mRNA-2752

本文对近两年14篇mRNA疫苗的综述文章进行梳理及重构，对mRNA疫苗的历史演进、序列设计、递送系统、免疫机制、生产质控、技术应用、当下挑战及未来趋势进行系统阐述，旨在构建一个覆盖mRNA疫苗从科学原理到产业化应用的全景知识体系。 【执行摘要】 mRNA 技术的成功，远不止于一款疫苗的诞生，它标志着一场深刻的医学范式革命 —— 从 “ 对症下药 ” 迈入 “ 按需编程 ” 时代。 mRNA疫苗技术已演进为一个可快速部署、高度灵活的“生物软件平台”。 以下六大结论支撑这一论断： 1.疫苗研发的范式革命：从 “ 单一产品 ” 到 “ 通用平台 ” mRNA 技术的颠覆性在于其 “ 信息与载体分离 ” 的核心架构。编码抗原的 mRNA 是一条可快速设计的遗传指令，而脂质纳米颗粒（ LNP ）则是模块化的递送系统。 当载体平台（LNP生产工艺）经过验证后，针对新靶点仅需重新设计mRNA序列，便可在数周内完成候选疫苗的构建。 这实现了 “ 一套生产体系，应对多重疾病 ” 的范式飞跃，将药物研发从漫长的定制化过程，转变为敏捷的模块化平台作业。 2.mRNA 疫苗的 技术双核： “ 序列优化 ” 与 “ 递送系统 ” 的协同进化 mRNA 疫苗的成功，建立在对其两大核心组分的系统性设计与工程之上：mRNA序列的精密编程与递送系统的持续革新。 1 ）mRNA的工程化 其基础是诺贝尔奖所表彰的核苷修饰（如假尿苷），它通过 “ 分子伪装 ” 大幅降低了 mRNA 的免疫原性并提升了翻译效率。在此之上，结合 AI 驱动的序列设计与精确的 UTR 调控， 现代治疗性mRNA已成为一条稳定、高效的高度工程化的生物指令。 2 ）LNP的智能化 LNP是功能实现的关键递送系统。 其核心 —— 可离子化脂质的分子设计（尤其是 pKa 值） —— 精准调控了细胞摄取、内体逃逸（ LNP 携带 mRNA 从细胞内吞囊泡中释放的关键步骤）与体内靶向。 新一代LNP正从被动的包裹材料，演进为集主动靶向、可控释放与免疫调节于一体的多功能递送平台。 3.免疫优势：双重信号协同塑造高质量应答 mRNA-LNP 疫苗卓越的免疫原性源于其协同激活两条先天免疫通路： mRNA翻译产生的抗原蛋白，提供特异性的“抗原信号”，而LNP载体则提供强烈的“危险信号”（佐剂信号）。 这种时空上的耦合有效驱动了强大的生发中心反应（即在淋巴器官内进行的、产生高亲和力抗体和记忆 B 细胞的关键过程），是产生长效、高亲和力抗体与免疫记忆的关键生物学基础。 当前的核心挑战在于精细调控这一双重信号的强度与平衡，以在实现强效保护的同时，最小化不良反应。 4.应用分化：在传染病与肿瘤领域引发双重革命 该平台在不同领域展现出迥异的颠覆性逻辑。 1 ）传染病预防（速度革命） 核心是 “ 快速响应 ” 与 “ 广谱防护 ” ，旨在将平台转化为应对未来疫情的公共卫生基础设施。 2 ）肿瘤治疗（个体化革命） 核心是 “ 精准定制 ” 与 “ 免疫微环境重塑 ” 。 “ 个体化新抗原疫苗 + 免疫检查点抑制剂 ” 的联合策略，正迅速确立为肿瘤免疫治疗的新范式，并在临床中取得里程碑式突破。 5.mRNA 技术核心瓶颈：已知原理下的工程攻坚 mRNA 技术的普及面临四大工程化挑战 ① 苛刻的低温储运链 ;② 肝外靶向递送精度不足 ;③ 免疫反应的精细调控 ;④ 个性化疫苗的成本与制备周期。这些问题的攻克是 mRNA 疫苗技术迈向下一阶段的关键。 6.mRNA 技术未来战场：竞争升维，从靶点争夺到平台对决 未来的竞争将超越对单个抗原的争夺，升级至“设计 - 生产 - 转化”全链条平台能力的较量。核心竞争力将体现：在于 AI 与自动化的深度融合、规模化与柔性生产的工艺水平，以及下一代平台技术（如自扩增 mRNA 、环状 RNA ）的临床转化速度。 结论：mRNA技术正在引领一场从 “治疗疾病”到“编程生命功能” 的医学革命。其终极影响将远超疫苗范畴，最终推动医学进入一个可预测、可编程、个性化的新时代。 01 mRNA 疫苗：COVID-19危机催化的生物医学范式革命 【本章TL;DR 】 传统疫苗平台在应对突发性、高变异性的新发传染病时暴露出致命短板。COVID-19大流行作为极限压力测试，催生了mRNA疫苗的全球应用。mRNA疫苗的成功彰显了其作为一种快速、灵活、安全的“平台技术”的颠覆性优势。 1.1 疫苗研发技术的演进与瓶颈 疫苗技术的演进史可分为三个主要阶段： 第一代疫苗（全病毒疫苗） 包括灭活疫苗和减毒活疫苗。其研发依赖于对病原体本身的培养和物理 / 化学处理，存在研发周期漫长（通常需数年）、减毒株毒力回复风险、对某些无法培养的病原体无效等固有局限。 第二代疫苗（亚单位/重组蛋白疫苗） 利用基因工程技术表达病原体的特定抗原蛋白（如乙肝疫苗、 HPV 疫苗）。虽然安全性提高，但其免疫原性往往较弱，需要强效佐剂，且生产工艺复杂，对快速变异的病原体响应迟缓。 第三代疫苗（核酸疫苗时期） 其核心是将编码抗原的遗传信息直接导入人体。主要包括 mRNA 疫苗、 DNA 疫苗，以及以病毒为载体的疫苗。它们利用宿主细胞合成抗原，模拟自然感染过程，能同时激发强大的体液免疫和细胞免疫。 传统疫苗平台在应对突发性、高变异性的新发传染病时暴露出致命短板。 2019 年底暴发的 COVID-19 全球大流行，彻底暴露了传统疫苗研发模式在时效性上的不足。正是在这一历史背景下， mRNA 疫苗以前所未有的速度从实验室走向全球接种，在创纪录的时间内完成了从病毒序列公布到疫苗上市的全过程，成功挽救了数百万生命。 1.2 mRNA 疫苗的登场 1) 两款COVID-19 mRNA疫苗的成功 COVID-19 全球大流行期间， Moderna 的 mRNA-1273 与辉瑞 /BioNTech 的 BNT162b2 两款 COVID-19 mRNA 疫苗在临床试验中展现出超过 94% 的保护效力，并在全球范围内大规模接种。这一成功绝非偶然，它是数十年坚持不懈的基础科学研究在关键时刻的集中爆发。 2) 诺奖里程碑：解决了mRNA疗法的根本性科学障碍 2023 年诺贝尔生理学或医学奖授予卡塔琳 · 考里科（ Katalin Karikó ）和德鲁 · 魏斯曼（ Drew Weissman ），表彰他们发现了核苷碱基修饰（特别是假尿苷）对于降低外源 mRNA 免疫原性的决定性作用。这一发现解决了 mRNA 疗法的根本性障碍： 如何让机体细胞将外来的治疗性mRNA“指令”识别为可执行的“自我信息”，而非需要清除的“病毒入侵信号”。 未经修饰的体外转录 mRNA 会被宿主细胞的模式识别受体（如 Toll 样受体）识别，触发强烈的 I 型干扰素反应，导致 mRNA 被降解并引发有害炎症。 假尿苷修饰成功地将mRNA“伪装”起来，大幅降低其免疫原性的同时，意外且显著地提升了其在细胞内的蛋白翻译效率。 这一突破是 mRNA 技术从理论设想走向临床应用的第一块也是最重要的科学基石。 3) mRNA疫苗研究全面爆发 据文献计量学分析（基于 2015-2024 年全球论文数据）， COVID-19 大流行是 mRNA 研究明确的分水岭，全球论文发表量在 2020 年后呈指数增长。国家竞争力呈现三级梯队：美国与德国在论文总量与影响力（学科规范化的引文影响力， CNCI 分别高达 4.91 和 3.82 ）上均领先全球；中国论文发表总量高居第二，展现了巨大研发活力，但影响力指标（ CNCI 为 1.66 ）仍有提升空间，可能反映了再影响力层面仍有提升空间。 1.3 mRNA 技术的平台化优势 1 ） mRNA 疫苗 平台技术 的颠覆性优势 表 1 ： mRNA 疫苗与传统疫苗平台特性比较 ”  特性 mRNA疫苗 传统灭活/减毒疫苗 重组蛋白/病毒载体疫苗 研发速度 极快（数周） 慢（数年） 中（数月到数年） 生产工艺 标准化、无细胞体系 复杂，需培养活病毒 较复杂，需蛋白表达纯化或病毒培养 免疫应答 全面（强体液+强细胞免疫） 通常细胞免疫较弱 依赖类型，病毒载体可诱导细胞免疫 安全性 高（不进入细胞核，无整合风险） 减毒株有毒力回复风险 病毒载体可能存在预存免疫或罕见不良反应 应对变异 极灵活，仅需更换编码序列 不灵活，需重新培养毒株 较灵活，但需重新设计表达系统 生产规模 易于快速扩大 扩大生产受制于病毒培养能力 扩大生产有一定复杂性 2 ） mRNA 疫苗的平台优势的意义 一旦建立成熟的生产流程，同一套设施和工艺可用于生产针对不同疾病的mRNA疫苗，只需更换抗原编码序列，真正实现了“一个平台，多种疫苗”的愿景。 02 技术基石：mRNA分子的精密编程与工程化艺术 【本章TL;DR 】 一条高效、安全的治疗性mRNA并非天然分子，而是一条经过多重维度精密工程化改造的“精装指令”。 其设计目标是：最大化翻译效率、延长体内半衰期、最小化不必要的免疫原性。其技术核心在于：对5‘帽、UTRs、ORF、Poly(A)尾的逐一优化，以及最关键的核苷修饰（如假尿苷），后者是降低免疫原性、提升翻译效率的诺奖级基石。 2.1 核心结构元件与功能优化 图1 核心结构元件与功能优化 1) 5‘端帽子结构（5’ Cap） 功能： ①翻译起始的 “ 开关 ” ：与真核翻译起始因子 4E 结合，是启动核糖体组装的关键信号。②稳定性的 “ 保护帽 ” ：保护 mRNA 5‘ 端免受核酸外切酶的降解。 类型与选择： Cap0 、 Cap1 、 Cap2 ，其中 Cap1 结构（在 m7GpppN 后第一个核苷的 2‘-O 位甲基化）是哺乳动物细胞中最常见的形式，能有效避免被细胞质传感器（如 IFIT 蛋白）识别，降低先天免疫反应。临床首选 Cap1 。 加帽工艺： “ 一步法 ” （共转录加帽，如使用 CleanCap 技术）和 “ 二步法 ” （转录后酶促加帽）。 CleanCap 技术能将加帽效率提升至 94% 以上，是工业化生产的关键。 降解机制： 5‘ 帽的移除是 mRNA 降解的关键步骤。 DCP1/DCP2 脱帽酶复合物负责经典的 5‘→3‘ 降解途径，而 DCPS 酶则参与 3‘→5‘ 降解途径。 2) 5‘和3’非翻译区（UTRs） 功能 ：不编码蛋白，但作为 “ 控制台 ” ，精细调控 mRNA 的稳定性、翻译效率、亚细胞定位和翻译起始。 设计策略 ： · 5‘-UTR ：应避免上游开放阅读框（ uORFs ），防止错误翻译起始。通常引入优化的 Kozak 序列（ GCCRCCAUGG ）以确保准确起始。长度宜短小，并使用来自高表达基因（如人 α/β- 珠蛋白、热休克蛋白）的稳定 UTR 序列。 · 3‘-UTR ：可引入富含嘧啶的稳定元件，或使用已知能延长半衰期的序列（如人 β- 珠蛋白 3‘-UTR ）。其与 5‘ 帽的协同作用对维持 mRNA 稳定性和高效翻译至关重要。 优化效果 ：通过理性设计或高通量筛选获得的最优 UTR 组合，可使抗原蛋白表达量提升 5-10 倍甚至更高。 3) 开放阅读框（ORF）优化 密码子优化 在不改变氨基酸序列的前提下，将稀有密码子替换为宿主细胞（如人细胞） tRNA 池中丰度 高的同义偏好密码子 。哺乳动物细胞偏好第三位为 G 或 C 的密码子。优化后能显著提升翻译延伸速率和总蛋白产量。 AI驱动设计 传统密码子优化可能忽视 mRNA 二级结构。革命性的人工智能算法（如 LinearDesign ）能同时优化密码子使用和 mRNA 的二级结构稳定性，在数分钟内从海量序列可能性中找出表达最优解。有研究表明， AI 设计的 COVID-19 mRNA 序列，其中和抗体滴度可达传统设计方法的 20倍以上 。 GC含量 提高 ORF 的 GC 含量不仅能优化密码子，还能增强 mRNA 的化学稳定性和二级结构稳定性。 4) 3‘端多聚腺苷酸尾（Poly(A) Tail） 功能 ①协同稳定：与 5‘ 帽协同，保护 mRNA 3‘ 端免受降解，并共同促进翻译。②核质转运：作为 mRNA 出核的标志之一。 长度要求 研究表明，长度在 100-150个腺苷酸 的 Poly(A) 尾能实现最高水平的蛋白表达和稳定性。一旦长度被降解缩减至 10-12 个核苷酸，便会触发脱帽和 mRNA 的快速降解。 