177Lu-LNC1004

胃肠胰腺（GEP）恶性肿瘤仍是全球癌症死亡的主要诱因，这一现状源于结直肠癌、胃癌等高发常见肿瘤，以及胰腺癌、肝癌等高致死性肿瘤带来的综合疾病负担 。 胃肠胰腺恶性肿瘤常在晚期或转移阶段才被临床发现，其中胰腺癌与胆道癌尤为突出；这类患者确诊时大多已无法手术切除，因此仅能接受姑息性全身治疗，而非根治性手术 。 晚期胃肠道恶性肿瘤的全身治疗主要依赖细胞毒性化疗方案，疗效有限，尤其是在一线治疗失败后效果更差。尽管靶向治疗与免疫治疗改善了部分经生物标志物筛选亚组患者的预后，但获益仅局限于少数患者，后线治疗中实现持久疾病控制的情况仍较为少见。因此，对于已用尽标准治疗方案的患者，临床层面亟需探索替代治疗手段， 成纤维细胞活化蛋白靶向放射性配体治疗（FAP‑RLT）便是其中重要方向。 成纤维细胞活化蛋白抑制剂FAPI‑PET/CT，通过靶向肿瘤基质中的癌相关成纤维细胞（CAFs），已成为胃肠胰腺恶性肿瘤领域极具前景的影像检查手段。相较于¹⁸F‑FDG‑PET/CT，该技术通常可获得更高的肿瘤‑本底对比度，在致密促纤维增生型肿瘤或 FDG 摄取活性较低的肿瘤中优势尤为显著。大量证据表明，在多种消化系统肿瘤中，FAPI‑PET/CT 的合并敏感度高于 FDG‑PET/CT，在胃癌、肝癌、胆道癌及胰腺癌中优势突出，同时可更好检出结直肠癌的淋巴结转移与腹膜转移病灶。上述特征赋予了 FAPI 诊疗一体化潜力；早期临床数据显示，基于 FAPI 的放射性配体治疗具备抗肿瘤活性且安全性良好，不过目前相关证据仍有限、研究异质性较高。 放射性配体治疗（RLT）已在其他疾病中验证了 “先靶点显像、后靶向治疗” 的肿瘤治疗模式：镥‑177（¹⁷⁷Lu）‑奥曲肽肽（DOTATATE）可改善晚期中肠神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期（NETTER‑1 研究）；¹⁷⁷Lu‑PSMA‑617 可同时改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者基于影像学的无进展生存期与总生存期（VISION 研究）。上述研究结果支持放射性配体治疗从肿瘤细胞特异性靶点，拓展至肿瘤微环境共有组分，尤其是肿瘤基质。 本文综述系统梳理了 ¹⁷⁷Lu 标记 FAP 靶向放射性配体治疗用于胃肠胰腺恶性肿瘤的最新临床研究文献，重点涵盖胰腺癌、胆道癌、胃 / 胃食管结合部癌及结直肠癌（CRC），并着重探讨肝脏主导型病灶带来的治疗难题。文章分析现有临床结局、剂量学结果及危险器官相关考量，重点关注骨髓耐受度与肝脏功能储备；同时探讨基于 FAP‑PET 显像的患者筛选实操要点，以及基质靶向治疗中疗效评估面临的新挑战。胃肠胰腺肿瘤靶向 FAP 的生物学理论依据 成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种膜结合型丝氨酸蛋白酶，主要表达于参与组织重塑的活化成纤维细胞及癌相关成纤维细胞（CAFs）表面。在实体瘤中，FAP 阳性癌相关成纤维细胞是肿瘤基质的主要组成部分，与细胞外基质重塑、肿瘤进展及不良预后密切相关。胃肠胰腺恶性肿瘤，尤其是胰腺导管腺癌和胆管癌，以显著的促纤维增生反应为特征，这使得基质靶向治疗具备生物学可行性，尤其适用于肿瘤细胞靶点异质性高或表达水平不一的情况 。 在胃肠胰腺肿瘤中，促纤维增生不仅是结构特征，更是治疗耐药的重要诱因。致密的基质屏障会阻碍药物递送，而癌相关成纤维细胞释放的信号可促进肿瘤存活、侵袭及恶性进展。在胰腺癌与胆道癌中，癌相关成纤维细胞介导的免疫排斥与免疫抑制，会进一步降低包括免疫治疗在内的全身治疗疗效 。 ¹⁷⁷Lu 介导的放射性配体治疗释放 β 粒子，其组织穿透距离可产生交叉火力效应（备注：本公众号作者-不是直接杀伤，不是直接杀伤，不是直接杀伤！！！）；即便放射性配体主要结合于基质成分而非直接结合肿瘤细胞，辐射仍可作用于邻近肿瘤细胞。由于癌相关成纤维细胞广泛分布于肿瘤微环境，基质靶向相较于高度异质性的肿瘤细胞靶点，可实现更广范围的辐射覆盖。FAP 在多种上皮源性肿瘤中均有表达，进一步支撑了该策略在胃肠胰腺恶性肿瘤中的应用 。 临床 FAPI‑PET 研究显示，多种胃肠胰腺恶性肿瘤（尤以胰腺癌、胆道癌为著）对示踪剂摄取水平高，且腹部区域肿瘤‑本底对比度良好。上述结果证实体内 FAP 阳性基质可被靶向结合，为基于 FAPI 诊断显像与 ¹⁷⁷Lu 标记治疗性类似物的诊疗一体化方案奠定基础。