Clinical Trial to Evaluate the Antitumor Efficacy and Safety of 177Lu-LNC1004 Injection in Patients With Fibroblast Activating Protein (FAP)-Positive Radioiodine-refractory Differentiated Thyroid Cancer (RAIR-DTC) Who Have Failed TKIs Treatment or Refuse Standard Treatment

177Lu-LNC1004 Injection, a radiopharmaceutical targeting FAP, has demonstrated preliminary antitumor effect in advanced FAP-positive solid tumor patients. The primary purpose of this study is to evaluate the efficacy of 177Lu-LNC1004 Injection in patients with FAP-positive RAIR-DTC who have failed first-line TKIs treatment or refuse standard treatment. All subjects will receive 80 mCi (± 10%) 177Lu-LNC1004 Injection intravenously every 6 weeks for 2 cycles.

开始日期2025-03-24

申办/合作机构

北京协和医院

CTR20240127

/ Active, not recruiting临床1期

评价 177Lu-LNC1004 注射液在成纤维细胞激活蛋白(FAP)阳性的晚期恶性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、辐射剂量学和初步疗效的单中心I期临床试验

评价177Lu-LNC1004 注射液在 FAP 阳性的晚期恶性实体瘤患者中的安全性和耐受性,观察剂量限制性毒性(DLT)、最大耐受剂量(MTD),为后续研究确定推荐剂量(Recommended PhaseII Dose,RP2D)。

开始日期2024-03-25

申办/合作机构

烟台蓝纳成生物技术股份有限公司

NCT05723640

/ Recruiting临床1期

Phase I, Open-Label Study of the Safety and Dosimetry of a 4-Dose Regimen of Escalating Doses of 177Lu-LNC1004 Injection in Adult Patients With Advanced Fibroblast Activation Protein (FAP)-Positive Solid Tumors

This proposal is a phase I, open-label study of a 4-Dose Regimen of Escalating Doses of 177Lu-LNC1004 Injection in patients with recurrent or metastatic, fibroblast activation protein-positive solid tumors.
In the clinical development, we aim to demonstrate the following:
* 177Lu-LNC1004 Injection is safe and tolerable at therapeutic dose.
* Determination of dose(s) to be used in the expansion phase. The treatment regimen will consist of a single dose intravenous administration of 177Lu-LNC1004 Injection per 6-week cycle, for a total of 2 cycles. The dose per cycle will be fixed for each patient and will be escalated in 4 different dose levels

开始日期2023-10-03

申办/合作机构

烟台蓝纳成生物技术股份有限公司

100 项与 177Lu-LNC1004 相关的临床结果

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100 项与 177Lu-LNC1004 相关的转化医学

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100 项与 177Lu-LNC1004 相关的专利（医药）

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项与 177Lu-LNC1004 相关的文献（医药）

2025-04-14·CLINICAL CANCER RESEARCH

177Lu-LNC1004 Radioligand Therapy in Patients with End-stage Metastatic Cancers: A Single-Center, Single-Arm, Phase II Study

Article

作者: Cai, Jiayu ; Chen, Yuhang ; Sun, Long ; Chen, Haojun ; Chen, Xiaoyuan ; Wu, Hua ; Pang, Yizhen ; Guo, Wei ; Xu, Weizhi ; Su, Bishan ; Huang, Jingxiong ; Yu, Lingyu ; Fu, Hao ; Zhao, Liang ; Zhang, Jingjing

Abstract:

Purpose::

Fibroblast activation protein (FAP) is highly expressed in cancer-associated fibroblasts and certain tumor cells, making it a promising therapeutic target for various malignancies. This study evaluated the efficacy and safety of 177Lu-Evans blue–FAP inhibitor (177Lu-LNC1004) radioligand therapy (RLT) for treating end-stage metastatic tumors.

Patients and Methods::

This single-arm, single-center, phase II trial included 28 patients with progressive metastatic malignancies (11 types) and high FAP expression (defined as a maximum standardized uptake value ≥10 in >50% of tumors) who had exhausted all approved therapies, screened between June 2022 and April 2024. Patients were scheduled to receive four 177Lu-LNC1004 RLT cycles at 3.33 GBq/cycle every 6 weeks. The primary endpoint was post-RLT radiologic response. The secondary endpoints were progression-free survival (PFS), overall survival (OS), dosimetry, and safety.

Results::

Eastern Cooperative Oncology Group scores >2 were observed in 68% of patients. Overall, 63 177Lu-LNC1004 RLT cycles were performed, with 19 (68%) patients undergoing ≥2 cycles. Disease control was achieved in 13 (13/28, 46%) patients, with 4 and 9 patients demonstrating partial response and stable disease, respectively, and associated with improved PFS and OS (P < 0.001). The mean absorbed dose in tumors was 4.69 ± 3.83 Gy/GBq (1.18–25.03 Gy/GBq). Treatment-related grade 3/4 hematotoxicity was observed in six (21%) patients, with thrombocytopenia, leukopenia, and neutropenia most prevalent. No grade 3/4 hepatotoxicity or nephrotoxicity was observed.