制备方法 可通过在 DNA 模板中编码 Poly(A) 序列进行 模板转录 ，获得长度均一的 Poly(A) 尾，有利于工业化质控；也可通过转录后 酶促加尾 。 2.2 诺贝尔奖核心：核苷修饰的革命 1) 机制 ：用 假尿苷（ψ） 或 N1-甲基假尿苷（m1ψ） 完全取代尿苷，使 mRNA 在结构上更类似于哺乳动物内源性 RNA ，从而逃逸多种模式识别受体的监测。 2) 效应 ： a) 大幅降低免疫原性 ：减少 TLR7/8 、 RIG-I 、 MDA5 、 PKR 、 OAS/RNase L 等通路被激活，避免有害的 I 型干扰素风暴和炎症反应。 b) 显著提高翻译效率 ：机制尚未完全阐明，可能与减轻 PKR 等翻译抑制通路的激活有关，使核糖体能更高效地 “ 阅读 ”mRNA 。 c) 增强稳定性 ：修饰后的 mRNA 对核酸酶的抵抗力可能增强。 3) 临床验证 ：未修饰 mRNA 疫苗（如 CureVac 的 CVnCoV ，效力约 47% ）与修饰 mRNA 疫苗（ BNT162b2 和 mRNA-1273 ，效力 >90% ）在临床试验中的显著效力差距，突出体现了核苷修饰对于实现高效保护的关键作用。 4) 其他修饰 ： 5- 甲基胞苷、 2- 硫尿苷等修饰也被证明有助于降低免疫原性。 2.3 下一代mRNA平台：超越线性思维 为克服传统线性 mRNA 表达时间短、需要高剂量的局限，新型 mRNA 平台正在兴起： 1) 自扩增mRNA（saRNA） a) 原理 ：源自甲病毒等，在编码抗原的 ORF 之外，还编码 病毒复制酶 。进入细胞后， saRNA 能以自身为模板进行 自我复制 ，产生大量子代 mRNA 。 b) 优势 ： 极低剂量 （可比传统 mRNA 低数百至上千倍）即可实现 长时间、高产量 的抗原表达，单次接种可能产生更强的免疫保护。例如，研究发现， 1.25 µg 的 SAM 疫苗在诱导对流感病毒的保护水平上，相当于 80 µg 普通非复制 mRNA 疫苗。 c) 挑战 ：序列更长、更复杂，潜在的免疫原性需要精细调控，生产工艺要求更高。 2) 环状RNA（circRNA） a) 原理 ：通过共价键形成闭合环状结构， 没有游离的5‘帽和3’Poly(A)尾 。 b) 优势 ： · 卓越稳定性 ：对核酸外切酶具有极强抵抗力。研究表明，其在小鼠体内的半衰期可达传统线性 mRNA 的 2.5 倍以上，为长效疫苗或治疗提供了可能。 · 低免疫原性 ：环状结构天然免疫原性低。 · 长效表达 ：可通过内部核糖体进入位点（ IRES ）驱动蛋白翻译，适合需要长效治疗的领域。 c) 挑战 ：大规模生产工艺、高效环化技术、翻译效率的优化仍在探索中。 03 递送革命：穿越生物屏障的智能纳米载体 【本章TL;DR 】 裸露的mRNA带负电，无法穿透细胞膜自行进入细胞，高效、安全的递送系统是mRNA疫苗成功的第二基石。 脂质纳米颗粒（LNP）是目前最成功的非病毒递送平台，其四组分（可离子化脂质、辅助磷脂、胆固醇、PEG脂质） 各司其职，通过“内体逃逸”机制释放mRNA。现阶段前沿研究致力于使LNP智能化，实现器官/细胞特异性靶向，并集成免疫调节功能。 3.1 LNP 的经典四组分系统及其功能 1 ） 脂质纳米颗粒（LNP）是目前临床最成功的非病毒递送平台。 其由如下四种核心组分构成。 表 2 经典 LNP 四组分及其功能 组分 典型代表 核心功能与作用机制 可离子化脂质 SM-102, ALC-0315, DLin-MC3-DMA 核心组分。在酸性缓冲液（pH~4）中质子化带正电，通过静电作用高效包裹带负电的mRNA；在生理pH（~7.4）下恢复中性，极大降低系统毒性，延长血液循环时间。其pKa值（通常6.0-6.9）是决定体内行为的关键：影响肝靶向性（pKa 6.2-6.5更优）和局部递送效率。 结构/辅助磷脂 DSPC, DOPE 稳定脂质双层，辅助膜融合。DSPC能稳定颗粒结构；DOPE具有促进膜融合的特性，有助于mRNA从内体中释放。不同磷脂还影响LNP的体内分布（如DOPE倾向于脾脏积累）。 胆固醇 天然胆固醇 “分子胶水”与功能调节剂。填充脂质分子间隙，增强LNP的稳定性和刚性。通过模拟低密度脂蛋白（LDL）成分，有助于介导细胞通过LDL受体摄取LNP。其衍生物（如β-谷甾醇）可改变LNP形态，提升递送效率。 PEG化脂质 DMG-PEG2000, ALC-0159 隐形与稳定外衣。锚定在LNP表面，通过空间位阻效应防止储存时聚集，减少注射后血清蛋白吸附和非特异性免疫细胞（如巨噬细胞）的快速清除，从而延长体内循环半衰期。 2 ） LNP 的作用机制（ “ 特洛伊木马 ” 策略）： 包裹与保护 在酸性条件下，可离子化脂质带正电，与 mRNA 结合并自组装成纳米颗粒，形成物理保护层。 细胞摄取 主要通过网格蛋白或小窝蛋白介导的 内吞作用 进入细胞，形成内体。 内体逃逸（关键步骤） ： 内体酸化（ pH 降低）使可离子化脂质再次质子化，诱发脂质相变或形成非双层结构， 破坏内体膜 ，将 mRNA 释放到细胞质中。 翻译与降解 释放的 mRNA 利用宿主细胞翻译机器合成抗原蛋白，随后被天然代谢途径降解。 3.2 从递送载体到集成平台：LNP的智能化升级 新一代LNP正从单纯的“运输工具”进化为集递送、靶向、免疫调节于一体的“智能化平台”。 1) 组分精细化与新型脂质发现 可离子化脂质库 通过组合化学与高通量筛选，已发现 cKK-E12 、 C12-200 、 3060i10 等一系列高效脂质。可电离磷脂（ iPhos ） 如 9A1P9 的出现，其递送效率远超传统磷脂（ DSPC 的 40 倍， DOPE 的 965 倍）， 并能实现器官选择性靶向。 胆固醇工程 ：用 β- 谷甾醇替代胆固醇，可使 LNP 从球形变为多面体形， 显著提高细胞摄取和内体逃逸效率。 将部分胆固醇替换为 7α-羟基胆固醇 ，可调节内体运输通路，将 T 细胞的 mRNA 转染效率提高 2倍 。 PEG替代策略 ：为应对 抗PEG抗体 引起的加速血液清除和潜在超敏反应，研究人员开发了 聚肌氨酸脂质 等新型隐形材料， 在保持稳定性的同时避免免疫原性问题。 2) 器官与细胞特异性靶向技术 静脉注射的 LNP 天然倾向在肝脏富集（ >70% ）。为实现 mRNA 在肝外组织的精准递送，尤其是将疫苗靶向免疫器官，发展出多种策略： SORT技术 在经典四组分 LNP 中添加带有永久正、负或可电离电荷的 第五种脂质分子 ，通过精确调控 LNP 的最终表面电荷，可实现将 mRNA 选择性递送至 肺、脾 等器官。 脂质结构工程 设计具有特定化学结构的可离子化脂质。例如，含 酰胺键 的脂质倾向于靶向肺；基于 咪唑 的脂质倾向于靶向脾脏和 T 细胞。 配体修饰（主动靶向） 在 LNP 表面通过化学偶联或后插入法，连接 抗体、抗体片段、肽段或小分子配体 。例如，用抗 CD4 抗体修饰可靶向 CD4+ T 细胞；用靶向 EGFR 的配体修饰可靶向实体瘤细胞。 3) 佐剂 - 递送一体化系统 LNP 不仅是递送载体，其本身也是 强效的固有免疫激活剂（内在佐剂） 。在此基础上，可将外源免疫刺激分子直接整合，实现协同增效。 a) 内在佐剂效应 ：空载 LNP 即可激活免疫细胞，诱导 IL-6 等细胞因子产生，促进生发中心 B 细胞和滤泡辅助性 T 细胞反应，增强疫苗效力。 b) 外源佐剂整合与理性设计 ：将 Toll 样受体激动剂等免疫刺激分子共包封于 LNP 中是常见策略。更具创新性的是 理性设计兼具免疫调节功能的脂质分子 。例如，研究将含有 PD-1 抑制肽段的新型脂肽 SQ18 掺入 LNP ，形成 LP-LNP 。该系统不仅高效递送 mRNA ，其 SQ18 组分还能在体内发挥免疫检查点抑制功能，主动促进树突状细胞成熟和抗原交叉呈递，在小鼠模型中显著提升抗肿瘤免疫效果。这代表了从 “ 简单混合 ” 到 “ 分子水平功能集成 ” 的下一代疫苗载体设计思路。 3.3 其他递送技术谱系 1 ）各类技术的特点对比 尽管 LNP 在临床上占据主流，但多元化的递送方案为不同应用场景（如局部给药、特定细胞靶向、成本控制）提供了重要的补充和未来潜力。 表 3 不同递送系统分类与概述 递送系统大类 代表技术 核心原理 主要优势 主要局限性 物理方法 电穿孔， 基因枪， 微针 通过物理能量（电、压力）或机械方式临时打开细胞膜或皮肤屏障。 转染效率高（电穿孔）， 无需复杂载体， 微针无痛。 可能损伤细胞/组织， 体内应用受限，   设备依赖。 脂质系统 LNP， 阳离子脂质体， 脂质多聚复合物 脂质分子通过静电和疏水作用包裹mRNA，形成纳米颗粒。 LNP：临床验证、高效、相对安全、可规模化。 LNP肝靶向为主， 稳定性挑战， 潜在炎症反应。 聚合物系统 聚乙烯亚胺， 聚β-氨基酯，   树枝状聚合物 带正电的聚合物凝聚mRNA，通过“质子海绵效应”等促进内体逃逸。 结构可调， 易于修饰， 某些聚合物可生物降解。 毒性可能较高， 体内行为复杂， 临床转化较少。 蛋白质/肽系统 鱼精蛋白复合物， 病毒样颗粒， 细胞穿透肽 利用蛋白质/肽的阳离子性或特殊结构结合并递送mRNA。 生物相容性好， 鱼精蛋白有佐剂效应，   VLP仿病毒入侵。 负载量有限， 可能引发免疫反应， 大规模生产挑战。 无机纳米颗粒 金纳米粒， 介孔二氧化硅， 磷酸钙 无机材料吸附或包封mRNA，利用其独特理化性质。 稳定性好， 易于表面功能化， 某些材料（如磷酸钙）有佐剂性。 生物降解性存疑， 长期安全性需评估， 递送效率通常较低。 2 ）新型递送系统案例 除了 LNP ，新型材料不断涌现。例如，基于核苷 ( 酸 ) 的脂材（如 DNCA ）通过与核酸的氢键作用自组装，联合阳离子脂材（ CLD ）可在小鼠模型中高效递送 COVID-19 mRNA ，诱导强烈的体液和细胞免疫，展示了作为新型可离子化脂质替代物的潜力。 3 ）递送系统的未来方向 开发更高效、更安全、更稳定且能实现精准靶向的新型递送系统，是突破当前 LNP 局限、拓展 mRNA 疗法疆域的关键。 3.4 给药途径比较 目前获批疫苗普遍采用肌肉注射，以平衡安全性、有效性与便利性。 1) 肌肉注射操作简便，是多数获批疫苗方式； 2) 皮下注射可直接靶向淋巴结树突状细胞； 3) 皮内注射可利用皮肤丰富免疫细胞； 4) 静脉注射虽能实现全身快速分布，且常报道可获得最高的总蛋白表达量，但系统性反应可能更强。 04 免疫解码：mRNA-LNP疫苗激活免疫系统的免疫机制 【本章TL;DR 】 mRNA-LNP疫苗卓越的免疫原性源于其协同激活双重先天免疫信号：mRNA作为“抗原指令”，LNP作为“危险信号”。这共同驱动了抗原提呈细胞成熟与生发中心反应，从而产生高质量抗体和记忆细胞。mRNA-LNP疫苗卓越的免疫原性源于其能协同激活两条强大的先天免疫信号通路，共同塑造高质量、持久的适应性免疫应答。 4.1 双重先天免疫信号的激活 1) 信号一：mRNA作为“病原相关分子模式”（PAMP） 识别受体 ：外源 mRNA 可被多种模式识别受体（ PRR ）在不同细胞区室识别： i. 内体中 ： TLR7/8 识别单链 RNA 。 ii. 细胞质中 ： RIG-I 和 MDA5 识别双链 RNA （ dsRNA ）结构； PKR 被 dsRNA 激活后磷酸化 eIF2α ，抑制翻译； 2‘-5’ 寡聚腺苷酸合成酶（ OAS ） /RNase L 通路被激活可降解 RNA 。 修饰的核心作用 ： 假尿苷等核苷修饰的核心价值在于精细调控此信号。它并非完全消除，而是抑制这些通路的过度激活，从而将细胞资源从强烈的抗病毒防御状态，转向高效的抗原蛋白生产。适度的 I 型干扰素和促炎细胞因子（如 IL-6 ， TNF-α ）产生，实际上有利于抗原提呈细胞（ APC ）的成熟、迁移和共刺激分子表达，起到 “ 自我佐剂 ” 作用。 2) 信号二：LNP作为“损伤相关分子模式”（DAMP） 固有免疫激活  LNP载体本身是强效的固有免疫激活剂 。 研究表明，注射 空载的LNP 即可在局部引发炎症细胞浸润，并快速诱导一系列趋化因子（ CXCL1, CXCL10 等）和细胞因子（ IL-6, IL-1β,      GM-CSF ）的产生。 