This is a single arm, multicentric phase II study of milademetan plus fulvestrant in patients with ER+, HER2- ABC harboring GATA3 mutation(s) in the tumor and/or in ctDNA who have progressed on or after prior treatments including a CDK4/6 inhibitor.
Frameshift or truncating GATA3 mutations will be identified by next generation sequencing (NGS) performed on either tissue or circulating DNA. Given the well-known safety profile of fulvestrant and the absence of significant toxicity expected from the association of fulvestrant and milademetan, a safety run-in is planned. During the course of the study, the Steering Committee will specifically review the occurrence of toxicities defined as DLTs in the safety run-in.

开始日期2023-10-12

申办/合作机构

Institut Curie

[+1]

NCT06090318

/ Withdrawn临床1/2期

A Phase 1b/2Study of Milademetan in Combination With Atezolizumab in Patients With Advanced Solid Tumors With CDKN2A Loss (MANTRA-4)

This is an open-label, single-arm, Phase 1b/2 study designed to evaluate the safety, tolerability, and preliminary efficacy of milademetan in combination with atezolizumab in patients with advanced solid tumors with confirmed homozygous CDKN2A loss and WT TP53 who have progressed on or are refractory to prior PD-1/PD-L1 inhibitor therapy and who, in the opinion of the Investigator, are unlikely to tolerate or derive clinically meaningful benefit from other therapy.
This study will determine the recommended dose of milademetan when given in combination with atezolizumab (the combination RP2D) using a dose de-escalation safety assessment cohort (Phase 1b).
Following identification of the combination RP2D, the safety profile and preliminary anti-tumor activity of the combination RP2D will be evaluated in a larger population in a dose expansion cohort (Phase 2).

开始日期2023-05-19

申办/合作机构

Rain Oncology, Inc.

NCT05758818

/ Terminated临床1期

A Randomized, Positive and Placebo-Controlled Trial to Evaluate the Effects of Milademetan Administration on Cardiac Repolarization in Healthy Subjects

This will be a Phase 1, single-center, 2-part study in healthy subjects. Parts 1 and 2 need to be conducted in sequential order.

开始日期2023-04-17

申办/合作机构

Rain Oncology, Inc.

100 项与 DS-3032 相关的临床结果

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2025-11-01·European eating disorders review : the journal of the Eating Disorders Association

The Maudsley model of anorexia nervosa treatment for adolescents and emerging adults: A multi‐centre cohort study

Article

作者: Schmidt, Ulrike ; Mitterer, Michaela ; Auer‐Welsbach, Ellen ; Philipp, Julia ; Werneck‐Rohrer, Sonja ; Wagner, Gudrun ; Karwautz, Andreas ; Zeiler, Michael ; Wittek, Tanja ; Sackl‐Pammer, Petra ; Laczkovics, Clarissa ; Koubek, Doris ; Kopp, Konstantin ; Schneider, Andrea ; Kahlenberg, Leonie ; Ohmann, Susanne ; Truttmann, Stefanie ; Krauss, Helene

Abstract:

Objective:

The aim of this study was examining the efficacy of the Maudsley Model of Anorexia Nervosa Treatment for Adolescents and Young Adults (MANTRa) compared to individual psychotherapy that can be considered as standard in Austria (TAU‐O).

Method:

In this cohort study, 92 patients between 13 and 21 years suffering from full‐syndrome, atypical or weight‐restored anorexia nervosa (AN) received either 24–34 individual MANTRa sessions ( n = 45) or TAU‐O ( n = 47). Outcome variables were age‐ and sex‐related BMI, eating disorder and comorbid psychopathology at 6‐, 12‐ and 18‐month post baseline as well as acceptability of treatment and therapeutic alliance.

Results:

Both treatments resulted in significant improvements in age‐ and sex related BMI and reductions in eating disorder and comorbid psychopathology over time with significant differences between groups in favour of MANTRa. The percentage of participants with fully remitted AN was significantly higher in the MANTRa group compared to TAU‐O at 18‐month follow‐up (MANTRa: 46% vs. TAU‐O: 16%, p = 0.006). Satisfaction with both treatments was high.

Conclusions:

MANTRa is an effective treatment programme for adolescents and young adults with AN. Randomised controlled trials comparing MANTRa with existing treatments are necessary.

Trial registration:

The trial was registered at clinicaltrials.gov (Identifier: NCT03535714).

2025-11-01·EUROPEAN EATING DISORDERS REVIEW

Alexithymia and Emotion Recognition Over the Treatment Course in Adolescents and Emerging Adults With Anorexia Nervosa

Article

作者: Auer‐Welsbach, Ellen ; Ohmann, Susanne ; Wagner, Gudrun ; Werneck‐Rohrer, Sonja ; Schmidt, Ulrike ; Wittek, Tanja ; Karwautz, Andreas ; Zeiler, Michael ; Klang, Julia ; Kopp, Konstantin ; Krauss, Helene ; Truttmann, Stefanie ; Sackl‐Pammer, Petra

ABSTRACT:

Objective:

To investigate longitudinal changes in alexithymia and emotion recognition among adolescents and emerging adults with anorexia nervosa (AN) and whether these domains can independently predict the long‐term eating disorder (ED) outcome.