但肿瘤间及肿瘤内部示踪剂摄取存在异质性，提示需基于影像学筛选适宜患者 。早期 FAPI 示踪剂虽可快速被肿瘤摄取，但清除速度较快，限制了其治疗应用价值。因此研究者开发了经修饰、肿瘤滞留能力提升的配体，包括肽类及其他滞留增强型结构。早期临床经验表明，基于 ¹⁷⁷Lu‑FAP 的治疗具备可行性且总体耐受性良好，不过现有证据仍较初步，且主要来自小样本队列研究 。FAPI 诊疗一体化理念：从影像诊断到靶向治疗 FAPI‑PET/CT 通过靶向活化癌相关成纤维细胞表面的 FAP 表达，实现体内肿瘤基质组分特征化，反映的是肿瘤微环境，而非肿瘤细胞代谢或谱系特异性受体表达 。在腹部肿瘤领域，该技术的实用优势在于多数正常组织生理性本底摄取普遍较低，可提升腹膜、淋巴结及软组织病灶的检出率。含 DOTA 结构的 FAPI 制剂开展的早期人体生物分布与剂量学研究，证实其具备理想的生物分布与影像对比度，为解剖结构复杂的胃肠胰腺肿瘤显像提供了生物学与技术层面的理论依据 。 由于 FAP 靶向放射性配体治疗主要将辐射作用于基质靶点，基线靶点表达水平与体内摄取异质性是吸收剂量分布、进而决定临床获益的核心因素。不同肿瘤的早期 FAPI‑PET 临床研究显示，不同肿瘤类型及病灶间示踪剂摄取差异显著，证实生物标志物指导下的患者筛选是该疗法临床应用的必要前提 ²⁷。 生长抑素受体显像、前列腺特异性膜抗原 PET 检查均已有改良Krenning评分、miPSMA 评分等半定量评估体系用于判定治疗适用指征 ，与之不同，FAP 靶向放射性配体治疗尚未形成统一的视觉判读及定量评价标准。目前临床仅采用实用性 PET 评估标准，比如病灶摄取程度高于血池、肝脏等参照组织，或是设定标准化摄取值、肿瘤本底比值等半定量临界值 。评估时不仅考量摄取强度，还兼顾病灶均质性与本底活性，这些指标均会影响治疗指数。 FAPI 显像与 FAPI 诊疗一体化应用存在核心差异：后者需要将示踪剂摄取量换算为时间累积活度与滞留时长，再进一步计算肿瘤及危险器官的吸收剂量。含 DOTA 结构 FAPI 示踪剂的早期人体分布研究已得出初步剂量学数据，同时发现显像层面理想的药代特征，如代谢清除快、对比度佳，未必能转化为治疗所需的长效肿瘤滞留特性 。 该短板推动配体结构改造成为治疗研发的核心方向。早期 FAP 抑制剂研究虽规划采用 68Ga 标记用于显像、177Lu 等治疗性核素标记用于治疗，但后续研发愈发侧重提升肿瘤滞留能力的分子结构，涵盖多肽类及其他滞留优化型配体。因此诊疗转化并非单纯将标记核素由68Ga 替换为177Lu，而是优化药代动力学，在保证靶点结合能力的同时，延长药物瘤内停留时间，提升辐射吸收剂量 。 多肽类177Lu 标记 FAP 制剂，尤以Lu 177-FAP-2286 的早期临床治疗应用，完整呈现这套诊疗流程：先行基线靶点显像筛选适用患者，分周期开展治疗，治疗后结合剂量学检测评估肾脏、骨髓等器官受照剂量，判定治疗可行性。现有研究数据仍处于早期阶段且异质性偏大，但已搭建起 FAPI 诊疗一体化实操框架，包含患者筛选、给药治疗、剂量与安全监测、疗效评估四大环节 。 胃肠胰腺肿瘤相关临床应用存在显著短板，暂无统一规范的数据报告体系，无法关联基线 PET 参数、肿瘤吸收剂量与临床预后。后续研究需前瞻性划定 PET 筛选临界值，明确良性组织本底摄取的判定方式，统一剂量学检测方法与显像时间节点，同步记录病灶疗效与肿瘤受照剂量。由于基质靶向特性，药物空间分布及药代行为会极大影响摄取水平与肿瘤控制效果的关联性。177Lu 标记 FAP 治疗药物研发现状 177Lu-FAP 相关治疗药物均以 FAP 为共同作用靶点，但药效基团类型、螯合剂、连接臂设计、多聚体结构及药代优化方案各不相同。结构差异会显著影响药物肿瘤滞留效果，以及肾脏、肝脏、肠道等正常器官的辐射暴露程度，最终决定整体治疗指数（见表 1）。 喹啉类小分子 FAPI 衍生物（FAPI-04/46 系列） 临床应用中，FAPI-04、FAPI-46 等喹啉类示踪剂证实了 FAP 靶向策略具备可行性。这类药物在胃癌等多种上皮源性恶性肿瘤中均表现出较高肿瘤摄取水平，也为治疗研究中的患者筛选奠定了显像学基础 。68 Ga标记 FAPI 示踪剂的早期临床剂量学研究显示，其诊断用途下生物分布与显像动力学表现优异，但同时也发现多数小分子衍生物存在显著治疗短板：药物从肿瘤病灶内清除速度较快 。DOTA/DOTAGA 型 SA.FAPi 结构与二聚体改造（以提升滞留能力为核心的化学修饰） 多聚化、二聚体修饰是重要的药物化学研发思路，DOTAGA.