潜在机制  LNP 可能通过激活 TLR4 、 NLRP3 炎症小体、 STING 等通路被免疫细胞感知。 关键细胞因子IL-6 LNP 诱导产生的 IL-6是滤泡辅助性T细胞早期分化和生发中心形成的必需因子 。动物实验证实， IL-6 缺陷小鼠或使用抗 IL-6 抗体阻断后， LNP-mRNA 疫苗诱导的 Tfh 和 GC B 细胞反应显著受损。 4.2 适应性免疫应答的精确塑造 两条先天信号共同创建了一个富含细胞因子和成熟APC的促免疫微环境，进而精确驱动适应性免疫，最终形成免疫记忆。 1) 抗原加工与提呈 ： mRNA 在 APC （主要是树突状细胞）胞质中翻译的抗原蛋白，被蛋白酶体降解为肽段，通过 MHC I 类途径提呈给 CD8+ T 细胞，诱导 细胞毒性T淋巴细胞（CTL） 反应。同时，部分抗原可通过自噬或交叉提呈等途径进入 MHC II 类途径，激活 CD4+ 辅助性T细胞 。 2) 生发中心反应与抗体成熟 ：活化的 CD4+ T 细胞在 LNP/ 细胞因子（特别是 IL-6 ）驱动下，分化为 滤泡辅助性T细胞 ，迁移至淋巴滤泡，帮助 B 细胞活化、增殖，并在生发中心内发生抗体类别转换、亲和力成熟，最终产生 长效、高亲和力的中和抗体 以及 记忆B细胞 。 3) 免疫记忆形成 ：上述过程最终产生抗原特异性的 记忆性CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和记忆B细胞 ，为机体提供长期免疫保护。 这种“抗原特异信号”（mRNA编码的抗原）与“危险佐剂信号”（mRNA修饰残留的免疫刺激+LNP的强效激活）在时空上的紧密耦合，是mRNA-LNP疫苗能够诱导平衡、强大且持久免疫保护的分子基础。 图2 mRNA-LNP疫苗免疫机制概要 05 mRNA 技术应用全景：从人类健康到动物疫病 【本章TL;DR 】 mRNA平台的应用正快速扩张。在传染病预防领域，其核心价值是“快速响应”，未来方向是广谱疫苗。在肿瘤治疗领域，核心是“个体化新抗原疫苗”，其成功依赖于与免疫检查点抑制剂的联合。此外，在蛋白替代疗法和兽医传染病防控方面也展现出巨大潜力，后者虽处早期，但针对口蹄疫、流感等疫病的研究已显成效。 5.1 传染病预防：快速响应与广谱保护 1) 成功典范——COVID-19 ：全球首次大规模验证了 mRNA 平台的 极限速度 （从序列到临床仅数月）和 卓越效力 （ >90% ）。多款疫苗（ BNT162b2 ， mRNA-1273 ， 国产 SYS6006 等）上市，其中 SYS6006 的独特优势在于可在 2-8°C 稳定至少 6 个月。 2) 未来挑战与突破 ： 流感 研发多价或 “ 通用流感疫苗 ” ，编码多个保守抗原，以应对病毒快速变异。 Moderna 的 mRNA-1010 （季节性四价）和 “ 泛流感 ” 疫苗已进入临床。 呼吸道合胞病毒（RSV）  Moderna 的 mRNA-1345 于 2024 年获 FDA 批准，成为首款 RSV mRNA 疫苗。 HIV等复杂病原体 利用 mRNA 平台进行 “ 种系靶向 ” 顺序免疫，引导免疫系统产生广谱中和抗体，代表疫苗设计的最高复杂度。 其他 针对巨细胞病毒、狂犬病、寨卡病毒、疟疾等的 mRNA 疫苗均在积极研发中。 5.2 肿瘤免疫治疗：个性化医疗解决方案 这是mRNA技术最具颠覆性的领域，其核心是利用患者自身的肿瘤突变作为靶点，实现“量体裁衣”。鉴于肿瘤免疫抑制微环境的复杂性，mRNA疫苗与免疫检查点抑制剂等疗法的“联合治疗”已成为标准甚至必要的临床策略，而非简单的增效选择。 1) 抗原策略 mRNA 癌症疫苗的核心是利用肿瘤抗原激活特异性免疫。根据抗原来源，策略可分为四类，精准度与个体化程度递增： 编码病毒抗原的疫苗： 针对由病毒直接引发的癌症，如 HPV 相关宫颈癌（疫苗如 BNT113 ）、 EBV 相关鼻咽癌等。 编码肿瘤相关抗原的疫苗： 靶向在肿瘤中过表达但在某些正常组织也存在的自身抗原（如 NY-ESO-1, MAGE-A3 ）。代表产品 BNT111 在黑色素瘤患者中显示出良好的免疫原性，但因可能引发免疫耐受，常需与免疫检查点抑制剂联用。 编码肿瘤特异性新抗原的疫苗： 针对肿瘤细胞独有的基因突变产生的抗原，是真正“个体化”治疗的体现。例如，针对 KRAS G12D 等突变的 mRNA-5671 ，以及明星产品 mRNA-4157 （ V940 ）。后者在联合帕博利珠单抗用于黑色素瘤术后辅助治疗的临床试验中取得突破性成果，已于 2023 年获 FDA 批准，确立了“术后 mRNA 新抗原疫苗 +PD-1 抑制剂”防复发的新范式 编码免疫调节因子的疫苗： 不直接编码抗原，而是通过表达细胞因子（如 IL-12 ， IL-23 ）或共刺激分子（如 OX40L ）来重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫。例如， mRNA-2752 （编码 OX40L/IL-23/IL-36 γ）正用于实体瘤或淋巴瘤的临床试验。 2) 临床突破性进展： mRNA-4157（V940）    + 帕博利珠单抗 用于高危（ III/IV 期）黑色素瘤术后辅助治疗。 IIb 期数据显示，联合疗法将复发或死亡风险降低 49% ，远处转移或死亡风险降低 62% ，已于 2023 年获 FDA 批准。这确立了 “ 术后 mRNA 疫苗 +PD-1 抑制剂 ” 联合防复发的全新治疗范式。 BNT122 + 阿特珠单抗+化疗 用于胰腺导管腺癌术后辅助治疗。最新数据显示，疫苗诱导的免疫反应可持续长达 3年 ，且与新抗原特异性 T 细胞反应和复发风险降低相关。 广泛探索 针对非小细胞肺癌、结直肠癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤等实体瘤的 mRNA 疫苗临床试验广泛开展，多数采用联合治疗方案。 3) 联合治疗范式： 为克服肿瘤免疫抑制微环境， “mRNA 疫苗 + 免疫检查点抑制剂（ PD-1/PD-L1 抗体） ” 已成为标准策略，并可联用化疗、放疗、细胞疗法等，形成协同抗肿瘤免疫。 5.3 mRNA 蛋白替代疗法与遗传病治疗 mRNA 可作为 “ 临时基因 ” ，指导细胞生产其自身缺失或功能缺陷的蛋白质。 1) 原理 ：将编码功能性蛋白的 mRNA 递送至靶器官（如肝脏），实现体内瞬时蛋白生产。 2) 应用 ：治疗甲基丙二酸血症（ mRNA-3927 ）、囊性纤维化（ VX-522 ）、心脑血管疾病、代谢性疾病等。此外，也可用于体内生产治疗性抗体或细胞因子。 5.4 应用扩展：兽医传染病防控—一个潜力巨大的前沿领域 mRNA 平台快速、灵活的优势，在应对重大动物疫病及人兽共患病方面展现出巨大战略潜力。尽管目前兽用 mRNA 疫苗研发整体尚处早期，但已在多个关键病原上取得鼓舞人心的进展： 1) 优势 ：快速响应、能激发全面免疫、易于构建多价疫苗。 2) 研发现状 口蹄疫（FMD）mRNA疫苗： 基于 O 型口蹄疫病毒结构蛋白 VP1 的 mRNA 疫苗，在小鼠模型中可同时诱导体液免疫和细胞免疫，为开发新一代稳定、高效的 FMD 疫苗提供了新思路 狂犬病mRNA疫苗： 非复制型 mRNA 疫苗 CV7201 编码狂犬病毒糖蛋白，在小鼠和家猪的试验中，所有剂量组均成功诱导出中和抗体，证明了其有效性。自扩增型 mRNA 疫苗也已在临床前探索中。 高致病性禽流感（HPAI）多价mRNA疫苗： 研发可同时编码 20 种甲型和乙型流感病毒亚型血凝素抗原的多价 mRNA-LNP 疫苗，展示了利用 mRNA 平台应对病毒快速变异、实现广谱预防的可行性。 其他人兽共患病： 在弓形虫病防治中， LNP 包裹的自扩增 mRNA 疫苗可诱导小鼠产生持久保护（攻击后 6 个月内无临床症状）。针对猴痘病毒，已有研究机构成功研发了候选 mRNA 疫苗（如 VGPox 系列），并在小鼠模型中验证了其诱导中和抗体与有效免疫保护的能力。 3) 挑战与前景 兽用领域对疫苗成本极为敏感， 且需适应大规模免疫的给药方式（如口服、气雾）。当前研究相对人类传染病领域仍较缺乏，但 mRNA 疫苗在应对非洲猪瘟等突发烈性动物传染病方面的潜力已获公认。 06 mRNA疫苗的生产工艺与质量控制体系 【本章TL;DR 】 mRNA疫苗的产业化依赖于一套标准化、可放大的生产体系，涵盖质粒制备、IVT转录、LNP包封、制剂灌装五大环节。微流控混合和dsRNA杂质去除是关键工艺点。质量控制的全球监管框架已初步建立，需重点关注mRNA完整性、LNP理化特性及无菌保障。 6.1 生产工艺全流程与关键工艺 1 ） mRNA 疫苗生产关键关节 表4 mRNA疫苗生产流程描述 生产环节 核心步骤与描述 关键工艺与设备 1. 质粒DNA模板制备 工程菌发酵培养 → 菌体裂解 → 质粒纯化 → 线性化酶切（产生IVT模板）。 发酵罐、层析色谱系统、超滤系统。 2. mRNA体外转录与纯化 IVT反应（以线性化质粒为模板，在无细胞体系中合成mRNA，可共转录加帽） → DNA酶消化去除模板 → 色谱纯化去除杂质（酶、核苷酸、关键杂质dsRNA）。 生物反应器、层析系统。dsRNA去除是关键纯化目标。 3. LNP包封（最核心工序） 微流控混合技术：将溶解于酸性缓冲液的mRNA水相，与溶解于乙醇的脂质有机相，以精确比例和流速混合，自组装形成mRNA-LNP。随后透析/超滤除去乙醇、置换缓冲液。 微流控混合设备（芯片或射流混合器）。控制参数：流速比、总流速、温度、浓度。 4. 制剂中间体与成品配制 向mRNA-LNP中间体中加入缓冲液、冷冻保护剂（如蔗糖）、稳定剂等，配制为半成品。 混合罐、超滤/渗滤系统。 5. 无菌灌装与包装 半成品经除菌过滤后，在无菌环境下进行灌装（可能包括冻干步骤以提升稳定性） → 加塞、压盖、包装。 无菌灌装线、冻干机。 2 ）关键工艺点： 质粒线性化效率 需完全线性化以确保转录出正确长度的 mRNA 。 IVT原料质量控制  T7 RNA 聚合酶、核苷酸、帽类似物等原料的纯度至关重要。 dsRNA杂质的去除  IVT 副产物 dsRNA 是强效的先天免疫激活剂，会抑制抗原翻译并增加不良反应，必须通过 高效纯化工艺 将其控制在极低水平。 微流控包封的均一性 确保不同生产批次间 LNP 的 粒径、多分散系数（PDI）、包封率 高度均一，是保证疫苗效力和安全性的核心。 无菌与容器密封性 全程无菌操作，并对最终容器进行密封性验证。 6.2 全球监管框架与质量控制标准 随着 mRNA 疫苗上市，全球监管机构已建立起初步的指导框架。 表 5 mRNA 疫苗质量控制相关指南 监管机构/组织 核心指南文件 主要特点与关注点 中国NMPA 《新型冠状病毒预防用mRNA疫苗药学研究技术指导原则（试行）》（2020） 中国首个mRNA疫苗专门指南，明确了应急状态下研发的药学要求。提出了“制剂中间产物”质控概念。 WHO 《传染性疾病预防用mRNA疫苗质量、安全性和有效性评价的监管考虑》（TRS 1039附录3， 2022） 首部全球性mRNA疫苗法规指南，为各国监管提供重要参考。 美国FDA 针对COVID-19 mRNA疫苗的问答文件及指南 基于首批上市产品的审评经验，提出了详细要求。 美国药典（USP） 《mRNA疫苗质量分析方法》草案（第1、2版） 提供了具体的检测方法细节和操作规范，致力于建立全球统一的分析标准。 国际GMP PIC/S 附录1（无菌药品）、附录2B（生物制品） mRNA疫苗生产需符合国际药品生产质量管理规范（GMP）的相关要求。 6.3 全链条质量控制要点（基于多指南文件） 1 ）关键质控项目：贯穿从起始物料到成品的全过程 表6：mRNA疫苗关键质控项目梳理 检测阶段 核心质控属性 关键检测项目举例 常用检测方法 质粒DNA模板 鉴别、纯度、安全性 序列确认、超螺旋含量、宿主DNA/蛋白残留、内毒素、无菌。 测序（NGS）、HPLC/CE、qPCR、ELISA、LAL。 mRNA原液 鉴别、含量、完整性、纯度、效力 序列确认、浓度、完整性、5‘加帽率、3‘ Poly(A)尾长度、dsRNA残留、DNA模板残留、游离核苷酸、蛋白表达效力。 