Method:

Ninety‐one female patients with AN (mean age: 16.2; 87.6% restrictive type) were included. Forty‐five patients received the Maudsley Model Anorexia Nervosa Treatment (MANTRa) and 46 patients received psychotherapeutic treatment‐as‐usual (TAU). Alexithymia and facial emotion recognition were assessed at baseline and after 1 year. ED pathology was assessed at four time points (until 18‐months follow‐up).

Results:

Alexithymia significantly improved until follow‐up when controlled for weight change, with no significant difference between the MANTRa and TAU groups. There was no change in emotion recognition accuracy while we observed significant reductions in emotion recognition response times. Neither baseline alexithymia nor emotion recognition accuracy significantly predicted ED outcome when adjusted for illness severity psychiatric comorbidity. The effects of improvements in alexithymia on improvements in ED pathology were partly mediated by change in depression.

Conclusions:

We recommend to routinely assess alexithymia in young people with AN. Therapeutic interventions helping patients to identify, differentiate, and describe their emotions should be intensified. Psychoeducational elements, expressive writing and group intervention components may be supportive.

2025-10-15·CLINICAL CANCER RESEARCH

Milademetan in Advanced Solid Tumors with MDM2 Amplification and Wild-type TP53: Preclinical and Phase II Clinical Trial Results

Article

作者: Cote, Gregory M. ; Ku, Nora ; Hanna, Glenn J. ; Cobb, Patrick ; Pei, Xinyu ; Xu, Feng ; Chen, Christopher T. ; Sumey, Christopher ; Sumrall, Bradley ; Duffy, Steven ; Tirunagaru, Vijaya G. ; Wise-Draper, Trisha M. ; Stinchcombe, Thomas E. ; Schadt, Eric E. ; Beckmann, Aviva G. ; Forbes, Andre ; Doebele, Robert C. ; Gounder, Mrinal ; Dumbrava, Ecaterina E. ; Singh, Kanchan ; Kanaan, Mohammed

Abstract:

Purpose::

Mouse double minute 2 (MDM2) is an E3 ubiquitin ligase that degrades the tumor suppressor p53. In cancers, MDM2 amplification (MDM2amp) leads to overexpression of MDM2, inducing p53 degradation and a p53-null phenotype even in the absence of TP53 mutations. We report here the preclinical and clinical activities of milademetan, a potent and selective oral small-molecule inhibitor of the MDM2–p53 interaction, in MDM2amp, TP53 wild-type (WT) solid tumors.

Patients and Methods::

Milademetan was tested against a variety of cell line and xenograft tumor models. This supported a phase II basket study (MANTRA-2) in patients with advanced MDM2amp, TP53-WT solid tumors. The primary endpoint was the objective response rate, and key secondary endpoints included progression-free survival and adverse events.

Results::

Milademetan showed potent activity against MDM2amp, TP53-WT laboratory models. In the phase II trial, 40 patients received milademetan, 31 of whom had centrally confirmed molecular testing. The best overall response was 19.4% (6/31) with one confirmed response (3.2%) and five unconfirmed partial responses, including a patient with endometrial stromal sarcoma who achieved a 100% target lesion reduction. The median progression-free survival was 3.5 months (95% confidence interval, 1.8–3.7). Grade 3 or 4 adverse events observed included thrombocytopenia, neutropenia, anemia, leukopenia, and diarrhea.

Conclusion::

Milademetan had a manageable safety profile and achieved responses against a variety of refractory MDM2amp, TP53-WT solid tumors, but tumor reductions were short-lived. Subsequent efforts should focus on combination strategies, further biomarker refinement, or novel MDM2 targeting approaches to achieve more durable clinical benefit.

