Laquinimod

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神经营养因子家族中研究最为广泛的核心成员，在中枢神经系统发育、神经元存活及突触可塑性调控中发挥不可替代的作用。BDNF通过TrkB受体激活PI3K/Akt、MAPK/ERK等下游信号通路，调控神经元存活、轴突生长及认知功能。其表达异常与阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、精神分裂症等多种神经精神疾病密切相关，同时在疼痛调控、药物依赖及神经损伤修复中也具有重要功能。本文系统梳理BDNF的基因结构、蛋白加工、信号通路、疾病关联及靶向治疗进展，为相关研究与临床转化提供参考框架。 1. BDNF的生物学特性与信号通路 2. BDNF相关疾病 3. BDNF靶向药物最新研究进展 4. BDNF研究工具推荐：重组蛋白、抗体与ELISA试剂盒选型指南 1. BDNF的生物学特性与信号通路 1.1 BDNF基因结构与蛋白加工 BDNF基因具有复杂的转录调控结构，包含多个启动子及外显子。不同启动子驱动的转录可产生多种mRNA亚型，这些转录本在编码区基本一致，但在5′非翻译区存在差异，从而赋予其不同的表达调控特性 [1]。神经元活动可通过Ca²⁺信号及cAMP反应元件结合蛋白（CREB）等转录因子调控BDNF表达，但这种调控在不同脑区之间存在明显差异 [2]。 除了神经活动调控外，多种激素及转录因子同样参与BDNF表达调节。例如，雌二醇、糖皮质激素以及myocyte enhancer factor-2（MEF2）均可通过作用于BDNF启动子区域影响其转录水平 [3]。此外，DNA甲基化及microRNA等表观遗传机制也被证明能够调节BDNF表达 [4,5]。 在蛋白水平，BDNF首先以前体形式pro-BDNF合成，随后经蛋白酶加工生成成熟BDNF。两者在功能上存在明显差异：pro-BDNF通常通过p75NTR受体介导突触削弱或细胞凋亡，而成熟BDNF则通过TrkB受体促进神经元存活及突触增强 [7]。因此，pro-BDNF与成熟BDNF之间的动态平衡被认为是调控神经可塑性的关键机制。 此外，BDNF基因Val66Met（rs6265）多态性可影响BDNF的细胞内运输和分泌效率，并与多种神经系统疾病风险相关 [6]。结构生物学研究进一步表明，BDNF蛋白关键残基突变可能改变其构象稳定性及受体结合能力，从而影响信号传导效率 [8]。 1.2 BDNF-TrkB信号通路 BDNF的主要生物学功能通过高亲和力受体TrkB（tropomyosin receptor kinase B）介导。BDNF与TrkB结合后可诱导受体二聚化并发生酪氨酸残基自磷酸化，从而激活多个下游信号通路，包括PI3K/Akt、MAPK/ERK以及PLC-γ通路等 [9,10]。这些信号网络共同调控神经元存活、轴突生长和突触可塑性。 1.2.1 MAPK/ERK通路 MAPK/ERK通路是BDNF-TrkB信号最经典的下游通路之一。TrkB受体磷酸化后可通过Shc和Grb2等接头蛋白激活Ras-Raf-MEK-ERK级联反应。活化的ERK进入细胞核后可磷酸化多种转录因子，如CREB，从而调控神经元分化和突触相关基因表达。 该通路在树突生长、突触形成以及长期记忆形成中发挥重要作用，是BDNF调控学习和记忆的关键分子基础。 1.2.2 PI3K-Akt通路 PI3K-Akt信号通路主要参与细胞存活及抗凋亡调控。TrkB激活后可招募PI3K并促进Akt磷酸化。Akt进一步磷酸化Bad和GSK-3β等蛋白，从而抑制细胞凋亡并增强神经元存活能力 [10]。 在多种神经退行性疾病模型中，PI3K-Akt通路的激活通常与神经保护效应相关，因此被认为是BDNF介导神经保护的重要机制之一。 1.2.3 PLC-γ通路 PLC-γ通路主要参与细胞内钙信号调控。TrkB激活后可磷酸化PLC-γ，使其催化PIP2水解产生IP3和DAG。IP3可促进内质网Ca²⁺释放，而DAG则激活蛋白激酶C（PKC）。这些信号共同调控神经递质释放及突触可塑性。 PLC-γ信号在长时程增强（long-term potentiation，LTP）等突触可塑性过程中具有重要作用。 1.2.4 p75NTR信号通路 除TrkB外，BDNF前体pro-BDNF还可通过低亲和力受体p75NTR发挥作用。p75NTR通常与神经元凋亡、轴突修剪以及突触削弱相关。该受体可通过JNK和NF-κB等信号通路调控细胞命运。 因此，pro-BDNF/p75NTR 与 mBDNF/TrkB 两种信号轴之间的平衡被认为是决定神经元存活与突触可塑性的关键因素。 2. BDNF相关疾病 2.1 神经退行性疾病 在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中，BDNF表达普遍下降，这与神经元丢失及突触功能障碍密切相关。BDNF减少会削弱TrkB信号通路，从而降低神经元生存信号并加速神经退行过程。 在阿尔茨海默病模型中，BDNF表达降低与海马突触可塑性受损和认知功能下降密切相关。恢复BDNF信号可在一定程度上改善突触功能并减轻认知损伤。 2.2 精神疾病 BDNF在抑郁症、焦虑症及精神分裂症等精神疾病中同样发挥重要作用。研究表明，抑郁症患者血清BDNF水平通常降低，而抗抑郁治疗可部分恢复其表达。 BDNF通过调节海马神经发生及突触可塑性参与情绪调控，因此其表达异常可能导致情绪调节功能紊乱。 2.3 神经损伤 在脑卒中、脊髓损伤及创伤性脑损伤等情况下，BDNF表达会发生动态变化。BDNF可通过促进轴突再生、突触重建以及神经网络重塑参与神经功能恢复。 实验研究表明，提高BDNF水平能够促进神经再生并改善神经功能恢复。 2.4 疼痛与药物依赖 BDNF在慢性疼痛和阿片类药物耐受形成中具有重要作用。在脊髓水平，BDNF可增强突触传递并调节疼痛信号传导。 在吗啡耐受模型中，脊髓BDNF表达显著升高，而干预BDNF信号能够部分缓解耐受现象 [1]。这些研究提示BDNF可能是疼痛调控及药物依赖研究的重要分子靶点。 2.5 神经发育相关疾病 BDNF在神经发育过程中参与神经元迁移、轴突导向以及突触形成。因此，其表达异常可能影响神经网络形成并导致神经发育障碍。 近年来研究发现，BDNF与自闭症谱系障碍及注意缺陷多动障碍等疾病存在一定关联，特别是pro-BDNF向成熟BDNF转化异常可能影响突触可塑性并参与发育异常 [7]。 3. BDNF靶向药物最新研究进展 BDNF是促进神经元存活与可塑性的关键分子，其靶向药物研发已覆盖多种神经精神疾病。目前拉喹莫德已获批用于多发性硬化症，多项临床研究正探索BDNF调节剂在抑郁症、躁郁症等精神障碍中的疗效。临床前阶段项目则广泛布局阿尔茨海默病、帕金森病、青光眼及中枢神经系统损伤，涉及小分子化药、基因治疗及中药等多种技术路径，整体呈现多元化发展态势。部分在研管线整理如下表： 药物 类型 适应症 研发阶段 研发机构 拉喹莫德 小分子调节剂 多发性硬化症 已上市 Teva Pharmaceuticals TrkB激动剂 小分子化合物 抑郁症/阿尔茨海默病 临床2期 多家药企 BDNF基因疗法 基因治疗 帕金森病/青光眼 临床1期 生物技术公司 7,8-二羟基黄酮 小分子TrkB激动剂 阿尔茨海默病 临床前 多个研究机构 中药活性成分（黄芩苷、人参皂苷Rb1等） 天然产物 抑郁症/神经损伤 临床前 国内科研院所 BDNF纳米递送系统 纳米制剂 中枢神经系统损伤 临床前 高校合作项目 （数据截止到2026年3月11日，来源于synapse） 4. BDNF研究工具推荐：重组蛋白、抗体与ELISA试剂盒选型指南 BDNF作为中枢神经系统中分布最广、研究最深入的神经营养因子，是连接神经可塑性、认知功能与多种神经精神疾病病理机制的核心分子，其信号通路调控已成为治疗阿尔茨海默病、抑郁症等难治性疾病的战略性靶点。华美生物提供BDNF重组蛋白、抗体及ELISA试剂盒产品，助力您进行相关机制研究及靶向药物开发。 ● BDNF 重组蛋白 Recombinant Human Neurotrophic factor BDNF precursor form (BDNF) CSB-EP002655HU(A4) Recombinant Rat Brain-derived neurotrophic factor (Bdnf), partial CSB-RP166394r Recombinant Dog Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) CSB-EP002655DO ● BDNF 抗体 BDNF Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA567297A0HU BDNF Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA989910A0HU ● BDNF ELISA 试剂盒 Human Brain derived neurotrophic factor,BDNF ELISA Kit CSB-E04501h Mouse Brain derived neurotrophic factor,BDNF ELISA Kit CSB-E04505m Rat Brain derived neurotrophic facor,BDNF ELISA Kit CSB-E04504r Monkey Brain-derived neurotrophic factor(BDNF) ELISA kit CSB-EL002655RH 参考文献： [1] Zahra Khoshdel, Somayeh Ahmadpour Jirandeh, Mohammad Ali Takhshid, Farideh Jalali Mashayekhi, Shahla Shojaei, Ali Akbar Owji.