摘要
骨骼肌是运动调控代谢健康的核心效应器官。其内在肌细胞机制、运动诱导的肌因子分泌以及多器官系统间的交互作用，共同维持能量稳态、心血管健康、运动能力、认知功能及生活质量。通过遗传学、生理学及环境因素等多维度探究运动诱导骨骼肌应答的分子机制（尤其针对代谢功能障碍的成因），不仅深化了我们对疾病风险的理解，更为代谢异常和慢性疾病的防治提供了新靶点。2025年6月，由美国国立卫生研究院资助的波士顿地区营养与肥胖研究中心联合哈佛医学院营养学部，成功举办了第26届年度研讨会"肌肉运动与代谢：运动及骨骼肌作为健康的介导因素"。演讲者们展示了关于运动和骨骼肌作为健康关键决定因素的新颖研究和独特视角。
本文综述三大核心议题：1) 运动的生理与分子机制 2) 体力活动不足与肌肉功能衰退的临床意义 3) 个体差异与精准医学。该研讨会通过整合分子机制、临床证据与精准医学原则，为当前代谢疾病治疗格局及循证预防策略提供了重要启示。
（可视化摘要存在细节错误，供大家参考）
缩略词：ActRII = 激活素Ⅱ型受体；BHB=β- 羟基丁酸；BHB-Phe=N-β-羟基丁酰苯丙氨酸；BMAL1 = 碱性螺旋 - 环- 螺旋 ARNT 样蛋白 1；CCG = 时钟调控基因；CGM = 持续血糖监测；CLOCK = 生物钟调节蛋白；CNDP2 = 胞质非特异性二肽酶 2；Cry = 隐花色素；CS = 柠檬酸合酶；CT = 计算机断层扫描；DAG = 二酰甘油；D3-Cr = 氘代肌酸；DXA = 双能 X 线吸收法；EV = 细胞外囊泡；HFD = 高脂饮食；GLP1RA = 胰高血糖素样肽 1 受体激动剂；IMCL = 肌内脂质；iPOP = 整合型个人组学分析；KO = 基因敲除；Lac-Phe=N - 乳酰苯丙氨酸；MitoVD = 线粒体体积密度；miRNA = 微小RNA；MoTrPAC = 身体活动分子转导联盟；MRI = 磁共振成像；Per = 周期蛋白；RCT = 随机对照试验；SOD3 = 超氧化物歧化酶3；T2D=2 型糖尿病；WAT = 白色脂肪组织；WL = 减重；WLEX = 运动联合减重；WT = 野生型
引言
体力活动、骨骼肌与代谢之间的相互作用对健康和寿命具有深远影响[1-5]。美国疾病控制与预防中心将体力活动定义为任何导致能量消耗的躯体运动，而运动则是具有计划性、结构性和重复性的体力活动亚类[3,6]。大量证据表明，规律性体力活动和运动能有效预防生命周期内多种健康问题，包括心血管疾病、脑卒中、恶性肿瘤、糖尿病及年龄相关认知衰退[7-11]。儿童期体力活动不仅与认知功能、学业表现及心理健康改善相关[12-15]，还与心血管危险因素调控、骨骼发育及体脂指标优化密切相关[16-19]。对于老年群体，体力活动可降低年龄相关慢性疾病发病风险，并显著改善生活质量、身心状态及认知功能[20-24]。世界卫生组织基于充分的证据，持续建议人们减少久坐行为、保持体力活动 —— 研究证实，在控制其他风险因素的前提下，运动能降低不良健康结局的发生风险。[3,25,26]。
随着人类预期寿命延长，科学研究聚焦于优化健康生存期的策略（即"健康寿命"）[27,28]。由于环境因素和慢性疾病发生，体力活动通常随年龄增长而衰退[29,30]，这凸显了探究运动如何通过改善骨骼肌与代谢功能来延缓健康衰退的临床价值。体力活动和运动通过调控骨骼肌质量、葡萄糖代谢和心血管健康等多系统效应，在延长健康寿命方面发挥关键作用[31]。骨骼肌功能已被类比为内分泌器官[32,33]。肌纤维产生和释放的细胞因子及其他免疫调节肽的深入表征，揭示了肌肉收缩运动对其他器官系统的广泛影响[33-37]。这种通过肌源性肌因子产生的内分泌样过程，可诱导多器官系统的代谢适应，最终产生终身健康效益[8]。
新兴技术使得大规模人群的健康与生活方式数据纵向监测成为可能[38-40]。整合生活方式因素与生理结果的纵向数据分析方法，为阐明运动、营养、环境暴露及病原体随时间推移对健康的影响提供了新视角[38,39]，该研究范式将个体化医疗与精准医学原则引入运动科学研究[41-43]。2025年哈佛营养与肥胖研究中心研讨会汇集了多位专家，在统一框架下探讨了广泛议题。报告人系统回顾了体力活动的生理[44,45]与分子机制[46]，特别是其在葡萄糖代谢调控中的作用，以及骨骼肌在代谢适应中的核心地位[47,48]。在综述经典文献与新兴研究基础上，学者们进一步探讨了运动干预在不同人群中的临床应用、潜在效益、实施考量以及未来研究方向。
运动的生理与分子机制
运动作用机制及骨骼肌功能
健康的骨骼肌对维持机体能量稳态及预防2型糖尿病(T2D)等胰岛素调节障碍具有重要作用。胰岛素抵抗是心血管代谢紊乱和T2D的典型特征，表现为胰岛素刺激的葡萄糖摄取受损[49,50]。人体肌肉活检与啮齿动物模型研究显示，骨骼肌脂质浓度升高与肥胖及T2D相关的胰岛素抵抗发病机制有关[45,51-53]。Goodpaster等[54]证实，T2D患者肌纤维脂质含量显著增加，而单纯肥胖者未见此现象，该发现与动物模型研究结果一致。肌细胞内脂质(IMCL)水平与体重指数(BMI)及胰岛素抵抗呈正相关，且独立于总体脂含量和年龄[45,54,55]。这些发现推动了科研人员对肌内脂质及其与 2 型糖尿病胰岛素抵抗、减重应答和耐力运动员相关指标关系的深入研究。
IMCL主要由相对惰性的肌内甘油三酯构成，同时包含二酰基甘油(DAG)、神经酰胺等鞘磷脂和磷脂。IMCL导致胰岛素抵抗的机制可能涉及脂质过量引发的氧化代谢紊乱。正常情况下，肌内甘油三酯是运动时骨骼肌的重要能量来源[55,56]。其供能效率取决于循环脂肪酸利用率、肌纤维储存量、运动强度与持续时间，以及线粒体脂肪酸氧化能力[49]。在肥胖和 2 型糖尿病患者中，肌内脂质浓度升高会导致线粒体氧化能力下降，进而降低脂肪酸氧化效率。[56]。肥胖个体中，脂质浓度增高与脂肪酸氧化不全共同促进二酰甘油（DAG）、神经酰胺及活性氧生成[56]，这些代谢中间产物与胰岛素抵抗发展密切相关[56]。对肥胖或T2D患者实施减重干预可降低骨骼肌脂质浓度，这表明生活方式改变及相应的体重下降能够逆转脂质蓄积[48,54]。（注：这与2024.6我国国家卫健委等16部门联合颁布的《“体重管理年”活动实施方案》有异曲同工之妙.)