(SA.FAPi)₂便是典型代表，该改造方式能够延长药物在病灶内滞留时长，提升肿瘤吸收剂量。但部分结构设计下，也会造成药物在肝胆及胃肠道正常组织内生理性滞留水平升高 。 177Lu 标记 DOTAGA.(SA.FAPi)₂及其同类衍生物的早期临床研究，明确了晚期肿瘤患者体内各脏器剂量分布特征与药物肿瘤滞留规律，证实二聚体等结构修饰可有效延长药物病灶停留时间 。后续研发的177Lu-DOTAGA.Glu.(FAPi)₂，标志着相关研究从概念验证阶段，迈入肉瘤等特定恶性肿瘤的队列临床评估阶段 。多肽类配体：FAP-2286（独特的结合特性与药代特征） FAP-2286 属于多肽类配体，作用机制与药代动力学特性均和早期喹啉类小分子 FAPI 抑制剂存在明显差异。FAPI-04、FAPI-46 普遍存在肿瘤内药物快速清除的问题，而 FAP-2286 这类多肽配体可显著延长肿瘤滞留时间，更利于放射性治疗药物发挥作用。该特性对于胰腺导管腺癌、胆管癌这类促纤维增生型肿瘤尤为关键，此类肿瘤仅依靠基质高摄取无法保证疗效，药物长效滞留是实现有效辐照给药的必要条件。白蛋白结合型长效 FAPI 放射性配体（伊文思蓝类修饰结构） 另一类药代优化策略是引入白蛋白结合基团，多采用伊文思蓝衍生结合片段，以此延长药物血液循环时间，提升肿瘤药物暴露量。该手段可增加病灶药物滞留量与吸收剂量，但受配体结构、给药剂量影响，往往会伴随正常组织辐射暴露程度上升。 LNC1004 与177Lu-FAPI-XT 属于新一代滞留增强型药物，旨在解决早期喹啉类 FAPI 配体清除快、瘤内停留时间短的缺陷。LNC1004 即177 Lu标记伊文思蓝修饰 FAPI，依托白蛋白结合结构延长体内循环周期、提升肿瘤滞留水平，进而提高肿瘤吸收剂量，不过会小幅增加骨髓辐射暴露风险。与之不同，177Lu-FAPI-XT 为长效 FAPI 结构，一期首次人体临床试验证实其具备长效动力学特点，药物全身平均有效半衰期约 52.1 小时，肿瘤病灶平均有效半衰期可达 31.8 小时。上述两类药物代表两种全新研发方向，相较于短效 FAPI 放射性药物，均可通过延长瘤内滞留时间优化辐射递送效果。备注：本公众号作者观点-177Lu-FAPI-XT 获得IND批准后，仅开展了研究者发起的临床试验，药代动力学没有达到预期，至今未开展注册临床试验。LNC-004也一直在早期临床试验阶段，未进入后续临床开发！！！¹⁷⁷Lu-FAPI 放射性配体治疗在胃肠胰腺恶性肿瘤中的临床证据胰腺导管腺癌 胃肠胰腺恶性肿瘤里，胰腺导管腺癌的 ¹⁷⁷Lu-FAP 治疗临床报道病例最多，但疗效表现依旧有限。三项研究共纳入 8 例患者，分别采用 ¹⁷⁷Lu-FAP-46 与 ¹⁷⁷Lu-FAP-2286 治疗，多数患者影像学检查提示疾病进展，客观肿瘤控制效果欠佳。值得关注的是，部分患者即便经实体瘤疗效评价标准判定为病情进展，疼痛症状仍得到明显缓解，阿片类镇痛药物使用量也有所减少，说明该疗法具备潜在姑息治疗价值。治疗不良反应总体可控，多肽类药物易引发轻至中度血液学毒性 。胆管癌及胆道肿瘤 胆道肿瘤微环境富含肿瘤基质，FAP 靶向治疗拥有扎实的生物学理论基础，但目前仍缺乏专门的临床治疗数据。现有相关证据均来自混杂病例队列研究，并无针对该病种的专项临床试验。这类患者普遍存在肝功能储备受损、胆道并发症等问题，会直接影响治疗可行性与用药安全，该领域研究缺口具备较高临床价值。现阶段相关研究结论仅可作为研究参考假说，尚未形成定论。胃癌 胃癌相关临床应用案例偏少，暂未证实该疗法存在确切抗肿瘤效果。已有 4 例患者接受 ¹⁷⁷Lu-FAP-2286 或 ¹⁷⁷Lu-LNC1004 治疗，即便开展多周期治疗，可评估病例大多仍出现影像学疾病进展。治疗不良反应整体轻微，方案临床应用具备可行性，但尚未显现确切疗效，新型高滞留配体针对胃癌的专项治疗效果也尚无充分研究佐证。十二指肠腺癌 目前仅有 1 例采用 ¹⁷⁷Lu-FAP-2286 治疗的病例报道。该患者经多周期治疗后病情仍进展，药物耐受性尚可。患者无进展生存期较短，单一病例无法证实显著疗效，现有数据仅能验证治疗可行性与短期安全性。结直肠癌 结直肠癌相关研究样本量偏小，但初步可见一定疾病稳定效果，结肠癌表现相对突出。多款 FAPI 制剂治疗病例中，部分患者实现病情稳定，客观缓解病例依旧罕见。整体不良反应轻微且可控。直肠癌应答效果偏弱，多数患者病情进展，无进展生存期较短。综合来看，相较于其他胃肠胰腺肿瘤亚型，结肠癌对该疗法或许存在相对更佳的治疗潜力，但该结论依托小样本、异质性队列且无对照研究的数据支撑，参考价值有限 。