测序、qPCR/UV、CE/CGE、RP-LC-MS/MS（加帽率）、IP-RP-HPLC（Poly(A)尾）、ELISA/HTRF（dsRNA）、细胞效价分析。 制剂中间体(mRNA-LNP) 物理特性、包封效率 粒径 & PDI、Zeta电位、mRNA包封率、外观、pH。 动态光散射（DLS）、RIBOGreen等荧光法（包封率）。 mRNA疫苗成品 鉴别、含量、物理特性、纯度、效力、安全性 mRNA序列确认、脂质鉴别、浓度与包封率、粒径 & PDI、可见异物、脂质氧化产物、体内/外效价、无菌、内毒素、容器密封性。 测序、RP-HPLC-CAD（脂质）、荧光法（浓度）、DLS、SEC-HPLC（聚集）、细胞/动物效价、培养法/快速微生物检测。 2 ）特殊挑战： 标准品与参比品 目前尚缺乏全球统一的 mRNA 疫苗标准品，各企业自建标准，给质量对比和监管带来挑战。 分析方法的标准化 如 dsRNA 检测、加帽率分析等方法学需进一步统一和验证。 实时放行检测 由于 mRNA 产品稳定性挑战，开发快速、可靠的实时放行检验方法尤为重要。 07 当前挑战与未来战略方向 【本章TL;DR 】 mRNA技术迈向更广泛应用面临的核心挑战已从科学原理转向工程实现，主要包括：稳定性（冷链依赖）、靶向递送精度、免疫反应精细调控、免疫持久性以及个性化生产的成本与速度。未来突破将依赖于AI与自动化的深度融合、新型平台技术（如环状RNA）的临床转化，以及构建柔性生产体系和全球健康基础设施。 7.1 核心科学与技术挑战 1) 稳定性与苛刻的冷链依赖 现状 ：现有 LNP-mRNA 疫苗多需在 -20°C至-70°C 下储运（如 BNT162b2 在 2-8°C 仅稳定 5 天），严重制约了全球，特别是资源匮乏地区的公平可及性。 突破方向 ： · 制剂优化 ：开发 冻干制剂 是最有前景的路径，相关研究和技术（如优化冻干保护剂）正在推进。国产疫苗 SYS6006 已在 2-8°C 实现长期稳定，验证了可行性。 · LNP与mRNA结构优化 ：筛选更稳定的脂质配方，开发高稳定性的 mRNA 平台（如 环状RNA ）。 2) 靶向递送精度不足 现状 ：静脉给药的 LNP 主要富集于肝脏，将 mRNA 高效、特异递送至其他靶器官（肺、心、脑、实体瘤）或特定免疫细胞仍面临巨大挑战。 突破方向 ：深化 SORT技术、新型靶向脂质设计、细胞特异性配体修饰 等策略，并加强其转化研究，这些正是当前递送系统研究的 创新前沿 。 3) 免疫平衡的精细调控 挑战 ：如何在 足够强的佐剂效应 （驱动有效免疫）和 过度的先天免疫激活 （抑制翻译、增加发热等不良反应）之间找到最佳平衡点，是核心科学问题。个体差异（如老年人免疫衰老）也会影响反应强度。 突破方向 ：通过 AI 建模，理性设计 mRNA 序列（修饰度、 UTR ）和 LNP 配方，实现免疫反应的 可预测、可编程 。 4) 免疫记忆形成挑战 免疫记忆会随时间衰减，且受年龄、递送系统等因素影响，实现持久保护是当前核心挑战。 挑战： 免疫记忆衰减与再激活难题： mRNA 疫苗诱导的免疫保护并非一劳永逸。记忆 B 细胞和 T 细胞的反应可能在数月内减弱，即“免疫记忆衰减”。通过加强免疫（再接种）可重新激活记忆细胞，但此策略存在周期长、可能伴随不良反应及成本较高等问题。 影响记忆的关键因素： · 宿主内在状态：年龄增长、代谢性疾病、肠道微生物群失衡及神经退行性疾病等因素可导致“免疫衰老”，削弱免疫细胞功能，降低疫苗应答能力和记忆再激活效率。 · 递送系统的影响：递送系统不仅决定初始免疫的强度，也影响记忆形成。例如，某些病毒载体可能引发针对载体本身的免疫记忆，干扰后续加强接种效果；而细胞特异性递送策略若不当，也可能影响特定记忆 T 细胞的活性。 · 疫苗设计本身： mRNA 的修饰程度、剂量、接种途径等均对记忆形成的质量有直接影响。 突破方向： 未来的 mRNA 疫苗研发不仅追求强大的初始免疫，更需致力于通过优化疫苗设计、递送系统和接种策略，实现更持久、更稳定且可高效再激活的免疫记忆。 5) 生产成本与个性化制备 挑战 ：个体化新抗原疫苗需要 “ 测序 - 设计 - 生产 - 回输 ” 的快速闭环（目标 <6 周），对生产工艺的灵活性、速度和成本控制提出极高要求。 突破方向 ：建立 模块化、自动化的柔性生产平台 ；优化工艺降低原材料成本；利用 AI 加速新抗原预测和疫苗设计，这正是 文献计量分析指出的创新前沿方向 。 7.2 产业化与监管挑战 1) 大规模生产的质控与均一性 ：确保微流控包封等关键步骤在大规模生产中的批间一致性。 2) 全球监管标准的协调 ：推动关键质量属性（ CQA ）和分析方法的国际协调，建立通用标准品。 3) 长期安全性的监测 ：继续积累大规模人群接种后的长期安全性数据，尤其关注罕见不良反应。 7.3 mRNA 技术的未来战略方向 1) 技术平台持续升级 ： 推进新型平台临床转化 加速自扩增 mRNA 、环状 RNA 的临床验证，开辟新治疗窗口。 AI与自动化深度融合 利用人工智能进行抗原预测、序列设计、 LNP 配方优化，并结合自动化机器人平台进行高通量合成与筛选，彻底改变研发范式。 2) 适应症持续扩张 ： 从预防性疫苗，向 治疗性疫苗 （慢性感染、自身免疫病、过敏脱敏）、 体内编程疗法 （体内生成 CAR-T 细胞、体内基因编辑）等领域进军。 3) 构建全球健康基础设施 ： 通过开发室温稳定制剂、建立分布式快速生产网络，将 mRNA 技术打造为全球应对流行病和癌症负担的 核心公共卫生基础设施 。 4) 践行“一体化健康”理念 ： 推动人用技术向兽用领域转化，加强在人兽共患病防控中的协同研发，保障人类和动物共同健康。 08 关于mRNA疫苗及技术的总结：迈向可编程的医学 以 mRNA 疫苗的成功为起点， mRNA 技术作为一种可编程、平台化生物医学工具，正在引领一场从治疗疾病到编程生命功能的深刻变革。 从破解核苷化学密码到构建智能纳米载体，从阻击全球瘟疫到攻击个体肿瘤， mRNA 技术已清晰地勾勒出一条从深邃科学发现到宏大产业变革的完整路径。其核心力量源于将生命的通用语言（核酸序列）直接转化为治疗工具（功能蛋白），并通过递送系统控制其表达。 随着对 mRNA语言 的书写能力（ AI 设计）、 纳米载体 的工程精度（靶向递送、佐剂一体化）和 免疫程序 的调控水平（平衡免疫）达到新的高度，以数字化、模块化的方式应对复杂的健康挑战成为可能。 mRNA 平台有望与基因编辑、细胞治疗、合成生物学等前沿技术深度融合，共同推动医学从 “ 对症治疗 ” 向 “ 根源治愈 ” 、从 “ 标准化用药 ” 向 “ 个性化编程 ” 的深刻转型。 mRNA技术正在引领我们，走向一个更加精准、灵活、高效的可编程医学与健康新时代 。这场始于疫苗的革命，终将惠及人类乃至整个生命健康的方方面面。 09 参考文献 [1] 厉宇婷， 孙裕龙， 赵海春， 等 . mRNA 疫苗技术在传染病中的应用：进展与挑战 [J]. 中国生物工程杂志， 2024, 44(6): 90-103. [2] 孙林梅， 李永洁， 王德超， 等 . mRNA 疫苗科学研究态势与前沿热点分析 [J]. 科学观察， 2025, 20(2): XX-XX. [3] 樊渝川， 殷磊， 李钰， 等 . mRNA 疫苗与脂质纳米颗粒递送载体的研究进展 [J]. 科学通报， 2024, 69: 4813-4823. [4] 胡亚萍， 于正洪 . mRNA 疫苗预防病毒性传染病的研究现状 [J]. 生物技术进展， 2024, 14(4): 566-575. [5] 曹雅晨， 王汀 . 基于脂质体疫苗佐剂 - 递送系统的 mRNA 疫苗研究进展 [J]. 中国药剂学杂志（网络版）， 2025, 23(4): 219-227. [6] 和渊， 王一苇， 鲁冰， 等 . 关于 mRNA 疫苗研发的解读 [J]. 生物学通报， 2024, 59(10): 88-91. [7] 辛美仪， 林玉红， 赵凯 . 肿瘤 mRNA 疫苗及其递送载体在抗肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J]. 中国癌症杂志， 2024, 34(5): 509-518. [8] 曹静文， 迟宇， 李郭成， 等 . 以新型脂肽为佐剂的 LP-LNP 构建及其对 mRNA 疫苗的增效作用 [J]. 陆军军医大学学报， 2024, 46(17): 1925-1932. [9] 李灿， 刘爽， 张雪 . mRNA 疫苗在癌症和传染性疾病方面的研究现状 [J]. 中国临床药理学杂志， 2024, 40(11): 1665-1669. [10] 何甜迪， 田波， 高向东 . mRNA 疫苗递送技术研究进展 [J]. 药物生物技术， 2024, 31(3): 313-318. [11] 李紫薇， 张磊， 陈峰， 等 . mRNA 疫苗递送系统研究进展 [J]. 中国畜牧兽医， 2024, 51(11): 4932-4942. [12] 魏延钊， 巩小惠， 范长一， 等 . mRNA 疫苗与免疫记忆：机制、挑战与前景 [J]. 中国校医， 2025, 39(1): 77-80. [13] 杨登虎， 黄媛媛， 林邱雄， 等 . 人和动物重要传染病 mRNA 疫苗研究进展 [J]. 动物医学进展， 2024, 45(11): 94-99. [14] 于晶， 杨振军 . mRNA 疫苗在癌症免疫治疗中的应用 [J]. 中国药科大学学报， 2025, 56(4): 444-452.

一、mRNA 疫苗+肿瘤免疫疗法，催生新治疗形式 1.1 mRNA 疫苗：崭露头角的全新机制疫苗 RNA 药物，通过调节核酸，实现对其翻译生成的蛋白质数量与功能的调控，进而改变 病理进程，达到治疗或预防疾病的目的。在遗传学中心法则里，RNA 起着承上启下的关键作 用。从理论层面来看，对 RNA 进行调控一方面或可规避基因组改变带来的风险，另一方面也 能改善蛋白调节中常见的成药性欠佳及耐药等问题。由此可见，RNA 是一类颇为理想的药物 作用靶点。RNA 包含 mRNA（信使核糖核酸）、tRNA（转运核糖核酸）、siRNA（小干扰核糖核 酸）、miRNA（微小核糖核酸）等不同分类，其中基于 mRNA 的疗法因在新冠疫情期间被制作 成预防性疫苗而被大众熟知。 mRNA在基因表达过程中扮演承上启下的角色。DNA所携带的遗传信息经转录形成mRNA， mRNA 随后作为模板，指导核糖体进行蛋白质的合成，像是传递遗传信息的“信使”，将细胞 核内 DNA 的指令传达至细胞质中的蛋白质制造工厂。以 mRNA 作为药物可以指导细胞合成预 先设定的功能性蛋白质或抗原，从而使得“好”蛋白的表达量增加，或者引起特异性的免疫 反应。目前，mRNA 疗法以疫苗为主，已在传染性疾病、肿瘤治疗和罕见病等领域展现治疗潜 力。 RNA 药物潜力无限，不同的 RNA 根据自身性质和作用机制不同，可用于不同类型适应 症的治疗。例如另一类讨论较多的核酸药物 siRNA，由 GalNAc 或其他载体进行递送，通过 dsRNA 的互补配对特异性地诱导 mRNA 降解，从而实现“坏”蛋白表达量的下调。2023 年 8 月，诺华旗下的乐可为®（英克司兰钠注射液）获中国国家药品监督管理局批准，作为饮食 的辅助疗法用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常 患者的治疗。英克司兰仅需每半年给药一次，具备显著的依从性优势。我们判断，未来 siRNA 药物仍将凭借其长效化的特点用于慢性代谢疾病的开发。 疫苗是一种生物制剂，通过刺激人体免疫系统产生特异性抗体或激活免疫细胞，从而 预防特定病原体引起的疾病。传统疫苗从灭活疫苗开始，经历了减毒活疫苗、亚单位疫苗、 病毒载体疫苗和类毒素疫苗等不同技术路线的迭代，但均存在效力或毒性方面的问题，如灭 活疫苗效力较低依赖佐剂、减毒活疫苗毒性强烈但会带来较强副反应，病毒载体疫苗存在整 合到宿主基因组的潜在风险等。 