项与 DS-3032 相关的新闻（医药）

2026-05-09

·武汉仁久生物科技有限公司

细胞的“精准清道夫”:泛素-蛋白酶体系统的奥秘与临床突破

导语：泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system，UPS）是细胞内最精密的蛋白质降解机器，通过E1-E2-E3级联反应通路，实现蛋白质的"精准标记"与"定向清除"。从2003年首个蛋白酶体抑制剂硼替佐米获批，到2025年PROTAC和分子胶技术的临床突破，UPS已成为肿瘤、神经退行性疾病和自身免疫病药物研发的核心靶点。 Section.01 什么是泛素-蛋白酶体系统？泛素-蛋白酶体信号系统（UPS）是真核细胞内最主要的非溶酶体蛋白质降解途径，负责调控约80%以上的细胞内蛋白降解。该系统的核心功能是通过高度特异性的泛素化标记，识别并降解错误折叠、受损或不再需要的蛋白质，从而维持细胞内的蛋白质稳态（Proteostasis）除了作为细胞的“精准清道夫”，UPS更是关键的信号调控枢纽，它通过控制关键调节蛋白（如细胞周期蛋白、转录因子、肿瘤抑制因子等）的半衰期，精确调控细胞周期进程、DNA损伤修复、免疫应答、炎症反应及细胞凋亡等生命活动[1] 泛素-蛋白酶体系统的组成和过程[1,2] Section.02 核心成员解析：结构决定功能 1.泛素：细胞的“死亡标签”[2] 泛素是一个由76个氨基酸组成的高度保守小分子蛋白（约8.5 kDa），广泛存在于真核细胞中。其结构包含：一个暴露的C端甘氨酸（Gly76），与底物蛋白或下一个泛素分子形成异肽键 7个内部赖氨酸残基（K6、K11、K27、K29、K33、K48、K63），作为多泛素链的延伸位点 N端起始为甲硫氨酸（Met1）。它是形成线性泛素链（M1链）的关键，N端可与另一个泛素的C端通过肽键直接相连不同连接方式决定不同命运：K48连接的泛素链主要靶向蛋白酶体降解；K63链则参与信号转导、DNA修复等非降解功能；K11链在细胞周期调控中发挥重要作用；而M1链则主要参与炎症信号通路的调控。 2.E1-E2-E3酶联反应通路[3] 泛素化修饰是一个ATP依赖的酶联反应过程，需要三种酶的协同作用： E1（泛素激活酶）:在ATP供能下，E1与泛素的C端形成高能硫酯键，激活泛素分子。 E2（泛素结合酶）:接受来自E1的活化泛素，形成E2~Ub硫酯中间体。 E3（泛素连接酶）:负责特异性识别底物蛋白，并将泛素从E2转移到底物上。E3是决定底物特异性的关键因子。根据结构和催化机制的不同，E3泛素连接酶主要分为四大类：RING型、HECT型、RBR型和RCR型，此外还有U-box亚家族[2] 3.蛋白酶体：分子粉碎机[1] 26S蛋白酶体是一个巨大的多亚基复合物，由20S核心颗粒和19S调节颗粒组成。 20S核心颗粒：由四个堆叠的环组成（两个α环和两个β环），呈桶状结构。蛋白水解活性位于β1、β2和β5亚基上。 19S调节颗粒：位于20S颗粒的一端或两端，负责识别泛素化底物、去泛素化、解折叠底物蛋白并引导其进入20S核心腔。在哺乳动物中存在多种蛋白酶体亚型：组成型蛋白酶体存在于所有细胞中；免疫蛋白酶体（含β1i、β2i、β5i）主要在免疫细胞中表达，负责抗原肽的加工提呈；胸腺蛋白酶体则特异地存在于胸腺皮质上皮细胞中。 4.去泛素化酶：可逆调控的关键角色去泛素化酶（Deubiquitylating Enzymes, DUBs）是一类特异性蛋白酶，能够从底物蛋白上移除泛素标签或编辑泛素链，逆转泛素化的功能。人类基因组编码约100种DUBs，分为半胱氨酸蛋白酶类（包括USP、UCH、OTU、MJD、MINDY、ZUP1等亚家族）和金属蛋白酶类（JAMM家族）[4,5] DUBs通过移除泛素链，可以“拯救”蛋白免于降解，同时回收泛素分子供循环使用。许多DUBs（如USP7）在肿瘤中过表达，成为有前景的药物靶点[6] Section.03 传导机制:“标记-识别-降解”的精密流程泛素-蛋白酶体系统的完整工作流可分为五个精密步骤[1]：步骤1：E1激活泛素 E1酶（UBA1）通过ATP依赖反应激活泛素C端甘氨酸，形成E1-泛素硫酯中间体。这是整个级联反应的限速步骤。步骤2：E2接收泛素活化的泛素从E1转移至E2酶的催化半胱氨酸残基，形成E2-泛素硫酯复合物。E2酶的种类决定了后续多泛素链的连接类型。步骤3：E3识别底物并催化泛素转移 E3连接酶通过其底物识别结构域特异性结合靶蛋白，同时与E2-泛素复合物相互作用，催化泛素从E2转移至底物赖氨酸残基。此步骤的特异性由E3决定，是UPS精准性的核心保障。步骤4：多泛素链延伸单个泛素标记不足以启动降解。E3酶或专门的泛素链延伸酶（E4）在底物上构建K48连接的四聚体以上多泛素链，形成蛋白酶体识别的"降解信号"。步骤5：蛋白酶体降解 26S蛋白酶体的19S调节颗粒识别多泛素化底物，通过泛素受体（如Rpn10、Rpn13）结合底物。随后，DUB移除泛素链（泛素回收），ATPase亚基利用能量展开底物并将其推入20S核心的催化腔。最终，底物被切割为短肽，泛素分子被回收再利用。 Section.04 疾病关联泛素-蛋白酶体系统的异常与多种人类疾病密切相关。