Conclusions::

FAP-directed RLT using 177Lu-LNC1004 at 3.33 GBq/cycle was well tolerated with an acceptable toxicity profile. Nearly half of patients achieved disease control, which was associated with prolonged PFS and OS.

2023-12-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

Fibroblast Activation Protein-Targeted Radioligand Therapy with 177Lu-EB-FAPI for Metastatic Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer: First-in-Human, Dose-Escalation Study

Article

作者: Wu, Hua ; Xu, Pengfei ; Chen, Haojun ; Chen, Yuhang ; Chen, Xiaoyuan ; Wang, Hongjian ; Pang, Yizhen ; Xu, Weizhi ; Guo, Wei ; Su, Bishan ; Zhao, Tianzhi ; Huang, Jingxiong ; Sun, Long ; Fu, Hao ; Zhang, Jingjing

Abstract:

Purpose::

Fibroblast activation protein (FAP) is a promising target for tumor treatment. In this study, we aimed to investigate the safety and efficacy of the albumin binder-conjugated FAP-targeted radiopharmaceutical, 177Lu-EB-FAPI (177Lu-LNC1004), in patients with metastatic radioiodine-refractory thyroid cancer (mRAIR-TC).

Patients and Methods::

This open-label, non-randomized, first-in-human, dose-escalation, investigator-initiated trial had a 3+3 design and involved a 6-week 177Lu-LNC1004 treatment cycle in patients with mRAIR-TC at 2.22 GBq initially, with subsequent cohorts receiving an incremental 50% dose increase until dose-limiting toxicity (DLT) was observed.

Results::

177Lu-LNC1004 administration was well tolerated, with no life-threatening adverse events observed. No patients experienced DLT in Group A (2.22 GBq/cycle). One patient experienced grade 4 thrombocytopenia in Group B (3.33 GBq/cycle); hence, another three patients were enrolled, none of whom experienced DLT. Two patients experienced grade 3 and 4 hematotoxicity in Group C (4.99 GBq/cycle). The mean whole-body effective dose was 0.17 ± 0.04 mSv/MBq. Intense 177Lu-LNC1004 uptake and prolonged tumor retention resulted in high mean absorbed tumor doses (8.50 ± 12.36 Gy/GBq). The mean effective half-lives for the whole-body and tumor lesions were 90.20 ± 7.68 and 92.46 ± 9.66 hours, respectively. According to RECIST, partial response, stable disease, and progressive disease were observed in 3 (25%), 7 (58%), and 2 (17%) patients, respectively. The objective response and disease control rates were 25% and 83%, respectively.

Conclusions::

FAP-targeted radioligand therapy with 177Lu-LNC1004 at 3.33 GBq/cycle was well tolerated in patients with advanced mRAIR-TC, with high radiation dose delivery to the tumor lesions, encouraging therapeutic efficacy, and acceptable side effects.

Signal Transduction and Targeted Therapy

Antitumor efficacy and potential mechanism of FAP-targeted radioligand therapy combined with immune checkpoint blockade

Article

作者: Lin, Qin ; Chen, Haojun ; Sun, Long ; Chen, Xiaoyuan ; Fu, Hao ; Wu, Hua ; Guo, Wei ; Xu, Weizhi ; Zhou, Yangfan ; Su, Guoqiang ; Xue, Xin ; Chen, Jianhao ; Wang, Zhanxiang ; Pang, Yizhen ; Zhao, Liang ; Zhang, Jingjing

Abstract:

Radiotherapy combined with immune checkpoint blockade holds great promise for synergistic antitumor efficacy. Targeted radionuclide therapy delivers radiation directly to tumor sites. LNC1004 is a fibroblast activation protein (FAP)-targeting radiopharmaceutical, conjugated with the albumin binder Evans Blue, which has demonstrated enhanced tumor uptake and retention in previous preclinical and clinical studies. Herein, we demonstrate that 68Ga/177Lu-labeled LNC1004 exhibits increased uptake and prolonged retention in MC38/NIH3T3-FAP and CT26/NIH3T3-FAP tumor xenografts. Radionuclide therapy with 177Lu-LNC1004 induced a transient upregulation of PD-L1 expression in tumor cells. The combination of 177Lu-LNC1004 and anti-PD-L1 immunotherapy led to complete eradication of all tumors in MC38/NIH3T3-FAP tumor-bearing mice, with mice showing 100% tumor rejection upon rechallenge. Immunohistochemistry, single-cell RNA sequencing (scRNA-seq), and TCR sequencing revealed that combination therapy reprogrammed the tumor microenvironment in mice to foster antitumor immunity by suppressing malignant progression and increasing cell-to-cell communication, CD8+ T-cell activation and expansion, M1 macrophage counts, antitumor activity of neutrophils, and T-cell receptor diversity. A preliminary clinical study demonstrated that 177Lu-LNC1004 was well-tolerated and effective in patients with refractory cancers. Further, scRNA-seq of peripheral blood mononuclear cells underscored the importance of addressing immune evasion through immune checkpoint blockade treatment. This was emphasized by the observed increase in antigen processing and presentation juxtaposed with T cell inactivation. In conclusion, our data supported the efficacy of immunotherapy combined with 177Lu-LNC1004 for cancer patients with FAP-positive tumors.