骨骼肌的氧化能力也参与调控葡萄糖摄取，这一过程依赖于胰岛素刺激的微血管血流和肌内甘油三酯的堆积[57]。线粒体氧化功能减弱、脂肪酸氧化不足与鞘磷脂/DAG蓄积形成相互关联的机制网络，共同介导IMCL升高引发的胰岛素抵抗[56,58,59]。急性运动可通过胰岛素依赖信号通路诱导T2D患者肌纤维产生胰岛素增敏反应[60-62]，但该效应在运动训练个体中有所减弱[63]。2 型糖尿病患者进行长期、规律的运动训练，可通过提高线粒体的脂肪酸氧化能力、促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取来改善胰岛素敏感性。[64,65]。关于肌纤维葡萄糖摄取机制及胰岛素抵抗变化的详细论述，可参阅Whytock与Goodpaster的综述[49]。
尽管运动训练通过增强脂质和脂肪酸氧化能力改善胰岛素敏感性[66-68]，但多项研究观察到训练后肌内甘油三酯水平呈现升高或降低的矛盾结果[69-71]。这些发现促使学界提出更复杂的假说来解释骨骼肌甘油三酯与胰岛素抵抗的关系。耐力运动员表现出特殊的"运动员悖论"现象——其肌纤维脂质含量显著高于静坐少动人群，却保持优异的胰岛素敏感性[45]。这一矛盾现象部分源于氧化代谢差异（图1）：耐力运动员骨骼肌虽富含脂质，但具备更强的氧化能力。因此，氧化代谢被确认为胰岛素抵抗发展过程中的关键调节机制[45]。一项后续研究发现，久坐人群进行渐进式中等强度有氧训练后，肌内甘油三酯含量升高，二酰甘油和神经酰胺含量降低，胰岛素敏感性得到改善[72]，同时骨骼肌糖原储存、氧化能力和毛细血管密度也出现有益变化。[72]。值得注意的是，DAG和神经酰胺也被认为是"运动员悖论"的介质——尽管运动训练的开展似乎能有益地降低二酰甘油含量[72,74]，但与肥胖人群相比，胰岛素敏感性极高的骨骼肌中二酰甘油含量更高[73]。
（图 1. 描述“运动员悖论”的研究结果总结。 通过单因素方差分析及Bonferroni校正进行组间比较，对耐力训练运动员（n=9）、瘦削受试者（n=9）、肥胖受试者（n=11）或2型糖尿病患者（n=8）的肌内脂质含量（运动员 vs. 瘦削者，P < 0.05）、胰岛素敏感性（运动员 vs. 肥胖者及2型糖尿病患者，P < 0.05）及肌肉氧化能力（运动员 vs. 肥胖者及2型糖尿病患者，P < 0.05）进行了评估。改编自Goodpaster等人[45]和Dubé等人[72]的研究。¹ 通过琥珀酸脱氢酶染色进行定量。² 数据来源于静坐少动者。ANOVA，方差分析；T2D，2型糖尿病）
基于“氧化能力可能是‘运动员悖论’的核心因素”这一假说，以及 “体力活动能增加线粒体含量、促进脂肪氧化、改善胰岛素敏感性” 的研究证据，Dubé等[75]验证了耐力运动员是否能免受脂质诱导的胰岛素抵抗影响。研究发现，急性脂质过量摄入会导致耐力运动员和久坐人群的总葡萄糖处置能力均出现相似程度的下降，但耐力运动员的非氧化葡萄糖处置能力得以维持。这表明训练人群具有更强的代谢灵活性，其氧化代谢可优先从葡萄糖向脂质转换，从而保存糖原储备。[75]。
现有研究揭示了运动、骨骼肌脂质含量与胰岛素敏感性之间的复杂关系，共同印证了运动与减重对改善胰岛素敏感性及线粒体功能的积极影响。
细胞外小囊泡：运动诱导组织间相互作用的介导者
细胞外囊泡的分泌是一种进化上保守的细胞过程，细胞通过这一过程将脂质双分子层包裹的蛋白质、脂质、代谢物和遗传物质释放到周围环境中，实现细胞间通讯[76]。这种信息传递可调控受体细胞功能[76,77]。例如，脂肪细胞通过小EVs释放的微小RNA（miRNA）能够迁移至肝脏等组织调控基因表达[78]。运动可瞬时增加循环系统中小EVs的数量，使其成为运动诱导分泌因子的重要载体[79,80]。通过检测循环EVs的技术手段，可研究不同运动模式下模型生物体内EVs的生物学效应[80]。急性运动不仅提升小EVs的释放量，更会改变其携带物质的组成[80,81]。运动后蛋白质与miRNA的差异性富集可影响全身代谢、肌肉生长及葡萄糖稳态[82]。部分循环miRNA特异性响应长期运动训练，体现了机体适应性改变的又一机制[83]。作为运动分子应答的关键协调者，运动相关EVs在心血管疾病、2型糖尿病、肥胖及认知衰退的治疗研发中具有潜在应用价值[80,82,84,85]。
运动的多组学应答
运动效应具有广泛性，可整合多个相互关联的器官系统[86]。其通过细胞和分子机制引发细胞、组织及器官系统的整体稳态适应[46,86]。针对运动生物学研究（超出疾病预防范畴）长期缺乏资助的现状，美国"运动分子转导联盟"（MoTrPAC）应运而生，旨在构建全生命周期不同人群的运动应答分子图谱[46]。该联盟汇聚多学科研究者，整合从动物模型临床前研究到人体临床试验的资源，建立标准化样本采集与分发体系、研究管理流程及生物信息学平台（图2）。通过啮齿类与人类多组学网络分析，该研究捕获了运动诱导的生物通路动态变化，包括结构重塑、免疫调节及线粒体适应等。
（图2 MoTrPAC组织。经桑福德等人许可转载。MoTrPAC，物理活动分子换导者联盟。）
传统研究因样本量限制和成本考量，常将转录组、表观组、蛋白组和代谢组平台独立分析。多数实验仅采用单一性别样本，难以揭示性别差异。MoTrPAC临床前动物研究中心采用雌雄大鼠模型，获取足量组织样本实现同源组织的多组学联合检测，从而具备解析运动性别差异的统计效力[87]。
该联盟对驱动机体对运动产生时间和表型应答的分子网络进行了全面分析。研究人员将 6 月龄雄性和雌性近交系费希尔 344 大鼠分为两组，一组进行为期 8 周的渐进式耐力运动训练，另一组作为久坐对照，对比两组大鼠 18 种实体组织和血液的样本差异。在 8 周的渐进式跑步机训练前，研究人员检测了大鼠的身体成分和最大摄氧量；训练方案为每周连续 5 天进行跑步机跑步，训练时长分为 1 周、2 周、4周和 8 周，跑步机的坡度、速度和运动时长随训练进程逐步增加。结果显示，与久坐对照组相比，运动组所有大鼠的最大摄氧量均有所改善，但仅有雄性运动组大鼠在 8 周训练结束后全身脂肪含量下降。[88]。