肝细胞癌 暂无 ¹⁷⁷Lu-FAPI 治疗肝细胞癌的直接临床数据。FAPI PET 在肝脏肿瘤诊断层面具备应用价值，但相关治疗研究仍处于空白状态。肝细胞癌患者普遍合并基础肝功能损伤，会增加剂量评估与安全管控难度。现阶段，FAP 靶向放射性配体治疗仅可作为肝细胞癌的探索性治疗方向。整体解读 现有临床研究仍处于疗效信号探索阶段，尚未证实确切治疗效果。各类胃肠胰腺恶性肿瘤中，影像学客观缓解十分少见，疾病稳定与症状改善的表现相对多见。 该现状源于生物学特性与药代动力学双重局限：药物靶向肿瘤基质、不直接结合肿瘤细胞，瘤内药物分布不均，且初代配体肿瘤滞留能力不足。 重要重要重要，开发人员要充分理解充分理解！！！ 目前仅可证实该疗法具备临床可行性与早期安全性，尚未划分明确的病理适用分型、确立公认的患者筛选标准，也未形成可重复验证的疗效判定标准。胃肠胰腺肿瘤采用 ¹⁷⁷Lu-FAP 放射性配体治疗的临床结局汇总见表 2。备注：本公众号作者观点-开发该类靶点的企业，需要探索并确定这类重要关键问题！！！，任重道远！！！ 安全性与剂量学 现有人体研究数据表明，迄今为止，177Lu 标记 FAP 靶向放射性配体治疗早期整体安全性表现良好，短期耐受性尚可，重度非血液学不良反应发生率较低。2025 年一项单中心前瞻性胃肠肿瘤队列研究采用177Lu-FAP-2286 开展治疗，14 名患者共计完成 30 个治疗周期，全程未出现3-4级不良反应，不良反应主要为恶心、呕吐、腹泻等轻微且一过性的消化道不适症状。 血液学毒性是临床应用中最需警惕的不良反应类型。一项177Lu-FAP-2286 首次人体临床试验纳入 11 例晚期腺癌患者，试验期间未出现4级毒性反应，但检出3级全血细胞减少与白细胞减少病例。177Lu-LNC1004 二期临床试验评估这款经伊文思蓝修饰、肿瘤滞留能力提升的新型配体，研究纳入多种转移性肿瘤，其中包含少量胃肠胰腺肿瘤亚组，结果显示 21% 的受试者出现3-4级血液毒性。综合各项研究可知，贫血、白细胞减少及血小板减少是目前 177Lu-FAP 治疗中最主要的剂量限制性毒性，既往接受过多线治疗的患者风险更高。 肾脏安全性初步表现良好，但现有研究样本规模偏小、随访周期较短，结论存在局限性。177Lu-FAP-2286 首次人体研究测得肾脏平均吸收剂量为 1.0±0.6 Gy/ GBq；177Lu-LNC1004 二期试验中未发现3-4级肾毒性损伤。同理， 177Lu-FAPI-XT 首次人体剂量递增试验未出现剂量限制性毒性，也无3级及以上治疗相关不良反应。上述数据说明，具有临床意义的肾脏损伤暂未成为早期主要毒性表现，不过相关安全性结论仍缺乏充分依据支撑。 肝脏毒性相关研究结论尚不明确。177Lu-LNC1004 二期广谱肿瘤试验未观察到3-4级肝损伤，该结果在泛瘤种研究中具备参考价值。但该结论无法直接套用至胃肠胰腺恶性肿瘤，尤其胆道癌与肝细胞癌患者群体，现有纳入病例并未侧重收录重度胆汁淤积、失代偿性肝硬化以及肝功能严重受损的高危人群。目前尚未发现明显的早期重度肝毒性事件，但高危患者群体的肝脏用药安全性仍缺乏明确研究定论。 其余不良反应程度轻微且无特异性，常见身体乏力、一过性消化道不适，偶尔出现疼痛突发加剧现象。177Lu-FAP-2286 首次人体研究中，部分患者疼痛症状得到缓解，但同时也记录一例3级疼痛急性加重病例。剂量学分析 现有 ¹⁷⁷Lu-FAP 治疗相关文献一致表明，肾脏与骨髓为主要辐射敏感器官。但实际剂量限制器官会受配体结构、肿瘤负荷、既往治疗史及示踪剂滞留动力学影响。 ¹⁷⁷Lu-FAP-2286 首次人体研究显示，肾脏平均吸收剂量为 Gy/ GBq，红骨髓平均吸收剂量 0.05±0.02 Gy/ GBq，肿瘤吸收剂量整体偏高，但个体病灶间差异显著。 ¹⁷⁷Lu-LNC1004 二期试验中，肿瘤平均吸收剂量达 4.69±3.83 Gy/ GBq，病灶剂量波动幅度同样较大；研究中 3~4 级血液毒性发生率明显高于重度肝肾毒性。综上，肾脏辐射剂量仍是 FAP 靶向放射性配体治疗的核心考量指标，而对于多线治疗后患者以及高滞留型药物，骨髓毒性是更为直接的临床用药限制因素。 ¹⁷⁷Lu-FAP 相关研究普遍发现，患者个体间、不同病灶间的辐射给药剂量存在明显异质性。¹⁷⁷Lu-FAP-2286 首次人体试验中，药物长效滞留特性可使部分病灶获得较高吸收剂量；¹⁷⁷Lu-LNC1004 二期研究测得肿瘤剂量区间为 1.18~25.03 Gy/ GBq，跨度极大。