Immunogenicity, Safety and Reactogenicity of GSK Biologicals' Hib-MenCY-TT (MenHibrix®) Vaccine 792014 Compared to Merck & Co, Inc. Haemophilus b Conjugate Vaccine (Meningococcal Protein Conjugate) Vaccine in Healthy Infants and Toddlers

The purpose of this study is to evaluate the safety, reactogenicity and immunogenicity of GSK Biologicals' Hib-MenCY-TT (MenHibrix®) vaccine co-administered with Rotarix, Prevnar 13 and Havrix as compared to PedvaxHIB co-administered with Rotarix, Prevnar 13 and Havrix in infants and toddlers.

开始日期2014-02-01

申办/合作机构

GSK Plc

NCT00614614 / Completed临床3期

Immunogenicity and Safety Study of a Booster Dose of GSK Biologicals' Meningococcal Vaccine 134612 Given at 12-15 Months of Age or at 15-18 Months of Age (Co-administered With Infanrix®) in Primed Healthy Toddlers.

The purpose of the study is to characterize the immunogenicity & safety of a booster dose of GSK Biologicals' meningococcal vaccine 134612 given at 12-15 months of age or at 15-18 months of age (co-administered with Infanrix®) in healthy toddlers primed with GSK Biological's Hib-meningococcal vaccine 792014. This study is single-blinded for the primary phase and open-label for the booster phase.

开始日期2008-02-13

申办/合作机构

GSK Plc

NCT00345683 / Completed临床3期

Single-blind, Randomized, Controlled, Multinational Study for the Evaluation of Safety of GSK Biologicals' Hib-MenCY-TT Vaccine Compared to Monovalent Hib Control Vaccine in Healthy Infants at 2, 4, 6, and 12 to 15 Months of Age.

The booster phase of the study will evaluate the safety of Hib-MenCY-TT vaccine compared to a control group receiving licensed Hib conjugate vaccine at 12 to 15 months of age.
This protocol posting deals with objectives & outcome measures of the booster phase. The objectives & outcome measures of the primary phase are presented in a separate protocol posting (NCT number = NCT00345579).
No new recruitment will take place during this booster phase of the study. The Protocol Posting has been updated in order to comply with the FDA Amendment Act, Sep 2007.

开始日期2007-07-01

申办/合作机构

GSK Plc

100 项与 Meningococcal groups C and Y and Haemophilus b tetanus toxoid conjugate vaccine(GlaxoSmithKline Plc) 相关的临床结果

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100 项与 Meningococcal groups C and Y and Haemophilus b tetanus toxoid conjugate vaccine(GlaxoSmithKline Plc) 相关的转化医学

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100 项与 Meningococcal groups C and Y and Haemophilus b tetanus toxoid conjugate vaccine(GlaxoSmithKline Plc) 相关的专利（医药）

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2021-09-02·Human vaccines & immunotherapeutics3区 · 医学

Risk factors for delay in starting age-appropriate vaccinations among infants in urban slums of Bangladesh

3区 · 医学

Article

作者: Ahmad, Shaikh Meshbahuddin ; Afsar, Md. Nure Alam ; Khanam, Afsana ; Alam, Md Jahangir

Age-appropriate vaccination is crucial for infants, protecting them from vaccine-preventable diseases. Delaying in starting initial immunization may result in incomplete or non-vaccination in early life. However, limited vaccine coverage data are available regarding the starting age of vaccination. In this study, we determined the factors associated with the delay in infant immunization. We carried out a cross-sectional study at three maternal-child health clinics in Dhaka city. Mothers visited these clinics for their infant immunization were surveyed with structured questionnaires. A multivariate logistic regression model was used to estimate the significant influencing factors on untimely vaccination. A total of 548 mother-infant pairs were surveyed. 46.5% of mothers did not receive Tetanus (TT) vaccines, and mothers who had a previous pregnancy were less likely to receive TT-vaccine (p < .01). 41.2% of infants did not receive BCG vaccines within 1-week of birth. Mothers working outside the home showed a negative impact on BCG vaccination (p < .05). Among the infants' born in-clinic facilities, 39% were BCG unvaccinated, and 69% had c-section delivery. The median age of infants for starting vaccination was 6.57 wks (95% CI: 6.43-7.14); however, 17.3% infants received vaccination at ≥8 wks of age. Mother's schooling-years and infant normal body-weight positively associated with vaccination at <8 wks, whereas sickness after birth increased the age to start vaccination program recommended at 6 wks. Our analysis suggests the need for specific interventions based on potential maternal determinants, such as educating mothers about the timing and the importance of infant immunization, and addressing programmatic barriers to timely vaccination among infants in Bangladesh.

2020-03-01·Vaccine3区 · 医学

Higher mass meningococcal group C-tetanus toxoid vaccines conjugated with carbodiimide correlate with greater immunogenicity

3区 · 医学

Article

作者: Gao, Fang ; Eastwood, David ; Francis, Robert J ; Stebbings, Richard ; Khatri, Bhagwati ; Derrick, Jeremy P ; Lockyer, Kay ; Bolgiano, Barbara

To examine the link between meningococcal C (MenC) vaccine size and immunogenic response, a panel of MenC glycoconjugate vaccines were prepared differing in chain length, molar mass and hydrodynamic volume. The preparations consisted of different lengths of MenC polysaccharide (PS) covalently linked to monomeric purified tetanus toxoid (TT) carrier protein using the coupling reagent ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC). Size exclusion chromatography with multi-angle light scattering (SEC-MALS) and viscometry analysis confirmed that the panel of MenC-TT conjugates spanned masses of 191,500 to 2,348,000 g/mol, and hydrodynamic radii ranging from 12.1 to 47.9 nm. The two largest conjugates were elliptical in shape, whereas the two smallest conjugates were more spherical. The larger conjugates appeared to fit a model described by multiple TTs with cross-linked PS, typical of lattice-like networks described previously for TT conjugates, while the smaller conjugates were found to fit a monomeric or dimeric TT configuration. The effect of vaccine conjugate size on immune responses was determined using a two-dose murine immunization. The two larger panel vaccine conjugates produced higher anti-MenC IgG1 and IgG2b titres after the second dose. Larger vaccine conjugate size also stimulated greater T-cell proliferative responses in an in vitro recall assay, although cytokines indicative of a T-helper response were not measurable. In conclusion, larger MenC-TT conjugates up to 2,348,000 g/mol produced by EDC chemistry correlate with greater humoral and cellular murine immune responses. These observations suggest that conjugate size can be an important modulator of immune response.

2019-06-01·The Pediatric infectious disease journal4区 · 医学

Immunogenicity and Safety of a Quadrivalent Meningococcal ACWY-tetanus Toxoid Conjugate Vaccine 6 Years After MenC Priming as Toddlers

4区 · 医学

Article

作者: Booy, Robert ; Richmond, Peter ; Nissen, Michael ; Van der Wielen, Marie ; Nolan, Terry ; Jastorff, Archana ; Ziegler, John B ; Traskine, Magali ; Baine, Yaela ; Marshall, Helen S

Background::

We assessed immunogenicity, antibody persistence and safety of the meningococcal serogroups A, C, W and Y-tetanus toxoid (TT) conjugate vaccine (MenACWY-TT) in children primed as toddlers with MenC vaccine.