(2019). The BDNF Protein and its Cognate mRNAs in the Rat Spinal Cord during Amylin-induced Reversal of Morphine Tolerance. [2] Eli-Eelika Esvald, Jürgen Tuvikene, Andra Moistus, Käthy Rannaste, Susann Kõomägi, Tõnis Timmusk.(2022). Differential Regulation of the BDNF Gene in Cortical and Hippocampal Neurons. [3] R Chow, J M Wessels, W G Foster.(2020). Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression and function in the mammalian reproductive Tract. [4] Te Zhao, Lian-Hua Piao, Dan-Ping Li, Shi-Han Xu, Shu-Yi Wang, Hai-Bo Yuan, Chun-Xiao Zhang.(2023). BDNF gene hydroxymethylation in hippocampus related to neuroinflammation-induced depression-like behaviors in mice. [5] Gilmara Gomes De Assis, Eugenia Murawska-Ciałowicz.(2024). BDNF Modulation by microRNAs: An Update on the. [6] Iwona Przybylska, Jarosław Marusiak, Beata Toczyłowska, Adam Stępień, Bogdan Brodacki, Józef Langfort, Małgorzata Chalimoniuk.(2024). Association between the Val66Met (rs6265) polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene, BDNF protein level in the blood and the risk of developing early‑onset Parkinson's disease. [7] Feng Yang, He You, Toshiyuki Mizui, Yasuyuki Ishikawa, Keizo Takao, Tsuyoshi Miyakawa, Xiaofei Li, Ting Bai, Kun Xia, Lingling Zhang, Dizhou Pang, Yiran Xu, Changlian Zhu, Masami Kojima, Bai Lu.(2024). Inhibiting proBDNF to mature BDNF conversion leads to ASD-like phenotypes in vivo. [8] V M Datta Darshan, Natarajan Arumugam, Abdulrahman I Almansour, Venketesh Sivaramakrishnan, Subbarao Kanchi.(2024). In silico energetic and molecular dynamic simulations studies demonstrate potential effect of the point mutations with implications for protein engineering in BDNF. [9] Peiyuan Huang, Aofei Liu, Yutong Song, Jen M Hope, Bianxiao Cui, Liting Duan.(2020). Optical Activation of TrkB Signaling. [10] Si-Rui Sun, Jia-Ning Zhao, Peng-Wei Bi, Hui-Ying Zhang, Guang-Xiang Li, Jiao-Zhao Yan, Yun-Feng Li, Yong-Yu Yin, Hao Cheng.(2025). Pharmacologically activating BDNF/TrkB signaling exerted rapid-acting antidepressant-like effects through improving synaptic plasticity and neuroinflammation.

引言：不断演进的RRMS口服疗法 多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种累及中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病，全球每年影响约280万人，带来沉重的健康经济负担。其中，约80-85%的患者在首次诊断时为复发缓解型多发性硬化（Relapsing-Remitting MS, RRMS），其特点是神经功能障碍急性加重（复发）与部分缓解交替出现。 疾病修正疗法（Disease-Modifying Therapies, DMTs）已成为RRMS治疗的核心策略，旨在减少复发、延缓残疾进展。在众多DMTs中，口服疾病修正药物因其服用便捷，显著提高了患者的治疗依从性。目前可用的口服DMTs作用机制多样，主要包括：嘧啶合成抑制剂（如特立氟胺Teriflunomide, TER）、S1P受体调节剂（如芬戈莫德Fingolimod, FIN、泊尼莫德Ponesimod, PON、奥扎莫德Ozanimod, OZA、西尼莫德Siponimod, SIP）、Nrf2激活剂（如富马酸二甲酯Dimethyl Fumarate, DMF）、嘌呤类似物（如克拉屈滨Cladribine, 2-CdA）以及多靶点免疫调节剂（如拉喹莫德Laquinimod, LAQ）。然而，不同口服DMTs之间头对头比较的研究匮乏，因此，本研究采用网状Meta分析（Network Meta-Analysis, NMA）方法，系统比较已上市口服DMTs治疗RRMS的相对疗效与安全性。 方法：严谨的系统评价与网状合并 本研究遵循PRISMA指南，在PROSPERO平台注册。系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane临床试验注册库，时间截至2025年7月31日。根据PICOS原则设定纳入排除标准：研究对象为RRMS成人患者；干预措施为指定的口服DMTs；对照为安慰剂或其他活性治疗；研究设计为随机对照试验（RCT）。主要结局指标是年复发率（Annualized Relapse Rate, ARR）和导致停药的不良事件（Adverse events leading to discontinuation, DAE），次要结局包括不良事件（Adverse Events, AE）、严重不良事件（Serious Adverse Events, SAE）以及磁共振成像（MRI）上的活动性T1和T2病灶。 两位研究者独立进行文献筛选、数据提取和方法学质量评价。采用Cochrane偏倚风险评估工具。统计分析方面，首先进行传统的配对Meta分析，评估异质性。随后，在频率学框架下进行随机效应模型的网状Meta分析，通过累积排序概率曲线下面积（Surface Under the Cumulative Ranking Curve, SUCRA）对干预措施进行排序。通过全局不一致性检验、环不一致性检验和节点劈裂法评估模型的一致性，并绘制比较校正漏斗图评估发表偏倚。 结果：疗效与安全性的多维图谱 研究概况与质量 最终共纳入15项RCTs，涉及14,869名参与者。所有研究均报告了正确的随机序列生成和分配隐藏方法，实施了盲法，提供了完整的结局数据，总体偏倚风险较低。 主要结局：疗效与安全性的排序 在降低ARR方面，网状Meta分析结果显示，西尼莫德（2 mg）、芬戈莫德（0.5 mg）、克拉屈滨（3.5 mg/kg）、富马酸二甲酯（240 mg，每日两次）、拉喹莫德（0.6 mg）以及醋酸格拉替雷（20 mg）均显著优于安慰剂。根据SUCRA排序，标准治疗方案的疗效从优到劣依次为：西尼莫德 2 mg（SUCRA = 86.9%）> 芬戈莫德 0.5 mg（SUCRA = 72.6%）> 克拉屈滨 3.5 mg/kg（SUCRA = 65.2%）> 富马酸二甲酯 240 mg BID（SUCRA = 63.1%）> 泊尼莫德 10 mg（SUCRA = 61.1%）> 泊尼莫德 20 mg（SUCRA = 42.9%）> 醋酸格拉替雷 20 mg（SUCRA = 34.4%）> 拉喹莫德 0.6 mg（SUCRA = 30.5%）> 西尼莫德 0.5 mg（SUCRA = 26.9%）> 干扰素β-1a（SUCRA = 25.5%）> 安慰剂（SUCRA = 14.2%）。值得一提的是，拉喹莫德 0.3 mg是疗效最差的干预措施（SUCRA = 10.1%）。 在安全性指标DAE方面，拉喹莫德 0.6 mg与安慰剂相比显示出统计学差异。SUCRA排序显示，在安全性方面最佳和最差的干预措施分别是芬戈莫德 0.25 mg（SUCRA = 83.1%）和西尼莫德 10 mg（SUCRA = 3.1%）。需注意，芬戈莫德0.25 mg和西尼莫德10 mg均为探索性给药方案，非临床批准的标准剂量。 次要结局：更多维度的审视 在MRI活动病灶方面，非标准方案富马酸二甲酯 240 mg每日三次在减少活动性T1病灶方面显著优于安慰剂。在不良事件（AE）方面，安慰剂与拉喹莫德 0.6 mg、克拉屈滨 3.5 mg/kg、富马酸二甲酯 240 mg BID以及西尼莫德 2 mg相比存在差异，提示后者可能存在安全性顾虑。在严重不良事件（SAE）方面，安慰剂与西尼莫德 0.5 mg存在显著差异。 一致性与偏倚评估 主要结局ARR和DAE的全局不一致性检验、环不一致性检验及节点劈裂法结果均显示模型一致性良好，直接比较与间接比较结果可合并。比较校正漏斗图显示发表偏倚可能性较低。 讨论：优势、局限与未来方向 本研究通过整合直接与间接证据，对不同口服DMTs进行了比较和排序。结果证实西尼莫德（2 mg）在降低ARR方面具有优越疗效，这可能与其独特的防止突触神经变性和促进髓鞘再生的药理机制有关。研究也系统梳理了各类药物的核心安全监测要求，如使用西尼莫德和泊尼莫德前需进行心电图监测，克拉屈滨需监测肝肾功能等。 本研究也存在一定局限性。部分研究样本量较小，可能影响结果精确性；少数结局指标存在异质性，可能与患者种族、不良反应判定标准差异有关；部分次要结局指标数据存在缺失或变异；多数研究随访期相对较短，可能影响对RRMS这种慢性病的长期疗效和安全性评估。 未来研究可通过开展大规模、多中心RCT，延长随访时间，并探索药物在特殊人群（如儿童、老年人、共病患者）中的疗效和安全性，以及联合用药方案，为RRMS患者提供更多治疗选择。方法学上可采用更先进的统计模型（如贝叶斯网状Meta分析）以提高结果可靠性。 结论：为个体化治疗提供证据 本网状Meta分析表明，在降低RRMS患者年复发率方面，西尼莫德（2 mg）是疗效最优的治疗干预；在因不良事件停药方面，芬戈莫德（0.25 mg）显示出相对安全优势，但该剂量为探索性方案，不应作为常规临床用药依据。研究严格区分了临床批准的标准剂量与探索性非标准剂量，为制定RRMS个体化治疗方案、卫生主管部门决策以及药物研发提供了循证参考。尽管存在局限，期待未来高质量研究能进一步完善RRMS治疗的循证体系。