项与 177Lu-LNC1004 相关的新闻（医药）

2025-05-06

·创药网

【技术剖析】技术革新驱动核药产业系统性创新（二）

近年来，核药领域迎来爆发式增长。在精准医疗与诊疗一体化理念驱动下，核药创新技术加速升级，呈现出"核素迭代、靶标拓展、平台创新"等创新趋势。新型α核素药物、新功能靶向分子、智能开发平台等技术突破正重塑核药研发范式。本文概述了传统靶标优化及新兴靶标拓展、创新型放射性标记核药平台，供研发人员参考。近年来，核药领域迎来爆发式增长。据统计，2024年核药市场规模达175亿美元，复合增长率13.48%，全球临床阶段核药管线超600项。在精准医疗与诊疗一体化理念驱动下，核药创新技术加速升级，呈现出"核素迭代、靶标拓展、平台创新"等创新趋势。新型α核素药物、新功能靶向分子、智能开发平台等技术突破正重塑核药研发范式。随着诺华Pluvicto在转移性去势抵抗性前列腺癌治疗中的成功，核药产业竞争焦点已从同位素选择转向系统性技术革新。三、传统靶标优化及新兴靶标拓展一直以来，靶向生长抑素受体（SSTR）和PSMA的药物一直是放射治疗诊断学领域的“明星产品”。目前在研药物的热门靶标还包括：CXC族趋化因子受4（CXCR4）、成纤维母细胞活化蛋白（FAP）、人类表皮受体生长因子2（HER2）和神经降压素受体（NTR）等。其中，PSMA是当前核药研发的最热门靶标，涉及项目数量最多，覆盖前列腺癌、乳腺癌及2024年新进入临床阶段的项目。紧随其后的胃泌素释放肽受体（GRPR）、神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）靶标也展现出较高的研发活跃度，主要聚焦于肺癌、胃癌和神经内分泌瘤等适应症。111In-ProstaScint是FDA最早批准上市（1996年获批）的靶向PSMA的前列腺癌放射性诊断药物。环五肽68Ga-Pentixafor是目前研究最深入的靶向CXCR4的分子探针，应对治疗所用的化合物为Pentixather。FAP是肿瘤精准诊疗颇具潜力的理想靶标，目前一些靶向FAP放射性药物被广泛研究。传统靶标如诺华靶向PSMA的Pluvicto已获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），现已拓展至早期激素敏感性前列腺癌（mHSPC）；另有研究使用Pluvicto联合PARP抑制剂奥拉帕利治疗BRCA突变患者；最重要的是随着α核素升级，治疗效果有所提升。针对SSTR2的优化也包括适应症的扩展，如诺华的Lutathera以及远大医药的¹⁷⁷Lu-DOTA-TATE已在脑膜瘤、小细胞肺癌及胶质瘤领域开始开展临床试验。值得关注的是，随着研究的不断深入，越来越多的新靶标逐渐进入科研人员的视野，核药的靶标选择正从传统的PSMA、SSTR向更具潜力的新兴靶标拓展（图2）。包括FAP在泛癌种中的治疗潜力。数据显示，68Ga-FAPI PET显像在肝癌中的灵敏度超90%；诺华的177Lu-FAP-2286的作用机制为依靠177Lu靶向FAP阳性肿瘤细胞以及周围的FAP阴性肿瘤细胞，从而导致DNA损伤和细胞死亡，目前，该药正在进行I期临床试验，用于广谱肿瘤治疗。当前核药管线中FAP-α临床前项目有42项，显示出较高的热度。国内北京大学团队也提出了靶向共价放射性药物（CTR）的理念，开发共价FAP探针（CTR-FAPI），在早期研究中，放药68Ga-CTR-FAPI PET-CT，显著提高了对甲状腺髓样癌病灶的灵敏度；治疗功能方面，国内蓝纳成生物启动了1项FAP靶标诊疗一体化临床试验（CTR20240127），评价177Lu-LNC1004注射液在FAP阳性的晚期恶性实体瘤患者中的安全性和耐受性。其它靶标方面，针对CXCR4的研究主要在血液系统肿瘤（如淋巴瘤）和神经内分泌肿瘤的显像。68Ga-pentixafor针对多种疾病包括边缘区淋巴瘤等多种肿瘤显像已进入Ⅲ期临床试验。90Y-pentixather和177Lu-pentixather主要用于治疗多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤等处于I/Ⅱ期临床阶段。此外，203Pb-pentixather和212Pb-pentixather等药物处于I期临床试验。针对PD-L1（程序性死亡配体1）的研究，主要表现在免疫治疗协同的潜力明显，有研究开发的全D型多肽核药[⁶⁴Cu/⁶⁸Ga]DPA，实时监测PD-L1表达，可指导免疫治疗患者分层。另有临床研究显示放射性核素标记PD-L1抗体（如¹⁷⁷Lu-atezolizumab）联合PD-1抑制剂，黑色素瘤ORR提升至65%。当前，PD-L1在临床前及I期临床占比高，显示出较强的潜力。另有一些低活跃度靶标的研发如CA9（碳酸酐酶IX）主要针对肾细胞癌和低氧相关肿瘤。远大医药的TLX250-CDx（靶向CA9）海外Ⅲ期临床呈现积极数据，已在国内开始I期临床试验首例入组；故可开发CA9特异性放射性治疗药物，用于低氧耐药性肿瘤的精准治疗。核药在靶标选择上，肿瘤的表面受体蛋白仍然是最受到关注的靶标类型。随着对肿瘤生物学和疾病机制的深入研究，越来越多的潜在靶标被发现，如一些与肿瘤微环境、免疫调节相关的靶标逐渐受到关注，有望为核药研发提供更多的方向和机会。