企业 注册分类 受理号 芪地通便颗粒 山东汉方制药股份有限公司 1.1 CXZL2600054 西帕依固龈液 新奇康药业股份有限公司 2.3 CXZL2600055 苓桂术甘汤颗粒 长沙新林制药有限公司 3.1 CXZS2600031 抗病毒口服液 华润三九(雅安)药业有限公司 4 CYZS2600002 注：绿色字体部分为潜在首仿品种； 咸达数据2026年5月每月药讯已出！ 关注“咸达数据”，微信关键词回复 ” 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