Rezatapopt

临床试验病友交流群（点击） 在肿瘤患者的基因检测报告上，如果看到“TP53突变”这几个字，很多人心里都会“咯噔”一下。因为TP53是人体最重要的抑癌基因，被称为“基因组的守护神”，这个基因的核心任务是在细胞DNA受损时，要么下令修复，要么直接命令细胞自杀并防止癌变。 一旦TP53发生突变，那么这个“守护神”就失灵了。更麻烦的是p53蛋白失活后，癌细胞失去了最重要的“刹车”就更容易生长、转移，也对化疗、放疗产生抵抗。 长期以来科学家都在寻找一个答案：能不能设计一种药物，把坏掉的p53蛋白给“修好”？这样让这个“失职的守护神”重新上岗？答案是有的。 NTS071是一款由中国药企宇道生物自主研发的口服小分子靶向药，这款药物不杀死细胞，而是精准结合到突变的p53蛋白上把它“扶正”，让它重新恢复抑癌功能。 一、什么是TP53基因Y220C突变？为什么它值得被“精准打击”？ TP53基因突变频率很高，近50%的肿瘤患者存在TP53基因突变。但不是每一个TP53的基因突变都有靶向药临床试验。在所有TP53突变中有一类被称为“Y220C”。它不是一个随机突变，而是TP53基因上第220位的氨基酸从酪氨酸（Y）变成了半胱氨酸（C）。 Y220C突变不会让p53蛋白彻底消失，而是让它的结构变得“松散”。就像一个弹簧被拉松了，弹不起来了。它失去了结合DNA的能力，也就无法启动下游的“抑癌指令”。 更重要的是Y220C突变形成了一个特殊的“表面口袋”。这个口袋在正常p53蛋白上是不存在的，就像是一个可以插入钥匙的锁孔。科学家正是利用这个“结构漏洞”，设计出小分子药物来精准地嵌进去药物，把松散的p53蛋白“撑”回正常构象来恢复其抑癌功能。 据估算TP53基因Y220C突变每年影响全球约10万新发癌症患者，在多种实体瘤中都有分布，包括卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、头颈癌、小细胞肺癌等。它具有“泛癌种”的特征，只要检测出这个突变理论上都可以考虑靶向治疗。 二、NTS071——国产原研，机制创新，数据亮眼 NTS071是我国药企利用其AlloStar平台发现的一款新型高选择性口服小分子TP53基因Y220C重激活剂。该药物可精准嵌入突变p53蛋白的“结构口袋”，像一把“分子楔子”把松散的蛋白撑回正常构象，恢复其结合DNA和转录激活抑癌基因的能力。 为什么说NTS071值得关注？主要有下面的相关数据可以给参考！ 1、体外活性是同靶点美国药物的20倍 NTS071的体外活性SC150为0.7nM，而美国同靶点药物Rezatapopt（PC14586）的活性约为14nM，前者是后者的20倍。这意味着NTS071在更低浓度下就能发挥同样的抑癌作用。 2、临床前动物模型中，肿瘤抑制效果优于对照药 在一系列患者来源的异种移植瘤模型中，NTS071表现出显著的抗肿瘤活性： 卵巢癌PDX模型：100mg/kg剂量下肿瘤抑制率高达101%（肿瘤完全消退） 小细胞肺癌PDX模型：50mg/kg剂量下肿瘤抑制率112%（肿瘤消退） 三阴性乳腺癌PDX模型：25mg/kg剂量下肿瘤抑制率125% 头颈癌PDX模型：50mg/kg剂量下肿瘤抑制率77% 食管癌PDX模型：长期给药后肿瘤持续消退 3、人体药代动力学数据优于对照药 NTS071在人体中的暴露量（AUCtau）显著优于Rezatapopt。更关键的是游离谷浓度（Ctrough,free）——这是药物真正发挥作用的“有效浓度”。NTS071在200mg QD剂量下的游离谷浓度已超过Rezatapopt在2000mg RP2D下的水平。这意味着NTS071可能以更低剂量、更低的副作用实现同等甚至更优的疗效。 4、早期临床数据：肿瘤缩小案例已出现 截至2026年4月15日，NTS071的早期临床数据已展现出初步药效信号： 一例头颈部肿瘤患者（三线治疗后伴肺转移），首次肿瘤评估即获得部分缓解（PR），肿瘤缩小30.4%，无任何治疗相关不良事件报告 一例结直肠癌患者（MSS稳定型、四线治疗后伴肝转移），首次评估肿瘤缩小15% 一例头颈部肿瘤患者（三线治疗后，肿瘤总直径超过20cm），首次评估获得疾病稳定（SD），肿瘤轻微缩小，同时ctDNA中TP53基因Y220C突变丰度显著下降 5、安全性良好，无明显胃肠道毒性 目前绝大部分报告的不良事件为1级或2级，无剂量相关性。与Rezatapopt不同（300mg剂量下2/3患者出现恶心），NTS071尚未观察到任何级别的胃肠道毒性。也无剂量限制性毒性发生。 基于这些数据，NTS071已获得美国FDA和中国CDE的1/2a期临床试验批件，并于2025年8月在美国入组了第一例患者。目前正在全球多个中心顺利开展。 三、NTS071临床试验招募信息 目前，一项评估NTS071在携带TP53基因Y220C突变的晚期实体瘤患者中的多中心、开放性1/2a期研究，正在全国多家三甲医院开展。 如果你或家人是TP53基因Y220C突变晚期实体瘤患者，经过至少一线标准治疗后病情进展，同时身体状况尚可（能自己活动、生活能自理），就可以咨询是否适合入组这个临床试验。 主要入组条件 ✅年龄≥18周岁，性别不限 ✅经组织学/细胞学/血液检测确诊为TP53基因Y220C突变 ✅晚期实体瘤（不限癌种），且至少接受过一线标准治疗后疾病进展 ✅至少有一个可测量病灶（大于1厘米，淋巴结短径大于1.5厘米） ✅ECOG体力评分0-1分（生活自理，能正常活动） ✅吞咽功能正常，能口服药物 ✅有脑转移但无症状或经治疗后稳定者，可入组（具体要求见排除标准） 主要排除条件 ❌ 既往接受过任何TP53基因Y220C突变抑制剂 ❌ 既往接受过实体器官或骨髓干细胞移植 ❌ 癌性脑膜炎、软脑膜扩散或脊髓压迫 ❌ 活动性或未经治疗的脑转移（经治稳定的除外） ❌ 筛选前6个月内发生过卒中或短暂性脑缺血发作 ❌ 过去6个月内有严重心血管疾病（心衰、心梗、严重心律失常等） ❌ QTcF ≥ 470毫秒 ❌ 可能影响药物吸收的胃肠道疾病或无法吞服药物 ❌ 活动性乙肝、丙肝或HIV感染 ❌ 妊娠或哺乳期女性 可入组的癌种 由于TP53 基因Y220C突变在不同癌种中均有分布，理论上所有携带该突变的实体瘤均可考虑，包括但不限于：卵巢癌、乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）、结直肠癌、头颈部鳞癌、小细胞肺癌、食管癌、其他实体瘤（需经基因检测确认）。 开展中心：北京、上海、西安（更多中心持续增加中，欢迎咨询） 患者获益 研究药物免费 研究相关的检查免费 专业的医疗团队全程监护 重要提醒：本药物靶向的是特定突变TP53基因Y220C，不是所有TP53突变都适用。请务必确认基因检测报告中的具体突变位点。 报名咨询:如您或家人符合上述条件，或想了解更多关于NTS071临床试验的详情，欢迎通过在微信扫描下面图片二维码方式联系癌度! 点赞 收藏 分享

临床试验资讯研究交流群（点击） 很多癌症患者的基因检测报告上会出现"TP53突变"这几个字。它意味着身体里最重要的抗癌蛋白失灵了。p53是细胞内的"基因组守护神"，当DNA受到损伤时，它会立刻介入——要么命令细胞暂停分裂、启动修复，要么在损伤无法挽回时直接触发细胞死亡，阻止其变成癌细胞。但矛盾的是，它也是所有已知蛋白中在癌症里突变最频繁、功能最容易丧失的一个。 为什么这位"守护神"这么容易出问题？一项发表于《Communications Chemistry》的最新研究，从原子层面揭开了谜底：p53的脆弱，是进化妥协的结果——为了成为一个能应对各种危机的"多面手"，它牺牲了结构上的稳定性。就像一把功能齐全的瑞士军刀，零件越多，越容易在某个部件上出问题。 本文参考文献刊例示意图 一、p53家族的奇怪现象：为什么只有它这么容易"叛变"？ p53是人体内最重要的肿瘤抑制因子，超过一半的人类癌症中都存在p53基因的突变或功能丧失。没有它的守护，细胞就像失去刹车的汽车，分裂失控、走向癌变。 p53有两个结构相似的近亲——p63和p73，三者同属一个蛋白家族。p63主要参与胚胎发育，p73主要调控神经生长，而p53主攻抑制癌变。从结构上看，三者有相当大的相似性，但在癌症中的命运却截然不同：p63和p73很少发生突变，也不容易聚集失活，而p53几乎在每一种主要的人类癌症中都能看到突变的身影。 这是一个让研究者长期困惑的问题——结构这么相似，为什么偏偏p53这么脆弱？来自巴西、美国等多国的研究团队，用高压核磁共振、荧光光谱和分子模拟等技术，对三者进行了系统的拆解对比，终于找到了答案。 二、p53的三个"设计缺陷" 研究团队发现，p53的结构中存在三处独特的薄弱点，而这三处恰好在p63和p73中都不存在或不明显。 第一个薄弱点：是表面存在容易被水分渗入的区域。一个结构稳定的蛋白，核心应该是疏水的、干燥的，水分子进不去。但p53的表面有几个特殊的区域，比p63和p73更容易吸引水分子——水会渗入蛋白内部，破坏其结构完整性。如果用一个直观的比喻来理解：p53像一块有许多细小孔隙的海绵，在压力和湿度增大时很容易吸水变形；而p63和p73则像实心塑料，水渗不进去。 第二个薄弱点：是内部的"能量冲突"。研究团队用一种叫做"挫败分析"的计算工具，检测了三个蛋白内部氨基酸之间的相互作用是否和谐稳定。在一个设计良好的蛋白里，各个部分之间的能量关系应该是互相协调的。但在p53的某些关键区域，氨基酸之间存在明显的"冲突"——就像一栋建筑的承重结构之间出现了裂缝，外部压力一来就容易出问题。p63和p73在同样的位置则稳定得多。 第三个薄弱点：是核心的"密封"不够严密。蛋白的疏水核心就像一团"油"被包裹在里面，正常情况下水进不去。但p53核心的入口处，关键的"密封"氨基酸比p63和p73的要小、疏水性也更弱，相当于密封圈不够紧，水更容易从这里渗入。一旦水分进入核心，蛋白就会从内部开始失稳、错误折叠。 研究团队还用了一个很直观的实验来验证这个差异：给三个蛋白分别施加高压（最高3000个大气压），高压会迫使水分进入蛋白的任何缝隙，把不稳定的结构放大显现出来。结果非常清晰——p53在压力下迅速发生结构崩塌，信号丢失，最后聚集沉淀，而且这个过程不可逆；p63发生了局部的可逆解折叠，压力释放后能恢复；p73几乎完全不受影响，结构保持完整。 这三个薄弱点叠加在一起，解释了为什么p53在细胞内的环境压力（如炎症、氧化应激、辐射损伤）增大时，比其他同家族蛋白更容易失活——哪怕只是一个微小的基因突变，就可能彻底压垮它。 三、为什么p53会这样设计？这是进化的代价 理解了p53的三个薄弱点，下一个问题是：进化为什么没有把它设计得更稳定？ 答案是：稳定性和功能灵活性，在蛋白结构中本来就是一对矛盾。p53需要响应细胞内各种不同类型的损伤信号，和数百种不同的蛋白相互作用，在不同的场景下调控不同的基因——这种高度的功能灵活性，要求它的结构必须保持一定的"松动"，不能过于刚硬。而这种松动，恰恰为水分子的渗入和内部能量冲突留下了空间。 从这个角度来看，p53的脆弱并不是进化的"失误"，而是为了成为一个"多面手"必须接受的代价。p63和p73功能相对单一，结构因此可以更致密稳定，也就更少在癌症中出问题。 四、这对患者意味着什么？ 如果您或家人的基因检测报告上出现了"TP53突变"，请不要因此绝望，但也需要对这个结果有客观的认识。TP53突变通常提示肿瘤的侵袭性相对较强，对某些化疗方案（尤其是以DNA损伤为机制的铂类）的敏感性可能下降，但对紫杉类和抗有丝分裂药物通常仍有反应，具体方案需要和主治医生详细讨论。 好消息是，针对p53突变的靶向治疗研究正在快速推进。APR-246是目前研究最多的一种，能修复某些类型的错义突变p53，使其重新恢复部分功能，已经在多项临床试验中显示出一定的疗效信号。PC14586专门针对p53的Y220C这种突变类型，早期临床数据比较积极。而这项最新研究发现的p53薄弱区域，也为开发新型"结构稳定剂"——也就是填补p53内部缝隙、防止水分渗入的小分子药物——提供了非常具体的设计靶点，相关的临床前研究正在推进中。 对于携带TP53突变的患者，积极向主治医生咨询是否有相关临床试验可以参与，是目前最值得考虑的选项之一。 写在最后 p53的故事，是一个关于进化取舍的寓言。为了成为基因组的守护神，它必须足够灵活、足够敏感，能够快速响应各种类型的细胞危机。但这种灵活性，让它的结构变得脆弱——癌细胞正是利用了这个软肋，用一个突变就能让它从守护者变成沉默的旁观者。现在，科学家终于从原子层面读懂了p53脆弱的密码，下一步就是想办法给它穿上"铠甲"，让它在突变的情况下也能重新发挥功能。这不是科幻，而是正在发生的研究方向。 关注癌度，我们持续追踪p53靶向药物的最新临床试验进展。如果您是携带TP53突变的癌症患者，想了解是否有适合的靶向治疗或临床试验，欢迎在评论区留言，或通过癌度社群联系我们的医学顾问。 （请在微信扫描下面的二维码联系癌度申请临床试验） 2026年福利 “吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的二代基因检测专属福利，详情微信扫码进行基因检测报告解读、申请新药临床试验！ 参考文献： Guilherme C. de Andrade et al, Cancer-linked aggregation of p53 is driven by sequence-encoded frustration, solvation, and hydrophobic gating absent in its paralogs, Communications Chemistry (2026).  往期推荐 “免疫+ADC”碾压单药！肺癌一线PFS暴降65%风险，ASCO 2026首个III期阳性数据炸场！ 十二指肠癌/小肠癌/壶腹部癌患者注意！一款“准上市”HER2-ADC新药正在全国招募，免费用药机会来了！ 初治缓解率 95.7%，颅内100%缓解，G2032R耐药也有效——国产第三代ROS1抑制剂JYP0322来了！ 两只“手”抓DLL3，一只“手”拉T细胞——国产三抗ZG006让复发小细胞肺癌患者看到新希望！ 点赞 收藏 分享 点亮小手爱心，送来温暖鼓励