此外，胃肠肿瘤队列研究证实，评估的影像参数与治疗疗效无显著关联。这说明治疗前 FAP 显像摄取值虽可反映生物学特征，但无法单独作为肿瘤吸收剂量与临床疗效的可靠替代指标。 药代动力学研究得出重要结论：药物剂量学特征高度依赖配体类型。早期采用 ¹⁷⁷Lu-FAPI-46 治疗转移性胰腺导管腺癌时，药物诊断显像摄取效果良好，但瘤内清除速度快，印证显像效果优异不代表可满足治疗所需的病灶停留时长。 与之相比，多肽类 ¹⁷⁷Lu-FAP-2286、伊文思蓝修饰型 ¹⁷⁷Lu-LNC1004、¹⁷⁷Lu-FAPI-XT 等滞留优化型配体，均可延长瘤内滞留时间，早期临床给药剂量表现更佳。因此，¹⁷⁷Lu-FAP 放射性配体治疗的剂量效果不能一概而论，疗效与辐射分布存在明显配体差异性。临床安全应用建议 临床早期使用 ¹⁷⁷Lu-FAP 放射性配体治疗时，血液储备不足、肾功能损伤及重度肝功能异常患者需格外谨慎。目前尚未针对胃肠胰腺恶性肿瘤制定明确入组排除标准，现有安全性与剂量学数据均支持采取保守用药原则。血液毒性是最突出的严重不良反应，肾脏辐射暴露也始终是剂量管控重点。¹⁷⁷Lu-LNC1004 二期试验与 ¹⁷⁷Lu-FAPI-XT 一期试验的入组标准，均要求患者骨髓、肝肾功能基本正常且体能状态达标，也佐证了依据脏器功能筛选病例的审慎策略。 目前尚无统一公认的 ¹⁷⁷Lu-FAP 专项监测规范，推荐监测方案如下： 每周期治疗前完善血常规、肝肾功能、白蛋白及体能状态基线评估； 治疗后 1~2 周复查实验室指标，下一周期给药前再次复核。 该方案参考现有 ¹⁷⁷Lu-FAP 研究及放射性配体治疗通用临床经验推导得出，暂未成为正式诊疗标准。多线治疗、广泛骨及骨髓受累、使用高滞留型配体的患者，需重点开展各项指标监测。 综合现有数据可得出可靠结论：短期内重度非血液学不良反应发生率偏低；肾脏始终是剂量学评估的重点，但尚未成为主要临床毒性靶器官；骨髓抑制则是最需警惕的不良反应类型。 目前仍存在多项关键研究空白： 肾脏远期安全耐受上限； 失代偿性肝胆疾病患者的用药安全性； 胃肠胰腺恶性肿瘤的有效剂量预判阈值均尚未明确。FAP 靶向放射性配体治疗的疗效评估难点 现有 ¹⁷⁷Lu-FAP 人体研究中，疗效评估大多沿用传统肿瘤评价体系，尚无针对基质靶向放射性配体治疗的专属判定标准。 常用评估指标包含：依据实体瘤疗效评价标准 1.1 版判定的形态学疗效、基于实体瘤 PET 疗效评价标准的代谢学疗效，以及症状改善、体能状态变化等综合性临床获益指标。一项前瞻性 ¹⁷⁷Lu-FAP-2286 胃肠肿瘤研究同步采用 RECIST 1.1 与 PERCIST 1.0 标准，也体现出胃肠肿瘤评估逐步联合解剖影像与代谢影像的临床趋势。 该评估模式也逐步应用于胃肠胰腺肿瘤以外的病种。2026 年一项 ¹⁷⁷Lu-FAP-2286 治疗胸膜转移瘤的回顾性研究，联合 FAP PET/CT、普通 CT 及治疗后定性 FAP SPECT/CT 评估疗效，结果显示 FAP 版 PERCIST 1.0 与 RECIST 1.1 评估结果一致性较高。这也标志着适配 FAP 显像特征的分子疗效评价体系正逐步发展。 临床也会同步检测生化标志物，糖类抗原 19-9、癌胚抗原是胃肠胰腺肿瘤常规检测项目，但二者无法单独作为 FAP 靶向治疗的疗效判定依据。胆道梗阻、胆管炎、胰腺炎均会影响糖类抗原 19-9 数值，癌胚抗原自身灵敏度与特异度也存在局限。这类指标可作为临床辅助参考，若未结合影像检查佐证，不能直接视作放射性配体治疗的疗效替代指标。传统评价标准存在局限性的原因 FAP 靶向治疗主要作用于肿瘤基质，而非直接杀伤肿瘤细胞。在 CT 影像观测到肿瘤体积缩小前，药物就可能已降低基质活性、重塑细胞外基质、破坏癌相关成纤维细胞的促瘤作用。胰腺导管腺癌、胆道癌等促纤维增生型胃肠胰腺肿瘤尤为明显，仅依靠 RECIST 标准易低估药物早期药效作用。 同时，FAPI PET 分子疗效评估体系仍不完善。与反映葡萄糖代谢的 FDG PET 不同，FAPI 显像体现的是肿瘤基质生物学特征，示踪剂摄取变化既可能代表真实疗效应答，也可提示炎性组织重塑、治疗引发的基质紊乱或病灶内部异质性。目前尚无公认的胃肠胰腺肿瘤 FAP 靶向治疗有效代谢应答临界值，现有解读仅可作为研究假设，缺乏确凿证据支撑。 受上述缺陷制约，临床需采用审慎的综合评估方案。影像提示早期进展或指标波动，不一定代表治疗失效；后续联合免疫治疗、外照射放疗及其他肿瘤微环境调控手段时，该现象会更为常见。