Methods::

This open, multicenter extension study enrolled children 84–95 months of age who had received one dose of the combined Haemophilus influenzae type b (Hib)-MenC-TT conjugate vaccine (HibMenC group) or Hib-TT and monovalent MenC (MCC)-CRM197 vaccines (Hib+MCC group) at 12–18 months of age, in the primary study. All participants received one dose of MenACWY-TT. We assessed immunogenicity against MenA, MenC, MenW and MenY at 1 month and 2 years postvaccination by serum bactericidal assay using baby rabbit complement (rSBA). Safety and reactogenicity were evaluated.

Results::

Six years post-MenC vaccination, <20% of children retained rSBA-MenC titers ≥1:8. At 1 month post-MenACWY-TT vaccination, vaccine response rates against all serogroups were high for both groups with ≥97.1% of children having rSBA ≥1:8. Two years postvaccination, ≥63.6% of children retained rSBA-MenA ≥1:8, and ≥87.9% for other serogroups. Geometric mean titers for all serogroups declined at 2 years post-MenACWY-TT vaccination, but remained ≥13 times higher than prevaccination levels. For both groups, pain (≤58.5%), redness (≤51.4%) and fatigue (≤27.0%) were the most frequently reported adverse events. No serious adverse events were reported.

Conclusions::

One dose of MenACWY-TT boosts protection against MenC in primed children, is safe and extends protection against MenA, MenW and MenY. Immunogenicity and safety were comparable in infants vaccinated with conjugated vaccine (HibMenC-TT) or the separate vaccines (Hib-TT and MCC-CRM197).