一项关键研究发现是，从多组学角度来看，所有器官均对运动训练产生了应答，且 8 周训练后出现的差异表达特征中，近 60% 存在性别特异性调控。肾上腺是基因表达受运动训练调控最显著的器官，而骨骼肌（腓肠肌）、皮下白色脂肪组织、心脏、肝脏、肺和肾脏则表现出组织特异性的基因应答[88]。蛋白质组分析显示，所有检测器官（包括腓肠肌、心脏、肝脏、白色脂肪组织、肺、肾脏和大脑皮层）的蛋白质丰度和翻译后修饰均存在差异性调控。在骨骼肌中，运动训练与过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路、脂质合成与降解相关蛋白质的富集，以及脂质或甘油磷脂代谢相关代谢物的富集相关。运动引发的骨骼肌多组学变化，凸显了其在调控肌肉脂质组成、储存、合成和代谢中的重要作用。尽管研究中不同组织的性别差异效应存在不同，但训练 8 周后，横纹肌簇（包括腓肠肌、股外侧肌和心脏）出现了一致的应答，且这种应答主要与代谢适应相关[88]。
身体活动分子转导联盟的一项后续研究，探究了这些大鼠皮下白色脂肪组织中性别二态性的分子机制[87]。白色脂肪组织的分布在人类和动物中均存在显著的性别二态性，这一现象通常归因于激素差异，但此前尚未有研究阐明皮下白色脂肪组织生物学相关的分子机制。研究发现，所有组学层面的多种分子以及多个组织中均存在性别差异。值得注意的是，久坐雄性大鼠的白色脂肪组织中，脂质代谢过程和不饱和脂肪酸合成相关的转录本表达升高；而久坐雌性大鼠的白色脂肪组织中，生长因子信号、脂肪生成和葡萄糖摄取相关分子的表达升高。运动训练后，雄性大鼠的上述标志物表达进一步升高，雌性大鼠的脂肪氧化标志物也有所升高，但升高幅度低于雄性大鼠。该研究为雌性皮下白色脂肪组织具有心脏保护作用的细胞调控机制提供了见解，这一保护作用可能与脂肪生成、脂质缓冲与循环以及胰岛素信号相关分子标志物的升高有关[87]。
在线粒体代谢方面，该联盟的研究显示，大鼠的线粒体代谢随时间变化的趋势无性别差异，经过 8 周耐力训练，骨骼肌中代谢相关蛋白质整体呈上调趋势[89]。线粒体通路中，雄性大鼠的蛋白质氧化作用增强，而雌性大鼠的糖酵解相关蛋白质氧化作用增强。该联盟在成人中开展的临床试验的初步结果，阐明了单次耐力或抗阻运动的效应[90]。研究人员在运动前和运动后 24 小时内的3 个时间点收集样本，骨骼肌的聚类分析显示，所有组学的分析物形成了不同的聚类，且每个时间点的代谢适应趋势均存在差异。
身体活动分子转导联盟重视研究数据和资源的传播，为未来研究提供支持，并鼓励生物医学研究领域共享数据库。该联盟的人类干预研究数据（通常包含为期 12 周的研究方案，包括筛查、表型分析和生物样本收集，且不涉及个人健康信息）均可通过其数据中心获取。从这些数据中获得的全面研究结果，以及进一步分析的可能性，将有助于深入探究健康的分子机制，为制定个性化运动建议提供靶向干预依据。
能量代谢的化学调控 朗等人将大规模研究与候选分子的针对性实验相结合，发现了乳酸的血源性信号代谢物 ——N - 乳酰苯丙氨酸，以及其调控运动后进食反应的相关通路[91-93]。对小鼠和赛马的靶向代谢组学分析显示，单次运动后乳酸、延胡索酸和琥珀酸含量升高，而非靶向代谢组学分析则发现 N - 乳酰苯丙氨酸的含量出现显著且意外的升高。此前研究已证实，N - 乳酰苯丙氨酸由胞质非特异性二肽酶 2 在运动应答中合成[94]，但其在摄食和体重调控中的生理作用尚不明确。
这些发现促使研究人员提出假说：N - 乳酰苯丙氨酸参与调控机体能量平衡。研究人员通过高脂饮食诱导肥胖小鼠，观察 N - 乳酰苯丙氨酸处理后小鼠的进食量，验证了这一假说。单次 N - 乳酰苯丙氨酸处理可抑制小鼠的进食量，且不影响其整体活动量、耗氧量、二氧化碳产生量、呼吸交换率，以及食欲调节激素瘦素和生长素释放肽的水平。即使使用 3 倍剂量的N - 乳酰苯丙氨酸处理瘦小鼠，也未观察到上述效应，这表明 N - 乳酰苯丙氨酸对进食的调控作用在肥胖状态下具有特异性。
急性Lac-Phe处理可抑制摄食量，且不影响总体活动度、氧耗量、二氧化碳生成量、呼吸交换率或食欲调节激素(瘦素和生长素释放肽)水平。即使在3倍高剂量下，Lac-Phe对瘦型小鼠也无此效应，证实了Lac-Phe在肥胖状态下对摄食行为的独特调控作用[91]。
在胞质非特异性二肽酶 2 基因敲除小鼠模型中，运动诱导的 N - 乳酰苯丙氨酸生成量较野生型小鼠减少，且小鼠进食量增加。当野生型和基因敲除小鼠均饲喂高脂饮食时，二者的进食量和体质量无差异；但当同时进行跑步机跑步时，野生型小鼠的体重出现显著下降，而基因敲除小鼠的体重下降效应则被削弱。这表明运动是激活胞质非特异性二肽酶 2/N - 乳酰苯丙氨酸能量调控通路的必要条件[91]。上述研究结果在人体实验中也得到了验证：人体进行耐力、抗阻和冲刺三种不同模式的运动后，血浆 N - 乳酰苯丙氨酸水平均显著升高[91]。在超重或肥胖人群中，单次运动后的 N - 乳酰苯丙氨酸水平与 8 周运动干预后的脂肪组织减少量相关[95]。
N - 乳酰苯丙氨酸通路还被证实参与降糖药二甲双胍的作用机制[96]。二甲双胍是 2 型糖尿病的一线治疗药物，具有降糖作用，且常能使患者出现体重下降和食欲减退的效果[97,98]。小鼠模型研究显示，二甲双胍可通过肠道特异性胞质非特异性二肽酶 2 升高血浆N - 乳酰苯丙氨酸水平。研究人员利用多种族动脉粥样硬化研究的人类数据（平均随访 9.5 年）发现，二甲双胍与循环中 N - 乳酰苯丙氨酸水平升高和体重下降更多相关。二甲双胍对身体质量指数的降低作用由 N - 乳酰苯丙氨酸介导—— 在模型中加入 N - 乳酰苯丙氨酸后，二甲双胍对身体质量指数的直接降低作用减弱；而乳酸则无此介导效应，这证实了 N - 乳酰苯丙氨酸作为代谢物的特异性作用。Lac-Phe生成通路见图3[96]。
图3 N - 乳酰苯丙氨酸的生成通路示意图：胞质非特异性二肽酶 2 催化细胞外乳酸和糖酵解产生的乳酸生成 N - 乳酰苯丙氨酸，二甲双胍治疗可激活这一过程。（注：胞质非特异性二肽酶 2，CNDP2；N - 乳酰苯丙氨酸，Lac-Phe）
与胞质非特异性二肽酶 2/N - 乳酰苯丙氨酸通路相关的另一营养应答代谢物是 β- 羟基丁酸，这是一种在酮症状态下含量显著升高的酮体[99,100]。β- 羟基丁酸与乳酸结构相似，且同样能在胞质非特异性二肽酶 2 激活的酶促反应中与氨基酸结合，其结合产物 N-β- 羟基丁酰苯丙氨酸被认为是酮症诱导的进食抑制分流通路的关键物质。N-β- 羟基丁酰苯丙氨酸和 N - 乳酰苯丙氨酸是调控能量稳态的重要物质，与超重和肥胖人群的体重管理密切相关[101]。