mRNA 疫苗作为一种新型疫苗技术，克服了传统疫苗的多项局限，在安全性、免疫原性 和研发效率上具备综合优势。也正是由于这些优势，使 mRNA 疫苗在应对新发传染病和大规 模疫情时，展现出巨大的应用潜力，奠定了 mRNA 疫苗作为未来疫苗领域的主流技术之一的 地位。虽然初代 mRNA 疫苗的存储和运输需要超低温条件，但随着 LNP 配方和 mRNA 结构的 迭代革新，未来的 mRNA 制剂有望实现低温甚至常温条件下的稳定性，进一步便利 mRNA 疫苗 的推广应用。 mRNA 疫苗本质是将修饰的单链 mRNA 组装到载体中，当前常用脂质纳米颗粒（LNP） 作为载体，形成纳米颗粒复合物。LNP 主要由可离子化脂质、DSPC、胆固醇和 PEG-脂质组 成，这些成分共同构建了一个稳定的载体系统，可以有效保护 mRNA 分子免于降解，并提高 细胞转染效率。纳米颗粒通过肌肉或者静脉注射到人体后，疫苗可被抗原呈递细胞（APCs） 摄取。细胞内的翻译机制将 mRNA 转译成相应蛋白质片段，进而激活人体免疫系统。 从免疫反应角度看，mRNA 疫苗可同时激活体液免疫和细胞免疫（MHCⅠ&Ⅱ通路）。体 液免疫中，B 细胞识别抗原后产生大量特异性抗体，形成免疫记忆；细胞免疫方面，抗原呈 递细胞激活 CD4+ T 细胞辅助激活 B 细胞和 CD8+ T 细胞，CD8+ T 细胞进一步分化为细 胞毒性 T 细胞，精准识别并杀伤表达相应抗原的肿瘤组织。作为一种肿瘤免疫疗法，免疫 记忆效应理论上可以长期存在，当再次接触相同抗原时，免疫系统可快速响应，消灭相应肿 瘤细胞，因此 mRNA 疗法从机制上适合被用作肿瘤复发转移的预防。 mRNA 疫苗的产业化进程呈现出独特的路径，其在肿瘤疫苗领域的研发虽起步较早， 但预防性 mRNA 疫苗凭借新冠大流行带来的机遇实现了后发先至，推动了整个 mRNA 疫苗 技术的快速发展。 从 mRNA 疫苗的发展历史来看，1961 年 mRNA 被发现后，1971 年，mRNA 作为药物的概 念被正式提出。此后，1995 年首次使用编码癌症抗原的 mRNA 进行接种，开启了 mRNA 在肿 瘤治疗中的实验探索。2009 年，mRNA 首次直接注射用于人类癌症治疗，2012 年新抗原 mRNA 癌症疫苗的首次临床试验进一步推动了肿瘤疫苗的发展。然而，这一阶段的研究和应用主要 集中在肿瘤治疗领域，产业化进程相对缓慢。 转折点出现在 2020 年，随着新冠疫情的全球爆发，mRNA 疫苗技术在预防性疫苗领域 迎来了重大突破。Moderna 和 BioNTech/辉瑞的 mRNA 疫苗相继获准用于 COVID-19 防控，这 不仅标志着 mRNA 疫苗在预防性领域的成功应用，也极大地加速了 mRNA 疫苗的产业化进程。 2023 年，诺贝尔奖授予 mRNA 新冠疫苗研发先驱，充分彰显了 mRNA 疫苗技术的重要价值和 影响力。 1.2 新冠大流行推动 mRNA 疫苗技术加速发展 mRNA 疫苗在新冠大流行中实现了加速发展，并提前完成了产业化验证。2020 年 12 月， Moderna 与 BioNTech 的 mRNA 疫苗接连获批紧急使用授权（EUA）。尽管技术路径不同导致接 种剂量和储存条件有所差异，但两者都选择了 LNP 作为递送载体，并以新冠病毒的刺突糖蛋白作为编码抗原。 以销售数据来看，2021 年到 2024 年，Pfizer/BioNTech 的 mRNA 疫苗累计销售 911 亿美 金，Moderna 的 mRNA 疫苗累计销售 459 亿美金，均成为现象级的重磅产品。如以均价 20 美元/ 剂计算，两款 mRNA 新冠疫苗在四年内共销售接近 70 亿剂。巨大的销量背后是产业界在短时间内 建成了 mRNA 疫苗的大批量生产能力并克服了冷链储存运输能力的挑战，不仅验证了 mRNA 疫苗 技术的可行性，更展现了其在应对全球公共卫生危机中的巨大潜力。两款疫苗的成功为 mRNA 技 术在其他疾病领域的应用铺平了道路，预示着 mRNA 疫苗将在未来医疗健康领域扮演更加重要的 角色。 Moderna 和 BioNTech 在销售模式上各有侧重，前者采用自主销售，后者选择合作销售。但 无论采用何种模式，即使 mRNA 疫苗被大量以政府协议价低价采购，在产品放量期间两家公司仍 维持了较高利润率，印证了 mRNA 疫苗整体成本的可控。我们以 2021 年第一季度 Moderna 的 Spikevax 相关数据进行生产成本的测算。该季度销售收入 17.33 亿美元，发货量 103 百万支， 单季度毛利率 88.86%，可以算出单剂均价 16.83 美元，而单剂成本仅 1.87 美元。 较低的生产成本使 mRNA 疫苗在定价上更具灵活性，对患者来说具备很高的可及性，增加 了未来成药的渗透率预期。同时，这也为 mRNA 疫苗在其他疾病领域的拓展应用提供了成本基 础，有助于推动该技术在肿瘤治疗等领域的进一步探索。 开发速度方面，Moderna 和 Pfizer/BioNTech 的 mRNA 疫苗均在疫情爆发后的短短一年 内完成了从设计到获批使用的全过程，Moderna 更是在新冠病毒基因序列公布后的仅一天内完 成了疫苗序列设计，并在两个月内进行了首例人体注射。这种高效响应极致体现了 mRNA 作为一 种平台型疗法，设计之灵活与工艺开发之成熟。 由于此前并未有大量 mRNA 疗法以及 LNP 在人体内的安全性数据，因此业界对 mRNA 疫苗的 安全性仍有质疑。而在数十亿剂接种汇总的真实世界数据显示，两款 mRNA 疫苗的不良反应总体 可控，常见的不良反应主要包括注射部位疼痛、疲劳、头痛等，而上市后主要监测到为心肌炎、 心包炎、免疫和神经相关不良反应。这些反应的发生率较低，且均可通过及时的医疗干预进行有 效处理，并不会成为 mRNA 疫苗，特别是用于治疗的 mRNA 肿瘤疫苗未来推广时的障碍。 1.3 IO 疗法空间广阔，肿瘤疫苗有望成为后起之秀 肿瘤一直是全球范围内导致死亡的最主要原因之一，临床对有效治疗手段的需求远未得到 满足。据 Frost&Sullivan 数据显示，全球癌症药物市场在 2018 年到 2023 年间，从 1,281 亿美 元增长至 2,289 亿美元，年复合增长率达到 12.3%。预计从 2023 年到 2028 年，该市场将以 9.5% 的年复合增长率继续扩大；2028 年至 2032 年，增长率将稳定在 7.8%，最终在 2032 年达到 4,868 亿美元。这表明肿瘤药物市场不仅规模庞大，且增长趋势稳定。 尽管在部分癌种治疗上取得了突破性的进展，但仍有很多恶性肿瘤五年生存率在极低水平， 临床需求远远未得到满足。这一现象反映出不同肿瘤类型在治疗难度和预后方面的差异，也凸显 出对于低生存率癌种开发更有效治疗手段的迫切性。 肿瘤免疫（Immuno-Oncology,IO）疗法作为一种创新的癌症治疗方法，通过利用患者自身 的免疫系统来清除肿瘤细胞。免疫系统具备区分“自身”与“非自身”的关键能力。在正常情况下， 健康细胞产生的分子不会引发免疫反应。然而，当细菌和病毒等病原体出现时，其与健康细胞明 显不同的分子特征（即抗原）会激发免疫系统的反应。肿瘤细胞由于快速增殖的需要，会过多地 生产健康细胞相同分子（肿瘤相关抗原，TAA），或突变出某些特异性分子，能够引起免疫反应（新 抗原），但这种反应的强度通常不足以清除肿瘤组织。 为解决这一问题，目前有多种免疫疗法正在开发和应用。其中包含解除免疫抑制的“松刹 车”以及增强免疫活性的“踩油门”两条路径。例如，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）可以解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制，使 T 细胞重新识别并攻击肿瘤；嵌合抗 原受体 T 细胞疗法（CAR-T 细胞疗法）通过体外基因工程改造患者的 T 细胞，使其表达能够特异 性识别肿瘤细胞表面抗原的嵌合抗原受体，然后将这些改造后的 T 细胞回输到患者体内，从而精 准、高效地消灭肿瘤细胞。 以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的 ICIs 展现出巨大的市场潜力和临床价值。自首款 PD-1 抑 制剂上市以来，该领域重磅产品频出，多款 PD-1 单抗已成为重磅炸弹，在全球范围内广泛应 用。根据 Precedence Research 的预测数据，全球 ICIs 药物市场规模呈现稳步增长趋势，预 计到 2034 年将达到 2300 亿美元。 ICIs 药物作为肿瘤免疫疗法的基石，能够广泛覆盖多种癌种，这是其成为大品种的关键 保障。以帕博利珠单抗（Keytruda,下文称 K 药）为例，K 药布局了包括乳腺癌、肺癌、头颈鳞 癌、胃癌、肝癌、MSI-H/dMMR 肿瘤等多个大适应症在内，单药以及各种联用，涵盖围术期、一 线、后线疗法的适应症矩阵，且仍在探索新适应症和新给药方式。广泛的适应症布局给 K 药带来 了巨大的销售额，2023 年，K 药依靠 250.11 亿美元销售收入彻底击败修美乐，成为新一代全球 “药王”。2024 年，K 药继续霸榜，为默沙东创收 294.82 亿美元。 IO 治疗尽管已存在多种成熟疗法，但它们各自面临的问题限制了临床上进一步地推广应 用。例如，ICIs 在部分瘤种响应率低，对患者肿瘤突变负荷和免疫细胞浸润要求高；CAR-T 生 产流程复杂，成本高昂，且在实体瘤中尚需验证；TCE 疗法已展现治疗潜力，但仍有脱靶、T 细 胞耗竭以及引发细胞因子风暴等安全性问题。 mRNA 肿瘤疫苗可针对多种肿瘤进行设计，具个性化治疗潜力，安全性佳，成本较低，且 可以实现对肿瘤的长期免疫监视和控制。我们认为 mRNA 肿瘤疫苗有望弥补现有疗法缺陷，成为 IO 领域的新治疗范式，为肿瘤患者提供更有效、经济、安全的治疗选择。 二、mRNA 肿瘤疫苗：用药策略趋于成熟，彰显多重潜力 2.1 mRNA 肿瘤疫苗：治疗性疫苗的先行军 在传统认知中，疫苗是被用来提前接种，从而在流行季预防传染性疾病的医疗产品。而从 原理上看，凡是通过提升抗原暴露量，“教会”免疫系统识别异己的产品都可以被称作疫苗。肿 瘤疫苗作为一种新兴的免疫治疗方法，通过暴露肿瘤特异性抗原，使免疫系统建立对肿瘤的识别 能力，从而实现对肿瘤的免疫清除。虽然并不起到预防性的功能，但仍可称为疫苗。 以 mRNA 疫苗为例，肿瘤疫苗的作用机制可分为以下几个关键步骤： 1. 药物设计阶段，研发人员会精心选择一组具备肿瘤特异性和良好免疫原性的抗原，根据在健 康细胞和癌细胞的表达情况可被分为新抗原（neoantigen）、肿瘤相关抗原（Tumor - Associated Antigen，TAA）以及肿瘤特异性抗原（Tumor - Specific Antigen，TSA）。这些抗原的 mRNA 序 列经过优化后，被接入提前设计好的 mRNA 框架中 2. 合成的 mRNA 装载在 LNP 中，形成稳定的药物制剂。通过肌肉或静脉注射，mRNA 疫苗被递 送至患者体内。 3. 在体内，mRNA 疫苗被抗原呈递细胞（APCs）摄取，这些细胞在脂质体的保护下高效表达肿 瘤抗原，与 MHC 结合后展示在细胞表面。 4. DC 细胞等 APCs 重定位到外周淋巴器官，激活 CD4+和 CD8+T 细胞增殖分化，从而建立起肿 瘤特异性免疫。细胞毒性 T 细胞会对癌细胞进行特异性杀伤，分化的记忆 T 细胞可以长期存活。 在肿瘤疫苗开发的过程中，除了 mRNA 疫苗外，也同时存在多肽疫苗和 DC 细胞疫苗两种技 术路径。多肽疫苗生产工艺成熟，但免疫原性较弱，往往需要依赖佐剂增强免疫反应； DC 细胞 疫苗需经过体外细胞培养再回输患者体内，操作流程复杂，带来高昂的成本，极大限制了疗法的 可及性。而 mRNA 疫苗通过 RNA 序列携带抗原信息，不依赖佐剂，生产便捷灵活，成本较低。此 外，基于 mRNA 路径的肿瘤疫苗还存在以下独特优势。 优势 1 ：mRNA 肿瘤疫苗分为个性化疫苗与通用性疫苗两种设计路径，个性化疫苗可实现精 准医疗，通用疫苗有望实现现货化。个性化疫苗是一种定制化的产品，根据每个人的突变分 布和 HLA 表型选择更高免疫原性的肿瘤新抗原组合，能够实现精准医疗，为每一个人带来 更高的免疫刺激；而通用疫苗通过挑选患者人群中常见的 TAA/TSA 组合，即可以在大部分 患者中应用，又能做到规模化生产和配送，并随时响应患者治疗需求，实现 “现货化”治 疗。 优势 2：多价设计有望解决肿瘤异质性和耐药。异质性是恶性肿瘤的特征之一，异质性的存 在，使不同亚群对药物的敏感程度不同，长期用药会导致耐药从而进展。而 mRNA 肿瘤疫苗 可同时装载数十种抗原 RNA，覆盖不同亚群的抗原表位，从而有望通过覆盖范围的提升突破 异质性。 优势 3：同时激活 CD4+与 CD8+ T 细胞，能够形成长期免疫记忆。mRNA 疫苗转染 APCs 后， 可同时通过 MHC I 和 MHC II 同时激活 CD4⁺ 与 CD8⁺ T 细胞，从而实现特异性肿瘤杀伤以及 T 细胞的长期存活。 2.2 通用疫苗有望率先实现现货化 通用肿瘤疫苗，也被称作共享肿瘤疫苗，其设计核心在于选取在不同患者中普遍表达的 TAA 或 TSA，而非针对每位患者进行个体化定制，因此可预先大规模生产并储存，实现现货化（offshelf）销售。这样的疗法可以减少患者的等待时间，提高治疗的及时性；此外规模化生产带来 较低的成本和定价，从而具有较强可及性。 目前，通用 mRNA 肿瘤疫苗主要基于两种设计思路。一种是按照瘤种来设计，针对特定类 型肿瘤的特异性抗原开发疫苗，如 BNT111 为黑色素瘤设计、BNT116 专为非小细胞肺癌设计等； 另一种是选取泛癌种表达的 TAA，以此寻求在多种适应症上的广泛应用布局，如 mRNA-4359 选择 IDO/PD-L1。 多价通用疫苗可通过至少一种抗原引起特异性免疫反应，从而进行疾病控制。以 BNT116 为例，该疫苗包含 6 种编码肿瘤相关抗原（TAA）的 mRNA。2024 年 SITC 公布的 Ⅰ/Ⅱ 期试 验数据显示，BNT116 在联合西米普利单抗治疗 PD-L1 表达阳性的 PD-1 经治非小细胞肺癌患者 试验中，疾病控制率（DCR）达到 80%（16/20），中位无进展生存期（PFS）为 5.5 个月。免疫原性分析显示部分患者对疫苗编码的多种抗原产生免疫反应，其中一例患者仅对两种抗原产生免 疫响应，也可起到疾病控制的效果。 2.3 个性化疫苗有望突破肿瘤异质性，AI 助力开发提速 个性化 mRNA 肿瘤疫苗通过针对每位患者独特的癌症新抗原进行定制化设计，为每一位肿 瘤患者提供精准解决方案，这种设计思路有望克服肿瘤异质性带来的治疗障碍，且抗原选择算法 对不同癌症均有效，在于能够在不同肿瘤中激发高强度免疫应答。 目前，国际上进展显著的个性化 mRNA 肿瘤疫苗包括 BNT122 和 mRNA-4157，二者目前均 选择与 PD-(L)1 单抗联合使用，适应症集中于辅助疗法，同时探索一线/末线治疗的可能性。 BNT122 的临床试验覆盖多种适应症，包括晚期黑色素瘤、胰腺导管腺癌（PDAC）、肌肉浸润性尿 路上皮癌（MIUC）等。mRNA-4157 聚焦辅助疗法，其中可切除的高风险黑色素瘤已推进到 III 期, 有望成为首个获批商业化的 mRNA 肿瘤疫苗。 个性化疫苗可在不同肿瘤中激活免疫反应，且激活的 T 细胞可浸润肿瘤组织。2025 年 1 月，BNT122 单药或联用阿替利珠单抗的 I 期临床试验结果在 nature medicine 发表，数据显 示在包括结直肠癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等复发晚期病人中有 71% 的患者 对个性化疫苗产生响应，且在肿瘤病灶中可检测到新抗原诱导的从头合成的 T 细胞，证实了个 性化疫苗良好的免疫激活效果和 T 细胞浸润能力。 个性化疫苗的设计和生产流程可整合到肿瘤诊疗流程中，但患者等待时间仍然较长，亟需 压缩。以辅助用药为例，首先患者为了确诊肿瘤/手术切除会取出部分肿瘤组织并测序，疫苗生 产企业在获取测序结果后可推进新抗原预测、设计个性化 mRNA 序列以及进行小批量生产生产 疫苗。与此同时，患者可进行肿瘤的切除或化疗等前线处理，在进行一定恢复后个性化 mRNA 疫 苗也已完成生产，可以进行接种。根据 Moderna 披露，这一设计-生产周期约为 6 周，虽然可以 与癌症病人的前线治疗同时进行，但对一些晚期患者来说，有限的无复发生存时间经不起耽搁。 可喜的是，AI 技术的突破有望大幅压缩等待时间。 AI 技术正在革新 mRNA 肿瘤疫苗的研发流程，显著提升开发效率并助力突破技术瓶颈。 2025 年初，美国星际之门计划公司宣布将投资 5000 亿美金建设人工智能基础设施，其投资方之 一甲骨文集团的 CEO 拉里・埃里森在发布会上表示，该计划落地后将助力 AI 增效，将个性化 mRNA 肿瘤疫苗的开发时间压缩至 48 小时。这凸显了 AI 在疫苗研发中的巨大潜力。 头部 mRNA 疫苗公司早已将 AI 技术融入研发流程。Moderna 自 2016 年起便引入 AI 进行个 性化 mRNA 肿瘤疫苗序列设计，并于 2023 年与 OpenAI 全面加强合作。BioNTech 自 2011 年开始 利用计算机设计 mRNA 疫苗，2017 年采用程序选择新抗原，2023 年收购 InstaDeep 进一步深化 AI 赋能。这些举措体现了 AI 在加速 mRNA 肿瘤疫苗研发方面的关键作用。 AI 可解决 mRNA 药物开发痛点。首先，核酸存储的信息量巨大，在序列设计过程中需要排 除大量干扰，且根据 MHC 结合强度/数目，病原体序列相似度等多维度标准来选取最优抗原组合， 这一过程对计算效率和准确度要求极高；其次， mRNA 在成药前需经过复杂的化学修饰与密码子 优化等步骤，不同的优化方式会进一步带来 mRNA 的翻译效率、二级结构、稳定性、对应多肽免 疫原性的变化，对序列理解的要求非常复杂。此外，由于密码子存在简并性，通过穷举并排序非 常困难。 而 AI 技术的引入，使得解决这些复杂问题成为可能。以 Zhang, H.等人发表在 nature 的 一种 mRNA 新冠疫苗的结构优化算法为例，1273 个氨基酸残基的新冠刺突蛋白对应 3822 个核苷 酸，如果对所有序列优化可能进行穷举需要 2.4 x 10632种可能性，需要约 10617亿年进行计算， 而使用动态算法可将整个过程压缩至 11 分钟，大幅提升序列优化效率。 AI 在核酸药物优化方面的应用具有天然优势。核酸领域拥有 GenBank、RefSeq 等高质量 数据库，这些数据库为 AI 模型的学习训练提供了丰富的数据来源。同时，核酸表征方法的多样 性使得核酸数据能够被转化为适配 AI 算法的向量形式，且在转化过程中原始信息得以最大程 度保留。因此， AI 技术在 mRNA 肿瘤疫苗研发中的应用，为个性化肿瘤疫苗的设计开发提供了 强大工具，有望大幅压缩患者等待时间。 2.4 ICIs + mRNA 有潜力成为未来标准疗法 如前文所述，ICIs 作为肿瘤免疫治疗的基石，在多种癌症治疗中已取得显著成果，但在 部分瘤种中的响应率仍有待提高。例如，PD-（L）1 抗体类药物在部分瘤种中，ORR（客观缓解 率）仅为 10%-30%，而在胶质母细胞瘤、卵巢癌等瘤种中甚至更低。ICIs 的疗效与患者肿瘤的 突变负荷密切相关，对于突变负荷较低的肿瘤类型，不同 ICIs 的疗效均有限。这可能与 ICIs 在 肿瘤免疫中仅扮演“踩刹车”角色有关，突变负荷较低、肿瘤微环境较强或者自身免疫系统较弱 的患者难以在 ICIs 治疗中获益。因此为了提高 ICIs 的适应症覆盖，相关企业均广泛探索联用可 能。 mRNA 肿瘤疫苗从机制上与 ICIs 互相配合，可实现 1+1>2。mRNA 肿瘤疫苗可以筛选免疫原 性较高的抗原，“教会”免疫系统识别突变负荷较低的肿瘤，诱导从头合成的免疫反应并增强已 有免疫反应，从而起到“加油门”的角色，与“踩刹车”配合，解决 ICIs 响应率不足的问题。 同时，ICIs 可以接触肿瘤组织的免疫抑制，增强疫苗诱导的特异性 T 细胞的活性。mRNA 肿瘤疫 苗与 ICIs 的联合应用通过机制互补和协同增效，有望克服 ICIs 单独使用的局限性，提高肿 瘤治疗的响应率，进而转化为患者生存率。 ICIs + mRNA 已在不同产品上获得概念验证，有潜力成为未来标准疗法。我们对三项代表 性临床试验进行梳理分析，可以明显看到 ICIs + mRNA 在辅助疗法和晚期患者中的优异表现。 2.4.1 KEYNOTE-942 研究：mRNA-4157 联用 K 药用于黑色素瘤辅助疗法，可显著延长复发转移， 且增强 PD-L1 阴性患者获益。 mRNA 肿瘤疫苗适合用作辅助治疗，防止肿瘤复发转移。辅助治疗通常是在可手术的病 人手术后给予的治疗，用来消灭体内残余的癌细胞，并降低肿瘤复发或向其他部位播散的可 能性。在手术后的肿瘤环境中，肿瘤负荷较小，微环境被破坏，免疫系统相对健康，本身适 合肿瘤免疫的激活。然而，部分瘤种在经历辅助治疗后复发率仍然较高，例如胰腺导管腺癌 （PDAC）5 年复发率接近 70%，即使在 ICIs 高响应的黑色素瘤，在接受 PD-1 单抗辅助治疗 后 18 个月仍有约 40%患者复发。而肿瘤疫苗作为可以激活免疫记忆的新疗法，诱导生成的 记忆性免疫反应或可应用到长期复发的预防中。 KEYNOTE-942 是 Moderna 与 MSD 合作开展的一项开放标签、随机、2b 期辅助研究，研 究共纳入 157 例 IIIB - IV 期皮肤黑色素瘤患者，使用组织样本进行 NGS 测序。联合治疗 组采用 mRNA-4157 + 帕博利珠单抗联合治疗。mRNA-4157 剂量为 1mg，肌肉注射，每 3 周1 次，最多 9 剂；帕博利珠单抗最多 18 个周期 。对照治疗组采用帕博利珠单抗单药治疗， 最多 18 个周期 。实验的主要终点是无复发生存期（RFS），次要终点为无远处转移生存期 （DMFS）、安全性以及耐受性 。 2024 年，该实验的三年随访数据更新在 ASCO 公布。与单独使用 K 药相比，mRNA-4157 （V940） 联合 K 药辅助治疗继续显示出无复发生存期 （RFS） 的临床意义和持久改善，。 联合用药组将复发或死亡风险降低了 49%（HR= 0.510），将发生远处转移或死亡的风险降低 了 62%（HR= 0.384）。由此，mRNA 肿瘤疫苗首次在随机临床试验中证实其参与癌症治疗的 有效性，证明 mRNA+ICIs 可改善肿瘤预后，且提供了长期随访数据。 值得注意的是，在 KEYNOTE-942 18 个月数据的亚组分析中，联合疗法显著提升了 PDL1 表达阴性的患者的获益，PD-L1 阴性的患者接受联合治疗后 18 个月复发率仅 23%，对比 K 药单药获益显著，HR 低至 0.162。这说明 mRNA 肿瘤疫苗对 PD-1 单抗的增敏效应不依赖 PD-L1 的表达情况，有望通过联用进一步扩展 PD-1 的适应症范围。 2.4.2 BNT122 用于 PDAC 辅助疗法的一期临床研究：在冷肿瘤中诱导免疫反应，并展现激发长期 记忆能力。 胰腺癌是所有常见恶性实体瘤中预后最差的，5 年总生存率约为 10%。据估计，到 2020 年美国将有 57,600 人被诊断为胰腺癌，47,050 人将死于胰腺癌，成为第三大癌症死亡原因。 大约 95%的胰腺癌是外分泌细胞肿瘤，最常见的是胰腺导管腺癌(PDAC)，即使进行了手术切 除，但仍有近 90% 的患者在中位 7-9 个月内复发。PDAC 难治性的主要原因在于其免疫微 环境中的低免疫细胞浸润、强免疫抑制、高异质性和高基质密度特征，使得 PDAC 对大多数 靶向治疗和免疫治疗的反应不佳，而被定义为“冷肿瘤”。在 2024 年 NCCN 与 CSCO 推荐的辅 助疗法中，未纳入任何一项包含 ICI 的疗法。 研究人员发现，虽然 PDAC 整体突变负荷低，但仍含有足够数量新抗原，可以通过定制 肿瘤新抗原组合，使用 mRNA 肿瘤疫苗以激活免疫反应。一项由纪念斯隆凯特琳癌症中心 （MSKCC）研究者发起的单中心 I 期临床试验，纳入 16 PDAC 患者接受研究性治疗性癌 症疫苗 BNT122,联用阿替利珠单抗与 mFOLFIRINOX 化疗方案。 该实验中所有患者都接种了个性化设计的，包含至少 7 种，至多 20 种肿瘤新抗原的 个性化疫苗。在 18 个月随访时，50%患者（n=8）对至少一种肿瘤新抗原产生响应。MSKCC 随 后对全部患者进行了持续随访，并在 2025 年 3 月份将中位随访时间 3.2 年的跟踪数据分析 发表于 nature 上。研究发现，对疫苗的响应与长期获益有关。在对疫苗产生反应的 8 患 者中，有 6 在随访期间没有看到癌症复发，而无响应患者中复发 7 人。在产生反应的 8 患者中，有 4 人仅对个性化疫苗中的一种抗原产生响应，但即使单抗原的响应仍可转换为 临床获益。 BNT122 激活的 T 细胞可以实现长期记忆，并长期维持效应功能。在患者样本分析中同 时发现，在疫苗响应人群中，给药后长达 3 年内仍可检测到超过 80%的疫苗诱导的新抗原特 异性 T 细胞。与无反应者相比，这些患者的中位无复发生存期延长。疫苗诱导的 T 细胞克隆 预估中位寿命为 7.7 年，其中约 20%的克隆具有数十年的寿命，甚至比宿主活得更久。这一 趋势可能转化为潜在的复发预防获益。此外，患者是否对 PD-L1 抗体产生反应与 RFS 无关， 证明肿瘤疫苗是联合疗法中的关键角色，而阿替利珠单抗仅起辅助角色。 2.4.3 Lipo-MERIT 研究：BNT111 联用 PD-1 单抗治疗复发晚期黑色素瘤，在晚期高风险疾病、 ICI 经治人群中取得疗效。 BNT111 是基于 BioNTech 的 FixVac 平台设计的一款通用 mRNA 肿瘤疫苗，该疫苗编 码四种常见的黑色素瘤相关抗原（TAA），包括 NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和 TPTE。LipoMERIT 研究是一项剂量递增的 I 期临床试验，纳入了在四种 TAA 中至少表达其中一个的 IIIb-IV 期黑色素瘤患者，并且在入组患者中， 98% 的患者既往接受过至少一种 ICIs 治 疗。患者将接受 8 剂疫苗接种，同时部分联用 PD-1 单抗。研究设计旨在评估 BNT111 单药 及联合 PD-1 单抗的安全性和疗效。 研究结果显示，BNT111 联合 PD-1 单抗能够显著增强 PD-1 经治人群中的免疫反应。 在接受肿瘤疫苗接种的患者中，75%以上的患者对至少一种抗原发生免疫反应，且体外分析 发现疫苗诱导的免疫反应以 CD8+ T 细胞为主。联合治疗将患者对 TAA 的免疫响应率从 64% 提升至 92%，增强了单药的免疫反应。联合疗法的获益可能与缓解率提升有关，在联合用药 组（FixVac+aPD1）中,17 例患者中有 6 例 PR，ORR 47%；而单药组中这一比例为 16%。 通过联合 PD-1 单抗，BNT111 不仅能够增强免疫反应，还能提高患者的生存获益。 因此 BioNTech 将联合疗法推进 II 期，并于 2024 年 7 月宣布该 II 期临床试验达到了主要 疗效结果指标，表明在该适应症和治疗环境中，与历史对照相比，BNT111 联合西米普利单 抗治疗的患者的 ORR 具有统计学意义改善，研究中单药治疗组的 ORR 与抗 PD-（L）1 或 抗 CTLA-4 治疗的历史对照一致。 ICIs + mRNA 联用：重塑肿瘤免疫治疗格局。ICIs（免疫检查点抑制剂）与 mRNA 肿 瘤疫苗的联合应用，正在展现出对现有肿瘤治疗方法的显著增益。这种联合疗法在多种癌症 类型（包括 PDAC 等冷肿瘤）中表现出提升响应率、延长无复发生存期（RFS）的能力，实 现长期免疫记忆，且不受患者 PD-L1 表达水平的影响。因此，ICIs + mRNA 联用有望成为 下一代肿瘤免疫疗法的核心框架，具备改写多个癌种标准治疗范式的潜力。 正是由于认识到这种趋势，中外明星 biotech 企业均积极开展下一代 ICIs 与 mRNA 联 用探索。 作为 mRNA 疗法龙头，BioNTech 除了积极推进自身肿瘤疫苗管线的开发外，还积极拥 抱中国创新药资产，通过收购普米斯获得 PD-L1xVEGF 双抗，以及引入了映恩生物与宜联生物的多款 ADC 管线。这一系列战略布局，构建起“mRNA+下一代 ICIs+ADC”的治疗矩阵，提供 探索进一步联合用药的可能性。 无独有偶，康方生物于 2025 年 4 月 6 日在 Clinicaltrials.gov 注册了一项 IIT 临床 试验，计划入组 60 例可手术胰腺癌患者，研究个性化 mRNA 疫苗 AK154 单药或联合 PD1/CTLA-4 双抗、PD-1/VEGF 双抗以及 mFOLFIRINOX 化疗辅助治疗 PDAC 的疗效。该试验沿用 BNT122 在 PDAC 辅助疗法的实验设计，但将 PD-1 单抗升级为双抗，彰显出免疫双抗龙头企 业对下一代 ICIs+mRNA 联用策略的看好和战略布局。 mRNA 肿瘤疫苗安全性优异,不会给接受联合疗法的患者带来新增严重不良反应。例如 在 BNT122 联用或不联用阿替利珠单抗治疗晚期实体瘤的 Ib 期试验中，单药组中 10%患者出 现 3 级不良事件，未观察到 4 级和 5 级 TRAE。联合用药组中，19.1%患者出现 3 级以上 TRAEs， 免疫介导的 AE 的严重程度、频率和临床性质与阿替利珠单药治疗经验基本一致。 良好的安全性使得 mRNA 肿瘤疫苗有机会具备探索更多疗法联用可能。目前势头正盛 的 IO+ADC，IO+化疗，CAR-T、TCE 等肿瘤免疫单药疗法，在原理上都可与 mRNA 肿瘤疫苗进 行联用，提高肿瘤免疫的活性和靶向性。同时，mRNA 肿瘤疫苗并不会给患者带来新增的、 mRNA 疫苗相关的不良反应，因此有理由相信未来会开展大量联用探索，并为肿瘤患者提供 更多治疗选择。 2.5 联用 ICIs and beyond，百亿美金潜力待释放 综上所述，我们认为 mRNA 肿瘤疫苗可以通过三条路径逐步打开市场空间：1）联用 ICIs 并进入 ICIs 目前覆盖的适应症领域；2）拓展 ICIs 的应用范畴，进入过往响应率较低的适 应症；3）凭借高度安全性探索更多药物联用潜力，如 ADC、CAR-T 等。 因此，我们以 ICIs 药物的覆盖人群为锚测算 mRNA 肿瘤疫苗市场。 1. 根据 Precedence Research 预测，ICIs 2024 年市场规模预计 502.8 亿美金，其 中 PD-（L）1 单抗占据绝大多数。主要有 K 药（帕博利珠单抗，2024 年销售额 295 亿美金），O 药（纳武利尤单抗，2024 年销售额 101 亿美金），T 药（阿替利 珠单抗，2024 年销售额 41 亿美金）等； 2. 欧美市场是创新药品的核心市场，根据多家 MNC 的欧美收入占比，我们假设欧美 市场占全球市场的 75%； 3. 根据测算，我们假设 ICIs 在欧美市场年费用平均 15 万美元，因此如按每位患者 均足量使用全年药物来算，欧美每年使用 ICIs 患者约 25.14 万人。实际使用人 群应该远大于这一数字，但我们仍按此数字作为计算 mRNA 肿瘤疫苗潜在患者人 群的基数； 4. 根据 BioNTech 披露，目前 PD-(L)1 已获批/未获批适应症在欧美的年新发病人群 分别约为 150 万/140 万人，即潜在可开拓适应症空间大于 90%。因此，我们从两 个维度交叉对 mRNA 肿瘤疫苗与 ICIs 联用情况进行情景分析，其中 mRNA 肿瘤疫 苗联用策略占 ICIs 疗法比例按悲观/中性/乐观分别给予 40%/70%/100%，通过联 用使 ICIs 拓展适应症比例按悲观/中性/乐观分别给予 100%/140%/180%。经过较 差分析，我们选择 40%/98%/100%作为未来 mRNA 肿瘤疫苗联用占 2024 年 ICIs 患 者人数百分比的悲观/中性/乐观数据； 5. 根据产业调研与测算，通用型疫苗由于可以规模化生产配送与长期存储，其生产 成本可能与mRNA新冠疫苗维持在相同量级；而个性化疫苗由于需要定制化生产， 其中的测序、抗原预测、小批量生产与质控、小批量配送等环节产生的额外费用使得个性化疫苗的生产成本将高出几个数量级。反应到价格端，我们按照每疗程 使用 9 剂计算，假设通用化疫苗单剂价格 5000 美金左右，年费用 4.5 万美金； 个性化疫苗单剂价格 3 万美金，年费用 27 亿美金附近； 6. 根据通用疫苗与个性化疫苗的特性，我们针对使用肿瘤疫苗患者中通用疫苗与个 性化疫苗的占比进行了情景分析，我们推断由于存在价格优势，通用疫苗可能相 对个性化疫苗获取更高的渗透率。其中： 情景 1：通用性疫苗使用量占 80%，个性化疫苗使用量占 20%； 情景 2：通用性疫苗使用量占 65%，个性化疫苗使用量占 35%； 情景 3：通用性疫苗使用量占 50%，个性化疫苗使用量占 50%； 根据测算，mRNA 肿瘤疫苗的市场空间在 120.67 亿到 950.29 亿美元之间，其中中性情 形下市场规模约在 406.51 亿美金。因此，仅在 ICIs 联用下 mRNA 肿瘤疫苗便具备数百亿美 金市场潜力，将带来多款重磅炸弹。 三、海外管线研究：龙头公司策略有别，将迎密集催化 BioNTech、Moderna 和 Curevac 是新冠疫情时倍受市场广泛关注的 mRNA 龙头，他们 正是因为早在多年前便开始探索肿瘤疫苗，从而具备了 mRNA 疫苗的药物设计和递送技术等 研发平台，因此得以快速切入新冠预防性疫苗赛道。虽然疫情后在经营上做出了不同选择， 但在 mRNA 肿瘤疫苗领域三家公司管线均值得关注。 3.1 BioNTech：与下一代 ICI 联用值得期待 BioNTech 目前多元布局肿瘤疗法，拥有下一代 ICI PD-L1/VEGF 双抗，以及多个靶点 的创新 ADC，未来有望与肿瘤疫苗联用，率先展示肿瘤疫苗的联用潜力。 公司的新冠疫苗因与辉瑞、复星医药等合作而被熟知，其中在中国，BioNTech 与复星 医药成立合资公司（各持股 50%），复星投入生产设施（年产能达 10 亿剂），BioNTech 则贡献技术转移。尽管疫苗最终未在中国内地获批，但合作奠定了 BioNTech 与中国企业的信任 基础，并为其后续布局提供了本地化经验。 在肿瘤领域，疫情后拥有大量现金的 BioNTech 不再拘泥于 mRNA 疫苗这一细分类别， 而是进行多元化布局，特别是引入多项中国资产，借助中国创新药企业的研发效率快速扩充 管线。其中 ADC 药物方面首先与映恩生物合作引进靶向 HER2 和 Trop2 的 ADC（DB-1303、DB1305），总金额超 15 亿美元，并与宜联生物合作开发 HER3 ADC，总额超 10 亿美元。抗体方 面，BioNTech 不但继续深化与 Genmab 的合作，更是先后通过普米斯的收购获得了下一代 ICIs 基石药物 PD-L1/VEGF 双抗，以及与 OncoC4（昂科免疫）达成合作协议，引进后者的新 一代 CTLA-4 抗体 ONC-392。 而 mRNA 肿瘤疫苗方面，公司同时注重个性化和通用疫苗的研发。其中个性化疫苗研 发以 BNT122（autogene cevumeran）为核心，其目前已证实在胰腺导管腺癌（PDAC）辅助和 黑色素瘤等多个瘤种中诱导新抗原特异性 T 细胞，并展现出可持续的免疫反应。通用疫苗方 面布局同样丰富，涵盖了多种癌症类型。BNT111 是针对黑色素瘤设计的通用疫苗，编码四种 常见的黑色素瘤相关抗原（TAA），在晚期黑色素瘤患者中，BNT111 与西米普利单抗联合使 用，已公告在一项 II 期临床顶线数据中实现了 ORR 改善。此外还有针对 HPV16 相关头颈癌 设计的 BNT113、针对非小细胞肺癌（NSCLC）设计的 BNT116 在临床探索中。 3.2 Moderna：个性化疫苗将迎突破 Moderna 在疫情后仍然聚焦 mRNA 技术，并逐渐扩大了在预防性疫苗上的研发投入和管 线数量，在肿瘤疫苗领域的管线数量不断减少，目前重点聚焦期个性化疫苗 mRNA-4157，在 多个癌种联用 K 药开展辅助疗法实验。例如前文介绍过与默沙东合作的 KEYNOTE-942 研究， mRNA-4157 联合帕博利珠单抗在可切除的高风险黑色素瘤辅助治疗中，三年随访数据显示 联用疗法对比帕博利珠单抗单药显著延长无复发生存期（RFS）。mRNA-4157 有望于 2027 年 起进入商业化阶段,成为首个上市的 mRNA 肿瘤疫苗。 Moderna 的通用疫苗尝试布局泛瘤种策略，但 2025 年 JPM 上披露已缩减至仅一款。 mRNA-4359 选择了普遍表达的两种 TAA IDO （吲哚胺 2,3 - 双加氧酶）与 PD-L1 组合用于 晚期或转移性皮肤黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等的治疗。 Moderna 致力于探索基于 mRNA 的更多形式肿瘤疗法，尽管其四价 KRAS 疫苗（mRNA5671）和 OX40L/IL-23/IL-36 γ 免疫调节疗法（mRNA-2752）等项目已暂停开发，但公司仍 在推进体内 CAR-M、细胞疗法增强剂等临床前项目，致力于通过技术创新拓展 mRNA 在肿瘤 治疗中的应用边界。 3.3 CureVac：重新聚焦肿瘤，开发通用性疫苗 CureVac 作为 mRNA 技术领域的早期探索者，在新冠疫情期间经历了多次合作与研发的 波折，例如与拜耳合作的第一代新冠疫苗失败，与第二代新冠疫苗葛兰素史克 (GSK)的开发 不及预期等。公司在 2024 年开启重组计划，以 4 亿欧元首付款、高达 10.5 亿欧元的价格将 流感疫苗和新冠疫苗全球权益剥离给 GSK，同时计划裁员 30%。 随着 CureVac 研发重回正轨，公司计划在其胶质母细胞瘤的 Ib 期临床试验进行给药， 重启肿瘤疫苗的研发。目前，CureVac 进展最快的项目是通用疫苗 CVGBM，该疫苗编码四种 胶质母细胞瘤相关肿瘤相关抗原（TAA）的八个抗原。已公布的 I 期临床试验数据显示，在 part A 分组中，77% 的患者对疫苗产生了免疫反应，其中八成以上的患者 T 细胞为抗原 诱导的从头合成。这表明 CVGBM 在激发免疫反应方面具有显著效果。公司另外一款治疗鳞 状非小细胞肺癌的通用疫苗预计将于 H2 2025 推进临床，进一步充实公司通用疫苗管线。 3.4 海外公司 mRNA 肿瘤疫苗管线2025 催化剂梳理 2025 年通用型和个性化疫苗均有多款数据流出，将成为 mRNA 肿瘤疫苗领域的重要 节点。其中包含 mRNA 肿瘤疫苗领域首个Ⅲ期有效性数据，结直肠癌、非小细胞肺癌等适应 症的首个Ⅱ期数据等。 而展望 2026 年及以后，我们认为随着 BNT112 的 PDAC 数据、mRNA-4157 的首个适 应症获批，以及更多基于 mRNA 的治疗性疫苗进入临床，mRNA 肿瘤疫苗赛道将逐渐升温， 有望在不同瘤种中获得更多的临床数据验证，并跨过从 0 到 1 的边界。 四、国内先行者已入局，成熟平台或可赶超 国内 mRNA 肿瘤疫苗领域呈现出蓬勃发展的态势，上市公司和初创企业均积极布局， 并开展了多项合作。尽管整体管线进展相较于 BioNTech 和 Moderna 等全球龙头企业稍显 缓慢，但我们对国内公司实现赶超充满信心，主要基于以下考量： 首先，mRNA 药物研发具有高度工程化和平台化的特点。一旦技术取得突破，将能够 迅速拓展多项应用。由于 mRNA 药物的特点，除编码区外，mRNA 的修饰技术、元件、递送系 统等均可通用，因此 mRNA 药物相关的技术储备和 know-how 可以跨越不同适应症应用。例 如，Moderna 的个性化 mRNA 肿瘤疫苗使用的 mRNA 修饰技术也曾用于其新冠疫苗 mRNA-1273， 并在新冠患者中验证了这一技术的可行性与耐受度。也是因为这个原因，Moderna 的平台技 术支持其临床 1-3 期实验成功率明显高于行业平均。 其次，AI 技术将为 mRNA 药物研发突破多重壁垒，而中外企业在这一领域处于同一 起跑线，为国内企业提供了弯道超车的机会。中国团队 AI + mRNA 领域的研究也取得显著 进展，对新冠 mRNA 疫苗优化模型的相关研究登上国际顶级期刊《Nature》，显示出国内在该 领域的国际领先实力。 再次，国内由医疗机构发起的 IIT 研究广泛活跃，这种转化医学有望给国内企业带 来更多机遇。IIT 研究不仅加速了科研成果向临床应用的转化，还为国内企业提供了快速的 早期数据验证和实践经验，也可支持潜在的国际合作。 4.1 云顶新耀 云顶新耀在 mRNA 肿瘤疫苗领域布局广泛，最快已推进至临床阶段。云顶新耀的 mRNA 疗法布局广泛，涵盖个性化肿瘤疫苗、通用疫苗，更是布局了免疫调节肿瘤疫苗以及自体生 成 CAR-T 疗法。其中，个性化肿瘤疫苗 EVM16 已经启动 IIT 研究，并于 2025 年 3 月 6 日在 北京大学肿瘤医院完成首例患者给药; 通用型的现货肿瘤治疗性疫苗 EVM14 在 2025 年 3 月 24 日获 FDA IND 批准，成为其首款自研进入全球临床的 mRNA 肿瘤疫苗。 EVER-NEO-1“妙算”AI 平台性能优异。EVM16 是一款云顶新耀自研的新型 mRNA 个性 化肿瘤治疗性疫苗。根据每位患者特有的肿瘤细胞突变，使用自主研发且具备自我迭代能力 的 EVER-NEO-1“妙算”肿瘤新抗原人工智能 AI 算法系统，识别出具有较高免疫原性的肿瘤 新抗原，并设计出编码数十种肿瘤新抗原的 mRNA 治疗性疫苗。“妙算”系统不仅能识别出绝 大多数已被报道的肿瘤新抗原，还识别出了多个之前未报道的肿瘤新抗原，并且在多个独立 验证研究中展现出与行业领先算法相当或更优的新抗原预测能力。临床前数据显示， EVM16 与 PD-1 抗体联用后具有协同抗肿瘤效果，支持个性化肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂在临床 中的联用。 4.2 思路迪医药股份 思路迪医药的多肽肿瘤疫苗在中美最快已推进至临床后期，mRNA 通用肿瘤疫苗 3D124 即 将进入临床。思路迪医药具备丰富的肿瘤疫苗研发经验，引进的多肽肿瘤疫苗已在全球进入 III 期临床阶段，用于治疗 AML（急性髓系白血病）。根据合作方公告，2024 年 12 月 IDMC（独立第 三方）已给出积极评价，2025 年底将进行最终分析。思路迪负责的国内部分也已经完成了 I 期 安全性数据的收集，有望凭借海外临床的积极数据直接开展注册性桥接试验。3D124 是一款通用 性现货肿瘤疫苗，可靶向多个肿瘤抗原，包括 KRAS、NRAS、EGFR 等，据公司披露，在临床前观 察到较强的抗肿瘤效果，计划在 2025 年向 FDA 及 CDE 提交 NDA 申请。 具备与自家 ICI 恩沃利单抗联用潜力。如前文分析，与 PD-（L）1 等 ICIs 联用有望成为 肿瘤疫苗使用的标准范式，而思路迪医药与拥有一款 PD-L1 单抗恩沃利单抗，可以率先与自家 mRNA 肿瘤疫苗开展联用尝试。恩沃利单抗是一款差异化的皮下注射制剂，通过人源化的单域抗 体结构域 PD-L1 进行结合，给药时长从数小时缩短到 30 秒以内。恩沃利单抗目前获批 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤治疗，在胆道癌、非小细胞肺癌等适应症的临床已进行至 III 期。 AI 设计自有 IP 的可电离阳离子脂质体，充实 mRNA 技术平台。2025 年 3 月 11 日公司公 告，公司自主研发的用于核算药物递送的 LNP 关键组分科电力阳离子脂质已申报 PCT。借助人工 智能系统，公司针对不同细胞种类和器官靶向建立了可电离阳离子脂质平台，可以高效协同自研 mRNA 肿瘤疫苗项目的开发，突破技术和专利壁垒，提升差异化优势。 4.3 悦康药业 全面布局核酸药物领域。2021 年，悦康药业全资收购杭州天龙药业，一举获得了包含 siRNA、ASO、mRNA 在内的多种核酸药物研发平台。mRNA 疫苗方面，公司已有两款产品（YKYY025 和 YKYY026）成功获批中美 IND。其中 YKYY025 针对呼吸道合胞病毒（RSV）引起的下呼吸道疾 病，而 YKYY026 则专注于带状疱疹的预防。 mRNA 技术储备全面。悦康药业的两款 mRNA 预防性疫苗均采用基于完全自主知识产权的 YK-009 阳离子脂质的 LNP 递送系统，递送效率高、安全性好。此外，公司还成功研发了 mRNA 疫 苗冻干技术，并于 2023 年 10 月获得发明专利授权。这项技术突破性地解决了传统 mRNA 疫 苗在非超低温条件下的稳定性问题，大大提高了疫苗的长期储存及运输便利性。 自研肿瘤免疫治疗递送系统，实现高效靶向递送。公司自研的三组分脂质组合物 TLP 能够 高效包载编码特异性抗原 mRNA，并特异性靶向脾脏中抗原呈递细胞，有效促进肿瘤抗原 mRNA 的 摄取、表达和处理，同时提升新抗原的递呈和特异性 T 细胞的激活；此外，TLP 还具有类似 TLR 佐剂功能，可以高效诱导 IFNα、IFNγ、TNFα 等细胞因子的产生，进一步增强 T 细胞活化，在癌 症治疗中具有重要的临床应用意义。 4.4 新诺威/石药集团 拥有全球第三款、国内首款获准使用的 mRNA 疫苗，唯一经商业化检验的中国药企。石药集团旗下巨石生物自主研发的 COVID-19 mRNA 疫苗度恩泰在 2023 年国家授权紧急使用，成为继 BioNTech、Moderna 后全球第三款、国内首款获准使用的 mRNA 疫苗，巨石生物的 mRNA 疫苗也由 此成为唯一经商业化检验的 mRNA 平台。 完善的 mRNA 技术平台已完成搭建，具备从设计到生产的端到端能力。石药集团已完成搭 建 mRNA 疫苗平台，涵盖了抗原设计、mRNA 疫苗设计、产业化等核心能力，具备安全性和平台拓 展性等核心优势，确保了其在 mRNA 疫苗研发和生产中的高效性和可靠性。借助该平台，SYS6016、 SYS6026、SYS6017 三款分别针对呼吸道合胞病毒（RSV）、人乳头瘤病毒（HPV）和水痘 - 带状 疱疹病毒（VZV）的 mRNA 疫苗在研。 治疗性疫苗方面储备丰富。已将基于 LNP-mRNA 的 BCMA CAR-T 疗法 SYS6020 推向临床，用 于治疗多发性骨髓瘤以及系统性红斑狼疮等多种自免疾病。采用 LNP - mRNA 代替病毒类 DNA 转染，转染效率高，可在体内无扩增，安全性高，且成本较低。 4.5 康希诺 康希诺是国内创新疫苗龙头，其 mRNA 疫苗技术已获临床数据支持。康希诺生物作为国产 创新疫苗龙头，逐步建立起包括病毒载体疫苗技术、合成疫苗技术、mRNA 技术等新一代疫苗研 发及生产技术平台。其研发的新冠 mRNA 疫苗 CS-2034 完成了多项临床试验，实验证明其安全性 良好，免疫原性佳，且表现出不错的保护率。虽然最终未实现商业化销售，但康希诺验证了其 mRNA 技术平台的价值，并推出 mRNA 多价流感疫苗等后续产品。 合作布局 mRNA 肿瘤疫苗，进入治疗性疫苗新领域。2025 年 4 月 9 日康希诺官宣，已与键 凯科技全资子公司天津键凯科技有限公司签署合作开发协议，双方将共同推进 mRNA 疫苗用于治 疗胶质母细胞瘤（GBM）的临床研究项目，预计今年内完成首例患者给药。在合作中，康希诺生 物提供自有的 mRNA 技术平台，以及拥有自主设计、开发等功能的序列优化软件，可得到影响稳 定性的关键位点及有效提高抗原表达量的最优序列，CMC 工艺简练，可以缩短产品开发时间，快 速实现科研成果产业化。 ( END ) 声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。标明来源的文章，仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，会及时更正，谢谢！ 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，非“白名单”公众号转载授权请在「关注药点」微信公众号聊天界面发布相关转载需求信息，本公众号会及时给予答复。 知识药点 不定期更新 欢迎订阅+ 行业热点|医药快讯|政策分析