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2023-07-28

·药创客

人用疫苗规模化生产工艺与技术

点击上方图片链接可报名随着社会进步和人类健康需求的提高，人用疫苗研发及生产技术发展迅速，我国在疫苗研发技术和生产工艺的改进取得了长足的发展。分别阐述了灭活病毒性疫苗、多糖蛋白结合疫苗、基因工程疫苗规模化生产工艺和技术的国内外现状和未来发展趋势。✦✦疫苗在保障国民健康和国家生物安全方面发挥了巨大作用。我国自实施计划免疫以来，传染病的发病率和死亡率得到有效控制，成功消灭了天花、脊髓灰质炎和孕妇新生儿破伤风，常见儿童传染病如麻疹、腮腺炎、风疹、百日咳、白喉、破伤风、乙型性脑炎、流行性脑脊髓膜炎等疾病的发病率和死亡率下降幅度在95% 以上，乙肝感染降到1% 以下，具有巨大的社会效益和经济效益。我国疫苗产业虽已取得了长足的进展，但疫苗产业的自主创新能力、新产品转化、关键核心技术应用、规模化生产工艺和技术水平，同发达国家相比仍有一定差距。而且随着全球经济一体化和社会的迅速发展，抗生素滥用、大气污染等多种因素影响，传染病的多发和高发态势仍然没有得到根本改变，生物恐怖的危害也不断加剧，一些重大疾病及新发、突发传染病，如艾滋病、流感、登革热、手足口病、埃博拉等仍严重威胁着人类生命健康。Part1国内外灭活病毒性疫苗的生产工艺与技术灭活病毒性疫苗为通过化学、热处理或辐射处理经培养纯化的病毒性疫苗，其主要优点是：与活病毒疫苗相比更稳定和安全，不会发生因疫苗接种而导致的感染；被灭活但仍可被机体的免疫系统识别，并产生有效的免疫应答；可用于免疫系统相对较弱的个体；稳定性较好，无需冷冻，方便运输。其缺点主要为免疫原性相对较弱，一般需进行多次接种。目前已经上市的灭活病毒性疫苗主要有脊髓灰质炎灭活疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、流感病毒灭活疫苗、人用狂犬灭活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗、双价肾出血热灭活疫苗（表1）[1]。表1　已上市灭活病毒性疫苗1.1细胞基质和培养方式目前国内外灭活病毒性疫苗的细胞基质主要为人二倍体细胞、原代细胞、鸡胚细胞和Vero细胞。其中人二倍体细胞主要有2BS 株、KMB-17 株、WI-38 株和MRC-5 株。各种细胞的特性不一样，培养方式也不一样。人二倍体细胞传代比例和传代代次比较受限，不利于大规模细胞培养，且对培养基和牛血清质量要求较高。原代细胞主要有地鼠肾细胞、沙鼠肾细胞，操作繁琐，存在外源因子污染风险。人二倍体细胞和原代细胞的培养方式主要为转瓶、细胞工厂，这两种培养方式较为传统，每批培养体积较小，较为费时费力，其生产规模仅仅是转瓶或细胞工厂数量上的增加，难以规模化放大。Vero细胞是第一个可连续传代的哺乳动物细胞，来源于非洲绿猴肾细胞，目前广泛用于疫苗的生产，为灭活病毒性疫苗常用的细胞基质。国内外主要采用微载体生物反应器进行Vero细胞培养。与细胞工厂培养方式相比，微载体生物反应器培养具有明显的优点：可进行高密度培养；可保证细胞在规定细胞传代限定代次内进行分级放大，易于进行规模化放大。国外已有企业建立了在8 周内从1mL 安瓶到6000L 生物反应器的Vero细胞放大生产工艺，在整个规模化放大过程中Vero细胞的产量和活性并不降低[2]。表2 显示了不同反应器规模细胞培养的生长状态。从中可以看出，在反应器内进行15 ～ 6000L 规模化放大培养时，Vero细胞密度体现较好的一致性[2]。表2　不同规格生物反应器培养Vero细胞正是由于Vero细胞在病毒性疫苗生产中的应用，使得现代病毒性疫苗的生产进入工业化、规模化时代，生产过程更加可控，批间一致性更好。目前国内外主流的以Vero细胞为基质的疫苗生产均采用微载体生物反应器培养工艺。以Vero细胞为基质生产的灭活病毒性疫苗主要有脊髓灰质炎灭活疫苗、狂犬病灭活疫苗、日本乙型脑炎灭活疫苗，目前Vero细胞还被用于小儿轮状病毒活疫苗Rotateq1（Merck）和Rotarix1（葛兰素史克）[3]、H5N1大流感疫苗Preflucel1（Baxter）[4]、日本脑炎疫苗Ixiaro1（Intercell）的生产[2]。此外，还被批准用于天花活疫苗ACAM20001（Sanofi Pasteur）的生产[2]。Vero细胞等传代细胞培养均采用含血清培养，但含血清培养对于病毒性疫苗的下游纯化也有较高的要求，需要严格控制血清中BSA的含量、纯化的回收率等一些关键的指标，所以无血清细胞培养技术成为国内外细胞培养研究热点之一。Vero细胞的研究的另一个热点是进行细胞悬浮化高密度培养。与使用微载体不同，细胞进行悬浮化培养后，细胞的贴壁特性发生了改变，细胞不需要消化可直接传代，并且可以提高细胞的发酵密度。1.2生产工艺国内外的灭活病毒性疫苗均需要经过收获、澄清、浓缩、纯化、灭活等生产工艺。其中纯化主要采用柱层析或蔗糖密度梯度离心法。这两种方式各有优缺点：层析法便于线性放大，批间一致性较好，但是试剂成本较高；蔗糖密度梯度离心法纯化的抗原成分单一，可有效区分空心和实心病毒颗粒，但每批处理量较小，后期需要除糖处理。国内外上市的灭活病毒性疫苗多采用层析纯化工艺。目前病毒灭活主要采用β-丙内酯和甲醛两种灭活剂。β-丙内酯常温下是无色黏稠状液体，主要通过作用于病毒RNA从而达到灭活病毒的效果。目前上市的疫苗中采用β-丙内酯灭活的主要有狂犬疫苗和双价肾出血热灭活疫苗。在疫苗研究初期人们就已使用甲醛进行细菌和病毒性疫苗的灭活。甲醛对于病毒核酸和蛋白质都具有破坏作用。甲醛对单链核酸的破坏最为有效，因此常被用于RNA 病毒的灭活。脊髓灰质炎灭活疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、流感病毒灭活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗等均采用甲醛灭活工艺。1.3质量控制灭活病毒性疫苗的主要控制指标为病毒抗原活性成分、纯度以及宿主细胞DNA、宿主细胞蛋白（HCP）、灭活剂等的残留成分控制。纯度的检测方法主要有HPLC、SDS-PAGE 或比活等指标。其中不同疫苗对Vero细胞残余DNA 含量要求不太统一，WHO生物学标准化专业委员会评估残留DNA引起的转化事件的风险后认为注射产品的DNA含量每剂小于10ng均可以接受[5]。目前，国内的狂犬疫苗等中的Vero细胞残余DNA含量标准为每剂不高于100pg。但美国上市的IPV（IPOL®，Sanofi Pasteur）Vero细胞残余DNA含量每剂低于10pg。国内上市的sIPV DNA含量为每剂不高于50pg。Vero细胞HCP含量一般为每剂不高于50ng。Part2多糖蛋白结合疫苗规模化生产工艺与技术2.1国外行业现状2.1.1　肺炎球菌结合疫苗目前，全球已上市的肺炎球菌结合疫苗有3 种，分别是惠氏（Wyeth）公司生产的7 价肺炎球菌结合疫苗Prevnar7（2000 年上市）和13 价肺炎球菌结合疫苗Prevnar13（2010 年上市），以及葛兰素史克公司生产的11 价肺炎球菌结合疫苗Synfl orix（2009 年上市）[6-8]。（1）PrevnarPrevnar7 配方中包括了4、6B、9V、14、18C、19F、23F 共7 个血清型的结合物，Prevnar13 包括了1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、23F 共13 个血清型的结合物，比Prevnar7 多6 个型别的结合物（1、3、5、6A、7F、19A），两者均以CRM197 为载体蛋白，均为磷酸铝佐剂吸附剂型。惠氏公司结合物制备采用的工艺路线为：将天然多糖进行酸水解降低分子量至适宜范围（有些型多糖在氧化反应中自行降解，不需要预先进行水解），用高碘酸钠氧化多糖邻羟基使多糖重复单位产生醛基，醛基与CRM197 分子上的氨基，在还原剂（如NaBH4）存在的条件下发生还原胺化反应生成酰胺键，该方法被称为还原胺化法。这种方法的优点是对多糖重复单位上的邻羟基进行可控的修饰，不破坏多糖分子的其他结构，易于质控。缺点是还原胺化反应需要的时间较长，有的型结合反应需要5d。在0.5mL Prevnar13 中，有12 种血清型多糖各2μg，4μg 6B型多糖，0.125mg 磷酸铝佐剂。Prevnar13的剂型为不含胶乳的单剂预充式注射器灌装注射液[9-10]。（2）Synfl orixSynfl orix 配方包括1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F、23F 共10 个血清型结合物。该产品使用了3 种不同的载体蛋白，其中1、4、5、6B、7F、9V、14、23F 载体蛋白为不可分型流感嗜血杆菌表面蛋白D（PD），19F 载体蛋白为白喉类毒素（DT），18C 载体蛋白为破伤风类毒素（TT）。剂型同样为磷酸铝佐剂吸附剂型（0.5mg 磷酸铝佐剂/ 剂）。每剂疫苗含1、5、6B、7F、9V、14、23F 这7 个血清型多糖各1μg，4、18C、19F 各3μg。所采用的技术路线为对除5、6B、23F 这3 个型外的其他天然多糖分子进行微流化（microfl uidization）处理以降低分子量，在不同条件下用1- 氰基-4-（二甲氨基）吡啶四氟硼酸盐［1-cyano-4-（dimethylamino）pyridinium tetrafl uo-roborate，CDAP］将多糖的羟基活化为氰酸酯，活化后的多糖的氰酸酯通过与载体蛋白或己二酸二酰肼（adipicdihydazide，ADH）衍生的载体蛋白的氨基或肼基形成异脲衍生物而实现结合。