在癌症中，E3连接酶或DUBs的功能异常可导致肿瘤抑制蛋白过度降解或癌蛋白稳定积累[3] 1.肿瘤：UPS的“双刃剑”效应促癌机制[7,8] ： E3连接酶MDM2过度活跃，持续降解抑癌蛋白p53，导致细胞周期失控 TRIM21等E3酶通过调控Wnt/β-catenin、NF-κB等信号通路，促进肿瘤细胞增殖和干细胞特性维持蛋白酶体活性增强满足癌细胞旺盛的蛋白质周转需求抑癌机制[9]：抑癌E3酶（FBW7）降解MCL1、cyclin E等癌蛋白，其突变或失活常见于多种肿瘤 UPS降解错误折叠的癌基因蛋白，防止其积累产生毒性 UPS在肿瘤中的复杂角色使其成为极具挑战但前景广阔的靶点——既要抑制促癌的UPS组分，又要保护抑癌的UPS功能 2.神经退行性疾病：“蛋白垃圾”的堆积神经退行性疾病是UPS功能异常的另一个典型领域。阿尔茨海默病的神经纤维缠结、帕金森病的路易小体中均存在高度泛素化的异常蛋白聚集。UPS功能衰退导致有毒蛋白（如tau、α-synuclein）无法被及时清除，是神经退行性病变的核心机制之一。有趣的是，TRIM21介导的抗体依赖性tau蛋白降解为免疫治疗提供了新思路[6-8] 3.心血管疾病 UPS参与调控心肌纤维化中的TGF-β信号通路、p53及AKT1-p38通路。最新研究发现，E3连接酶Deltex-2（DTX2）通过促进转铁蛋白受体1（TfR1）的K27连接泛素化降解，抑制铁死亡，从而减轻脓毒症诱导的心肌损伤。这揭示了UPS在非K48连接泛素化中的新功能[10] 4.免疫相关疾病去泛素化酶在免疫调控中发挥关键作用。例如，USP13通过去泛素化稳定ACLY（ATP柠檬酸裂解酶），促进肝癌细胞的铁死亡抵抗和免疫逃逸；USP14在肿瘤相关巨噬细胞中稳定IMP2，通过CXCL2轴招募髓源性抑制细胞，导致抗PD-1治疗耐药[11] Section.05 临床突破：从原理到治疗 1.蛋白酶体抑制剂：改写多发性骨髓瘤治疗硼替佐米是首个获批的蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。此外，卡非佐米、伊沙佐米等新一代蛋白酶体抑制剂也已进入临床[3] 2.DUB抑制剂：下一个前沿 USP7作为调控p53通路的关键去泛素化酶，其抑制剂研发取得了重要进展。目前已报道的USP7抑制剂包括共价抑制剂（FT827、XL177A）和非共价抑制剂（如G5、F6）等多种类型[6] 3.PROTAC技术：靶向蛋白降解的革命蛋白靶向降解嵌合体是近年来最受瞩目的药物发现平台之一。PROTAC是一种双功能分子，一端结合目标蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，诱导目标蛋白的泛素化和降解。进入临床试验的PROTAC分子包括ARV-110（前列腺癌）、ARV-471（乳腺癌）等。更令人兴奋的是，AI技术已开始赋能PROTAC设计——利用生成式AI设计的D16-M1P2可高效降解PKMYT1，对特定基因突变的癌细胞具有选择性杀伤作用[2] 4.超越PROTAC：新赛道正在崛起 SUMO靶向嵌合体是另一种新型技术平台。研究表明，通过诱导致癌蛋白（如PML-RARα、ERα）的SUMO化和随后的泛素化降解，可实现转录抑制与靶向降解的“双重打击”效应。在神经退行性疾病领域，研究人员利用PML核体募集聚集倾向蛋白（如TDP-43），通过SUMO-泛素网络防止毒性蛋白聚集，为ALS肌萎缩侧索硬化（渐冻症）和阿尔茨海默病提供了全新治疗策略[12] Section.06 总结：从基础到临床的转化之路蛋白酶体-泛素系统作为细胞蛋白质稳态的"中央处理器"，其精巧的结构设计和严密的调控逻辑体现了生命进化的智慧。从20S核心颗粒的桶状催化腔，到19S调节颗粒的"识别-解折叠-门控"三联机制，再到泛素标记的可逆性修饰，每一个环节都是潜在的药物干预节点。当前，我们正站在UPS研究的新起点：结构生物学揭示动态机制，PROTAC技术突破"不可成药"靶点，DUB抑制剂打开免疫治疗新维度。未来，随着TME响应型降解平台和纳米递送系统的发展，UPS靶向治疗有望实现"精准打击、低毒高效"的终极目标，为肿瘤、神经退行性疾病和自身免疫病患者带来新希望。 📚 参考文献 1.Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):424.2.Front Mol Biosci. 2026.3.Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):11.4.Mol Cell. 2022;82(1):15-29.5.Nat Rev Drug Discov. 2018;17(1):57-78.6.Eur J Med Chem. 2025;296:117872.7.Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):29-46.8.Oncogene. 2025;44(43):4173-4189.9.Cell Death Dis. 2025;16(1):611.10.Cell Death Differ. Published online March 2, 2026.11.Cell Death Discov. 