AB图2：2024年活跃的核药项目Top20靶标（A按总数排序；B按已公布研究阶段分布）四、创新型放射性标记核药平台1. 高效放射性标记平台技术Radiopharm Theranostics是一家专注于放射性药物开发的临床阶段生物技术公司，核心策略是通过靶向放射性核素治疗（TRT）与诊疗一体化技术，解决实体瘤治疗中的靶向性、疗效与安全性难题。其核心技术包括高亲和力放射性螯合剂（High-Affinity Radiometal Chelators）与靶向纳米粒子传输（Targeted Nanoparticle Delivery），可实现更稳定的放射性核素偶联，并减少体内非特异性分布，形成差异化竞争优势，在诊疗一体化与泛癌种适应症拓展上展现出显著优势。2. AI+精准放射性药物平台配体的结构设计和修饰是解决放射性药物缺乏问题的关键要素。人工智能（AI）在预测生物分子的三维结构、指导新型放射性药物的合成方面不断取得突破（图3）。放射性配体治疗研究存在结合亲和力不足、靶标筛选和分子优化难度大等局限，AI可以准确预测所设计蛋白质的结构，在此基础上，根据结合位点氨基酸侧链的取向，设计出可以准确结合的蛋白质，实现更好的结合亲合力，将配体、螯合剂、放射性核素整体作AI设计，得到结构稳定性的全新结构。AI技术通过‌数据整合能力‌（跨模态数据关联）、‌计算模拟效率‌（减少实验试错）、‌动态优化能力‌（实时调整研发路径），能够缩短放射性药物研发周期，同时提高成功率并降低成本，推动诊疗一体化发展。图3：AI赋能核药开发概念图3. 预靶向技术预靶向（pre-targeting）技术是指先注射特异性抗体，使其在肿瘤部位积累，再注射小分子放射性配体，使其与已积累的抗体发生自连接，从而实现疾病显像和治疗。与传统核药相比，预靶向药物兼具抗体靶向肿瘤的特异性和放射性标记小分子的药代动力学特征，有效减少了放射性核素的体内循环时间，降低了体内的总辐射吸收剂量，堪称基于抗体的传统放射免疫疗法的升级替代版。在该系统中，首先给药的是带有标签的非放射性标记抗体。抗体在足够的时间从血液中消除后，使用可与标签结合的放射性标记的二次剂，通常采用低分子量化合物作为二次剂。希望抗体不被内化，体内偶联发生在癌细胞的膜上。由于放射性核素可以独立于抗体的缓慢积累而被递送，因此，在该系统中可以实现血液放射性水平非常低的放射免疫检测（RID）和放射免疫治疗（RIT）。这种方法需要非常有效和选择性的结合。当前，已报道了四类预靶向系统：链霉亲和素-生物素非共价结合途径、双特异性抗体结合抗原-放射性标记半抗原途径、基于生物正交-点击化学的抗体预靶向途径、寡聚核苷酸链互补杂交途径。其中，前两者已率先进入临床研究阶段。预靶向核医学显像和治疗在减少非肿瘤组织辐射剂量方面展现出巨大潜力，但要让该技术在临床大放异彩，还需克服免疫原性、血液毒性、模块化等难题。随着研究的不断深入，预靶向策略必将在癌症治疗领域发挥越来越重要的作用，为患者带来更加精准、高效的治疗方案。4. 创新性诊疗一体化平台核药诊疗一体化平台通过放射性核素标记的分子探针（如68Ga/177Lu标记的PSMA等）实现疾病精准诊断与治疗的协同系统，其核心在于利用同一靶向分子实现病灶可视化（如PET显像）与放射性内照射治疗的时空统一，从而提升肿瘤等重大疾病的个体化诊疗效率。当前，国内外诊疗一体化平台的创新点集中体现在多模态影像融合与智能决策支持的深度结合，例如GE医疗与诺华合作建立的放射配体诊疗中心，通过整合分子影像诊断（如68Ga/18F标记探针）与放射配体治疗（如177Lu-PSMA-617），优化前列腺癌患者的全周期诊疗路径；罗氏通过构建肝癌用药预测模型和淋巴瘤数字化系统工具，将数据驱动决策融入临床实践，提升治疗精准度；脉购健康管理系统则通过整合电子病历、健康监测数据等构建患者全息画像，支持远程随访与动态干预。未来趋势将聚焦三大方向：一是诊疗场景向早期预防延伸，如GE医疗Max Apollo PET/CT设备通过AI算法实现1.4mm空间分辨率和3分钟全身扫描，提升阿尔茨海默病等疾病的早期筛查能力；二是核素技术突破驱动精准治疗，包括α核素（225Ac）在实体瘤中的应用扩展及双核素动态剂量调控系统；三是全球化诊疗网络构建，依托自动化生产基地与云平台实现“本地化生产-快速配送-治疗”闭环，例如诺华与GE医疗共建的放射配体疗法生产基地已覆盖中国浙江海盐等地。总的来看，全球核药正快速从“诊断为主”向“诊疗一体”转型，α核素药物因其高能短程的特性，成为研究热点。同时，靶标选择不断拓展，从传统的PSMA、SSTR逐步延伸至FAP-α、CXCR4、PD-L1等新兴靶标；随着放射性核素生产、药物递送系统和伴随诊断技术的进步，全球核药管线快速丰富，多个品种已进入临床后期，标志着核药开始迈入产业化加速期。参考资料：1. Beacon Radiopharma. The Future of Radiopharmaceuticals: 2024 Review & 2025 Outlook.2. Insight数据库，检索日期：2025年4月.3. 动脉新医药、药渡、谈思生物网络公开报道.本文其它内容请见创药网https://www.iddds.cn