其原理与传统的溴化氰活化法相同，但活化条件更加温和，活化物副反应发生率低，对多糖的结构改变较少。与还原胺化法相比，耗时少。此方法的缺点是活化时间仅几十秒，要在这几十秒内对溶液迅速变化的pH 进行控制并不容易，由于多糖活化和结合是连续完成的，难以对多糖活化进行有效质控，反应条件偏碱性，对多糖上碱性条件敏感的基团难免会造成破坏，结合载体蛋白利用率不高[11]。2.1.2　脑膜炎球菌多价结合疫苗当前国际上脑膜炎球菌结合疫苗的发展趋势为包含A、C、Y、W135 等4 个血清群的多价结合疫苗，目前全球已上市的有3 家产品，分别为赛诺菲巴斯德的Menactra、诺华的Menveo（2014 年被葛兰素史克收购）、葛兰素史克的Nimenrix。此外，还有一种联合疫苗，葛兰素史克的C、Y 群脑膜炎球菌与b 型流感嗜血杆菌结合疫苗，其产品名为Menhibrix。（1）Menactra液体剂型，2005年获得批准上市，规格为0.5mL，其中含A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖各4μg，含载体蛋白白喉类毒素DT约48μg。其基本工艺路线为：①用弱酸和双氧水水解多糖，制备多糖水解物；②各群多糖水解物分别按照不同工艺进行衍生（A 群衍生物为多糖溶液中加入EDAC 和ADH，在A 群多糖的磷酸基团上连接肼基。C 群、Y 群、W135 群衍生物为利用氰基硼氢化钠将ADH 与多糖的末端醛基结合，衍生出肼基。然后多糖衍生物溶液加入EDAC，直接与DT 结合）。（2）Menveo2010 年获得批准上市。A群为冻干剂型，C、Y、W135 群为液体剂型，规格为0.5mL。每剂含A群多糖10μg，C、Y、W135 群多糖各5μg，载体蛋白为CRM197 蛋白。其基本工艺路线为：首先多糖用弱酸水解为分子量约为12 ～ 16 个重复单位的片段；在还原剂作用下，将多糖的末端醛基还原成氨基；然后经酯化产生末端活性酯基团；最后与CRM197 结合[12]。（3）Nimenrix2012 年获得批准上市，为冻干剂型，蔗糖作为赋形剂。每剂含A、C、Y、W135 群多糖各5μg，载体蛋白为破伤风类毒素。其基本工艺路线如下。①将荚膜多糖进行降解。②采用氰基活化法活化多糖。③ A 群和C 群结合：多糖用CDAP 活化后与ADH 进行衍生，然后与TT结合；④ Y 群和W135 群结合：用CDAP 活化后直接与TT 结合。（4）Menhibrix2012 年获得批准上市。为冻干剂型，赋形剂为蔗糖。每剂含b 型流感嗜血杆菌荚膜多糖2.5μg，C、Y 群多糖各5μg。载体蛋白为破伤风类毒素。每剂含12.6mg 蔗糖。2.2国内行业现状2.2.1　13 价肺炎球菌结合疫苗国内企业尚无上市的产品，当前进度领先的为玉溪沃森，已经完成Ⅲ期临床疫苗的接种工作，兰州生物正在进行Ⅱ期临床研究，民海生物也已进入了临床研究。2.2.2　AC 群脑膜炎球菌结合疫苗我国在20 世纪80 年代已开始研发A 群脑膜炎球菌结合疫苗（TT 为载体），上海生物制品研究所采用的先将蛋白质衍生后与多糖偶联的工艺，动物实验表明该法可增强结合物中多糖的免疫原性[13]，但研究未能进一步持续下去。后来国内多使用先将多糖衍生，再与蛋白质载体偶联的方法研制脑膜炎球菌结合疫苗。2006 年以来我国先后有4 家企业的AC 群脑膜炎球菌结合疫苗获准生产（表3）。这些产品都以TT 为载体，每剂每群多糖含量为10μg，以乳糖为保护剂；均采用氰基活化法进行多糖的衍生；结合物都采用柱层析纯化工艺。表3　我国已上市的AC 群脑膜炎球菌结合疫苗2.2.3　ACYW135 群脑膜炎球菌结合疫苗ACYW135 群脑膜炎球菌结合疫苗在国内尚未形成上市产品，据统计，国内已有6 家企业获得临床研究批件并进入临床阶段。进度最快的已经完成Ⅲ期临床研究，正在进行数据统计。Part3基因工程疫苗规模化生产工艺和技术基因工程疫苗是指使用DNA 重组技术，改造病原微生物的基因组，以降低其致病性，提高其免疫原性；或者将病原微生物基因组中的一个或多个保护性抗原编码的基因片段克隆到表达载体，通过原核或真核表达系统诱导表达外源蛋白，经纯化等工艺步骤制成疫苗，接种动物产生保护性抗体，达到防治传染病的目的。近年来，随着分子生物学、反相遗传学和结构生物学等理论研究和技术方法的不断突破，以及专业仪器的不断升级，基因工程疫苗的进展也日新月异。目前利用基因工程技术已经使用和正在研制开发的新型疫苗主要有基因工程亚单位疫苗、基因工程活载体疫苗、核酸疫苗、合成肽疫苗、转基因植物疫苗等，这些疫苗统称为基因工程疫苗。与传统疫苗相比，基因工程疫苗具有如下诸多优势：①抗原成分明确，表达通路清楚可控，安全性高；②生产成本低，工艺步骤稳定，易于规模化放大；③质量控制的方法和标准具有一定通用性，从而提高安全性；④通过载体或抗原蛋白的上游设计，可构建能够对多种疾病产生保护的多价疫苗。现在基因工程疫苗已成为生物制品产业发展的一种趋势，在各种疾病的防控方面发挥重要作用。基因工程疫苗的生产技术流程包括四个步骤：上游保护性抗原/ 表位和表达载体设计，基因工程菌/ 细胞构建，大规模发酵培养，目的蛋白纯化。基因工程蛋白的研发和规模化生产进入门槛高，尤其是建立工业规模生产平台，需要技术、人才和资本的多年积累。其中，高表达工程菌株/ 细胞株的构建和下游生产纯化工艺是关键技术[14]。以提高单位制品产量、细胞高密度培养及表达[15]、简化生产工艺、降低生产成本、保证大规模生产制品质量为目的的核心工艺开发已成为各大生物公司竞相开展的前沿课题。3.1国外基因工程疫苗规模化生产工艺与技术国际上一些知名疫苗制造企业在基因工程疫苗的制备方面已开始逐渐走向工艺规模化、自动化和一次性化制备阶段。工艺的规模化情况在一定程度上反映了制造工艺的先进性和稳定性。在大幅降低了疫苗产品成本的同时也降低了疫苗批间质量差异带来的风险。规模化培养是常规疫苗生产领域的主要技术，目前国际主流的培养规模为3000 ～8000L，多采用批式或批式加量培养，进行计算机二级控制，实现完全自动化[16]。近几年，针对不同宿主细胞特点和疫苗制品生产工艺，用于疫苗生产的个性化细胞培养基的需求不断增加，市场供求已趋于正规化。自动化是规模化生产的目标和趋势，即采用自动化的分离纯化体系，包括细胞破碎、微滤、超滤和层析等技术，同时，整体柱、移动模拟床色谱、膜色谱等新兴技术也逐渐应用于规模化生产中。自动化的优点在于生产过程中减少人力成本，提高效率，降低人为操作误差及污染风险。一次性产品包括规模化生产过程中接触制品的装置、器具和耗材，其应用可使制品质量可控、便于验证。一次性细胞培养反应器已发展为生物医药（包括疫苗）产品生产的主要形式，其发展对于降低疫苗生产成本、提高经济效益、确保制品的安全具有重要意义。国外疫苗生产企业多采用“个性化”服务的方式与某些企业合作建立一种“协议服务”的商业关系。通过模块化、平台化操作研制最适合自身产品特点的个性化技术应用于生产实践，厂家为客户提供最优化的技术服务以及相关的技术支持，例如定制培养基、定制层析介质等，帮助其提高产能，实现生产效率的大幅度提升[16]。规模性自动化、多参数系统化的疫苗生产技术平台为疫苗生产效率提高、生产工艺的一致性以及疫苗质量的稳定提供了保障。3.2国内基因工程疫苗规模化生产工艺与技术中国生物医药企业起步于20 世纪80 年代初期，经过30 年的努力，生物医药产业取得一定发展，生物产业已初具规模，在发展中国家属于较高水准。但我国疫苗的规模化生产工艺研究起步较晚，大多处于半自动化阶段，其根本原因在于，研发人员在“研究和生产的关联意识”和“质量源于设计”等理念上认识的差距，致使初期的研发设计与规模化生产制备脱节。临床前期的研究很少考虑到工艺的可放大性和终产品质量的可控性。制备工艺往往仅限于实验室规模，不适合规模化生产。如纯化工艺中，实验室研究阶段广泛的采用超速离心和亲和层析法，均为间断性操作且费用较高，很难应用于生产。随着国外疫苗研发和生产企业在国内广泛设厂投产及国内疫苗质量控制监察体系的不断完善，这方面差距在逐渐缩小。此外，疫苗生产用表达系统和宿主细胞方面，国外的研发机构通常拥有专利技术保护，具有相对成熟的技术储备；规模化生产的仪器设备方面，无论是高密度发酵的生物反应器还是规模化分离纯化的层析介质、膜分离技术[17]，几乎所有的关键仪器设备都依赖进口，这极大地限制了我国疫苗规模化发展的进程。基因工程疫苗领域重点在于上游设计，在疫苗研发初期综合考虑工艺放大可行性、质量可控性甚至厂房和设备需求，可迅速实现规模化生产占领市场，同时降低生产成本，提高生产效率，确保安全。因此，相比传统疫苗，我国的基因工程疫苗更容易在产业化能力方面与国际接轨。Part4未来发展趋势与展望4.1灭活病毒性疫苗技术和工艺的发展趋势灭活病毒性疫苗技术和工艺的发展趋势主要体现在以下几点。产业化与规模化程度进一步提高，微载体生物反应器规模更大、高密度发酵技术参数的优化等；新型细胞基质研究，进一步提高细胞基质的安全性和培养浓度；细胞和病毒培养基的优化，包括无动物来源的培养基配方研究等；纯化技术的进一步提高，最大限度提高目标抗原纯度和比活；利用反向遗传学等技术进行疫苗生产用毒株的改造。4.2多糖蛋白结合疫苗技术和工艺的发展趋势使用符合欧盟标准的原料多糖, 并在此基础上把原料多糖的C 多糖、残余蛋白和核酸含量控制在1% 以内。