2025;12(1):28. 12.Nat Chem Biol. 2025;21(9):1408-1419. AmBeed产品推荐 Ubiquitin-Proteasome Signaling Pathway 更多查询官网 E1 Pevonedistat (MLN4924) 展示出强效且选择性抑制 NEDD8 激活酶 (NAE) 的能力, IC50 为 4.7 nM. A724332 Pevonedistat E1 Subasumstat是一种首创且选择性的 SUMO 化酶级联反应抑制剂, 具有潜在的免疫激活和抗肿瘤活性. A1150252 TAK981 Proteasome Bortezomib是一种可逆性和选择性的蛋白酶体 (proteasome) 抑制剂, 通过靶向苏氨酸残基有效抑制 20S 蛋白酶体 (Ki=0.6 nM). Bortezomib 主要用于多发性骨髓瘤和其他血液癌症的治疗研究. A385479 Bortezomib Proteasome Carfilzomib(PR-171)表现出对蛋白酶体的不可逆抑制作用, 在ANBL-6和RPMI 8226细胞中的IC50为5 nM. A101004 Carfilzomib SKP2 SZL P1-41是一种 Skp2 抑制剂, 可选择性抑制 Skp2 E3 连接酶活性, 而不影响其他 SCF 复合物的活性. A796427 SZL P1-41 HECT Clomipramine是一种三环类抗抑郁药, IC50 为 1.5 nM, 能够有效阻断 5-HT 再摄取, 广泛用于抑郁症和强迫症 (OCD) 的治疗研究. A479000 Clomipramine HOIP Bendamustine是一种 DNA 交联剂, 能够激活 DNA 损伤反应和细胞凋亡, 具有抗癌和抗代谢活性. A539745 Bendamustine MDM2/Mdmx/p53 Milademetan是一种特异性 MDM2 抑制剂, 具有口服活性, 主要用于急性髓系白血病和多种实体瘤的研究, 可通过诱导 G1 期细胞周期阻滞、衰老和凋亡发挥抗肿瘤作用. A1156077 Milademetan MDM2/Mdmx/p53 Nutlin-3是一种 p53-MDM2 抑制剂, Ki 为 90 nM. A140511 Nutlin3 IAP LCL161是一种IAP抑制剂, 在HEK293细胞中抑制XIAP, 在MDA-MB-231细胞中抑制cIAP1, IC50值分别为35 nM和0.4 nM. A188719 LCL161 SCF E3 Ligase Oridonin是一种抗肿瘤试剂, 通过共价键与 NLRP3 NACHT 域的半胱氨酸 279 发生反应, 消除了 NLRP3-NEK7 的相互作用, 抑制了随后的 NLRP3 炎症小体的激活. A472649 Oridonin DUB PR-619是一种广谱可逆抑制剂, 能够抑制去泛素化酶(DUBs), EC50为1-20 μM, 主要用于化疗中. A244244 PR619 DUB Betulinic acid 是一种天然的五环三萜类化合物, 为真核细胞拓扑异构酶 I (topoisomerase I) 的抑制剂, IC50 值为 5 μM, 具有抗炎、抗疟疾、抗艾滋病和抗肿瘤等活性. A200416 Betulinic acid USP7 HBX 19818是一种选择性的USP7抑制剂, IC50为28.1 μM. A380559 HBX19818 USP14 IU1是一种细胞可渗透的、可逆的、选择性的蛋白酶体抑制剂, 针对人类USP14, IC50为4.7 μM, 对IsoT具有25倍的选择性. A875547 IU1 UCH-L1 LDN-57444是一种可逆、竞争性、靶向位点的泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)抑制剂, IC50为0.88 μM, Ki为0.40 μM. 它还抑制UCH-L3活性, IC50为25 μM. A388744 LDN57444 Cullin Thalidomide靶向 CRBN, IC50 为 8.5 nM. 它可以抑制 TNF-α 的生物合成, 并具有抗血管生成和免疫抑制作用. A164079 Thalidomide Cullin CSN5i-3是一种选择性、口服的 CSN5/Jab1 抑制剂, 能够有效抑制 CSN 催化的 Cul1 去泛素化反应, 其 IC50 值为 5.8 nM, 广泛用于细胞信号调控的研究. A1328063 CSN5i-3 往期推荐不止于经典：解密cAMP信号，洞悉其在癌症中的多重调控与治疗新靶点一文掌握AMPK信号通路——结构、激活与亚细胞功能全景解码细胞衰老：从分子机制到前沿干预策略宫颈癌的“幕后黑手”：HPV是如何一步步“策反”我们身体的？【AmBeed解读】2025年诺贝尔生理学或医学奖：揭秘外周免疫耐受的调节性T细胞革命破译结直肠癌（CRC）的密码:一文读懂核心通路与治疗靶点 D-荧光素钾盐的应用解析