体力活动不足与肌肉功能减退的临床意义
改善代谢灵活性 研究证实，体力活动不足会加剧肥胖和胰岛素抵抗，这可能与骨骼肌脂肪酸利用模式的差异有关[48,102]。体重减轻后的反弹现象与脂质氧化依赖性降低相关，提示肥胖本身会导致脂质氧化功能受损[103,104]。如"运动机制与骨骼肌作用"章节所述，精瘦型耐力运动员较肥胖个体具有更高的线粒体呼吸容量，使其在急性脂质过剩时能优先启动全身脂肪氧化而非碳水化合物氧化[75]。这些发现支持了"代谢灵活性是胰岛素反应核心驱动因素"的假说[48]。会议学者展示了通过饮食、运动或联合干预实现减重后，骨骼肌代谢灵活性改变的证据。
与肥胖者相比，精瘦个体骨骼肌基线脂质氧化水平更高；胰岛素刺激可提升精瘦者肌肉能耗及葡萄糖氧化，而肥胖者在空腹与胰岛素刺激状态下维持相同能耗及脂糖氧化比例。该证据表明空腹脂肪酸代谢减弱与骨骼肌胰岛素抵抗存在相关性[48]。对肥胖个体实施极低热量饮食干预（起始800千卡/日且不改变活动量），可改善胰岛素刺激下的葡萄糖氧化，但未影响空腹脂质氧化[48]。这表明减重干预虽对空腹脂肪酸代谢影响有限，却能诱导更符合代谢灵活性特征的胰岛素反应模式[48]。
尽管通过热量限制实现的减重可改善胰岛素抵抗，但需谨慎区分单纯饮食减重与结合运动的减重效果差异。一项针对老年肥胖人群的随机对照试验显示，相较于仅接受健康教育的对照组，饮食减重组与运动减重组（WLEX）在控制循环胰岛素浓度后，仅WLEX组表现出胰岛素敏感性提升。然而当控制减重变量时，两组均未呈现显著改善。值得注意的是，由于WLEX组减重幅度更大，其代谢获益不能完全归因于运动本身。该研究中的运动干预（包含适度有氧与抗阻训练）有效维持了肌肉力量与瘦体重，并提升心肺适能；而单纯饮食减重则导致肌肉力量与瘦体重下降（图4）。因此，缺乏运动参与的减重虽对胰岛素敏感性有所裨益，但可能阻碍代谢灵活性恢复并增加肌肉流失风险[105]。
图4 肥胖老年人中单纯减重与运动联合减重的效应对比 （单纯减重组n=31，运动联合减重组 n=28，健康对照组n=25）。箭头表示经协方差分析（以基线值、性别和年龄为协变量）并进行两两比较后，与健康对照组相比的显著升高（↑）或降低（↓）（P<0.05）；横线表示干预组与健康对照组无差异。两组的体重下降幅度相近。
类似现象在减重手术后的运动干预研究中得到印证。虽然减重手术能有效治疗肥胖并促进2型糖尿病缓解，但多数患者术后会出现体重反弹。与健康教育对照组相比，术后6个月的中等强度有氧运动计划显著提升了胰岛素敏感性与葡萄糖效能（即葡萄糖自身刺激摄取的能力）[106]。另一项随机对照试验揭示了运动剂量依赖性效应：胰岛素敏感性改善程度与运动时长呈正相关[107]。低、中、高运动剂量组均实现减重，但仅高强度组出现显著体成分改变。该研究还发现，运动干预与骨骼肌线粒体功能提升相关。尽管单纯减重可改善胰岛素敏感性，但只有结合规律运动才能增强线粒体产能与脂肪酸氧化能力——这对修复代谢惰性至关重要[106,107]。关于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）在减重干预中预防肌肉流失的讨论，详见"衰老与减重过程中的肌肉保护"章节。
肌少症与身体功能评估 鉴于骨骼肌在维持日常活动中的机械支撑、结构维持及代谢调节功能，肌肉量保持已成为面临肌肉减少症（即与年龄相关的肌肉质量与功能退化）风险的老年人群关注重点[108,109]。骨骼肌质量与功能衰退最早可始于40岁[110]，但可能因肥胖、体重减轻、肢体残疾、肌肉废用、营养不良及内分泌/免疫/代谢系统紊乱等风险因素加剧[109-113]。伴随肌力、平衡与活动能力下降的健康并发症将显著降低生活质量，并导致包括死亡在内的不良健康结局[114]。虽然男性肌肉质量占比高于女性，但该优势是否具有抗肌肉减少症保护作用尚未明确[110]。现有研究显示女性肌肉减少症发生率较高，但不同人群样本与诊断标准下亦存在相反结论[109,115]。
骨骼肌量与功能性肌力检测是诊断肌少症核心要素。骨骼肌量可通过计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）或双能X线吸收测定法（DXA）评估[108]。然而CT与MRI的高成本限制其大规模应用，DXA仅能通过扣除脂肪与骨矿含量推算软组织质量[116]。因此，学界正开发更实用的评估方法，如摄入D3-肌酸示踪剂后检测空腹尿液中D3-肌酸富集度[116]。
肌肉力量和身体运动能力的下降也是肌少症的核心诊断标准，且对判断老年人后期的身体功能易感性至关重要。常用的评估指标包括握力、膝关节屈伸力量，以及手臂和腿部的最大等张和等速肌力；运动能力测试还可包括协调性、有氧适能、肺功能和平衡能力[108]。简易身体功能量表是综合评估步态、平衡和坐立能力的指标，由于其与老年人的残疾和全因死亡率密切相关，常被用作临床试验的结局指标[117]。这些肌肉力量和功能指标还与细胞衰老的血浆生物标志物相关，后者会在人体一生中随细胞、代谢和炎症应激不断累积。[118]。
衰老与减重过程中易损肌肉质量的维持 针对性的干预措施可减轻、预防甚至逆转因年龄增长和体重减轻导致的肌力衰退。采用标准12周抗阻训练方案进行力量训练，可使老年男性大腿及股四头肌横截面积增加，促进肌肉肥大，提高I型和II型肌纤维含量，并加速肌原纤维蛋白更新[119]。一项纳入男女受试者的大规模研究表明，渐进式抗阻训练12周可显著增强下肢扭矩容量与肌力[119,120]。对骨质疏松易感的女性群体，高强度力量训练同样能改善肌力与骨密度[119]。
体重减轻可能加剧与年龄相关的肌肉流失[112]。在饮食控制减重期间，总减重量的20%-40%通常来自去脂体重的减少[122,123]。研究已探讨不同运动模式对改善减重期间体成分与功能的作用。一项随机对照试验比较了有氧运动、抗阻训练及联合训练对肥胖老年减重者的效果[112]。6个月有氧训练对心血管功能改善最为显著，而抗阻训练则显著提升肌力。值得注意的是，联合训练组在心血管功能与肌力提升方面分别达到与单纯有氧组和单纯抗阻组相当的效果。尽管所有干预组减重幅度相近，但抗阻组与联合训练组比单纯有氧组保留了更多的瘦体重[112]。
一项荟萃分析通过对比14项临床试验中单纯热量限制组与热量限制联合运动组的体成分变化，进一步证实运动训练对减重期间保持瘦体重的附加效益[124]。该分析涵盖采用有氧运动、抗阻训练或联合运动方案配合热量限制的研究。总体而言，缺乏规律运动训练的减重方案对肌力改善几无裨益。与单纯热量限制相比，有氧或抗阻训练均能减轻瘦体重流失并促进脂肪减少[124]。另一项包含6项随机对照试验的荟萃分析检验了热量限制联合/不联合抗阻训练对瘦体重流失的影响[125]，发现抗阻训练在不影响总体重及脂肪减少的前提下，可预防93%由热量限制导致的瘦体重流失[125]。这些证据共同表明，运动配合热量限制能在减重同时维持肌肉质量，这是单纯饮食控制无法实现的目标。 现有研究显示，当高蛋白饮食（>1.2克/公斤/天）与抗阻训练结合时，可协同改善减重效果及体成分[126,127]，但若无运动干预，蛋白质的积极作用有限且可能受年龄因素调节[128,129]。其他证据表明，热量限制导致的瘦体重流失与总能量减少相关，而与蛋白质摄入量无特异性关联[122]。对于通过抑制能量摄入实现减重的GLP-1受体激动剂使用者，保持均衡宏量营养素配比以保障充足营养摄入尤为关键[130]。相关指南强调应将蛋白质与微量营养素作为重点监测指标，以维持瘦体重并预防维生素缺乏[130]。
肌肉保留的药理学干预手段正在开发中。Bimagrumab是一种单克隆抗体，通过阻断激活素II型受体（ActRII）信号传导，抑制通常阻碍骨骼肌生长的生理过程[131,132]。从机制上看，ActRII抑制作用于PI3K/Akt/mTOR Q4信号轴——这一调控合成代谢的关键通路，从而促进蛋白质合成与肌肉生长[133,134]。一项人体试验显示，在非节食的健康受试者中，bimagrumab治疗10周可使瘦体重增加2.7%[90%置信区间(CI):0.45%,5.01%]，总体脂减少7.9%(90%CI:–12.5%,–3%)[131]。根据两步法高胰岛素-正常血糖钳夹试验，该药物还使胰岛素敏感性提升约20%[第一步21.8%(90%CI:–8.9%,62.7%)，第二步18.2%(90%CI:–7.4%,50.9%)]，而静脉葡萄糖耐量试验检测到对葡萄糖负荷的胰岛素反应降低约40%[0-20分钟曲线下面积:–38%(90%CI:–52.6%,–19%)][131]。
一项针对2型糖尿病患者的48周II期安慰剂对照研究显示，与安慰剂组相比，bimagrumab组表现出更显著的瘦体重增幅{3.6%[1.70kg(80%CI:1.1kg,2.3kg)]vs–0.8%[–0.4kg(80%CI:–1.0kg,0.1kg)]}、更大幅度的体脂减少{–20.5%[–7.5kg(80%CI:–8.3kg,–6.6kg)]vs–0.5%[–0.18kg(80%CI:–0.99kg,0.63kg)]}，以及更显著的腰围缩小[–9.0cm(80%CI:–10.3cm,–7.7cm)vs0.5cm(80%CI:–0.8cm,1.7cm)]、糖化血红蛋白降低[–0.76个百分点(80%CI:–1.05,–0.48)vs0.04个百分点(80%CI:–0.23,0.31)]和体重下降{–6.5%[–5.9kg(80%CI:–7.1,–4.7kg)]vs–0.8%[–0.8kg(80%CI:–1.9至0.3kg)]}[135]。该研究证实了先前报道，即bimagrumab能减少体脂、增加瘦体重并降低糖化血红蛋白水平，表明该药物可能是减重期间安全有效维持肌肉并改善血糖控制的方法[135]。
在一项肥胖啮齿动物模型中，研究人员测试了ActRII阻断在GLP-1RA诱导减重期间调节体成分的能力。实验小鼠维持高脂饮食，分别接受司美格鲁肽（GLP-1RA）、bimagrumab（或IgG1对照）、以及司美格鲁肽联合bimagrumab治疗14天。联合治疗组展现出最佳的减脂效果（约70%体脂减少，单独bimagrumab和司美格鲁肽组分别为约30%和50%），同时瘦体重维持水平与对照组无统计学差异。单独使用司美格鲁肽导致瘦体重减少约10%，而bimagrumab单药则使瘦体重增加约8%并减少脂肪量（图5）[136]。
图5 比马鲁单克隆抗体、司美格鲁肽单药及联合治疗对小鼠体质量、脂肪量和瘦体重的影响 联合治疗（比马鲁单克隆抗体 + 司美格鲁肽）实现了脂肪量的最大幅度下降，同时保留了瘦体重。研究采用双因素方差分析并进行杜凯多重比较；1~4 天每组n=3 只小鼠，5~12 天对照组n=2 只、司美格鲁肽组 n=3 只、比马鲁单克隆抗体组 n=3 只、联合治疗组 n=3 只。*P<0.05，**P<0.001，***P<0.0005，****P<0.0001（对照组与比马鲁单克隆抗体组、司美格鲁肽组、联合治疗组对比）；#P<0.05，##P<0.001，###P<0.0005，####P<0.0001（比马鲁单克隆抗体组与司美格鲁肽组、联合治疗组对比）；&P<0.05，&&P<0.001（司美格鲁肽组与联合治疗组对比）。
一项关于bimagrumab与司美格鲁肽联合治疗的2b期临床试验（BELIEVE，NCT05616013）已完成[137]。这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究在超重或肥胖成人中进行了40周观察，结果与临床前研究一致：联合治疗在体重、脂肪量、内脏脂肪和炎症指标改善方面均显现最优效益[138]。联合治疗组体重降低22.1%，其中92.8%为脂肪减少，显著优于bimagrumab单药（-10.8%）和司美格鲁肽单药（-15.7%）组。值得注意的是，bimagrumab单药组的全部减重均来自脂肪减少，且瘦体重增加2.5%；而司美格鲁肽单药组71.8%的减重源于脂肪减少[138]。
尽管bimagrumab联合GLP-1RA替尔泊肽的临床试验（NCT06901349）因商业策略调整终止[139]，但随着GLP-1RA在减重领域的兴起，针对肌肉保留的治疗方案正成为新关注点，这可能带来额外的代谢和功能获益[136]。其他探索中的方案包括单抗tevogrumab[140]、促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂COR-1167[141]以及选择性雄激素受体调节剂enobosarm[142]。
运动对认知功能的影响及降低2型糖尿病相关认知障碍风险 全球老龄化人口正面临认知衰退和痴呆症的威胁，这些疾病是导致老年人残疾和死亡的主要原因[143]。在可调控的风险因素中，体力活动能有效降低痴呆风险并延缓认知衰退[144-148]。运动产生的生理效应可激活神经保护通路，既能预防认知障碍，又能改善其病程[149]。血液循环、神经发生、线粒体功能和神经营养因子是认知保护的主要贡献因素[150]。
体力活动对循环系统具有急性和长期的益处[151]，包括增加脑部血流量[152]。区域性脑血流量的提升有助于营养物质高效通过血脑屏障[152,153]。动物研究表明，运动尤其能增加海马体（参与学习和记忆的关键脑区）的血流灌注[154]。对于患有轻度认知障碍的老年人，心肺适能和体力活动水平与更优的白质结构、灰质功能健康及认知表现显著相关[150,155-157]。
运动训练能促进骨骼肌中的线粒体生物合成、增强抗氧化能力、提高能量生成效率及线粒体的氧亲和力[158,159]。动物研究表明，这一效应可能同样适用于脑部线粒体[160]。进一步的小动物实验显示，线粒体功能改善可能有助于下调海马体中β-淀粉样蛋白水平——该蛋白与阿尔茨海默病相关的线粒体功能障碍密切相关[161]。在人类与动物研究中，运动诱导的肌细胞因子可上调循环神经营养因子水平，进而影响神经元形态与突触可塑性[154,162-164]。动物模型证实，脑源性神经营养因子和胰岛素样生长因子在脑组织与血液中均表现出与运动的类似关联[154]。这些神经营养因子跨越血脑屏障的效率依赖于有效血流灌注，揭示了认知衰退分子决定因素间的内在关联[154,165]。
有氧训练在降低痴呆风险方面拥有最充分的证据支持[149,166-168]。不同运动类型的效应差异可能因痴呆病因、训练时长、依从性及运动强度等因素而异[169-172]。随机对照试验的荟萃分析表明，对于阿尔茨海默病患者及其高风险人群，有氧运动比非有氧干预更具益处[169,173]。一项针对全因痴呆患者的抗阻、有氧或多组分训练的随机对照试验荟萃分析发现，运动类型、时长和强度对认知功能的改善无介导效应，但更高的依从性是认知功能改善的重要预测因素[171]。
2 型糖尿病是认知障碍和痴呆 / 阿尔茨海默病的额外风险因素[174]。虽血糖控制和体重管理能降低 2 型糖尿病并发症的发生风险[175-177]，但目前尚不清楚这些干预措施是否能逆转 2 型糖尿病引发的认知障碍风险。为填补这一研究空白，“健康行动”研究检测了接受强化生活方式干预或糖尿病支持与教育的 2 型糖尿病患者的认知功能，结果显示，两组患者的血糖控制改善均与认知功能提升相关。重要的是，患者基线时的心血管疾病病史和肥胖状态，决定了减重和体力活动是否与认知功能改善相关：基线合并心血管疾病且体重较低的超重（非肥胖）人群，从减重、血糖控制改善和体力活动中获益的可能性最大[178]。结合这些研究结果和运动类型、强度效应的相关文献争议可知，在制定生活方式干预方案时，必须考虑个体特征以实现获益最大化。
运动的多代效应 孕期和围产期环境与后代的代谢功能、2型糖尿病及肥胖风险存在关联[179]。妊娠期运动对母体具有多重益处，包括预防高血压、过度增重，同时维持胎儿健康出生体重[180]。人类与啮齿类动物研究均显示，母体营养过剩或营养不良可导致子代在儿童期或成年期出现代谢异常[179,180]。小鼠实验中，妊娠期高脂饮食会引发子代随年龄增长出现糖耐量受损、胰岛素浓度升高及体脂增加，而母体运动能预防这些异常[181]。孕期运动还可减轻高脂饮食对子代肝功能的影响：高脂饮食静母鼠的子代基础肝糖输出增加，而运动训练的高脂饮食母鼠子代则免受肝功能紊乱影响，且这些改善早于其他代谢指标和糖耐量的好转[182]。
母代（F0）运动可改善第一代（F1）和第二代（F2）子代的肝脏代谢功能、胰岛素水平、糖耐量及脂肪量，该效应不受高脂饮食干扰且无需对F1代进行干预（图6）[183]。胎盘作为母胎间关键界面，既是信号传导载体，也是胎盘内分泌因子的调控枢纽[184,185]。运动产生的部分代谢与生理益处通过胎盘超氧化物歧化酶3（SOD3）信号传递给子代。活跃孕母体及运动孕鼠的胎盘与血清中，这种抗氧化蛋白水平显著升高[185,186]。运动诱导的SOD3通过激活子代肝脏AMPK-Tet通路调控肝功能，该效应可在肝母细胞中通过SOD3处理复现。维生素D通过其受体信号通路促进运动对胎盘Sod3基因表达的上调。Kusuyama等[185]通过系列实验证实，运动诱导的胎盘SOD3受维生素D调控，并有助于改善子代葡萄糖稳态。
图6 亲代环境对子代及孙代的跨代效应示意图 亲代孕期跑步机跑步，可预防高脂饮食对子一代和子二代后代葡萄糖耐量、空腹胰岛素浓度、体脂和肝脏功能的不良影响。（F0 = 亲代，F1 = 子一代，F2 = 子二代）
个体差异与精准医学
利用高频监测数据解析2型糖尿病风险与运动效应 在临床研究人群中，个体的分子模式和队列水平的时间变化趋势，能识别疾病早期阶段的相关因素和相对风险[38]。高通量多组学分析可提供全面的检测指标，并与年龄、疾病状态等个体特征和健康结局相关联。多组学分析也已应用于 2 型糖尿病和糖尿病前期的研究[38,187,188]。通过血液检测、微量采样和可穿戴设备实现大样本、高频次的样本采集，这一方法为理解代谢紊乱的个体风险因素，以及运动如何改变这些风险提供了思路[40,189]。
这些分析还能通过表征免疫反应特征、肠道菌群组成、肌肉质量、脂质代谢及生命周期激素变化，帮助区分健康衰老的典型模式[40,189]。针对健康人群和临床群体的基因组学、蛋白质组学与代谢组学联合研究，揭示了特定生物学特征的相关模式。可穿戴设备的普及为个体细微特征变异提供了实时现实数据支持，其泛在性特点实现了对个体指标的长期深度追踪。
可穿戴设备已广泛应用于感染检测[190]、早期血糖失调识别[188]及心血管健康监测[191]等临床场景。分析尺度既可宏观亦可微观：例如采用整合性个人多组学分析（iPOP）技术，研究者成功在单例糖尿病转化个体中捕捉到深层分子变化[192]；而一项为期4年、纳入106名健康或糖尿病前期受试者的扩展研究则发现，胰岛素抵抗与敏感个体之间存在显著的基线特征和多组学差异[38]。更大规模研究进一步基于全基因组测序、临床检测、代谢组、蛋白质组、微生物组及日常活动追踪数据，揭示了年龄相关慢性疾病的危险因素[38,193,194]。
一项纵向研究对109名T2D高风险人群进行了季度性临床实验室检测与多组学评估[39]。研究持续记录受试者的T2D状态与心血管风险因素，并基于每3个月采集的样本生成多组学分析数据。通过活动监测手表和持续血糖监测(CGM)系统追踪连续生理与活动指标。将纵向糖代谢数据构建的iPOP数据集与多组学特征整合后，研究者发现T2D发展轨迹与多组学指标存在关联：代谢组学聚类分析显示葡萄糖处置指数与甘油磷脂、鞘脂、游离脂肪酸及雄激素类固醇具有相关性；血糖与炎症的潜在关联分析不仅验证了HbA1c、空腹血糖与葡萄糖稳态标志物的预期关系，还揭示了高敏C反应蛋白与其他炎症蛋白的相互作用。动态分析发现血糖指标与补体激活、先天免疫系统活化及氧化损伤相关的炎症变化。该研究基于多组学分子通路，最终确定了67项与代谢、心血管及肿瘤病理生理相关的健康发现[39]。
Hall等[188]提出一种利用持续血糖监测的个性化数据识别糖尿病前期和 2 型糖尿病进展风险的新方法。相较于仅依赖HbA1c或单次血糖浓度的传统检测（难以反映血糖模式细微差异），该方法通过构建血糖变异性综合指标（糖尿病筛查与管理的核心要素），实现了基于个体特征的精准分型与治疗优化。研究者对CGM数据进行光谱聚类，依据血糖波动程度定义了特征性"血糖表型"(glucotype)。这些表型与HbA1c、口服糖耐量试验、稳态血浆葡萄糖、BMI及年龄等葡萄糖稳态指标相关，并能预测对不同营养配比标准餐的应答、糖尿病/前期诊断结果以及胰岛素代谢与血糖反应特征。基于家庭持续监测数据划分的三种血糖表型（低/中/高度血糖变异性）可真实反映日常血糖波动，其临床价值可能超越传统检测，有望成为早期识别T2D与前期的强力辅助诊断工具[188]。类似地，生物组学数据可与年龄参数关联以揭示特异性分子衰老差异。另一项研究引入胰岛素状态参数，对比分析了胰岛素抵抗与敏感人群的分子衰老特征。组学数据不仅呈现了个体间与年龄相关的特异性标志物，更证明了在共性增龄变化背景下存在的显著个体差异[40]。
特定代谢特征可能与个体对食物类别的敏感性、运动反应、不同时段进餐及营养构成差异存在关联（Park、Metwally等未发表数据）[187]。鉴于食物反应受表观基因组、代谢组及其他调控因子影响，Shen等[187]采用参与者自采微量血样，系统表征了营养奶昔摄入后多个时间点的代谢物、脂质、细胞因子及激素应答模式。研究者从碳水化合物、脂质、游离脂肪酸（FFA Q8）、蛋白质、胰岛素分泌及细胞因子反应中提取代谢评分，通过层次聚类分析根据这些领域的相似性划分出5个特征组别。例如其中一组表现为显著高于其他组的平均脂肪与氨基酸应答水平。尽管各组内部代谢指标具有相关性，但个体反应仍存在显著异质性——某受试者的脂肪与氨基酸应答强度甚至远低于组内均值，该发现对饮食个性化调整具有指导价值。 研究同时通过可穿戴设备采集同队列的心率、睡眠与活动数据，揭示了生活方式因素与生理状态、分子变化的广泛关联。代谢组聚类结果与昼夜节律模式相关，其中447种分子（主要为脂类）与生活方式指标存在统计学关联。这种反映内在生理过程与外在行为模式的多组学关系，证实了持续监测对于解析个体健康状态的实用价值[187]。
利用生物节律优化训练方案 人体的呼吸、能量消耗、肌肉力量输出和骨骼肌线粒体氧化能力均遵循昼夜节律[195,196]，行为与环境因素可扰乱全身昼夜节律并导致代谢功能障碍[197]。生物钟核心机制为24小时转录反馈环路：CLOCK与BMAL1蛋白激活隐花色素(Cry1-2)和周期蛋白(Per1-3)基因转录，其编码产物又可反馈抑制CLOCK/BMAL1[197]。该机制在小鼠与人类中高度保守，基因表达波动与静息/活动周期同步。虽然核心时钟转录因子在各组织一致，但组织特异性表达的时钟控制基因(CCGs)可调控独特生理过程。骨骼肌中CCGs的节律性转录参与日常肌肉维持与肌因子分泌[197]。
运动作为环境授时因子(zeitgeber)可调节生物钟节律。临床研究显示，不同时段运动对代谢健康的改善效果存在差异[198-201]：与晨间运动相比，午后及傍晚运动更利于降低T2D患者的HbA1c和胰岛素抵抗；定时运动（晨间或午后）效果优于非定时运动。小鼠实验表明，持续4周在授时时间4-6（光照后4-6小时/正午）进行定时运动训练，可诱导骨骼肌与肺组织时钟基因表达的相位前移[202]。运动组小鼠节律性表达基因数量显著高于静息组[203]，其中骨骼肌多数差异基因通过调控核心时钟基因BMAL1参与糖脂代谢。单次60分钟跑台运动亦可改变肌肉时钟相位，且效应取决于运动时段[204]。
这些研究表明，规律运动可影响肌肉时钟及其分子输出，支持将规律运动（尤其是下午运动）作为一种干预手段，促进全身生物钟的同步性，并利用肌肉的昼夜节律为代谢性疾病提供新的干预建议。[195,201,205]。
将运动作为药物处方的复杂性 运动具有明确的多重健康益处，可被视为治疗和预防疾病的一种 “药物”。与其他治疗方法一样，了解治疗方案的不同参数如何影响结局至关重要。运动的 “处方”通常包括运动频率（运动次数）、持续时间（时长）、类型（心肺或抗阻）、运动量（强度 / 负荷× 时间 / 重复次数）、进阶方式（逐步增加运动强度）和运动强度[206]。运动强度的客观量化具有挑战性，通常通过代谢阈值来界定，这些阈值对应着血乳酸、通气参数、摄氧量和二氧化碳排出量的可检测变化。虽然运动强度也常用固定最大值百分比（如最大心率HRmax、最大摄氧量VO2max）表示，但个体在以相同百分比HRmax或VO2max运动时，实际承受的心肺代谢压力存在显著差异，这一关键因素在评估运动强度反应时必须予以考量。
检测线粒体对运动参数的适应变化，可能有助于明确特定临床场景下运动处方的关键特征。例如，线粒体体积密度和柠檬酸合酶活性（线粒体含量的间接生物标志物）与运动量相关[207-209]。当运动量处于低至中等水平时，线粒体体积密度随运动量增加而升高，但当运动量达到较高水平时，线粒体体积密度不再增加（图7A、B）[207]，运动强度与线粒体体积密度（MitoVD）及柠檬酸合成酶（CS）活性变化的关系并非线性。当以最大摄氧量（VO2max）相关负荷定义高强度运动时，仅在与极低强度运动组进行统计学比较时，才能观察到MitoVD和CS活性的显著改变。这表明MitoVD和CS活性可能仅对运动强度极端值敏感[206-209]。与低、中、极高强度运动相比，高运动量、高强度的心肺训练通常能最大程度地改善单位质量线粒体的呼吸功能[206,210,211]。极高强度运动仅在短时间进行（即冲刺间歇训练）时，才能改善线粒体特异性呼吸功能[208,212,213]，因此，单位质量线粒体呼吸功能的最大获益可能需要平衡运动强度和运动量。（图7C）[208]。