载体蛋白质使用精制后进一步纯化的TT，TT 单体含量达到90%，并使用基质辅助激光解吸- 飞行时间（MALDI-TOF）质谱技术检测蛋白质准确的分子量和单体含量。通过这些技术研发，使结合效率提高至30% ～ 40%，建立新的过程质量控制方法和临床效果评价方法，与国际接轨。4.3基因工程疫苗技术和工艺的发展趋势目前以基因工程制品为主导的基因工程应用产业已成为全球发展最快的产业之一，发展前景广阔。基因工程制品主要包括细胞因子、抗体、疫苗、激素和寡核苷酸药物等。它们对预防人类的肿瘤、心血管疾病、遗传病、糖尿病、包括艾滋病在内的各种传染病、类风湿疾病等有重要作用。在很多领域特别是疑难病症上，基因工程制品起到了传统化学药物难以达到的作用。中国生物医药市场将成为仅次于美国的全球第二大生物医药市场，预计在10 年创新发展的基础上，基因工程疫苗行业将迎来最佳时期。同时，基因工程疫苗的产业化也面临不小的挑战。由于在规模化方面中国长期以来以仿制为主，没有形成具有技术优势的领域，不能发挥技术的累积效应，制约了具有自主知识产权的产品的研发。因此，面对国际新药研发的过程细化精准，拥有自主知识产权，并依托研发产品的创新性平台技术是基因工程疫苗规模化生产的重中之重。平台技术的延续性和创新性将为更多基因工程疫苗的开发提供更广阔的发展空间。参考文献［1］普洛特金. 疫苗学[M]. 梁晓峰，罗凤基，封多佳，译. 北京：人民卫生出版社，2011.［2］ BARRETT P N，MUNDT W，KISTNER O，et al. Vero cell platform in vaccine production：moving towards cell culture-based viral vaccines[J]. Expert Review of Vaccines，2009，8（5）：607-618.［3］ DENNEHY P H. Rotavirus vaccines：an overview[J]. Clinical Microbiology Reviews，2008，21（1）：198-208.［4］ EHRLICH H J，MÜLLER M，HELEN M L，et al. A clinical trial of a whole-virus H5N1 vaccine derived from cell culture[J]. New England Journal of Medicine，2008，358（24）：2573-2584.［5］ GRACHEV V，MAGRATH D，GRIFFITHS E. WHO requirements for the use of animal cells as in vitro substrates for the production of biologicals （requirements for biological substance No. 50）[J].Biologicals，1998，26（3）：175-193.［6］ ISAACMAN D J，MCINTOSH E D， REINERT R R. Burden of invasive pneumococcal disease and serotype distribution among streptococcus pneumoniae isolates in young children in Europe：impact of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and considerations for future conjugate vaccines[J]. Int J Infect Dis，2010，14（3）：e197-e209.［7］ Centers for Disease Control and Prevention. Licensure of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine（PCV13） and recommendations for use among children - Advisory Committee on Immunization Practices（ACIP），2010[J]. MMWR，2010，59（9）：258-261.［8］ World Health Organization. Recommendations to assure the quality，safety and efficacy of pneumococcal conjugate vaccines-proposed replacement[R]. Geneva：WHO，2009.［9］ European Directorate for the Quality Cont rol of Medicines.Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine（adsorbed）&Pneumococcal polysaccharide vaccine（European Pharmacopoeia7.0）[S]. Strasbourg：EDQM，2011.［10］ HAUSDORFF W P，RAINER S G，PARADISO P R，et al.Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition：US2009/0130137 A1[P/OL]. 2013-10-12 [2017-01-18].http：//xueshu.baidu.com/s?wd=paperur i%3A%28139514b107c1938cf0ef16f31460e7a1%29&filter=sc_long_sign&tn=SE_xueshusource_2kduw22v&sc_vurl=http%3A%2F%2Fwww.f reepatent son l i ne.com%2F8603484.html&ie=ut f-8&sc_us=12202160909721446929.［11］ BIEMANS R L，GARCON M J，HERMAND P V，et al. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates：US2009/0017059 A1[P/OL]. 2016-11-09 [2017-01-18].http：//xueshu.baidu.com/s?wd=paperuri%3A%28ea2c5f bcfa774e3b9398712edcf4e846%29&filter=sc_long_sign&tn=SE_xueshusource_2kduw22v&sc_vurl=ht tp%3A%2F%2Fwww.f reepatentsonline.com%2Fep1973564.html&ie=ut f-8&sc_us=16108862752235471684.［12］ BRÖKER M，DULL P M，RAPPUOLI R，et al. Chemistry of a new investigational quadrivalent meningococcal conjugate vaccine that is immunogenic at all ages[J]. Vaccine，2009，27（41）：5574-5580.［13］朱为，尹行，余生玲，等. A 群脑膜炎球菌多糖结合物的免疫原性研究[J]. 中华微生物学和免疫学杂志，2002，5（22）：299-302.［14］朱俊颖，孙晔，蒋丽华，等. 疫苗规模化分离纯化研究进展[J]. 生物技术进展，2015，5（6）：405-413.［15］ XIAO C Z，HUANG Z C，LI W Q，et al. High density and scaleup cultivation of recombinant CHO cell line and hybridomas with porous microcarrier Cytopore[J]. Cytotechnology，1999，30（1）：143-147.［16］安芳兰，董文教，武发菊，等. 国内外疫苗规模化生产技术研究进展[J]. 贵州畜牧兽医，2016，40（5）：19-22.［17］ SU N B，YU X，YIN Y，et al. Large-scale pur i f icat ion of pharmaceutical-grade plasmid DNA using tangential fl ow fi ltration and multi-step chromatography[J]. Journal of Bioscience and Bioengineering，2013，116（3）：281-286.撰稿人 | 于晓辉、李启明、李秀玲、沈荣、张爱华、张云涛识别微信二维码，添加小编，符合条件者即可申请加入微信群！请注明：姓名+研究方向！声明：本文旨在传递更多信息，版权归原作者所有。原创文章转载均需经过授权并注明来源，如涉及内容、版权或其他问题请时联系小编删除！文章仅代表作者个人观点，并不代表公众号立场。本公众号拥有对此声明的最终解释权！投稿邮箱：yck19876@163.com