2026-03-20

·癌友招募圈

TP53靶向新药肿瘤治疗的革命性突破 · 基因组守护者的重生

为什么TP53如此重要？ TP53基因被誉为"基因组守护者"，是人体最重要的抑癌基因之一。它编码的p53蛋白在细胞周期调控、DNA修复和细胞凋亡中发挥核心作用。当TP53发生突变失活时，细胞失去对异常增殖的控制，这是超过50%人类癌症发生的关键驱动因素。💡 关键洞察 TP53突变在多种实体瘤中高频出现：卵巢癌（约95%）、结直肠癌（约50%）、肺癌（约50%）、乳腺癌（约30%）。长期以来，TP53被认为是"不可成药"靶点，但近年来这一局面正在被打破！TP53突变肿瘤负担 50%+ 人类癌症携带TP53突变 800万+ 全球年新增患者 $200亿+ 潜在市场规模靶向治疗机制新一代TP53靶向药物通过多种创新机制恢复p53功能或利用TP53突变细胞的脆弱性： 🔬 突变p53重激活小分子药物恢复突变p53蛋白的野生型构象和功能 → ⚡ MDM2抑制阻断p53的负调控因子MDM2，稳定野生型p53 → 🎯 合成致死利用TP53突变细胞的特定依赖性进行精准打击前沿在研药物 PC14586（Rezatapopt）首款进入临床的Y220C突变p53重激活剂，由PMV Pharma开发。Y220C是TP53最常见的构象突变之一，该药物通过特异性结合突变位点恢复p53功能。Phase 2 实体瘤 APR-246（Eprenetapopt）广谱p53重激活剂，可恢复多种突变型p53的功能。在骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）中显示出良好疗效。Phase 3 血液肿瘤 Milademetan（DS-3032）口服MDM2抑制剂，通过阻断MDM2-p53相互作用稳定野生型p53蛋白。正在多种实体瘤和血液肿瘤中进行临床试验。Phase 2 脂肪肉瘤实体瘤 Idasanutlin（RG7388）罗氏开发的强效选择性MDM2抑制剂，与化疗联合使用可增强抗肿瘤效果。在AML和实体瘤中开展多项临床研究。Phase 2 AML ALRN-6924 首创的双MDM2/MDMX抑制剂，通过同时阻断两个p53负调控因子，更有效地激活p53通路。在实体瘤和淋巴瘤中评估。Phase 2 淋巴瘤临床试验亮点近年来TP53靶向药物研发取得多项重要进展：📊 最新临床数据 PC14586：在Y220C突变实体瘤患者中，客观缓解率（ORR）达38%，疾病控制率（DCR）达77%，展现出良好的安全性和有效性。 APR-246：联合阿扎胞苷治疗TP53突变MDS，完全缓解率显著高于单药治疗，已获FDA突破性疗法认定。随着生物标志物检测技术的进步，精准筛选TP53突变患者将使靶向治疗发挥最大价值。伴随诊断与靶向药物的联合开发成为行业趋势。未来展望 TP53靶向治疗领域正在迎来黄金时代： ✅ 精准医学：基于特定TP53突变类型的个性化治疗方案 ✅ 联合策略：与免疫检查点抑制剂、化疗、靶向药的协同应用 ✅ 新药迭代：第二代、第三代p53重激活剂持续优化 ✅ 适应症拓展：从血液肿瘤向实体瘤全面覆盖

2025-12-09

·南大小程聊科研

【明星分子万神殿001】TP53：从“抑癌之王”到“致命叛徒”

作为人类基因组中被研究最为透彻的分子，TP53 基因不仅仅是一个简单的“抑癌基因”。它位于染色体 17p13.1 区域，其编码产物 p53 蛋白是调控细胞应激反应的核心转录因子。在肿瘤基因组图谱（TCGA）的数据中，超过 50% 的人类恶性肿瘤伴随 TP53 突变，在卵巢高浆癌和食管鳞癌中这一比例甚至超过 90%。然而，尽管学界对 TP53 的机制认知已经非常深入，它至今仍是临床药物研发中公认的“不可成药（Undruggable）”靶点。要理解这一困局，我们需要从其底层的蛋白调控机制说起。一、精密的负反馈与快速响应机制在非应激状态的正常细胞中，p53 蛋白维持着极低的稳态水平，其半衰期仅约 20 分钟。这种低水平维持主要依赖于它与 E3 泛素连接酶 MDM2 的相互作用。MDM2 能够结合 p53 的 N 端反式激活结构域（TAD），介导其泛素化并进入蛋白酶体降解。这一 MDM2-p53 负反馈环路是维持细胞正常生理功能的关键。当细胞受到 DNA 损伤（如双链断裂）、缺氧或癌基因激活信号时，ATM/ATR 或 Chk1/Chk2 等激酶被激活。这些激酶会对 p53 的关键位点（如 Ser15、Ser20）进行磷酸化修饰。磷酸化导致 p53 与 MDM2 的结合界面构象改变，两者解离，p53 逃逸出降解途径，蛋白稳定性得以大幅提升。聚积在细胞核内的 p53 形成同源四聚体（Tetramer），结合到特定的 DNA 反应元件上，根据应激程度启动不同的转录程序：在轻度损伤下，它激活 p21 (CDKN1A)，抑制 CDK 复合物，阻滞细胞周期于 G1 期，为 DNA 修复争取时间；在不可逆损伤下，它激活 PUMA、NOXA 及 BAX，诱导线粒体外膜透化（MOMP），启动内源性细胞凋亡程序。二、铁死亡 (Ferroptosis) 与代谢重塑除了经典的细胞周期阻滞和细胞凋亡途径外，近年来的研究发现 p53 在代谢调节领域同样发挥着受到广泛关注的抑癌作用，其中最为核心的机制是诱导铁死亡。这是一种铁依赖性的调节性细胞死亡形式，其生化特征与传统的细胞凋亡截然不同，主要表现为细胞内脂质过氧化物的致死性积累。这一非经典通路的发现，极大地扩展了学界对 p53 抑癌网络的认知范围，将视线从细胞核内的转录控制延伸至细胞浆与线粒体的氧化还原代谢平衡。从分子机制层面来看，p53 诱导铁死亡的关键在于调节 System Xc- 系统。System Xc- 是一种胱氨酸/谷氨酸反向转运体，其核心功能亚基为 SLC7A11。正常肿瘤细胞高度依赖该系统摄入胞外胱氨酸，以合成重要的抗氧化剂谷胱甘肽（GSH），而 GSH 是谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）清除过氧化脂质必不可少的辅因子。野生型 p53 能够结合到 SLC7A11 基因的调控区域并直接抑制其转录表达。当 p53 被激活时，SLC7A11 水平下降直接阻断了胱氨酸的摄取，进而引起胞内 GSH 耗竭和 GPX4 活性丧失。随着抗氧化屏障的崩溃，细胞内会迅速积累大量致命的脂质活性氧（Lipid ROS），最终导致细胞膜发生无法修复的氧化损伤及死亡。这一机制具有重要的病理生理学意义，它解释了在某些敲除 p21、PUMA 或 NOXA 等经典凋亡效应分子的实验模型中，p53 依然能够有效抑制肿瘤生长的现象。这表明 p53 介导的 SLC7A11-Ferroptosis 轴构成了独立于凋亡之外的第二重抑癌防线，为临床上针对那些对凋亡通路产生耐药的肿瘤提供了基于代谢干预的治疗理论依据。三、错义突变与特殊的“功能获得” (GOF) 与 RB1 或 PTEN 等抑癌基因通常发生缺失或无义突变（导致功能丧失）不同，TP53 在肿瘤中的变异绝大多数为错义突变。这些突变高度集中在核心的 DNA 结合结构域（DBD），其中包括 R175、R248、R273、R245 等数个高频热点。这种突变模式带来了双重后果。首先是野生型功能的丧失（LOF, Loss of Function），突变 p53 无法结合特异性 DNA 序列，导致 p21 等下游基因无法表达，细胞失去 G1 期检查点控制。其次，更具破坏性的是“功能获得”（Gain of Function, GOF）。由于构象改变，突变型 p53 蛋白不再被 MDM2 识别降解，导致其在细胞核内大量积累（这也是临床免疫组化 IHC 检测显示 p53 “弥漫强阳性” 的分子基础）。高浓度的突变 p53 往往发生错误折叠，形成淀粉样聚集体，并通过与其他转录因子（如 ETS2、NF-Y、VDR）发生异常相互作用，转而激活与化疗耐药（MDR1）、细胞侵袭及肿瘤干性相关的基因表达。这解释了为何携带 TP53 突变的肿瘤往往具有更高的侵袭性和不良预后。四、临床转化策略与药物研发瓶颈针对 TP53 的药物开发受限于其蛋白结构特征：野生型 p53 表面缺乏明显的疏水性结合口袋，导致小分子药物难以设计。目前的研发策略主要集中在以下三个方向：第一类策略针对野生型 TP53 肿瘤，旨在破坏 MDM2-p53 相互作用。Nutlins 系列化合物（如 Idasanutlin, Milademetan）能够竞争性结合 MDM2 的疏水裂隙，从而释放并稳定 p53。然而，临床试验显示其存在剂量限制性毒性，主要是严重的血小板减少症，这是由于正常骨髓巨核细胞中的 p53 被过度激活并诱导凋亡所致。第二类策略针对突变型 TP53 肿瘤，旨在恢复突变蛋白的野生型构象。代表药物 APR-246 (Eprenetapopt) 是一种前体药，在体内转化为亚甲基奎宁（MQ），通过与 p53 核心结构域的半胱氨酸残基（Cys124, Cys277）共价结合，在热力学上稳定 p53 的野生型折叠，恢复其转录功能。该药在 TP53 突变的骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）中显示了一定的疗效。第三类策略是合成致死（Synthetic Lethality）。由于 TP53 突变细胞丧失了 G1 期检查点，它们高度依赖 G2/M 期检查点来避免有丝分裂灾难。因此，利用 WEE1 抑制剂（如 Adavosertib）或 CHK1 抑制剂阻断 G2 期检查点，可特异性地杀伤 p53 缺陷的肿瘤细胞，而保留正常细胞在 G1 期停滞的能力。五、实验方法论中的关键误区在进行 TP53 相关的基础与转化研究中，必须注意以下几个关键的方法学问题：由于 p53 主要受蛋白稳定性及翻译后修饰调控，仅依靠 qPCR 检测 mRNA 水平往往无法反映真实的通路激活状态。在 Western Blot 实验中，除了总蛋白，必须检测特定的磷酸化位点（如 p-Ser15）或乙酰化水平（如 Ac-K382）作为激活指标。不同细胞系的 TP53 状态差异巨大：HeLa 细胞表达野生型 TP53 但受 HPV E6 蛋白介导而快速降解；HCT116 为野生型；MDA-MB-231 则携带 R280K 错义突变。在设计实验尤其是功能性挽救实验时，必须严格核对细胞背景。传统的 TP53 敲除小鼠仅能模拟功能缺失，若要研究错义突变带来的 GOF 效应及微环境互作，必须构建 Knock-in 点突变小鼠模型（如对应的 Trp53 R172H 模型）。结语 TP53 的研究史折射了现代生物医学从“单一基因功能”向“复杂蛋白网络”认知的转变。要攻克这一靶点，不仅需要理解其结构生物学特征，更需要系统掌握其在代谢重编程、铁死亡及肿瘤免疫微环境中的非经典功能。在我的《明星分子万神殿》专栏中，我们将继续深入剖析明星分子的研究逻辑，帮助大家建立从分子机制到临床应用的完整知识体系。欢迎大家点赞、关注，您的支持就是我更新的动力！