目前，研究人员正在探究调控运动强度和运动量对线粒体适应产生差异化影响的通路[214]，但现有数据表明，不同运动量和强度的运动可引发独特的稳态紊乱，进而激活独特的信号通路[86]，未来还需进一步研究，以明确不同运动处方导致线粒体产生差异化适应的独特应激信号。
图7 运动量和运动强度对线粒体体积密度（MitoVD）和柠檬酸合酶（CS）活性变化的影响 运动量、运动强度与（A）线粒体体积密度变化、（B）柠檬酸合酶活性变化、（C）单位质量呼吸功能变化的关系。（A）和（B）中，颜色代表强度区间，图形面积与运动强度成正比；（C）中，每个点代表一项独立研究，实线代表运动强度与呼吸功能变化关系的趋势。
运动模拟剂：药物干预的利弊 分子生物学技术在运动科学中的应用深化了我们对骨骼肌能量代谢机制的理解，同时激发了科学界和商业领域对口服生物活性化合物的探索热情——这类被称为"运动药丸"或"运动模拟剂"的物质能够模拟或增强运动效果[215]。尽管世界卫生组织已发布身体活动指南并警示久坐行为的危害，但全球范围内对共识性建议的依从性仍不理想，运动模拟剂或可为此提供解决方案[3,216]。对于因各种原因无法通过足量运动改善健康的久坐人群而言，无需身体活动即可获得运动益处的口服药物具有广泛吸引力[217]。虽然个体对运动的反应存在显著差异，但完全无法获益者实属罕见。对于因身体残疾或时间匮乏等障碍难以进行足够体力活动的人群，药物干预可能成为有价值的替代方案[218,219]。
目前大多数运动模拟剂化合物主要以骨骼肌为靶点，试图模拟耐力训练诱导的部分运动适应，但这些化合物无法实现运动对骨骼肌以外其他组织和器官的广泛健康保护效应。事实上，临床开发中最受关注的两种运动模拟剂 —— 过氧化物酶体增殖物激活受体 δ 激动剂和 AMP 激活的蛋白激酶激动剂，均以增强耐力为主要作用。过氧化物酶体增殖物激活受体 δ 在骨骼肌中大量表达，调控肌纤维类型决定、线粒体功能、脂质代谢和抗疲劳能力[220,221]。转基因小鼠研究显示，骨骼肌中过氧化物酶体增殖物激活受体 δ 过表达可增加氧化型肌纤维数量，增强跑步耐力[222]。过氧化物酶体增殖物激活受体 δ 激动剂GW1516 联合运动训练，能使小鼠的跑步时长和距离显著优于未处理小鼠[223]。AMP 激活的蛋白激酶是细胞代谢的关键介导者，在骨骼肌中调控肌纤维类型转换和训练适应[224,225]。AICAR 是一种AMP 激活的蛋白激酶激活剂，在久坐小鼠中具有模拟运动的效应，包括促进线粒体生物发生、增强脂肪酸氧化和改善跑步耐力[223,226]。此外，模拟运动和空腹诱导的乳酸和酮体生成，也是药物开发的目标方向。小分子酯类化合物 LaKe 可分解为（S’）-乳酸和（R’）-β- 羟基丁酸，从而模拟运动后的生理状态，包括增加 N - 乳酰苯丙氨酸含量，进而抑制大鼠的食欲和进食行为[227]。
鉴于运动对人体多系统的影响以及遗传和环境因素的交互作用，部分专家建议应理性看待单一治疗方案能否复现运动的复杂效应[228]。当前运动模拟剂的主要局限在于其绕过了骨骼肌肥大和渐进性超负荷的基本原则[229]。耐力训练和抗阻训练通过渐进式训练分别促进心脏容积增大以及肌纤维尺寸和力量的适应性改善。肌肉张力是实现蛋白质合成速率提升的必要条件，而目前药物干预尚无法复制对递增训练负荷的适应性反应[230]。此外，全面模拟运动效应的药物是否可行或可取，也存在争议。运动模拟剂的还原论研究方法试图靶向单一分子或通路，但忽略了真实场景中机体对运动的复杂稳态应答。有研究提出开发包含多种化合物的 “复合药丸”，从多个机制角度同时降低心血管疾病风险；但如果此类治疗方案旨在部分模拟运动效应，可能会面临耐受性、依从性和经济负担等问题。
结论：
体力活动与骨骼肌代谢之间的复杂动态关系，对代谢性疾病预防、健康寿命延长、认知功能保护以及日常习惯优化以实现健康获益最大化具有重要意义。
2025 年哈佛营养与肥胖研究中心研讨会重点介绍了该领域的关键研究进展，讲者们探讨了运动诱导的骨骼肌和各组学变化的调控机制、疾病、衰老和认知相关的临床应用（包括个体和跨代效应），以及精准医疗和药物研发的相关考量。例如，研究证实运动在维持健康胰岛素应答、线粒体能力、代谢灵活性和认知功能方面具有关键作用，而抗阻训练在衰老和减重过程中维持肌肉量方面尤为重要。在未来治疗方向上，运动诱导的细胞外囊泡和营养应答代谢物 N - 乳酰苯丙氨酸被认为是代谢和能量稳态的重要调控因子，可能成为未来的研究热点。总体而言，本次研讨会的主题涵盖广泛，体现了运动在健康中作用的复杂性。
身体活动分子转导联盟等项目搭建了协作研究大规模转化和临床数据的动态平台，将有助于进一步深化我们对运动分子应答的理解，并为个体化治疗靶点提供依据。本文所述的研究主题，为未来探究改善健康和预防疾病的行为学和药物学方法奠定了基础。
参考文献：
Carollo, L., Lawson, E. A., Stanley, T. L., Wang, J., Bhattacharya, R., Bishop, D. J., Carmichael, O., Esser, K. A., Febbraio, M. A., Fielding, R. A., Fourman, L. T., Goodpaster, B. H., Goodyear, L. J., Guseh, J. S., Haines, M. S., Hawley, J. A., Heymsfield, S. B., Lindholm, M. E., Long, J. Z., ... Grinspoon, S. K. (2026). Muscle movement and metabolism: Exercise and skeletal muscle as mediators of health—A report from the 26th Annual Harvard Nutrition Obesity Symposium, 2025. The American Journal of Clinical Nutrition. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.ajcnut.2026.101262