放射疗法

2025-03-24

·小核说核药

JNM：蓝纳成PSMA新核药68Ga/177Lu-LNC1011及其临床转化研究结果！

01. 背景简介 2025年3月，新加坡国立大学陈小元教授、张静静教授团队和厦门大学周子健团队在《Journal of Nuclear Medicine》期刊上正式发表名为“Dansylated Amino Acid-Modified Long-Acting PSMA Derivatives 68Ga/177Lu-LNC1011 as Prostate Cancer Theranostics”的研究论文。该研究开发了一种新型的PSMA靶向放射性配体68Ga/177Lu-LNC1011，深入探索了新探针在前列腺癌治疗中的潜力。相关往期链接蓝纳成新核药[225Ac]Ac-LNC1011正式亮相！东诚核药177Lu-LNC1004 II期临床研究结果揭晓！东诚旗下蓝纳成新核药LNC1013首次临床实验重磅：胃肠道肿瘤中18F-LNC1005与18F-FDG的较量！重磅：东诚核药177Lu-LNC1003的1期临床！重磅：东诚核药177Lu-LNC1004首次人体剂量递增研究！东诚旗下蓝纳成推出177Lu-LNC1003！ 02. 研究内容前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性药物治疗在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌方面显示出良好的潜力。具有延长血液循环的白蛋白结合基序用于修饰PSMA放射性配体，可显著提高肿瘤摄取和治疗效果，但这些特性与骨髓毒性风险增加相关。该研究提出了新的PSMA靶向放射性配体，结合了丹磺酰化氨基酸作为相对较弱且更优的新型白蛋白结合剂，以在增加肿瘤积累、安全性和诊断效能之间实现精细平衡，从而在单一分子框架内促进诊疗一体化的统一方法。显著的临床前研究结果在该研究中合成了三种新型PSMA配体（[68Ga]Ga-Dan-Gly-PSMA、[68Ga]Ga-Dan-Nva-PSMA和[68Ga]Ga-Dan-Phe-PSMA，命名为[68Ga]Ga-LNC1011），并进行在体评价。在临床前研究中，LNC1011表现出优异的肿瘤靶向性和治疗效果。实验数据显示，[68Ga]Ga-LNC1011在肿瘤中的摄取显著高于[68Ga]Ga-Dan-Gly-PSMA、[68Ga]Ga-Dan-Nva-PSMA和[68Ga]Ga-Dan-Phe-PSMA，且在4小时后的肿瘤/肌肉比值高达52.88，显示出优异的成像质量。此外，[177Lu]Lu-LNC1011在肿瘤中的摄取和保留时间显著延长，单次注射即可实现89.43%的肿瘤生长抑制效果，与[177Lu]Lu-PSMA617相比，剂量减少了一半，但治疗效果相当。初步临床研究验证在初步的临床研究中，[68Ga]Ga-LNC1011在mCRPC患者中表现出与[68Ga]Ga-PSMA11相当的诊断效能，能够准确检测到相同数量的病灶。动态成像显示，[68Ga]Ga-LNC1011在肿瘤中的摄取随时间逐渐增加，且在160分钟内保持高摄取水平。此外，[177Lu]Lu-LNC1011在患者体内的肿瘤摄取和保留时间显著延长，显示出良好的治疗潜力。 03. 小结 LNC1011的成功开发为前列腺癌的诊疗一体化提供了新的解决方案。其适中的白蛋白结合能力不仅提高了肿瘤的摄取和保留，还减少了非靶器官的毒性风险，为患者提供了更安全、更有效的治疗选择。未来将一步扩大样本量进行临床试验，以全面评估其临床性能。期待这一创新疗法能够早日应用于临床，造福更多患者。文末附上了原文链接，方便读者检索拜读。 ●NTSR1靶向新核药[177Lu]Lu-NA-ET1！ ●212Pb-PSMA靶向核药：AB001首次人体研研究结果公布！ ●新型PSMA靶向核药[18F]AlF-PSMA-N5及首次临床转化研究！ ●FAP环肽核药[18F]AlF-FAP-NUR与[18F]FDG的头对头对比研究！声明：本文观点仅代表小核本人，视角局限，欢迎批评指正；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如有其它问题，请在本平台留言或联系xiaoheshuoheyao777@163.com，小核将在第一时间处理。内容编辑 | 小核排版设计 | 小核媒体合作 | 科研宣传 | 转载开白 xiaoheshuoheyao777（小核微信）