疫苗

2023-06-15

·GlobeNewswire-Health Care

AltruBio to Present at the Federation of Clinical Immunology Societies (FOCIS) 2023 Annual Meeting

SAN FRANCISCO, June 15, 2023 (GLOBE NEWSWIRE) -- AltruBio Inc. (“AltruBio” or “the Company”), a clinical stage biotech company dedicated to the development of novel therapeutics for the treatment of immunological diseases with high unmet medical needs, today announced that the company will be giving an oral presentation on its immune checkpoint enhancer (ICE), ALTB-268, as well as feature a poster on ICE ALTB-168 at the 2023 Federation of Clinical Immunology Societies (FOCIS) Annual Meeting, which is being held June 20-23, 2023 in Boston, Massachusetts. “We’re pleased to share some of the foundational work that continue to support the advancement of our novel ICEs in development to restore immune balance by downregulating T cell effector function for the treatment of human inflammatory diseases," said David Lin, M.D. Ph.D., Vice President of Research of AltruBio. “Our mission is to bring safer, more durable biologic treatments to improve the lives of patients, and we believe selective inhibition or depletion of activated T cells by leveraging an agonistic pathway of the immune checkpoint protein PSGL-1 is a promising therapeutic approach. We look forward to sharing further progress as we continue to evaluate our ICEs in clinical trials.” Oral PresentationSession: Mechanisms of AutoimmunityTitle: ALTB-268, a tetravalent anti-PSGL-1 antibody derived from ALTB-168, shows enhanced potency in treating T cell mediated inflammatory diseases allowing for subcutaneous administration.Presenter: Yu-Chin Lin, MSc, Senior Scientist, AltruBioOral presentation: Wednesday June 21, 2023, 4:30-4:45 pm ESTPoster Presentation: Wednesday June 21, 2023, 6:15-7:30 pm EST Poster Number: W201 Yu-Chin Lin will discuss in vitro and in vivo data on AltruBio’s second anti-P-selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL-1) agonist, ALTB-268, which demonstrates enhanced potency and excellent bioavailability, enabling its formulation for subcutaneous (sc) delivery. ALTB-268 is engineered to be a tetravalent version of its predecessor ALTB-168 and has a similar mechanism of action. Data highlights include: ALTB-268, a tetravalent version of ALTB-168 demonstrated greater than 10-fold higher potency in in vitro T cell activation inhibition assays compared to ALTB-168.When compared in a human-mouse trans-vivo delayed type hypersensitivity (DTH) study as well as in a non-human primate (NHP) DTH study, greater than 3-fold higher potency was observed for ALTB-268.Increased potency is likely related to differences in stoichiometry and increased avidity rather than increased affinity, as a single ALTB-268 molecule can bind to more PSGL-1 compared to a single ALTB-168 molecule, while similar affinity for both ALTB-168 and ALTB-268 was measured by surface plasmon resonance or ELISA.A similar safety profile as ALTB-168 was observed for ALTB-268 in NHP toxicology assessments, with a NOAEL of 120 mg/kg in a definitive 28-day weekly repeat-dose toxicity study, and a bioavailability of 70% by sc route. Poster PresentationSession: Exhibit & Poster Opening ReceptionTitle: ALTB-168, an Immune Checkpoint Enhancer (ICE) targeting P-selectin glycoprotein-1 (PSGL-1), is effective in treating T-cell mediated inflammatory diseasesPresenter: Evelyn Chiang, Ph.D., Principal Scientist, AltruBioPoster Presentation: Tuesday, June 20, 2023, 6:00 p.m. – 7:45 p.m. ESTPoster Number: Tu221 The preclinical data will highlight a new role for PSGL-1 as a novel immune checkpoint regulator that modulates T cell homeostasis. The poster presents data demonstrating that PSGL-1 is upregulated in activated T cells compared to naïve T cells, providing rationale for AltruBio’s first anti-PSGL-1 agonistic antibody, ALTB-168, to act as an ICE to downregulate early T cell receptor mediated signaling, T cell proliferation and cytokine secretion, which is independent of the migration function of PSGL-1 as ALTB-168 does not interfere with the binding of P-selectin to PSGL-1. Data highlights: ALTB-168 treatment in a pre-clinical graft-versus-host disease (GvHD) model resulted in increased population of apoptotic CD3 T cells, reduced severity of GvHD and prolonged survival of mice.In a trans-vivo DTH study where human peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), previously sensitized with tetanus toxoid (TT), were implanted in the mouse footpad together with TT, the induration of the mouse footpad was reduced by ALTB-168 in a dose-dependent manner.DTH studies performed in NHP also showed that ALTB-168 inhibited skin induration as well as the inflammation of the lesion site.ALTB-168 treatment does not impact the development of T cell dependent antibody production, suggesting a marginal impact in primary T cells and represents a significant safety advantage in clinical development.To date more than 200 subjects have been treated with ALTB-168 and no significant adverse events have been reported.ALTB-168 has been clinically validated for safety, tolerability, and efficacy in treating inflammatory diseases including Psoriasis, Psoriatic Arthritis, Ulcerative Colitis and acute GVHD. About AltruBio Inc.AltruBio is a privately held biotechnology company headquartered in San Francisco that is focused on developing novel therapeutics for the treatment of immunological diseases with high unmet medical needs. The company has leveraged its deep understanding of the role PSGL-1 plays as an immune checkpoint regulator protein to develop a platform for T-cell mediated immunological diseases. Its first-generation molecule, ALTB-168, a PSGL-1 agonist antibody serving as an immune checkpoint enhancer (ICE), has achieved proof of mechanism in four autoimmune and inflammatory diseases, including ulcerative colitis, psoriatic arthritis, psoriasis and steroid refractory acute graft-versus-host disease (SR-aGVHD). The next-generation ICE, ALTB-268, is a tetravalent version of ALTB-168 and has demonstrated higher potency via the same mechanism, making it suitable for subcutaneous administration. ALTB-268 is now being evaluated in a Phase 1 clinical trial before advancing towards clinical studies in multiple autoimmune and inflammatory disorders with the initiation in ulcerative colitis. Note on Forward-Looking StatementsStatements made in this news release that are not historical facts are forward-looking statements within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. Words such as expects, believes, intends, and similar expressions are intended to identify forward-looking statements. Actual results may differ materially from those projected in any forward-looking statement. Specifically, there are a number of important factors that could cause actual results to differ materially from those anticipated, such as the Company's ability to raise additional capital, and risks related to the Company's ability to initiate, and enroll patients in, planned clinical trials. You should not place undue reliance on any forward-looking statements. The Company assumes no obligation to update any forward-looking statements as a result of new information, future events or developments, except as required by law. Contacts AltruBio Inc: +1-415-655-6603 info@altrubio.com Media Contact:Luke ShiploLifeSci Communicationslshiplo@lifescicomms.com

免疫疗法临床结果临床1期AACR会议

2022-11-23

·医药观澜

预防破伤风，泰诺麦博单抗新药进入3期临床

▎药明康德内容团队报道11月23日，泰诺麦博宣布，其自主研发的重组抗破伤风毒素（TT）天然全人源单克隆抗体TNM002注射液，正式在中国开始3期临床试验。今年3月，这款在研新药已在中国被纳入突破性治疗品种。此外，该产品还获得了美国FDA授予的快速通道资格。破伤风是由破伤风梭状芽孢杆菌通过皮肤或粘膜破口侵入人体后，在厌氧环境中繁殖并产生外毒素，侵袭神经系统的运动神经元而引起的以全身骨骼肌强直性收缩和阵发性痉挛为特征的急性感染性、中毒性疾病。目前，临床上用来预防和治疗破伤风的被动免疫制剂包括“马破”（马破伤风免疫球蛋白）和“人破”。其中，“马破”是来源于马的血液制品，过敏反应率高达5%~30%，主要临床表现为过敏性休克和血清病，并且临床使用前需要先进行“皮试”。而“人破”虽然过敏反应发生率低，但存在传播艾滋病和乙肝等已知或者未知传染病的风险，同时血浆供应短缺等因素限制了“人破”的生产和临床应用。 TNM002是泰诺麦博利用HitmAb技术平台开发的重组抗破伤风毒素全人源单克隆抗体，具有较高的中和破伤风毒素的能力。已有的临床数据结果显示，该产品安全性和耐受性良好，给药后能达到较高的破伤风抗体保护水平。TNM002注射液通过肌肉注射给药，用于破伤风的预防治疗，无需额外皮试。泰诺麦博在新闻稿表示，TNM002有望为临床提供更安全、高效、适合大规模生产、可及性更高的药物。目前，TNM002注射液已完成澳大利亚1期临床、中国1期桥接试验及2期临床试验。1期和2期临床试验结果显示：TNM002注射液安全性和耐受性良好，总体不良事件发生率与安慰剂组相似，且TNM002注射液给药后体内抗破伤风抗体能快速达到较高的破伤风保护水平，并持续较长的保护时间。此次泰诺麦博启动的是一项多中心、随机、双盲、平行、阳性对照的3期临床试验，旨在比较TNM002注射液和“人破”被动免疫预防破伤风感染的有效性和安全性。该试验主要目标是：在有外伤暴露的患者人群中，比较TNM002注射液与目前临床首选被动免疫制剂“人破”相比的破伤风预防保护效力。泰诺麦博首席医学官（CMO）兼高级副总裁（SVP）王莞梅博士表示，TNM002作为公司的拳头产品，自进入临床阶段以来进展顺利且结果均达预期，此次3期临床试验开启更是泰诺麦博新药研发的重大里程碑。为了加速推进这款预防破伤风重组单抗新药的临床和商业化进程，TNM002注射液的3期临床试验将在约30家研究中心开展。他们非常期待并有信心3期临床试验取得积极结果，让TNM002注射液早日惠及广大患者。参考资料：[1]泰诺麦博生物TNM002注射液正式进入Ⅲ期临床试验. Retrieved Nov 23 , 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/cbdWS0b_zaF8FQq8T1-F6w本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床3期快速通道临床2期临床结果突破性疗法

100 项与 Meningococcal groups C and Y and Haemophilus b tetanus toxoid conjugate vaccine(GlaxoSmithKline Plc) 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	J07AH	-

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
嗜血杆菌感染	美国	GlaxoSmithKline LLC	2012-06-14
脑膜炎球菌感染	美国	GlaxoSmithKline LLC	2012-06-14

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
脑膜炎	临床3期	美国	GSK Plc	2006-02-22
脑膜炎	临床3期	澳大利亚	GSK Plc	2006-02-22
脑膜炎	临床3期	墨西哥	GSK Plc	2006-02-22

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01978093 (CTgov)	临床3期	脑膜炎 \| 嗜血杆菌感染	600	Hib-MenCY-TT (MenHibrix®)+Rotarix®+Havrix®+Prevnar 13®+Pediarix® (HibCY Group)	築鏇鹹簾廠遞淵鏇淵淵(築窪鹽廠膚選窪遞繭觸) = 鬱簾醖膚顧廠鏇憲餘醖鬱鏇獵醖網製鹹窪窪觸 (夢網範窪窪築憲膚觸醖, 願繭糧構鹽積餘願餘衊 ~ 鬱鹽壓積繭顧廠膚積壓) 更多	-	2018-06-26
				Rotarix®+PedvaxHIB®+Havrix®+Prevnar 13®+Pediarix® (PedHIB Group)	築鏇鹹簾廠遞淵鏇淵淵(築窪鹽廠膚選窪遞繭觸) = 遞壓繭鏇繭製艱齋鹹鏇鬱鏇獵醖網製鹹窪窪觸 (夢網範窪窪築憲膚觸醖, 襯餘網醖簾遞築鬱艱遞 ~ 築窪選廠壓網夢廠顧衊) 更多
NCT00129129 (CTgov)	临床2期	脑膜炎 \| 嗜血杆菌感染	756	GSK Biologicals' Haemophilus influenza type b+Prevnar+Pediarix (MenHibrix Group)	網鏇鏇齋窪夢憲觸願衊(遞憲願憲製艱製積獵齋) = 襯憲鬱餘積製夢醖築壓選範鹹繭蓋網鬱簾鬱築 (淵鬱構壓鹹齋壓膚衊願, 遞艱選鑰壓築淵願糧積 ~ 選鹽顧選夢選顧構範製) 更多	-	2013-12-30
				ActHIB+Prevnar+Pediarix (ActHIB Group)	網鏇鏇齋窪夢憲觸願衊(遞憲願憲製艱製積獵齋) = 鑰齋遞艱製獵鬱獵築積選範鹹繭蓋網鬱簾鬱築 (淵鬱構壓鹹齋壓膚衊願, 範鹽製窪獵鹽憲鏇糧鬱 ~ 蓋襯簾網餘衊窪簾繭鏇) 更多
NCT00289783 (CTgov)	临床3期	脑膜炎 \| 嗜血杆菌感染	4,441	GSK Biologicals' Haemophilus influenzae type b+Varivax+Prevnar+Pediarix+M-M-R II (Menhibrix A Group)	範鹽齋壓範襯製獵鏇觸(鏇齋願膚廠壓繭願觸繭) = 壓積壓鹹製鑰憲選構醖衊糧憲觸範製積網獵夢 (夢衊蓋窪膚範淵願齋獵, 鬱願鹹鹹壓鏇膚壓顧窪 ~ 壓鬱鹹憲壓網衊憲構鏇) 更多	-	2012-08-06
				GSK Biologicals' Haemophilus influenzae type b+Varivax+Prevnar+Pediarix+M-M-R II (Menhibrix B Group)	範鹽齋壓範襯製獵鏇觸(鏇齋願膚廠壓繭願觸繭) = 膚願積鏇艱衊壓鬱觸壓衊糧憲觸範製積網獵夢 (夢衊蓋窪膚範淵願齋獵, 艱廠鬱鏇願糧艱觸衊積 ~ 齋憲鑰醖鏇糧願繭壓鏇) 更多
NCT00129116 (CTgov)	临床2期	脑膜炎 \| 嗜血杆菌感染	388	Hib-MenCY-TT vaccine+Infanrix penta ® (Menhibrix F1/Infanrix-penta Group)	鬱繭鹽鹽網簾鏇壓衊廠(構糧積鑰夢蓋憲壓觸壓) = 餘鹹鹽艱鹽鹹製齋餘鹹鑰鹽艱淵製夢鹽憲簾簾 (夢衊窪膚顧鏇網蓋膚鹽, 範觸構膚選艱鏇選繭鏇 ~ 積築網鬱鏇繭衊繭範鬱) 更多	-	2012-07-23
				Hib-MenCY-TT vaccine+Infanrix penta ® (Menhibrix F2/Infanrix-penta Group)	鬱繭鹽鹽網簾鏇壓衊廠(構糧積鑰夢蓋憲壓觸壓) = 遞構艱繭醖觸窪鬱範廠鑰鹽艱淵製夢鹽憲簾簾 (夢衊窪膚顧鏇網蓋膚鹽, 範壓鏇鑰繭醖觸鏇繭衊 ~ 襯願製襯鏇膚窪網製襯) 更多
NCT00134719 (CTgov)	临床2期	脑膜炎 \| 嗜血杆菌感染	1,104	Varivax®+MenHibrix (Hib-MenCY-TT)+M-M-R®II+Prevenar®+Infanrix® Penta (MenHibrix Group)	鬱憲衊夢襯膚壓窪鬱蓋(築鑰鹹鑰獵夢糧鬱憲廠) = 鏇構願淵範夢蓋膚膚鬱製衊鹹廠蓋築顧構夢醖 (願窪廠觸築夢鹽壓淵齋, 齋簾夢積糧鹽齋遞襯繭 ~ 膚膚鑰觸製夢簾願膚淵) 更多	-	2012-07-20
				Meningitec®+ActHIB®+MenHibrix (Hib-MenCY-TT)+M-M-R®II+Prevenar®+Infanrix® Penta (ActHIB + Meningitec Group)	鑰齋構憲範繭觸簾鬱願(蓋構蓋範餘衊艱廠顧艱) = 製餘齋築蓋範獵範構選觸構餘顧鑰鹽憲獵顧夢 (廠願獵衊積鏇窪醖蓋網, 觸襯構鏇網築衊網觸醖 ~ 積觸齋鹽網齋鹽鬱蓋顧) 更多
NCT00345683 (CTgov)	临床3期	脑膜炎 \| 嗜血杆菌感染	4,021	Neisseria meningitidis serogroups C+Varivax+Prevnar+M-M-R II (Menhibrix Group)	繭鑰夢壓衊鹹鑰觸鑰襯(顧簾膚衊淵艱膚網願鬱) = 廠選顧夢構壓憲壓淵齋廠憲簾膚觸獵醖鏇獵遞 (鹹範憲廠簾簾鑰蓋壓觸, 齋齋構艱鬱壓蓋顧獵餘 ~ 繭範糧夢鏇壓鹹廠夢壓) 更多	-	2012-07-20
				PedvaxHIB+Varivax+Prevnar+M-M-R II (ActHIB Group)	繭鑰夢壓衊鹹鑰觸鑰襯(顧簾膚衊淵艱膚網願鬱) = 繭餘齋鏇顧網窪淵選糧廠憲簾膚觸獵醖鏇獵遞 (鹹範憲廠簾簾鑰蓋壓觸, 簾製襯簾憲鑰壓廠積襯 ~ 夢範觸夢鏇顧遞製憲鬱) 更多
NCT00345579 (CTgov)	临床3期	脑膜炎 \| 嗜血杆菌感染	4,432	Neisseria meningitidis serogroups C+Pediarix/Infanrix Penta (MenHibrix Group)	簾蓋憲膚選艱繭觸積淵(餘網網壓艱艱選顧齋鹹) = 憲繭鹹鏇鏇鏇製鏇鹹襯觸蓋遞鑰憲夢淵餘獵鑰 (廠憲淵淵範選範網積糧, 醖齋積窪積構鹹鏇獵顧 ~ 廠齋憲網艱選淵獵蓋構) 更多	-	2012-07-20
				ActHIB+Pediarix/Infanrix Penta (ActHIB Group)	簾蓋憲膚選艱繭觸積淵(餘網網壓艱艱選顧齋鹹) = 鏇網構鬱願積範蓋製網觸蓋遞鑰憲夢淵餘獵鑰 (廠憲淵淵範選範網積糧, 蓋範窪製憲簾繭壓壓選 ~ 襯遞衊鬱齋憲選獵積鹹) 更多
NCT00359983 (CTgov)	临床3期	脑膜炎 \| 嗜血杆菌感染	270	MenHibrix (Hib-MenCY-TT) (MenHibrix 4-dose Group)	鹹壓齋衊製顧艱鹹鹹範(鏇壓夢遞積衊齋蓋獵築) = 選糧鏇糧構顧鹽夢鏇齋蓋鏇醖鏇積憲蓋淵鏇齋 (製積積鏇遞簾積蓋壓夢, 衊壓艱壓壓齋簾餘鹹獵 ~ 網簾艱廠獵鑰顧醖鹽網) 更多	-	2012-07-20
				Hib conjugate vaccine (ActHIB) (ActHIB 4-dose Group)	鹹壓齋衊製顧艱鹹鹹範(鏇壓夢遞積衊齋蓋獵築) = 淵遞醖膚獵壓憲網糧齋蓋鏇醖鏇積憲蓋淵鏇齋 (製積積鏇遞簾積蓋壓夢, 艱觸鑰齋鏇夢蓋鏇壓積 ~ 齋網鹽簾襯襯鹽顧獵製) 更多