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
去分化脂肪肉瘤	临床3期	美国	Rain Oncology, Inc.	2021-07-14
去分化脂肪肉瘤	临床3期	奥地利	Rain Oncology, Inc.	2021-07-14
去分化脂肪肉瘤	临床3期	比利时	Rain Oncology, Inc.	2021-07-14
去分化脂肪肉瘤	临床3期	加拿大	Rain Oncology, Inc.	2021-07-14
去分化脂肪肉瘤	临床3期	法国	Rain Oncology, Inc.	2021-07-14
去分化脂肪肉瘤	临床3期	德国	Rain Oncology, Inc.	2021-07-14
去分化脂肪肉瘤	临床3期	中国香港	Rain Oncology, Inc.	2021-07-14
去分化脂肪肉瘤	临床3期	爱尔兰	Rain Oncology, Inc.	2021-07-14
去分化脂肪肉瘤	临床3期	意大利	Rain Oncology, Inc.	2021-07-14
去分化脂肪肉瘤	临床3期	波兰	Rain Oncology, Inc.	2021-07-14

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04979442 (MANTRA, CTgov)	临床3期	去分化脂肪肉瘤	175	Trabectedin	製廠壓鏇鏇鬱廠築網蓋(顧觸獵繭醖鏇範繭範顧) = 築製築餘膚鏇築範範築網獵廠鬱窪衊選衊繭憲 (顧觸餘膚壓構鹽蓋糧網, 齋糧構膚製築遞繭網積 ~ 蓋選衊壓衊構製鹽淵鬱) 更多	-	2025-01-14
NCT05012397 (MANTRA-2, CTgov)	临床2期	肉瘤 \| 肾上腺皮质癌 \| 晚期头颈癌 ... 更多	40	RAIN-32	憲範製憲淵網顧齋膚構 = 網簾範遞願鏇膚糧鏇蓋觸觸衊願製範憲築觸網 (網範膚鹽網簾積選憲築, 觸憲齋鹽艱顧獵製範鬱 ~ 艱選糧顧鹹製鹹願糧築) 更多	-	2024-10-17
NCT03671564 (CTgov)	临床1期	复发性急性髓细胞白血病 \| 难治性急性髓细胞白血病	14	Milademetan (Milademetan (90 mg/Day))	鹽選網膚築鹽膚醖積鏇 = 憲鹹餘淵糧廠蓋鹹艱鑰築鏇鏇鹹齋艱醖壓膚衊 (鑰齋襯衊鏇壓鹽觸積艱, 蓋獵顧築積鑰鹹鑰蓋憲 ~ 選醖選築醖廠積夢顧獵) 更多	-	2023-11-07
NCT03671564 (CTgov)	临床1期	复发性急性髓细胞白血病 \| 难治性急性髓细胞白血病	14	Milademetan (Milademetan (120 mg/Day))	鹽選網膚築鹽膚醖積鏇 = 鬱構醖範廠醖繭簾鹹觸築鏇鏇鹹齋艱醖壓膚衊 (鑰齋襯衊鏇壓鹽觸積艱, 願願鬱窪壓遞醖襯鏇壓 ~ 觸選齋餘鬱衊製壓鑰鬱) 更多	-	2023-11-07
NCT01877382 (Pubmed)	临床1期	实体瘤 \| 晚期脂肪肉瘤 \| 淋巴瘤	107	Milademetan	廠窪餘鬱壓廠鏇襯鹽蓋(蓋鏇願積獵顧鹹繭鏇鹽) = 衊襯壓顧簾餘鬱獵襯遞鏇簾襯膚顧構鬱築繭糧 (顧鏇繭醖夢獵膚淵觸糧, 36.1 ~ 55.7) 更多	-	2023-01-20
NCT05012397 (MANTRA-2, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	实体瘤 MDM2 Amplification	17	Milademetan	窪鬱膚積淵構糧範糧憲(鹽築廠選夢鹹襯齋艱鏇) = 壓餘簾鏇窪廠網夢衊醖膚鏇獵獵醖顧繭積鏇憲 (簾顧壓艱餘構襯齋願鏇 )	积极	2022-11-04
NCT03552029 (CTgov)	临床1期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	10	Milademetan+Quizartinib (Part 1, Cohort 1: Quizartinib + Milademetan)	齋糧襯廠廠憲膚構膚廠 = 餘鹽醖觸獵鹽齋簾醖膚鑰顧製齋餘窪鑰繭膚觸 (壓鹽簾網壓獵醖鑰鹽鹽, 夢網餘衊襯繭繭顧遞鏇 ~ 構膚鏇顧鏇蓋衊鑰網窪) 更多	-	2022-05-20
NCT03552029 (CTgov)	临床1期	伴有 FLT3/ITD 突变的急性髓系白血病	10	Milademetan+Quizartinib (Part 1, Cohort 1A: Quizartinib + Milademetan)	齋糧襯廠廠憲膚構膚廠 = 膚憲鬱簾膚糧顧衊廠糧鑰顧製齋餘窪鑰繭膚觸 (壓鹽簾網壓獵醖鑰鹽鹽, 窪選醖齋範鏇餘夢壓蓋 ~ 範糧觸艱築鹽鏇顧衊製) 更多	-	2022-05-20
NCT01877382 (ASCO2016)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤 \| 淋巴瘤	34	DS-3032b	醖網艱願窪襯鹹鏇淵築(鏇淵襯鹹積簾遞鑰壓願) = Six pts had DLTs, 5 were due to thrombocytopenia alone or with neutropenia. 觸壓壓積衊蓋壓餘夢窪 (蓋衊鹽醖醖遞醖獵夢鏇 ) 更多	-	2016-05-20