临床结果临床2期

2025-02-22

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核药：10亿美元分子的崛起

近日，诺华公布2024年的最新业绩显示，旗下两款核药（Lutathera和Pluvicto）在过去一年共计为其贡献了21.16亿美元，且增长态势明显。其中，刚上市三年的Pluvicto 2024全年销售额达到13.92亿美元，同比增长42％，早已成为全球首个核药十亿美元分子（其前三季度累计销售额已超10亿美元）。被外界寄予厚望的Pluvicto似乎已成为核药领域的风向标，搅动了2025开年的一池春水。 1 全方位布局 RDC是一种将精准靶向分子(单抗或多肽/小分子，Ligand)和强力杀伤因子(核素，Radioisotope)用连接臂(Linker)螯合剂（Chelator）偶联在一起而设计开发的药物形态；得益于其特殊的作用机制，RDC可实现高精度诊断及在治疗疾病的过程中具有不易耐药等优点，被认为是目前核药靶向治疗领域最具潜力的发展方向之一。在全球核药市场中，诺华凭借一系列战略性收购和布局，已占据领先地位。2017年和2018年，诺华分别收购了法国公司AAA和美国公司Endocyte，从而获得了Lutathera和Pluvicto两款RDC标杆产品。这两款药物分别靶向SSTR和PSMA，用于治疗神经内分泌肿瘤和前列腺癌。根据诺华管线披露情况，目前针对Pluvicto仍有四个适应症在研，其中针对转移性激素敏感前列腺癌（mHSPC）的研究处于Ⅲ期临床阶段，预计于2025年完成并计划提交申请。结合Pluvicto当下强劲的放量势头和诺华对其在适应症扩展、准入地区扩张和商业化上的进一步布局，该药未来可期。除了已获批上市Pluvicto和Lutathera适应症扩展研究外，诺华的内部管线还包括多款创新靶点的Lu-177（如靶向FAP的AAA614和靶向GRPR的AAA603）。研究显示，FAP在肺癌、胰腺癌等多种实体瘤中高表达，而GRPR在乳腺癌、前列腺癌、胶质瘤等患者的肿瘤中呈过表达，这些特点可以为放射性配体开辟更广阔的临床应用空间。目前，这两款药物正在针对多种实体瘤开展I/Ⅱ期临床试验。除了靶点创新外，诺华还将目光锁定在当前炙手可热的α核素-Ac-225身上。α核素与β核素相比，α核素放射性药物用于肿瘤治疗具有独特的优势，包括肿瘤杀灭效果好且不易复发；α核素射程短，对正常组织损伤极小且几乎无副作用，安全性更高。另外α核素杀伤癌细胞的同时可以引发肿瘤免疫反应，与免疫疗法有相互促进的作用，使肿瘤治疗达到“一加一大于二”的效果。作为α核素的Ac-225的半衰期为9.9天，长于Lu-177的6.647天，生产、治疗时间更为充足，并且基于其释放的α粒子的特性，结合Ac-225开发的药物，有效性和安全性方面在理论上会比Lu-177更有优势。 AAA817是一款Ac-225标记的靶向PSMA的RDC，即将进入临床Ⅱ/Ⅲ期，也是诺华在研核药中进展最快的资产，有望接力Lutathera、Pluvicto这两款诺华的RDC明星核药，成为下一款RDC“重磅炸弹”。除了AAA817外，诺华还布局了下一代Ac-225核药Ac-PSMA-R2，在2023年末启动了无论是否接受过177Lu-PSMA靶向治疗的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的临床I/Ⅱ期试验，预计2027年完成此项临床研究。此外，尝到“甜头”后诺华还在持续加大投资与合作力度，2024年4月和5月先后达成两项总计46.5亿美元的合作，包括与PeptiDream共同开发多款大环肽靶向偶联核药，以及收购Mariana Oncology加码放射性配体疗法。 2 MNC纷纷加码从全球市场来看，RDC凭借其作为唯一实现诊疗一体化的核药类型的优势，已成为市场增长的核心引擎。根据BBC Research的数据显示，RDC的全球市场规模预计将在2026年达到175亿美元。面对日益增长的全球核药市场这块“肥肉”，恐怕没有哪家MNC想错过。拜耳作为较早布局核药赛道的MNC，早在2009年就与Algeta联合开发Xofigo（氯化镭223），并于2013年获批上市，用于治疗晚期骨转移型去势抵抗性前列腺癌。Xofigo虽然也是核药但与诺华的镥-177并不完全相同，Xofigo是全球首个α粒子辐射放射性治疗药物。除此之外，拜耳仍在专注于开发靶向α粒子的疗法。目前拜耳共有2个处于早期临床阶段RDC在研，且都靶向α核素225Ac，启动针对mCRPC的临床I期试验，设置了多个队列，其中包括177Lu-PSMA耐药的患者。礼来早在2006年便开始关注核药，并成为近两年来核药领域最活跃的金主之一。就在2023年9月，礼来以1.75亿美元投资核药研发公司Mariana Oncology，而就在一个月后，以14亿美元收购核药生物技术公司Point Biopharma。进入2024年，礼来先在5月宣布与Aktis Oncology达成多靶点发现合作协议，使用Aktis的新型微蛋白技术平台生产抗肿瘤放射性药物。