修正版实体瘤疗效评价标准具备参考价值，提示临床遇到非典型疗效变化规律时，应结合实际情况综合判断，不可直接判定为疾病进展。 综上，胃肠胰腺肿瘤 FAP 靶向治疗最优评估方案为整合体系，融合解剖影像、分子影像、症状严重程度及肿瘤特异性标志物多项维度。早期研究表明基线影像参数无法稳定对应临床获益，疗效也不能单纯依靠单一标准摄取值指标判定。177Lu-FAPI 的临床应用定位 现阶段，177Lu-FAPI 放射性配体治疗在胃肠胰腺恶性肿瘤中的临床适用场景，更适合作为常规治疗失败后、临床需求未被满足的晚期肿瘤患者，经生物标志物筛选后的备选方案，暂不作为一线标准治疗手段。177Lu-FAP-2286 的早期胃肠肿瘤研究数据，以及177Lu-LNC1004 二期泛瘤种试验均证实，该疗法对多线治疗后、病灶高表达 FAP 的特定患者具备临床可行性与肿瘤控制效果，契合后线治疗的应用定位。 胰腺导管腺癌恶性程度高、普遍存在化疗耐药，且肿瘤微环境促纤维增生明显、富含癌相关成纤维细胞，从生物学机制来看是适配度较高的适用瘤种。但 177Lu-FAPI-46 早期临床应用发现，即便病灶摄取值偏高，若药物瘤内滞留能力不佳，也难以发挥疗效。因此胰腺导管腺癌目前更适合开展滞留优化型配体相关前瞻性临床试验，尚不适合常规临床推广。 其余潜在适用场景仍处于探索阶段，但具备生物学理论优势。系统治疗失败后的胆道肿瘤，若病灶 FAPI 摄取水平高且无其他有效治疗方案，可考虑该疗法；不过目前相关人体治疗数据匮乏，肝功能损伤、胆汁淤积、感染及肝纤维化等问题，也会增加用药安全管控难度。 胃、结肠、胰腺原发肿瘤引发的腹膜转移癌，同样具备良好应用前景。FAPI PET 显像对腹膜病灶检出优势显著，177Lu-FAP-2286 用于胃癌的早期个案治疗经验，也佐证了这一应用思路。患者筛选决策思路 FAP 靶向放射性配体治疗的临床筛选流程大致为： 明确疾病诊断与分期； 行基线 FAPI PET/CT 检查，评估靶点表达水平与病灶异质性； 核查骨髓、肾脏、肝脏储备功能； 开展适配配体的剂量学测算； 分周期给药，并定期监测用药安全性与疗效变化。 该流程与近期前瞻性研究设计相符， 177Lu-LNC1004 试验要求超半数肿瘤病灶最大标准摄取值≥10，177Lu-FAPI-XT 试验也将68Ga-FAPI PET/CT 基线筛查，作为剂量评估与正式治疗前的必要环节。 该筛选流程的核心实操要点为：患者筛选需结合配体特性，不可仅依据病理类型判定。部分患者病灶显像摄取优异，但骨髓储备不足，依旧无法接受治疗；若病灶摄取分布广泛且不均，即便单个主病灶高表达靶点，也大概率出现疗效分化。对于胆汁淤积型胆道癌、肝硬化等脏器功能薄弱的疾病类型，治疗准入标准应更为严格。现有安全数据多来源于试验筛选人群，体弱高危亚组的用药安全性尚未充分验证。结论 177Lu-FAP 放射性配体治疗，在晚期胃肠胰腺恶性肿瘤中具备良好生物学理论基础与临床应用前景，尤其适用于基质丰富、经多线治疗无效的肿瘤。现有研究证实该疗法临床可行，早期毒性可控，部分患者可实现疾病稳定或症状改善；但目前数据体量有限、个体差异较大，尚未划定明确的病理适用范围，也未确立统一疗效评判标准。后续研究需依托滞留性能优化的新型配体、更严谨的影像筛选标准、规范化剂量学与疗效评估体系，同时开展前瞻性对照试验，明确 FAP 靶向诊疗一体化方案在胃肠胰腺肿瘤领域可切实获益的应用场景。 ------------------------- 如果您需要放射性药物临床研究的医学咨询、协助、医学监查和稽查，请与我联系：18602114029（微信号同）。 特别声明：本文仅为科普/新药临床试验信息分享，仅供学习参考，不构成医疗建议，具体治疗方案请咨询专业医师！！！！

11 月 5 日，诺华的镥 177Lu 特昔维匹肽（Pluvicto）双适应症正式在华获批，中国前列腺癌治疗迈入「核药时代」。 这款名为 Pluvicto 的 RDC 药物，自上市以来销售额便一路高歌猛进，成为核药领域首个「重磅炸弹」药物，并在全球创下年销近 14 亿美元的佳绩。 曾被视为边缘地带的核药，正成为 MNC 争相布局的「下一个百亿美元战场」。诺华身后，拜耳、罗氏、礼来、BMS、阿斯利康等巨头早已悄然入场；与此同时，本土药企也正崭露头角，力求在这一新兴领域占据一席之地。 驶入快车道 核药，即放射性药物，是指含有放射性同位素，用于疾病诊断、治疗或医学研究的一类特殊药物。近年来，核药已成为全球医药板块最热门的资产。 