In adults with obesity seeking treatment, weight loss would ideally be composed almost exclusively of fat mass. However, loss of muscle mass and bone are unintentional consequences of weight loss, which has detrimental effects on health by lessening improvements in glucose and insulin levels, contributing to weight regain by reducing basal metabolic rate, and increasing the risk of falls, and fractures. Data in animals and humans suggest that bimagrumab, an investigational new drug for obesity that inhibits the activin type II receptor (ActRII) inhibitor, may build muscle and bone while resulting in a loss of fat mass. Semaglutide, which is FDA-approved for the treatment of obesity, results in loss of fat mass, but its effects on muscle and bone are less clear. The investigators hypothesize that in a randomized, placebo-controlled trial of 65 adults with obesity randomized to IV bimagrumab, identical IV placebo plus semaglutide, or identical IV placebo alone, bimagrumab will result in improvements in muscle, fat, and bone compared to semaglutide or placebo when given in addition to a lifestyle intervention for weight loss over 52 weeks.

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

The Schwartz Center for Compassionate Healthcare

NCT05616013 / Active, not recruiting临床2期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multi-Center Study of Intravenous Bimagrumab, Alone or in Addition to Open Label Subcutaneous Semaglutide, to Investigate the Efficacy and Safety in Overweight or Obese Men and Women

A phase 2 study to assess the efficacy of bimagrumab alone or in addition to semaglutide to assess efficacy and safety in overweight or obese men and women

开始日期2022-11-16

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

[+1]

EUCTR2014-003482-25-CZ / Not yet recruiting临床2期

A 28 week, randomized, double-blind, placebo-controlled, two-part, multi-center, parallel group dose range finding study to assess the effect of monthly doses of bimagrumab 70, 210, and 700 mg on skeletal muscle strength and function in older adults with sarcopenia (InvestiGAIT)

开始日期2017-07-19

申办/合作机构-

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2024-02-01·Molecular Metabolism

Antibody blockade of activin type II receptors preserves skeletal muscle mass and enhances fat loss during GLP-1 receptor agonism

Article

作者: Drareni, Karima ; Titchenell, Paul M ; Nunn, Elizabeth ; Lee, Michelle ; Stefkovich, Megan ; Uehara, Kahealani ; Baur, Joseph A ; Seale, Patrick ; Calhoun, Ryan ; Gavin, Matthew ; Jaiswal, Natasha ; Holman, Corey D

OBJECTIVEGlucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists reduce food intake, producing remarkable weight loss in overweight and obese individuals. While much of this weight loss is fat mass, there is also a loss of lean mass, similar to other approaches that induce calorie deficit. Targeting signaling pathways that regulate skeletal muscle hypertrophy is a promising avenue to preserve lean mass and modulate body composition. Myostatin and Activin A are TGFβ-like ligands that signal via the activin type II receptors (ActRII) to antagonize muscle growth. Pre-clinical and clinical studies demonstrate that ActRII blockade induces skeletal muscle hypertrophy and reduces fat mass. In this manuscript, we test the hypothesis that combined ActRII blockade and GLP-1 receptor agonism will preserve muscle mass, leading to improvements in skeletomuscular and metabolic function and enhanced fat loss.METHODSIn this study, we explore the therapeutic potential of bimagrumab, a monoclonal antibody against ActRII, to modify body composition alone and during weight loss induced by GLP-1 receptor agonist semaglutide in diet-induced obese mice. Mechanistically, we define the specific role of the anabolic kinase Akt in mediating the hypertrophic muscle effects of ActRII inhibition in vivo.RESULTSTreatment of obese mice with bimagrumab induced a ∼10 % increase in lean mass while simultaneously decreasing fat mass. Daily treatment of obese mice with semaglutide potently decreased body weight; this included a significant decrease in both muscle and fat mass. Combination treatment with bimagrumab and semaglutide led to superior fat mass loss while simultaneously preserving lean mass despite reduced food intake. Treatment with both drugs was associated with improved metabolic outcomes, and increased lean mass was associated with improved exercise performance. Deletion of both Akt isoforms in skeletal muscle modestly reduced, but did not prevent, muscle hypertrophy driven by ActRII inhibition.CONCLUSIONSCollectively, these data demonstrate that blockade of ActRII signaling improves body composition and metabolic parameters during calorie deficit driven by GLP-1 receptor agonism and demonstrate the existence of Akt-independent pathways supporting muscle hypertrophy in the absence of ActRII signaling.

2023-03-01·Peptides

An update on peptide-based therapies for type 2 diabetes and obesity

Review

作者: Flatt, Peter R ; Conlon, J Michael ; Bailey, Clifford J

Long-acting analogues of the naturally occurring incretin, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and those modified to interact also with receptors for glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) have shown high glucose-lowering and weight-lowering efficacy when administered by once-weekly subcutaneous injection. These analogues herald an exciting new era in peptide-based therapy for type 2 diabetes (T2D) and obesity. Of note is the GLP-1R agonist semaglutide, available in oral and injectable formulations and in clinical trials combined with the long-acting amylin analogue, cagrilintide. Particularly high efficacy in both glucose- and weight lowering capacities has also been observed with the GLP-1R/GIP-R unimolecular dual agonist, tirzepatide. In addition, a number of long-acting unimolecular GLP-1R/GCGR dual agonist peptides and GLP-1R/GCGR/GIPR triagonist peptides have entered clinical trials. Other pharmacological approaches to chronic weight management include the human monoclonal antibody, bimagrumab which blocks activin type II receptors and is associated with growth of skeletal muscle, an antibody blocking activation of GIPR to which are conjugated GLP-1R peptide agonists (AMG-133), and the melanocortin-4 receptor agonist, setmelanotide for use in certain inherited obesity conditions. The high global demand for the GLP-1R agonists liraglutide and semaglutide as anti-obesity agents has led to shortage so that their use in T2D therapy is currently being prioritized.

2023-01-01·Clinical Pharmacokinetics

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Bimagrumab (BYM338)

Article

作者: David, Olivier J ; Schramm, Ursula ; Schuehly, Uwe ; Nazarian, Arman ; Laurent, Didier ; Papanicolaou, Dimitris A ; Praestgaard, Jens ; Petricoul, Olivier ; Roubenoff, Ronenn ; Rooks, Daniel

BACKGROUNDBimagrumab is a human monoclonal antibody binding to the activin type II receptor with therapeutic potential in conditions of muscle wasting and obesity. This phase I study evaluated the pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and safety of various dose regimens of bimagrumab and routes of administration in healthy older adults.METHODSThis was a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-arm, multiple-dose study in older adult men and women (aged ≥ 70 years, body mass index [BMI] 18-34 kg/m²) with stable health and diet. The study comprised seven treatment groups (Cohorts 1-7). Participants received bimagrumab or placebo treatment every 4 weeks for three doses (Cohorts 1 [700 mg] and 2 [210 mg] intravenous infusion; Cohorts 3 [1500 mg] and 4 [525 mg] subcutaneous infusion), or every week for 12 doses (Cohorts 5 [300 mg], 6 [150 mg], and 7 [52.5 mg] subcutaneous bolus injection) and were followed up until week 20. Blood samples were collected for bimagrumab PK analysis. PD were assessed by dual energy X-ray absorptiometry to quantify the change from baseline in lean body mass (LBM) and fat body mass (FBM) compared with placebo. Safety was assessed throughout the study.RESULTSEighty-four of 91 (92.3%) randomized participants (mean age 74.5 years; BMI 28.0 kg/m²) completed the study. Demographic characteristics were generally balanced across the groups. A target-mediated drug disposition profile was observed following both intravenous and subcutaneous administration. The absolute subcutaneous bioavailability was estimated at approximately 40%. LBM increased by 4-6% (1.5-2 kg) from baseline throughout the treatment period for intravenous and subcutaneous regimens, except for the 52.5 mg subcutaneous dose, which did not differ from placebo. Concurrently, there was a decrease in FBM (approximately 2-3 kg) for all intravenous and subcutaneous regimens. Bimagrumab was generally safe and well tolerated; adverse events were mostly mild to moderate in severity.CONCLUSIONSDose levels of bimagrumab administered weekly subcutaneously resulted in PK profiles and PD effects comparable with monthly intravenous dosing, which supports the feasibility of the subcutaneous route of administration for bimagrumab for future clinical development.

项与 Bimagrumab 相关的新闻（医药）

2024-05-11

·药智网

减肥药盛世下的“暗涌”

这盛世，正如减肥药双雄礼来、诺和诺德所愿。尽管GLP-1存在供应问题，但销售额仍快速、大幅增长。一季度，礼来替尔泊肽的销售额合计超23亿美元。增长势头正猛，礼来也上调了替尔泊肽全年业绩指引，有望超过100亿美元；诺和诺德司美格鲁肽的销售额合计则超63.7亿美元，逼近药王K药69.47亿美元的销售额。面对激烈的市场竞争，诺和诺德在礼来发起价格战后不久，也决定采取同样的策略进行反击。减肥药盛世下的暗涌不断，后浪更是澎湃。安进日前在一季报中宣布了其减肥药管线调整策略，砍掉了看上去无法取得突破性进展的前期资产，转而集中资源优先开发best in class潜力的减肥候选药MariTide。由于MariTide中期分析结果“令人鼓舞”，相比替尔泊肽、司美格鲁肽具有更持久及给药频率较低的潜在差异化优势，安进财报发布当日，其股价大涨12%。不止安进，从GLP-1单靶点到双靶点减肥药、GLP-1联用疗法，入局者无数，谁都不愿意错过这一潜力无限的市场。随着竞争加剧，减肥药双雄之间的较量不仅是销售能力的比拼，更是一场涉及产能、供应链、保险覆盖和药物可及性的全方位竞争。而站在更大的市场、更长的时间维度层面，所有入局者必须在研发、市场推广和供应链管理等方面做得更好，以确保其产品能够在市场中获得长久的竞争力。01减肥药新高面对减肥药这一钻石赛道，似乎分析师的预测，再怎么乐观也不为过。先来看率先发布一季报的礼来。财报显示，其营收达87.68亿美元，同比大增长26%，净利润22.43亿美元，同比大增60%。业绩增长主要是由Mounjaro、Zepbound、Verzenio和Jardiance这四款产品带来的。其中，替尔泊肽降糖品牌Mounjaro继续保持强势的增长速度，自2023年暴涨10倍多至51.63亿美元后，今年一季度又大涨217%，销售额达到18.07亿美元；减肥品牌Zepbound于2023年11月获批上市，不到两个月，就创收近2亿美元，今年一季度的销售额已经超过5亿美元。一季度，Mounjaro、Zepbound销售额合计超23亿美元。替尔泊肽势头正猛，礼来也上调了替尔泊肽全年业绩指引，有望超过100亿美元。并且，替尔泊肽的量价齐升，使得礼来的盈利能力有较大提升，毛利率和营业利润率分别提升4.1%和6.9%，最终使得净利润同比大增60%。这背后，最重要的原因是美国市场出现大幅提价，主要由Mounjaro推广初期推出的折扣卡逐步取消，使得实际定价不断提升。具体来说，受Mounjaro价格上涨16%和销量增长12%的推动，其在美国的收入增长28%，至56.9亿美元；美国以外地区的收入增长22%，达30.7亿美元。再来看诺和诺德。一季报显示，其营收653.49亿丹麦克朗，合95.78亿美元，同比增长24%，净利润254.07亿丹麦克朗，合36.46亿美元，同比增长28.3%。不同于礼来，诺和诺德的增长几乎全部来自于司美格鲁肽的贡献。其中，司美格鲁肽降糖注射版Ozempic一季度销售额43亿美元，同比增长35%；口服降糖版Rybelsus销售额7.2亿美元，同比增长17%；减重版Wegovy销售额13.5亿美元，同比增长107%。这三款产品合计销售额63.7亿美元，占公司总营收的比重达到66.5%，逼近药王K药一季度69.47亿美元的销售额。从上述两份一季报，可以看出减肥药市场前景非常广阔，需求十分旺盛。在市场需求及解锁更多适应症的推动下，司美格鲁肽超越K药，似乎近在眼前。而礼来发布一季报当天，其股价大涨6%，而诺和诺德的财报发布后，市场却用脚投票，股价下跌4%。两者股价走势差异背后，在于减肥药市场格局的动态变化。02价格战正酣司美格鲁肽去年销售额超过200亿美元，今年有望冲击300亿美元；替尔泊肽2023年销售额超过50亿美元，今年大概率超过100亿美元。两者增长势头迅猛的同时，一个新的变化也正在发生。据路透社报道，随着Zepbound在3月初首次在美国新处方中超过Wegovy，市场动态的变化似乎正在形成。替尔泊肽和司美格鲁肽的处方量，呈现此消彼长的趋势。尽管后者于2021年6月获得FDA的批准，使得诺和诺德在减肥领域领先礼来两年多，但不少分析师预测，礼来最终将成为市场领导者，Zepbound可能会成为有史以来最大的药物，而这只是时间问题。尽管替尔泊肽me better潜力极大，但错失了先发优势，礼来在减重适应症获批伊始，率先打出了低价牌，相比于司美格鲁肽，替尔泊肽的定价要低20%；随后，礼来更是在美国推出了一个在线医疗平台LillyDirect，允许患者通过远程医疗提供商获得减肥药、糖尿病处方，平台为患者提供送药上门服务。疗效加之营销，使得替尔泊肽势头更猛。在礼来发起价格战不到半年后，诺和诺德决定用价格战进行反击。诺和诺德首席财务官Karsten Munk Knudsen在一季度财报电话会议上表示，由于“销量和竞争不断增加”，Wegovy和Ozempic的“同类净定价”将下降，并且，降价趋势预计会持续今年全年。诺和诺德的言外之意，不外乎这场价格战将长时间持续下去。诺和诺德并未透露将在美国市场降价多少，但其表示，美国大约80%拥有商业保险的Wegovy患者每月支付的费用为25美元或更少。而在美国1.1亿患有肥胖症的成年人中，约有5000万人拥有涵盖Wegovy等药物的保险。当然，除了竞争激烈，或许也有看不见的手在推动。3月份，Bloomber援引JAMA Network Open的论文，表明每月1000美元左右司美格鲁肽，其每月剂量的生产成本在0.89-4.73美元之间。对此，佛蒙特州参议员，美国参议院健康、教育、劳工和养老金委员会主席Bernie Sanders在推特上向诺和诺德发出灵魂质问，“除了贪婪”之外，还有什么理由可以将美元生产成本不足5美元的Ozempic标价近1000美元，而在德国人们只需为此支付59美元？并且其强调，诺和诺德必须大幅度降低Ozempic在美价格。药企从来不会用生产成本作为依据维护药物的高价格，更多是会选择研发成本作为高药价的背书。在任何一个市场，药价必须覆盖开发和生产成本，因为没有人会做赔本买卖。此前，强生也在2022年度的透明度报告中表示，不断上调药价，是因为公司需要弥补以回扣、折扣和其他费用形式，向保险公司、政府项目、分销商和医疗系统中的其他参与者支付的不断增长的成本。回到GLP-1领域，诺和诺德的回击，将使得这场价格战日益升温。表面看，这是销售能力的比拼，实际功夫还在营销之外。在接下来的竞争中，这两大巨头首先要解决的一个关键问题，就是产能和供应。礼来、诺和诺德都遇到了药品短缺、供应不足的问题。眼下，它们正在加快产能建设。而为了加大药物可及性，解决保险覆盖问题，礼来、诺和诺德也均在开展大量研发工作。03后浪澎湃GLP-1双雄缠斗的同时，谁都不愿意错过这一潜力无限的市场，越来越多的药企加入。罗氏斥资27亿美元收购糖尿病和肥胖疗法明星企业Carmot Therapeutics，阿斯利康引进诚益生物的小分子GLP-1受体激动剂，勃林格殷格翰重点推进GLP-1R/GCGR双靶点激动剂BI456906，默沙东同样布局GLP-1R/GCGR双靶点激动剂……还有众多biotech跟进，Viking、硕迪生物等不断取得临床进展，Metsera则凭借引进的减肥药管线，顺利完成3.5亿美元融资……但Wegovy和Zepbound在疗效及销售层面的强势，无疑给所有后来者药企带来巨大的压力。尽管市场广阔，但在激烈的减肥药竞争中，如果自身药物没有优势，围绕着这一药物的所有投入都有可能成空。换句话说，在研的减肥药管线，相比替尔泊肽、司美格鲁肽必须具有差异化优势。这对于很多开发商的减肥资产开发策略无疑会有很大的影响。典型如迅速调整减肥药管线的安进。安进日前发布一季报，相比同比增长22%的营收，市场更为关注的是其减肥药管线的进展。安进表示将砍掉一款1期肥胖症口服候选药，将肥胖症开发的重点放在其独特的多肽抗体偶联物MariTide上。安进对后者期待颇高，认为它将成为潜在的best in class。安进首席执行官Robert Bradway在电话会议上表示，MariTide药物的差异化疗效令其充满信心，中期分析结果“令人鼓舞”，预计II期研究顶线数据将于今年晚些时候将公布。受此消息影响，安进股价在财报发布后大涨12%，市值达到1700亿美元。MariTide的差异化优势在于，其初步展现出停药不反弹的潜力。不同于Wegovy、Zepbound，MariTide为所谓的抗体药物偶联物，该药物的一部分是一种抗体，可阻断GIP受体；另一部分是两种肽，可模仿一种称为GLP-1的肠道激素。一项小规模的早期临床试验显示，服用MariTide最高剂量420毫克的病人在12周内平均减重14.5%(约26斤)。而与目前上市药物形成对比的是，MariTide似乎能帮助患者在停药后维持较长时间的减重效果。早期研究显示，有些人在停药后长达150天后，仍可维持体重降低11.2%。作为参考，Wegovy药物在12周的减肥效果为6%左右。这主要得益于MariTide所含的单抗成分，使药物能在体内持续较长时间。这或许能其带来依从性优势。目前，Wegovy和Zepbound需要每周注射一次，而MariTide则可每月甚至更长时间再注射一次。未来，给药频率较低或许能成为MariTide的一大卖点，因为很多患者都不希望频繁注射。当然，最终患者是否选择MariTide，还取决于其减重疗效和副作用表现。由于安进对MariTide迄今为止的结果“非常满意”，仍处于中期研究阶段，但安进已经投资建设生产能力。安进对MariTide的信心及预期之高，由此也可见一斑。而围绕着差异化策略，不少药企已经开启了突围竞赛。阿斯利康、罗氏、再生元等错失GLP-1的大药企，以及以Biophytis、BioAge等为代表的biotech，开始寻求更高质量的减肥效果。比如再生元，其重申2024年进入减肥赛道的计划，希望通过在司美格鲁肽中加入trevogrumab和garetosmab的组合方法，来提高患者的减肥质量，也就是减重不减肌。礼来也在该领域开展了不少布局。除了与BioAge联手开启Azelaprag与替尔泊肽联用的临床探索，还斥资19亿美元收购了Versanis。此举，同样是为拿下新一代减肥药Bimagrumab，其在促进脂肪代谢的同时还能够增肌。微妙的是，安进因MariTide股价大涨的同时，礼来、诺和诺德的股价却分别下跌了2.77%、0.78%。或许，当市场对GLP-1双雄的预期拉满之后，任何潜在的威胁出现，都难免造成市场的恐慌。04总结而被安进砍掉的肥胖症候选药AMG 786是一款小分子口服药，其针对肥胖症的1期研究已经结束。安进没有透露终止的具体原因，只是表示，AMG 786在差异化表现方面没有能够达到MariTide的标准。事实上，不止是安进，包括诺华、阿斯利康、辉瑞等大药企，也因临床数据不及预期或安全性问题，而断腕GLP-1产品。面对减肥药这样一个超级重磅市场，海外大药企纷纷撤退与国内药企的争分夺秒形成了鲜明对比。但如果冷静下来，海外药企的选择不难理解。在减肥药赛道上，前有诺和诺德、礼来两大糖尿病巨头把守，后有安进等来势汹汹的后来者。在这种竞争环境下，如果产品在疗效和安全性上不具备明显优势，要在激烈的市场竞争中脱颖而出无疑是一大挑战。国内市场的竞争更是白热化。根据数据显示，仅GLP-1这一减重靶点，国内就有超过100款药物正处于临床研发阶段。在这样高度内卷的背景下，国内减肥药市场的一场洗牌似乎在所难免。而参考礼来、诺和诺德的对抗，对于国内产品获批减重适应症的领先者，如何率先完成市场教育，以及市场的攻守之道，都是一门学问。来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载）撰稿 | 武月责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

财报

2024-05-06

·药时代

Q1财报之后，减肥药格局再变！

正文共：5388字 4图预计阅读时间：13分钟前言在相继公布了2024年第一季度财报之后，各大制药公司也雅拜簪缨，纷纷对管线资产的战地位进行了调整。在市值榜上排名第十（记录时间为2024年5月2日）的安进就对他们的减肥资产进行了重要重新部署。诺和礼来财报对减肥药开发布局的影响诺和诺德和礼来的2024年Q1财报数据显示，他们是市值前十的十大制药巨头中Q1销售额同比增长幅度最大的两家，分别达到了26%和24%（表1）。表1. 市值排名前十制药公司2024年Q1财政收入表现（市值为2024年5月2日数据）。诺和诺德和礼来强劲的销售额增长的背后，是他们的II型糖尿病和肥胖症资产的日进斗金。礼来的II型糖尿病药物Mounjaro在2024年的前三个月内卖出了18.07亿美元，不到两个月就实现了重磅炸弹的标准，而且同比增长达到了惊人的218%。去年11月上市的减肥药Zepbound（同样以tirzepatide作为活性物质）甫一出道就在今年的第一季度赢得了5.17亿美元的销售业绩。诺和诺德的Ozempic在2024年第一季度中实现了278.1亿丹麦克朗（40亿美元）的净销售额，同比增长43%，其同为semaglutide灌装的减肥药物Wegovy也卖出了93.8亿丹麦克朗（13.5亿美元），同比增长率高达107%。Wegovy和Zepbound对于减肥药市场的高度占有使得其它正在开发减肥药资产的制药公司感受到很大的压力，如何在夹缝中求生是他们接下来在资产开发过程中必须认真对待的问题。想要从“弱水三千”中取一瓢饮，管线中的减肥资产必须相对于Wegovy和Zepbound具有足够的差异化特征。这种要求对于很多开发商的减肥资产开发策略起到了很大的影响，安进就在第一时间调整了他们的减肥药管线。安进减肥管线的重大调整：差异化对抗诺和礼来安进在2024年的前三个月中收获了71.2亿美元的销售额，同比增长22%。其主要增长动力来自于骨质疏松症疗法Prolia（地舒单抗，10亿美元，同比增长8%）、高胆固醇血症疗法Repatha（依洛尤单抗，5.2亿美元，同比增长33%）和另一款骨质疏松疗法Evenity（romosozumab，3.4亿美元，同比增长35%）。在公布这些结果之后，安进表示将砍掉一款1期肥胖症口服候选药，而将肥胖症开发的重点放在注射候选药物MariTide上，这项资产被安进视为挑战诺和诺德的 Wegovy和礼来的Zepbound 统治地位的先锋。被安进砍掉的肥胖症候选药AMG 786是一款小分子口服药，其针对肥胖症的1期研究已经结束。安进没有透露做出终止AMG 786开发的具体原因，只是在他们的公告中表示，公司将在减肥药资产开发生集中精力于“best-in-class”资产。自AMG 786诞生以来，安进一直对其守口如瓶。在ClinicalTrials.gov上查找，AMG 786的1期临床评估了健康参与者和肥胖病患者中的安全性和耐受性。这项双盲、多次剂量递增研究估计招募了72名患者。安进表示，AMG 786在差异化表现方面没有能够达到公司旗下另一款减肥药资产MariTide的标准。相对于如日中天的诺和与礼来产品，AMG 786除了在递送途径上具有潜在的优势之外，安进可能没有从1期数据中看出其未来瓜分减肥市场的潜力。在砍掉AMG 786的同时，安进并没有放弃据称将达到1000亿美元规模的减肥药市场。他们在调整资产优先度之后，将全力开发其独特的多肽抗体偶联物（Peptibody）MariTide。MariTide身上具有非常多的专属属性。首先，它是非常少见的多肽抗体偶联物药物。MariTide的分子将两个GLP-1受体激动剂多肽偶联到一个抗GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，亦称“抑胃肽”）抗体之上，组成一个三部分缀合的抗体多肽偶联物（图1）。GLP-1多肽（即GLP-1受体激动剂）在减肥领域的功效早已通过semaglutide和tirzepatide名声远扬。在Peptibody MariTide上就存在两分子的GLP-1类多肽，负责激活GLP-1受体，实现控制食欲的减肥手段。而MariTide的另一个的独特之处在于它采用了抗GIP抗体，而不是tirzepatide那样的GIP受体激动剂机制。之所以采取GIP拮抗而不是激动，来自于背后统计学数据的指引。在之前的一项调查中，安进和冰岛子公司deCODE Genetics发现，在多个国家生物库的数十万个人类数据中的那些低BMI（Body Mass Index，身体质量指数）人群中，存在具有统计学显著性的GIP受体基因变异。他们因此以这一发现为基础，开发出抗GIP抗体为骨架，缀合了两分子GLP-1多肽的peptibody MariTide。安进对这款资产投入了相当高的期待，认为它将成为潜在的best-in-class（其实从细分角度上来看，它也有望成为first-in-class）。MariTide的1期研究中，最高剂量组实现了85天减重14.5%的成绩（安慰剂调整后16%），明显优于Wegovy和Mounjaro的同期减重表现。更为重要的是，MariTide的给药频率为每月一次，而且安进也在进行每季度一次给药的试验。如果成功的话，在患者依从性方面的潜在优势可能将进一步扩大。作为单抗药物，MariTide在患者体内的持续时间比每周给药的Wegovy和Zepbound更长。在I期试验中有迹象表明，即使药物不再在体内循环，患者仍能保持一定程度的体重减轻。患者在最后一次服药后两个月之前一直保持最大体重减轻，虽然此后他们的体重开始缓慢回升，但在最后一次服药后 5 个月时，他们的体重仍然降低了 11%。图1. MariTide结构和作用机制示意图。（图片来源：安进）MariTide 目前正处在II期临床。在最近的财报电话会议中，安进CEO Bob Bradway表示，MariTide试验的中期分析结果“令人鼓舞”。预计II 期研究顶线数据将于今年晚些时候将公布。安进对于MariTide的信心可以从他们的相关部署中见微知著。在III期试验尚未展开的阶段，安进已经在积极地准备扩大产能，为临床和商业供应提供保障。如此未雨绸缪的准备，足以看出安进对于这款特殊的多肽抗体偶联物减肥资产的信心。小分子减肥药是否有未来？安进决策中令人关注的一点在于，被砍掉的减肥药资产AMG 786又是一款小分子口服制剂，这一结果凸显了小分子药物开发在针对肥胖症的过程中所面临的困窘。相对于多肽制剂，小分子药物的优势体现在它们相对较高的口服生物利用度和穿越血脑屏障的能力上。然而侧链脂化的GLP-1多肽分子，前有已成功撞线的semaglutide和tirzepatide，管线中还存在retatrutide这种可能刷新减重纪录的管线多肽资产，小分子在安全性和有效性的方面已经显现出捉襟见肘的窘境，此番AMG 786的遭弃再次印证了人们的这一担忧。小分子药物如果不能在减重效果上逼近GLP-1和GIP等多肽分子的话，那么它们在递送方式上的潜在优势的权重就将被大大削弱。考虑到配体分子与诸如GLP-1，GIP和Glucagon这些受体作用的活性程度，开发出能与多肽配体匹敌的小分子药物就比较艰巨了。而为了弥补效力上的缺陷，小分子减肥药的临床研究上就不得不通过剂量和给药频率等方面进行弥补，这又会产生安全性和药物耐受性的问题。曾经一度被辉瑞寄以厚望的gliron类减肥药中的danuglirpon就是这样被自断一臂的。Danuglirpon是辉瑞减肥药管线中的一款小分子GLP-1受体激动剂（图2），针对2型糖尿病和肥胖症开发。去年12月1日，辉瑞宣布终止danuglipron每日两剂剂型的口服减肥药临床试验。虽然danuglipron在其2b期试验中已经达到了减重率的主要目标，但相对于semaglutide和tirzepatide的数据，辉瑞还是决定知难而退地终止这项研究。除此之外，大量受试者在研究中因不良反应而退出试验，也造成了这款小分子在安全性方面的隐忧。在选择终止每日两剂的研究同时，辉瑞仍然决定继续进行每日一剂danuglipron的1期临床研究。Danuglipron并不是辉瑞在开发小分子口服减肥药道路上遭遇的第一个滑铁卢。实际上，去年6月26日，辉瑞就已经终止了另一款glipron家族成员，每日一次的GLP-1口服小分子减肥药lotiglipron（图2）的试验，理由是受试者肝酶升高。图2. Danuglipron和lotiglipron化学结构。在lotiglipron和AMG 786早退，danuglipron前景不明的情况下，目前仍在管线中的小分子减肥候选药分布见表2。阿斯利康去年11月以1.85亿美元的价格与中国Eccogene签订了后者ECC5004 的独家许可协议。ECC5004是每日一次口服的GLP-1 受体小分子激动剂，针对肥胖症、2 型糖尿病和其他心脏代谢疾病。其I期结果显示ECC5004 具有差异化的临床特征，与安慰剂相比，在测试的剂量水平上具有良好的耐受性，并促进血糖和体重的降低。礼来的小分子药物orforglipron承载了他们在开发口服减肥制剂方面的希望。在一项为期36周的2期研究中，该药物使肥胖症患者体重减轻了15%。预计orforglipron的3项III期肥胖症试验（总计人数超过4700人）将于2025年6月到9月完成。表2. 主要小分子口服减肥候选药情况减肥药试验临床终点的调整以及联合疗法相对于减肥药模态的高下相较，肥胖症临床试验的终点调整对于整个行业将产生更大的影响。随着Wegovy和Zepbound在减重过程中可能面临的体重反弹的“阿喀琉斯之踵“，行业也开始了联合疗法以及如何选择更恰当的肥胖症临床终点的讨论。再生元在他们的第一季度财报电话会议上提出了临床终点的选择问题。再生元将在一项临床2期试验中研究semaglutide和他们的针对肌肉萎缩的管线资产trevogrumab的联合疗法，检测其提高减重质量，以及在停药后维持减重效果的表现。这个研究体现出了从业者对于减重的更高层次的追求，即在追求减重率的基础上提高减重质量，保持瘦体重并维持停药后的减重效果。再生元表示，如果该组合疗法能够提高脂肪减少量，而不以损耗肌肉质量为代价，他们就可以考虑通过代谢参数来设定临床终点，例如在糖尿病领域内使用的功能维持参数。Trevogrumab/Semaglutide的II期试验的患者招募预计将于 2024 年中期开始。另一项由健康志愿者测试高剂量 Trevogrumab 的试验已全部入组。礼来也在他们的2024年第一季度财报电话会议中讨论了类似的议题。礼来的bimagrumab被认为是新一代的减肥候选药，与GLP-1和GIP的作用机理截然不同，但礼来认为bimagrumab与肠促胰岛素多肽的联合疗法可能起到保护肌肉的减肥效果。Bimagrumab是礼来2023年7月通过19亿美元收购Versanis Bio获得的资产。这款单抗靶向activin/myostatin II 型受体ActRIIA和ActRIIB。其与semaglutide组成的联合疗法的试验目的，在于研究减重的同时是否可以保持甚至增加肌肉质量。主要终点是 48 周时体重基线的变化。次要终点则包括腰围、全身脂肪量、体脂百分比、内脏脂肪组织、去脂体重、体重指数、HbA1c 和生活质量的变化。总结礼来和诺和诺德2024 Q1财报的公布，尤其是减肥药Zepbound和Wegovy的优异表现，不仅证实了分析师们对肥胖症市场的乐观估计，也在减肥药开发这个已经“群情激昂“的领域产生了强烈的连带效应。安进调整了战略规划，砍掉了看上去无法取得突破性进展的前期资产，转而集中资源优先开发潜在的best-in-class减肥候选药MariTide。这个过程也再次引发了开发者们对于小分子口服减肥药的前景讨论。礼来的Orforglipron是最接近递交NDA申请的小分子口服药项目，它的前景对于小分子模态在减肥药市场未来的走向将起到重要的风向标和参照物作用。开发出新一代减肥药产品的愿景，在减肥机制还没有取得突破性进展的情况下，走入了联合疗法开发的中间路线。开发商纷纷使用自己的管线资产结合GLP-1多肽，期待能够在保障减重率的主要临床终点的基础上，实现次要终点的突破，完成更高质量的减重过程。参考资料：1.Chen, E. Amgen goes all in on injectable obesity drug as it scraps early-stage pill. STAT. 02. 05. 2024.2.Masson, G. Amgen axes obesity asset after phase 1 results, zooms in on MariTide. Fierce Biotech. 02. 05. 2024.3.Armstrong, A. Regeneron, Lilly grapple with clinical endpoints as obesity space moves to improving weight loss. Fierce Biotech. 02. 05. 2024.封面图来源：123rf版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn杨翼博士专栏为什么医生不愿意开仿制药？夹在“见死不救”与“画饼充饥”之间的肿瘤学药物加速批准减肥神药成本5美元标价1000，药价与生产和研发成本是否相关？从 “皇帝新衣”撤市和历史首封特殊CRL看FDA加速批准单抗统治下的倔强，小分子阿尔茨海默病疗法Ferring首席科学家杨翼博士：肥胖症疫苗离我们还有多远？点击阅读原文，了解更多！

财报临床1期生物类似药

2024-05-02

·FierceBiotech

Regeneron, Lilly grapple with clinical endpoints as obesity space moves to improving weight loss

As add-on therapies are developed for obesity, companies could look to the diabetes field for relevant endpoints. The next frontier for pharma in the obesity space is improving the quality of weight loss. The approved GLP-1 medicines, Novo Nordisk’s Wegovy and Eli Lilly’s Zepbound, are known to cause lean muscle loss as well as the overall weight loss patients are looking for. But as potential combo drugs inch closer to phase 3, what exactly will the FDA be looking for in terms of a clinical endpoint? Regeneron Chief Scientific Officer George Yancopoulos, M.D., Ph.D., took a stab at answering the question during his company’s first-quarter earnings call Thursday. Regeneron is about to start testing the addition of trevogrumab to Novo’s semaglutide (marketed for weight loss as Wegovy) with and without Regeneron's bone disease candidate garetosmab in a phase 2 trial. The goal is to see if the combo can improve the quality of weight loss and/or maintain weight loss after stopping semaglutide. First off, Yancopoulos said they want to see if there is an increase in weight loss with the combo. “And that might be the simplest regulatory endpoint of all,” the executive said. “If we don't see that, but we see better quality of weight loss, that could be manifested in a variety of ways. Though, we of course recognize that those would perhaps create more complicated ways of being regulated,” Yancopoulos admitted. If fat loss increases while muscle mass remains consistent, Yancopoulos said there would be metabolic parameters that they could look to for an endpoint, such as maintenance of function, which is used in the diabetes field. That’s of course where drugs like Wegovy and Zepbound got their start; Wegovy is marketed as Ozempic and Zepbound is called Mounjaro in the diabetes field. “But to us, the most important thing in the phase 2 study is to really just demonstrate the quality of the weight loss in terms of fat versus muscle. Because, ultimately, if you're preserving muscle and increasing the fat loss, it has to be much better for patients and may avoid a lot of catastrophic long-term effects of widespread GLP-1 use,” Yancopoulos said. “And so if we see that, we think that we have a real opportunity to turn that into real, widespread benefit for patients using this class of drugs.” Enrollment of patients in the mid-phase trevogrumab trial is expected to begin in mid-2024. Regeneron had previously said May was the goal. Another trial featuring healthy volunteers testing a high dose of trevogrumab is fully enrolled. Lilly’s Daniel Skovronsky, M.D., Ph.D., chief scientific officer and president of Lilly Research Laboratories & Lilly Immunology, fielded a similar question in the context of his company’s up-and-coming muscle-preserving weight loss med bimagrumab during a first-quarter earnings call on Tuesday. “Bimagrumab is a very different mechanism of weight loss versus incretins but one that we think could be important in combination with incretins,” Skovronsky said. Lilly acquired bimagrumab through the $1.9 billion buyout of Versanis Bio in July 2023. The monoclonal antibody binds the activin/myostatin type II receptors ActRIIA and ActRIIB, and is being tested in combination with semaglutide in a phase 2 trial. The study is looking to see if bimagrumab can preserve or increase muscle mass as weight or fat loss occurs. The primary endpoint is the change in baseline in body weight at 48 weeks. Secondary endpoints include change in waist circumference, total body fat mass, body fat percentage, visceral adipose tissue, lean mass, body mass index, HbA1c and quality of life. Lilly is hoping to see an effect on adipose tissue, or body fat, and muscle mass, specifically an increased ratio of lean-to-fat mass when bimagrumab is added to an incretin med like semaglutide. “We'll see if weight loss effects on fat tissue stack and we'll see if effects on lean body mass that we're seeing in previous bimagrumab monotherapy studies work in combination with incretin,” Skovronsky said. Regeneron’s phase 2 study has some similar secondary endpoints as Lilly’s test, such as change in physical function, body weight, thigh muscle volume, lean mass, waist circumference and others. But the maintenance of muscle mass versus weight loss in general remains key, according to Yancopoulos. “If we see that, we think that we have a real opportunity to turn that into real, widespread benefit for patients using this class of drugs,” he said.

临床2期并购

100 项与 Bimagrumab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10620	Bimagrumab	-	DB12584

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
包涵体肌炎	临床2期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-02
包涵体肌炎	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-02
包涵体肌炎	临床2期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-02
包涵体肌炎	临床2期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-02
包涵体肌炎	临床前	瑞士	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-02
包涵体肌炎	临床前	英国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-02
包涵体肌炎	临床前	法国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-02
包涵体肌炎	临床前	澳大利亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-02
包涵体肌炎	临床前	荷兰	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-02
包涵体肌炎	药物发现	丹麦	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-11-02

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02573467 (RESILIENT, Pubmed) 人工标引	临床3期	包涵体肌炎	211	Bimagrumab	(襯蓋憲艱鏇襯廠艱壓積) = 構衊廠網壓製顧簾選鹽製衊遞鏇積遞積夢構餘 (淵築艱糧鏇願齋選網鹹 ) 更多	不佳	2021-03-23
				Placebo	(襯蓋憲艱鏇襯廠艱壓積) = 鬱窪衊糧範鑰壓鹽醖壓製衊遞鏇積遞積夢構餘 (淵築艱糧鏇願齋選網鹹 ) 更多
NCT02333331 (Pubmed \| JAMA Netw Open) 人工标引	临床2期	肌肉减少症	180	SOC+Bimagrumab	(窪繭繭願築衊觸獵鹽醖) = 壓鑰鑰廠簾鏇網積壓鬱構繭築襯遞觸網夢艱淵 (淵壓選夢醖範築積壓範, 0.90 ~ 1.77) 更多	积极	2020-10-01
				SOC+Placebo	(窪繭繭願築衊觸獵鹽醖) = 蓋顧製蓋鑰糧憲願鹹窪構繭築襯遞觸網夢艱淵 (淵壓選夢醖範築積壓範, 0.53 ~ 1.52) 更多
PRNewswire 人工标引	临床2期	糖尿病	569	Bimagrumab	顧鬱齋廠獵糧憲夢糧艱(衊蓋廠蓋構獵艱鏇遞糧) = 範獵鹹繭觸憲廠膚網醖鑰襯襯選窪繭憲艱鑰構 (窪觸鹽遞艱願製襯膚齋 )	积极	2022-06-11
				Placebo	顧鬱齋廠獵糧憲夢糧艱(衊蓋廠蓋構獵艱鏇遞糧) = 選壓淵範願繭膚鑰鏇觸鑰襯襯選窪繭憲艱鑰構 (窪觸鹽遞艱願製襯膚齋 )
NCT02250443 (Pubmed \| Ann Neurol) 人工标引	临床2/3期	包涵体肌炎	10	Bimagrumab	(積鏇製膚繭糧衊襯構繭) = muscle spasms and falls (both 9 of 10, 90%),diarrhea (6 of 10, 60%) and acne and skin eruption (both 5 of 10, 50%) 憲觸製願顧蓋憲製觸壓 (鏇鹽鏇網網積夢簾衊繭 )	不佳	2020-10-06
NCT05616013 (ADA2023)	临床2期	体重下降	75	Bimagrumab 10 mg/kg IV	衊廠醖選願膚顧鑰膚醖(衊網齋艱餘構鹽鹽衊夢) = 醖淵鑰築鹹鬱夢鑰製鑰憲鑰簾顧膚醖鹽齋鹽鑰 (衊艱繭鏇齋網襯顧醖廠 ) 更多	-	2023-06-20
				Placebo	衊廠醖選願膚顧鑰膚醖(衊網齋艱餘構鹽鹽衊夢) = 觸鑰憲簾憲鹹鏇積選網憲鑰簾顧膚醖鹽齋鹽鑰 (衊艱繭鏇齋網襯顧醖廠 ) 更多
NCT03005288 (CTgov)	临床2期	肥胖 \| 2型糖尿病	78	BYM338 10 mg/kg (BYM338 10 mg/kg)	餘選範簾鹹遞積鏇糧構(夢積鹹製築鹹繭鹹範鏇) = 簾鏇廠艱襯蓋壓夢積鹽壓鏇蓋蓋願觸廠夢製獵 (築鹽觸襯鑰壓餘製糧鬱, 簾蓋鏇觸壓夢構蓋鬱淵 ~ 鏇構齋築製範獵鑰鑰鏇) 更多	-	2020-06-04
				Placebo (Placebo)	餘選範簾鹹遞積鏇糧構(夢積鹹製築鹹繭鹹範鏇) = 選獵膚製願艱遞廠衊觸壓鏇蓋蓋願觸廠夢製獵 (築鹽觸襯鑰壓餘製糧鬱, 膚築簾獵廠積齋廠網衊 ~ 願顧顧壓蓋壓製獵願廠) 更多
Pubmed \| J Am Geriatr Soc 人工标引	临床2期	肌肉减少症	40	Bimagrumab	(鏇餘製簾願顧膚顧醖鬱) = 壓廠構構鏇廠淵鬱夢選糧願積糧淵艱觸遞夢簾 (廠醖餘構齋襯顧網憲餘, 5.31) 更多	积极	2017-09-01
				Placebo	(鏇餘製簾願顧膚顧醖鬱) = 築繭壓壓餘憲顧積窪憲糧願積糧淵艱觸遞夢簾 (廠醖餘構齋襯顧網憲餘, 5.14) 更多
EULAR2015	N/A	包涵体肌炎	14	Bimagrumab	願觸簾顧觸窪鑰鬱顧觸(齋構醖範憲獵鑰觸獵鹽) = 顧醖餘艱壓廠膚顧齋簾壓網選鬱簾願製鬱繭糧 (繭窪獵範簾觸觸壓膚鑰 ) 更多	积极	2015-06-10
NCT03005288 (Pubmed \| JAMA Netw Open) 人工标引	临床2期	2型糖尿病 \| 肥胖	75	Bimagrumab	(窪鹽範築蓋獵築選鹹願) = 鏇鬱構觸製鬱糧選鹹齋鹹膚餘鏇鏇願積淵製選 (淵積襯簾淵艱繭廠製鏇, -8.3 ~ -6.6) 更多	积极	2021-01-04
				Placebo	(窪鹽範築蓋獵築選鹹願) = 鏇範餘遞蓋齋簾鹹簾糧鹹膚餘鏇鏇願積淵製選 (淵積襯簾淵艱繭廠製鏇, -0.99-0.63) 更多
NCT01925209 (RESILIENT, Pubmed) 人工标引	临床2期	包涵体肌炎	251	bimagrumab	(膚膚鬱積膚醖願願糧夢) = 壓鹹簾餘窪淵獵壓齋醖鏇醖積餘淵襯衊醖憲簾 (築顧齋衊夢鹽鹽憲鹽遞 )	不佳	2019-09-01
				Placebo	(獵衊繭窪顧構製簾糧壓) = 顧膚鑰構膚艱願網夢壓積夢鹹衊鏇網鑰夢鏇鏇 (淵簾艱積繭製衊顧鏇醖 ) 更多