随后又宣布与Radionetics Oncology达成战略合作，推进Radionetics的专有GPCR靶向小分子放射性药物研发进展。而根据协议条款，Radionetics收到了1.4亿美元预付款，而作为战略合作的一部分，礼来还拥有未来以10亿美元收购Radionetics的独家选择权。2025开年之际，礼来又与AdvanCell达成的协议，双方将整合AdvanCell专有的Pb212（铅-212）生产技术与核素开发基础设施，以及礼来的药物候选项目和丰富的药物开发经验，共同推动更多靶向α放射性核素疗法的开发，并加速其临床进展。除了诺华、拜耳和礼来，其他跨国药企如阿斯利康、默沙东、强生、罗氏和赛诺菲等也通过股权投资、技术引进等方式积极进入核药领域，近年来百亿美元的核药赛道持续升温，已经成为全球制药巨头们的必争之地。 3 国内企业加快布局在过去相当长的一段时间里，中国核药市场呈现出双雄争霸的竞争格局，中国同辐和东诚药业作为行业巨头，长期占据主导地位。然而，近年来，这一格局正在悄然发生变化。随着核药市场的潜力逐渐被挖掘，越来越多的新鲜血液涌入这一领域。如今，包括恒瑞医药、远大医药、先通医药、瑞迪奥、辐联医药、核欣医药等在内的近20家药企纷纷加速布局核药赛道。这些新兴力量凭借敏锐的市场洞察力和强大的研发能力，迅速崭露头角，成为推动中国核药市场发展的新生力量。与此同时，它们也凭借自身的优势和潜力，赢得了资本市场的高度关注与青睐。东诚药业是国内核药全产业链布局的标杆企业，拥有核素供应、药物孵化、生产配送等五大平台，覆盖国内93.5%人口的核医学需求。核药方面，核素药物产品丰富，主要产品云克注射液（锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液）是中国自主研发的用于类风湿性关节炎（RA）临床治疗的核素药物，而碘[131I]化钠口服溶液和碳[14C]尿素胶囊是临床上最常用的核药品种之一。此外，东诚药业近年来着力打造1.1类放射性诊疗一体化药物创新平台—烟台蓝纳成，其具有放射性诊疗一体化药物创新研发和全球领先的纳米递送技术的特点，适应症涵盖前列腺癌、胃癌、结直肠癌、鼻咽癌等多种癌症的诊断与治疗产品，其中部分产品进行中美双报，靶向PSMA诊断药物氟[18F]思睿肽注射液正在进行Ⅲ期临床试验，靶向FAP的诊断用药物氟[18F]纤抑素注射液已完成I期临床试验，靶向FAP的177Lu-LNC1004注射液已经在2023年分别取得了美国、新加坡和中国的临床批件，并在去年11月获得了FDA授予的快速通道资格，用于治疗接受过一种及以上酪氨酸激酶抑制剂的转移性碘-131难治性分化型甲状腺癌患者。远大医药作为国内RDC领域的领头企业，通过全球化并购与合作（如收购Sirtex、参股Telix、合作德国ITM），构建了覆盖肿瘤诊疗一体化的核药平台。其管线包括10款全球创新产品，涵盖68Ga、177Lu、131I等多种核素，适应症覆盖肝癌、前列腺癌等8大癌种。目前已有三款RDC药物进入Ⅲ期临床，包括诊断前列腺癌的产品TLX591-CDx、诊断透明细胞肾细胞癌产品TLX250-CDx，以及治疗GEP-NETs的产品ITM-11。截至目前，远大医药是进入中国Ⅲ期临床研究中诊断和治疗类RDC创新药储备最多的企业。 “医药一哥”恒瑞医药也算是比较早布局核药赛道的玩家，恒瑞医药在2020年成立了天津恒瑞，后者已布局5款核药管线，包括三款治疗用核药HRS-4357、镥[177Lu]氧奥曲肽注射液和HRS-6768，以及两款诊断用核药HRS-9815、镓[68Ga]伊索曲肽注射液。其中，HRS-9815用于前列腺癌诊断、HRS-4357用于转移性去势抵抗性前列腺，均靶向PSMA。而近期获批临床的HRS-6768则是一款靶向成纤维细胞激活蛋白α（FAP-α）的RDC。去年5月，中药龙头云南白药子公司云核医药的1类新药INR101注射液获得NMPA临床试验默示许可，正式宣告杀入核药赛道。INR101注射液是云核医药研发的化学1类放射性诊断类创新药，适用于前列腺癌患者PSMA阳性病灶的PET成像。与此同时，国内核药新兴力量也正走入舞台中间。智核生物、辐联医药、核欣医药、晶核生物、禾泰健宇、诺宇医药、新旭医药等也各具特色，有望成为核药赛道的重要玩家。参考来源： [1]Next generation radiotheranostics promoting precision medicine. [2]Radiotheranostics in oncology:current challenges and emerging opportunities. [3]Radiopharmaceutical therapy in cancer:clinical advances and challenges.- [4]《诺华管线梳理》Pharma知产视界 [5]《巨头重注核药赛道》医曜声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

免疫疗法临床3期并购临床2期

100 项与 177Lu-LNC1004 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
分化型甲状腺癌	临床1期	中国	北京协和医院	2025-03-24
晚期恶性实体瘤	临床1期	中国	烟台蓝纳成生物技术股份有限公司	2024-03-25
实体瘤	临床1期	新加坡	烟台蓝纳成生物技术股份有限公司	2023-10-03
转移性胆管癌	临床1期	中国	浙江大学	2023-09-01
转移性胰腺癌	临床1期	中国	浙江大学	2023-09-01
肿瘤转移	临床1期	中国	北京协和医院	2022-01-01

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EANM2024	N/A	Fibroblast activation protein (FAP)	-	Lu-LNC1004 (HT1080-hFAP cell line)	構鏇觸窪蓋襯鑰餘製齋(淵餘鏇製蓋鏇淵艱鏇簾) = 襯膚鏇鑰鬱蓋夢鏇窪範觸觸衊繭願淵築簾鏇構 (積觸蓋齋鏇糧蓋選衊膚 ) 更多	-	2024-09-27
				Lu-LNC1004 (Control group (HT1080))	蓋鬱構願鬱願衊願繭衊(膚襯憲遞夢糧築艱艱壓) = 鏇觸鏇糧夢鬱齋範襯廠齋願淵願鹽醖鹽製鏇膚 (鹽夢艱觸艱衊襯鹹夢顧 )
Lu-EB-FAPI (EANM2024)	N/A	fibroblast activation protein (FAP)	32	177Lu-EB-FAPI	糧鹽窪築廠遞膚獵鏇遞(襯壓願壓鑰襯鹹築鹹觸) = 鹽鹹積觸淵窪鬱廠顧選齋顧築製網鑰獵簾鏇觸 (衊築鬱廠簾繭夢網淵鹽, 11.3)	积极	2024-09-27
SNMMI2024	N/A	肿瘤转移	-	177Lu-EB-FAPI	淵願繭觸簾壓廠憲鏇築(積願壓窪範製簾積繭壓) = Treatment-related grade 3 or 4 adverse events were observed in 9 (28%) patients with thrombocytopenia (n=9), leukopenia (n=2), and anemia (n=1) being most prevalent 艱鏇淵夢顧衊範簾鹹鹹 (製製齋餘艱壓襯壓鹽選 ) 更多	-	2024-06-09
SNMMI2023	N/A	难治性甲状腺癌 tyrosine kinase inhibitors	10	177Lu-EB-FAPI (Group A (1.85-2.22GBq/cycle))	餘醖鑰衊壓膚鹹鹽襯憲(簾網夢鹽廠積鑰糧膚獵) = CTCAE grade 2 hematotoxicity (thrombocytopenia) was recorded in 2 patients in group B 鏇構遞餘廠範獵憲夢膚 (鑰鏇衊鬱齋醖壓觸構醖 ) 更多	积极	2023-08-28
				177Lu-EB-FAPI (Group B (3.33-3.7GBq/cycle))