据 Precedence Research 发布的报告，2024 年全球核药市场规模为 67.4 亿美元，预计到 2034 年将增长至 144.4 亿美元，复合年增长率达 8.2%（图 1）。在中国，核药市场同样呈现快速发展态势。中国核安全局数据显示，预计 2025 年中国放射性药物市场规模将达到 93 亿元人民币，2030 年有望进一步提升至 260 亿元人民币。 图 1、2024-2034 年放射性药物市场规模 图片来源：Precedence Research 核药可分为诊断用核药与治疗用核药两大类。在诊断用核药方面，首个靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的 PET 诊断药物为 Lantheus 开发的 Plarify，该药采用 F18 核素标记，在 2021 年 5 月获 FDA 批准。同年 12 月，Telix 公司开发的 Ga68 标记 PSMA 诊断药物 Illuccix 也获批上市。 2024 年，这两款诊断药物合计销售额达 16 亿美元，同比增长 33%。其中，诊断核药 Pylarify 表现尤为突出，过去三年销售额实现翻倍，2024 年全年销售额已突破 10 亿美元，显示出诊断核药市场放量速度超出预期。 治疗性核药的发展更为引人注目。Pluvicto 和 Lutathera 是该领域的两个代表性药物。Pluvicto 是诺华于 2018 年以 21 亿美元收购 Endocyte 所得，而 Lutathera 则来自法国 AAA 公司，诺华在 2017 年以 39 亿美元将其收购。 2024 年，Pluvicto 实现销售收入 13.92 亿美元，同比增长 42%，成为核药领域首个重磅炸弹药物；Lutathera 收入达 7.24 亿美元，同比增长 20%，连续两年保持快速增长。两款药物合计为诺华贡献 21.16 亿美元收入，体现了核药的商业化潜力。 总体来看，2024 年，Pluvicto、Lutathera、Plarify 和 Illuccix 四款核心核药产品合计销售额已达到约 37 亿美元。 适应症的不断拓展进一步打开了核药市场的增长空间。2025 年 3 月，Pluvicto 获 FDA 批准用于紫杉烷类药物治疗前的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，推动其销售额持续攀升。2025 年前三季度，该药销售收入达 13.89 亿美元，同比增长 45%。11 月 5 日，Pluvicto 在中国获批双适应症上市，有望进一步提升其销售增速。根据诺华在 2025 年 JP 摩根医疗大会上的预测，Pluvicto 的销售峰值预计将突破 50 亿美元。 另一方面，Lutathera 于 2024 年 5 月获批用于治疗 12 岁以上胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）儿童患者，扩大了其目标患者群体。2025 年前三季度，Lutathera 实现营收 6.13 亿美元，同比增长 14%。目前，诺华正积极推进 Lutathera 在小细胞肺癌（SCLC）和胶质母细胞瘤（GBM）等新适应症的拓展，未来市场潜力可期。 MNC 重磅出击  当前，核药研发以放射性核素偶联药物（RDC）为主。RDC 的结构与 ADC 类似，通常由靶向配体、连接臂、螯合剂和放射性核素四部分构成。与传统核药相比，RDC 具有精准性高、安全性好、适应症广及可满足更多临床需求等优势。 2018 年，全球首个真正意义上的 RDC 药物 Lutathera 获批上市。然而，核药领域的爆发性增长始于 2023 年诺华旗下的 RDC 药物 Pluvicto 的商业化成功，此后 MNC 纷纷加速在该领域的布局（图 2）。 图 2 MNC 近年来在核药领域的交易数量 截图来源：Insight 数据库 礼来无疑是近年来这一领域最为活跃的投资者，在 2023 年 10 月以 14 亿美元收购了 Point Biopharma，获得包括 PSMA、SSTR 在内的多个重要靶点技术平台，以及基于铅-212 的α核素研发能力。随后在 2024 年，礼来又通过两项交易累计投入 23 亿美元，进一步巩固其在核药领域的地位。值得关注的是，2025 年 2 月礼来与 AdvanCell 达成的战略合作，将利用后者的 Pb-212 生产技术平台，共同开发靶向α疗法。 此外，阿斯利康也在 2020 年 11 月与 Fusion Pharmaceuticals 合作开发下一代α发射放射性药物和治疗癌症联合疗法，正式切入核药领域，并于 2024 年 3 月斥资 24 亿美元将其收购，获得了包括α核素标记的 PSMA 靶向药物 FPI-2265 在内的四款在研核药，进一步完善产业布局。 值得关注的是，在这一轮投资热潮中，并购规模最大的当属 BMS。2023 年 12 月，BMS 以 41 亿美元的高价收购 RayzeBio，将其基于α核素的差异化放射性药物技术平台和多款在研创新产品收入囊中。 作为核药领域的先行者，拜耳早在 2014 年 2 月就以 26 亿美元收购了 ALGETA 公司，获得基于镭-223 和锕-225 的α核素技术平台。尽管起步较早，但拜耳后续发展相对缓慢，直到 2021 年和 2023 年才又达成三项重要合作，布局靶向小分子α疗法及 RDC 药物。截至 2024 年底，拜耳已建立起包含 7 款临床前阶段和 2 款早期临床阶段在研 RDC 产品的研发管线。 核药龙头诺华在尝到并购甜头后，持续加大投资力度。2024 年 4 月，其与 PeptiDream 达成共同开发大环肽靶向偶联核药的合作，5 月又以 17.5 亿美元收购 Mariana Oncology，加码放射性配体疗法（RLT）。目前，除了已上市的两款产品外，诺华还拥有包括 177Lu-NeoB、225Ac-PSMA-617 在内的多款在研核药管线。并于 2024 年 7 月启动建设中国首个外资核药生产基地，预计 2026 年底建成投产。 国产核药崛起 中国资产不会缺席核药浪潮。 根据 Insight 数据库，目前中国企业和科研院所开发的临床阶段核药管线已有 288 款（仅统计积极状态）。从研发趋势来看，国产核药管线从 2022 年开始进入爆发式增长，过去三年间，每年新增的临床管线数量连创新高。 图 3 每年新增的临床阶段国产核药管线数量 截图来源：Insight 数据库 远大医药是国内核药龙头企业之一。2025 年 H1 ，远大医药核药抗肿瘤诊疗板块收入约 4.2 亿港元，连续实现超 100% 的增长，其核心产品易甘泰®钇 [90Y] 微球注射液已在肝癌选择性内放射治疗中取得显著成效，是全球仅有的四家在肿瘤治疗领域实现创新核药商业化的企业之一。 同时，远大医药还构建了涵盖 5 种放射性核素、覆盖 7 个癌种的 15 款创新产品管线。其中，前列腺癌诊断药物 TLX591-CDx 计划年内递交上市申请。此外，还有 3 款 RDC 药物处于 III 期临床阶段。 图 4 远大医药核药抗肿瘤诊疗管线 图片来源：远大医药 2025 年中期报告 东诚药业则聚焦诊断核药的商业化，其氟 [18F] 化钠已获批上市，锝 [99mTc]-GSA 等产品有望在年内提交新药申请。在治疗性核药领域，其 FAP 靶点药物 177Lu-LNC1004 获得 FDA 快速通道资格，全球研发进度领先。2025 年 H1，东诚药业核药业务实现收入 5.03 亿元，同比增长 1%，其中 18F-FDG 产品贡献收入 2.12 亿元，同比增长 9%。 另外，先通医药则构建了从核素研发、制造、流通到商业化的端到端全产业链，并采取「跟随式创新」与「全球竞争力」双轨并进的研发策略，在神经、心血管、肿瘤三大领域完成了包括 15 项资产的「诊+疗」一体化布局。 在先通医药的「跟随式创新」管线中，XTR008 已于 2025 年 4 月递交新药申请，预计 2026 年获批，有望成为国内首个 SSTR 治疗核药；XTR005 作为国内首款 Aβ-PET 显像剂，已进入商业化阶段；XTR012 可能成为拜耳前列腺癌药物 Xofigo®的国内首仿，已于 2025 年 1 月递交新药申请。 而在「全球竞争力」管线中，XTR003 和 XTR004 均为 PET 心肌显影剂，对标通用医疗的 Flyrcado，瞄准 50 亿美元市场；XTR021 则有望成为 PSMA 核药领域的 BIC 药物，展现出比 Pluvicto 更快速的抗原反应和内化效率。 此外，诺宇医药、智核生物、辐联医药、中国同辐、恒瑞医药、云南白药、百利天恒、纳安生物等企业也纷纷入场布局，积极推动核药管线的研发进展。 结语 核药赛道已从边缘走向中心。MNC 重金布局，国产企业加速追赶，百亿美元市场正被引爆，下一个「PD-1 级」风口已至。 参考资料： [1]Precedence Research 报告 [2] 平安证券研报 [3] 远大医药、先通医药、东城药业等各企业官公开资料 [4] 丁香园 Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn