Nicotinamide riboside

在青光眼治疗领域，过去二十年的创新几乎都围绕“降眼压”展开。从前列腺素类似物到微创青光眼手术，行业持续优化眼压管理，但真正具备范式颠覆潜力的下一代治疗方向仍未出现。临床上，即使眼压控制达标，仍有相当比例患者持续进展，尤其在正常眼压性青光眼中更为明显。这意味着，仅依赖降眼压已难以满足未来临床需求。神经保护，被视为最值得关注的突破方向。尽管过去数十年，美金刚、神经营养因子等多条路径相继折戟，市场对神经保护长期保持谨慎，但底层技术条件正在发生变化。新型终点指标、生物标志物、AI辅助试验设计、代谢疗法及创新递送技术，正显著提升神经保护药物的开发可行性。青白视角认为，在全球青光眼患者数量持续增长的背景下，未来5-10年将成为青光眼神经保护赛道的关键验证窗口，这不仅关乎一类新药的成败，更可能决定下一代青光眼治疗的价值中心。 2026 年 6 月 16 日，来自韩国、澳大利亚、瑞典等多国研究团队，在《Drug Design, Development and Therapy》期刊在线发表题为《Prospects for Neuroprotective Therapies in Glaucoma: Drug Targets and Emerging Clinical Strategies》的综述研究。该综述系统梳理青光眼独立于降眼压的神经保护治疗靶点、各类候选药物的临床前与临床研究证据，剖析现有临床试验存在的转化瓶颈，并提出青光眼神经保护领域未来发展路径，为新一代青光眼神经保护药物研发与临床试验设计提供全面的理论参考。 引言 青光眼是一种进行性神经退行性疾病，核心病理特征为视网膜神经节细胞及其轴突不可逆凋亡，进而造成视神经损伤、视野缺损。目前唯一具备循证依据的治疗手段是降低眼内压，但即便眼压控制达标，疾病仍会持续进展，说明存在大量不依赖眼压的机制介导视网膜神经节细胞退变，包括兴奋毒性、线粒体功能异常、氧化应激、神经炎症、神经营养因子匮乏、细胞凋亡（各通路可单独或协同发挥作用）。临床未被满足的治疗需求，推动学界大力研发神经保护药物，可直接靶向青光眼神经退行性病变，独立发挥保护作用，无需依靠降眼压。本文系统梳理当前药物类神经保护策略的研究现状，区分临床前与临床研究证据，并总结新兴治疗靶点。 01 临床前药物靶点与研究证据1.1 抗兴奋毒性策略：NMDA和AMPA受体调节谷氨酸兴奋毒性是青光眼不依赖眼压损伤视网膜神经节细胞最明确的机制之一。生理状态下，静息膜电位时镁离子会堵塞 NMDA 谷氨酸离子通道，该通道属于重合检测器，需同时结合谷氨酸、膜充分去极化，才能解除镁离子阻滞，允许钠离子、钙离子内流。青光眼患者眼内谷氨酸 - 谷氨酰胺循环紊乱，表现为谷氨酸浓度升高、兴奋性氨基酸转运体（EAAT-1/GLAST、GLT-1）表达下降，共同造成 NMDA 受体过度激活，钙离子大量病理性涌入视网膜神经节细胞。 美金刚（Memantine，1 - 氨基 - 3,5 - 二甲基金刚烷） 属于非竞争性开放通道型 NMDA 受体拮抗剂，优先结合激活开放状态的 NMDA 通道，作用具备电压依赖性，通道阻断与解离动力学快速；仅抑制病理状态下过度的谷氨酸信号，保留正常生理神经传递，这一药理学特性是其区别于竞争性 NMDA 拮抗剂AP5的核心优势。结构上，美金刚可结合 NMDA 受体通道孔 NR1、NR2 亚基关键天冬酰胺残基。 电生理实验已直接证实美金刚的神经保护作用：离体暗适应灌注兔视网膜单单位视网膜神经节细胞记录模型中，200μM NMDA 持续灌流会导致神经节细胞放电频率上升、波幅降低，6 分钟内完全丧失放电能力；同步加入 10μM 美金刚，2 分钟内即可启动修复，4 分钟完全恢复正常放电频率与波幅，彻底逆转 NMDA 诱导的兴奋毒性；对照药物竞争性拮抗剂 AP5（30μM）可实现同等逆转效果。 体内动物实验中，美金刚在多种临床前模型均展现神经保护效果，包括实验性青光眼啮齿类模型，更关键的是慢性青光眼非人灵长类模型 —— 该模型眼部与视觉系统和人类高度同源，研究证实全身给予 NMDA 拮抗剂可显著保护视网膜神经节细胞，为临床转化奠定信心。除美金刚外，学界还发现多条兴奋毒性调控通路：纯化视网膜神经节细胞中，AMPA 受体介导的兴奋毒性由受体脱敏动力学调控；RNA 编辑酶ADAR2表达下调会通过非细胞自主机制诱发神经节细胞死亡，进一步拓宽抗兴奋毒性靶点范围。针对兴奋毒性的新型临床前化合物包括 EP2 前列腺素受体激动剂布他前列素（Butaprost）（视网膜培养模型中发挥神经保护）、ITH12657（大鼠模型缓解兴奋毒性介导的神经节细胞丢失）。1.2 补充神经营养因子 神经营养因子缺乏是青光眼神经退行性病变的标志性特征，成因分为两点：大脑向视网膜逆行轴突运输通路中断、视网膜局部神经营养因子合成减少。脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF） 是青光眼领域研究最充分的神经营养因子：结合TrkB 受体后激活下游 Erk1/2、c-jun 通路，抑制 caspase-2 阻断细胞凋亡；还可在大鼠模型中对抗 β 淀粉样蛋白诱导的神经节细胞凋亡，提示其可缓解蛋白聚集相关毒性。青光眼患者血清、眼内液 BDNF 水平显著降低，疾病早期即可检测到 BDNF 逆行运输受阻，直接证实神经营养缺乏与临床病变相关。 睫状神经营养因子（Ciliary Neurotrophic Factor, CNTF） 由视网膜神经节细胞自身合成，原发性开角型青光眼患者眼内 CNTF 含量下降，可激活促存活JAK/STAT信号通路；神经生长因子（Nerve Growth Factor, NGF） 结合TrkA 受体激活 PI3K/Akt 通路，上调抗凋亡蛋白 Bcl-2、下调促凋亡蛋白 Bax，直接调控神经节细胞凋亡平衡。其中西奈吉明（Cenegermin，重组人 NGF/rhNGF） 已获批用于神经营养性角膜炎。大鼠实验性青光眼模型中，玻璃体反复注射 BDNF、CNTF、胶质源性神经营养因子（Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor, GDNF） 均可减少视网膜神经节细胞丢失，但这类蛋白玻璃体半衰期极短，是临床转化的核心障碍。因此长效递送技术成为研发重点：PLGA 微球可缓释神经营养因子；NT-501（CNTF 封装植入装置） 是目前最成熟的递送平台，通过植入改造后的视网膜色素上皮细胞，持续向玻璃体分泌 CNTF。尽管基础研究证据充足，BDNF 本身并未推进至临床阶段，核心瓶颈为给药方式：玻璃体注射需频繁给药才能维持保护效果，全身给药无法在视网膜达到有效药物浓度。1.3 σ1 受体激动剂 σ1 受体（Sigma-1 Receptor, S1R） 是内质网分子伴侣蛋白，在视网膜神经节细胞高表达，已成为极具吸引力的神经保护靶点。基因实验证实，σ1 受体敲除小鼠视网膜神经节细胞加速凋亡、视网膜变性，证明内源性 σ1 受体是视网膜神经元存活的必需分子。普立多匹定（Pridopidine） 是高选择性强效 σ1 受体激动剂，原本用于亨廷顿病临床开发，两种大鼠实验性青光眼模型均验证其保护作用： 棕色挪威色素大鼠高渗盐水模型：每日灌胃 3、30、60mg/kg 普立多匹定，持续 41 天，Brn-3a 免疫染色定量显示神经节细胞保护作用呈剂量依赖性；60mg/kg 剂量不会升高正常大鼠眼压，明确保护作用独立于降眼压。 白化 Wistar 大鼠激光光凝模型：14 天检测发现低剂量 3mg/kg 保护效果最优。剂量差异源于黑色素结合特性：放射性标记示踪显示，普立多匹定在富含黑色素的葡萄膜组织大量蓄积，色素大鼠需更高系统剂量才能激活 σ1 受体；无色素白化大鼠低剂量即可达到有效视网膜药物浓度。 作用机制：普立多匹定通过 σ1 受体依赖通路修复线粒体功能；神经元细胞培养中，1μM 药物处理 24 小时可提升细胞耗氧速率；5μM 预处理可阻断过氧化氢诱导的线粒体损伤与细胞死亡，稳定线粒体膜电位；σ1 受体敲除后保护作用完全消失，证实靶点特异性。其他通路包括：稳定内质网 - 线粒体连接调控钙离子流动、激活Nrf2-ARE抗氧化通路减少活性氧、调控自噬、上调 BDNF 分泌与轴突运输。1.4 内源性大麻素系统调控 视网膜完整表达内源性大麻素系统，视网膜神经节细胞、米勒胶质细胞、各类视网膜神经元均存在CB1、CB2 受体；内源性大麻素（花生四烯乙醇胺、2 - 花生四烯酸甘油）及其合成、降解酶在视网膜中完成结构与功能定位。调控该系统实现青光眼神经保护存在多条互补通路。 临床前兴奋毒性模型中，玻璃体注射合成大麻素HU-210、甲胺花生四烯乙醇胺，通过 CB1 受体激活 PI3K/Akt、MEK/ERK 通路保护无长突细胞免受 AMPA 毒性；四氢大麻酚（THC）、大麻二酚（CBD） 通过 CB1/CB2 依赖及非依赖通路缓解 NMDA 视网膜毒性，同时直接抗氧化，降低视网膜各层过氧亚硝酸盐与氧化应激水平。花生四烯乙醇胺通过 CB1、TRPV1双重受体缓解高眼压诱导的视网膜细胞凋亡；脂肪酸酰胺水解酶抑制剂URB597提升内源性大麻素水平，在大鼠视神经切断模型中保护神经节细胞，但保护效果随年龄衰减，与内源性花生四烯乙醇胺基线升高相关。 大麻素受体与非 CB 靶点存在复杂交互：眼压升高会上调 TRPV1 表达，该受体激活具备保护作用；基因或药物阻断 TRPV1 会加速高眼压下神经节细胞退变，说明该内源性大麻素相关靶点持续发挥神经保护功能。CB2 受体靶向药物优势显著：神经保护作用明确，精神副作用远低于 CB1 激动剂；抑制脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）/ 单酰甘油脂肪酶（MAGL）提升内源性大麻素，可规避植物大麻素全身精神不良反应、药物耐受、作用时间短等临床转化难题。大麻二酚无精神活性，通过抑制平衡型核苷转运体、激活A2A 腺苷受体，在视网膜临床前模型发挥抗炎、神经保护效果。1.5 抗凋亡肽类 肽素（Peptains） 是源自小分子热休克蛋白 HspB5（αB - 晶状体蛋白）、HspB6（Hsp20）核心序列的短肽，兼具分子伴侣与抗凋亡活性；Peptain-3a是 Peptain-3 乙酰化衍生物，抗蛋白酶水解能力更强，生物活性更持久。2022 年 Nam 等人在多种青光眼相关模型系统系统验证肽素作用： 大鼠原代视网膜神经节细胞剥夺神经营养因子 48 小时，Peptain-1、Peptain-3a 分别抑制 29%、35% 细胞凋亡； 视网膜缺血再灌注损伤模型，玻璃体给药可大幅减少细胞丢失，保护效率分别达 75%、70%； 两种高眼压模型（微球注射、硅油注射）效果稳定：微球模型中神经节细胞丢失率仅 4%、12%；硅油模型为 16%、15%。除保护细胞胞体外，肽素可修复顺行轴突运输缺陷（高眼压眼内霍乱毒素 B 轴突转运明显受损，给药后恢复）；同时抑制高眼压模型视网膜胶质活化，兼具抗炎功效。前期研究证实 Peptain-1 可恢复视网膜线粒体细胞色素 C 氧化酶 6B2 亚基表达，提示线粒体调控是其保护机制之一。凋亡通路靶向小分子：ONL1204（Fas 受体抑制剂）、坏死抑素 - 1（Necrostatin-1）。1.6 Rho 激酶抑制剂 Rho 激酶（ROCK）抑制剂（利帕舒地尔（Ripasudil）、法舒地尔（Fasudil）、奈克舒地尔（Netarsudil））已获批临床用于降眼压，作用靶点为小梁网房水流出通路；但大量临床前证据显示，该类药物存在不依赖眼压的神经保护作用。法舒地尔最初用于脑血管痉挛舒张，其血管舒张特性可改善视神经灌注。潜在保护机制：提升视神经血流量、直接促进视网膜神经节细胞存活、抑制炎症细胞活化与炎症因子分泌发挥抗炎作用。小鼠视神经损伤模型中，局部使用利帕舒地尔可下调肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、IL-1β、MCP-1 等促炎介质，显著挽救神经节细胞；利帕舒地尔联合溴莫尼定（Brimonidine，α2 肾上腺素能受体激动剂） 效果优于单药，提示多通路协同：抑制促炎介质、上调神经营养因子。目前临床获批青光眼 ROCK 抑制剂：2014 年日本上市利帕舒地尔、2017 年美国上市奈克舒地尔；但神经保护作用尚未在人体证实，需专门设计临床试验验证。炎症靶向抑制剂：A740003（P2X7 受体拮抗剂）、依那西普（Etanercept，TNF-α 抑制剂）。1.7 新兴临床前靶点 近年大量创新靶点涌现，突破传统兴奋毒性、神经营养支持研究范畴： A740003（P2X7 嘌呤受体拮抗剂）：抑制小胶质细胞活化、减轻青光眼神经炎症，靶向先天免疫介导的神经节细胞退变； H7E（HDAC8 抑制剂）：抑制米勒胶质细胞活化、缓解氧化应激相关视网膜细胞死亡，代表表观遗传调控神经保护新策略； 鸢尾素（Irisin）：（运动诱导肌因子）：促进自噬、减轻视网膜模型神经炎症； 多巴胺 D1 受体激动剂：上调 DRD1 信号，同时改善神经节细胞存活与轴突再生，打通神经保护与神经修复通路； DHED（生物前体药物）：选择性在视网膜生成雌二醇，雄性大鼠模型保护神经节细胞与轴突，实现器官选择性性激素神经保护； 奥米地帕格（Omidenepag，EP2 前列腺素受体激动剂）：原研发用于降眼压：抑制兴奋毒性介导的神经节细胞死亡。 上述化合物均处于发现、靶点验证早期阶段，代表青光眼神经保护前沿研究方向。1.8 线粒体与代谢调控靶点 烟酰胺（Nicotinamide，维生素 B3 酰胺） 凭借全面、可重复的临床前保护证据，成为青光眼最具潜力神经保护候选药物。Williams 团队基于遗传性青光眼 DBA/2J 小鼠模型证实：年龄相关视网膜烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD） 水平下降，导致视网膜神经节细胞线粒体对眼压应激高度敏感。分离神经节细胞 RNA 测序显示，随病变进展线粒体异常转录组特征逐步加重：线粒体 / 细胞核读码比值升高、氧化磷酸化基因表达紊乱、线粒体分裂标志物上调、未折叠蛋白反应激活；通路分析富集 eIF2、mTOR 氧化应激通路；电镜证实神经节细胞树突线粒体嵴体积减少；生化检测 NAD+/NADH 比值下降、谷胱甘肽降低，γ-H2AX 染色、PARP 活性升高提示氧化应激与 DNA 损伤加剧。 口服烟酰胺分两种剂量（550、2000mg/kg/ 天）干预：预防给药（6 月龄眼压升高前）、干预给药（9 月龄眼压升高后）均有效；低剂量稳定保护视神经轴突，高剂量可使 93% 实验小鼠不发生青光眼，患病风险降低约 10 倍。烟酰胺可全程维持视网膜 NAD 水平、保护视觉功能、阻止视网膜与视神经退变，且不改变眼压，明确保护作用独立于降眼压。 配套研究证实，烟酰胺联合 WldS（通过另一通路提升视网膜 NAD）具备叠加保护效果：联合组 94% 小鼠无青光眼神经退行性损伤，优于单药；可同时保护神经节细胞胞体、突触、轴突，维持顺行轴浆运输、保存视觉功能。2024 年 Cimaglia 团队证实，烟酰胺富集饮食在大鼠实验性青光眼模型中强效保护树突结构（青光眼早期典型损伤部位），视神经代谢组分析验证代谢层面神经保护作用。烟酰胺通过修复受损但未完全退变的神经节细胞树突，有望实现视觉功能恢复，是该领域重要理论突破。 NAD 通路作为青光眼神经保护靶点得到多重证据支撑：烟酰胺逆转神经节细胞线粒体功能障碍；NAD 合成关键酶Nmnat1、Nmnat2基因治疗在临床前模型有效；靶向 NMNAT2 新型化合物临床前效果优异。烟酰胺核糖（Nicotinamide Riboside, NR） 为另一 NAD 前体。 胞磷胆碱（Citicoline，胞苷 5'- 二磷酸胆碱） 是内源性单核苷酸，参与 CDP - 胆碱磷脂合成通路限速步骤。口服 / 注射给药生物利用度＞90%，快速代谢为胞苷、胆碱；胞苷转化为尿苷穿透血脑屏障生成 CTP，胆碱磷酸化生成磷酸胆碱，二者结合生成磷脂酰胆碱，是神经元细胞膜核心磷脂，同时调控心磷脂合成（线粒体电子传递链必需）。胞磷胆碱抑制磷脂酶 A2（PLA2），减少线粒体内膜心磷脂、磷脂酰胆碱氧化降解，稳定膜结构。 除膜稳定作用外，胞磷胆碱提升神经递质水平：上调酪氨酸羟化酶、抑制多巴胺重摄取，升高多巴胺、去甲肾上腺素、5 - 羟色胺、乙酰胆碱；上调兴奋性氨基酸转运体EAAT2，缓解谷氨酸兴奋毒性。临床前模型中多重抗凋亡证据：小鼠视网膜外植体腹腔给药大幅减少神经节细胞层凋亡细胞；0.1–10μM 体外降低凋亡标志物、促进神经突起再生；100μM 缓解高糖、谷氨酸诱导的大鼠视网膜神经元凋亡；视神经挤压模型上调抗凋亡蛋白 Bcl-2；红藻氨酸视网膜损伤模型（500mg/kg 每日两次，持续 7 天）维持视网膜分层厚度、提升视网膜多巴胺；2% 滴眼液缓解小鼠糖尿病视网膜分层变薄。体内实验证实胞磷胆碱减轻神经节细胞密度下降、提升视敏度、保护视交叉前视神经白质完整性，全程不影响眼压。 代谢通路药物：胰岛素（Insulin）、二甲双胍（Metformin，AMPK 激动剂）、司美格鲁肽（Semaglutide，GLP-1 受体激动剂）。表：青光眼药物神经保护策略：致病机制、药理靶点与临床研发阶段 图：八大病理损伤通路，对应各类药物靶点及研发阶段 02 临床研究证据与正在开展的临床试验2.1 美金刚：里程碑式 III 期临床失败 美金刚（Memantine） 青光眼研发项目是眼科领域规模最大、投入最高的神经保护临床试验。两项设计完全一致的随机、双盲、安慰剂对照、多中心平行分组 III 期试验（NCT00141882、NCT00168350），随访 48 个月，共 20 次随访，纳入 2298 名双侧开角型青光眼、存在进展风险患者；3:2:2 分组，每日口服 20mg 美金刚、10mg 美金刚、安慰剂，允许 5mg 起始剂量梯度上调。 预设主要疗效终点：标准自动视野计（SAP，汉弗莱 24-2 全阈值）判定青光眼视野进展；标准为同一视野≥5 个位点显著缺损，8 周内复查确认；倍频视野（FDT）进展判定标准为 2 个相邻位点显著缺损，无需二次确认。单试验计划入组约 1050 人，每组 48 个月随访完成者约 233 人；效能计算假设 20mg 组脱落率 45%，其余组别 25%，目标检测 10%–15% 组间差异，检验效能 85%–96%。第二项试验揭盲前修订方案：排除低压青光眼人群、将倍频视野设为主要终点、聚焦 20mg 美金刚与安慰剂对比。 试验结果完全阴性：无论单试验还是汇总分析，两种剂量美金刚均无法显著延缓 48 个月视野进展；倍频视野、视盘照片组间无统计学差异。第一项试验标准自动视野分析出现矛盾结果：48 个月时美金刚组视野累积进展概率显著高于安慰剂。事后亚组分析仅在高眼压青光眼人群观察到 20mg 美金刚进展风险下降，但不属于预设主要终点，汇总分析无统计学意义。各组完成率相近（80%–83%）。安全性整体耐受良好，头晕为最常见不良反应，也是停药主因；20mg 组前列腺癌发生率轻度升高，无治疗相关死亡。项目整体投入约 8000 万–1 亿美元，耗时近 5 年。 此次失败为后续神经保护临床试验设计提供关键教训：入组患者病变程度偏重（平均盘杯比 0.8）；选用的功能终点（标准自动视野、倍频视野）灵敏度不足，无法在常规随访周期检出神经保护效果；多中心眼压管控不一致；一旦检测到视野进展即终止受试者试验用药，无法评估后期潜在获益。美金刚项目深刻重塑后续神经保护试验设计，推动领域转向更高灵敏度的结构、功能生物标志物（明视负向反应、光学相干断层扫描视网膜神经纤维层变薄速率），并优化入组人群筛选标准。2.2 溴莫尼定：低压青光眼治疗研究 LoGTS 研究（NCT00317577）是溴莫尼定（Brimonidine） 神经保护最具代表性临床研究。随机对照试验对比 0.2% 溴莫尼定单药与 0.5%噻吗洛尔（Timolol），纳入低压（正常眼压）青光眼患者，随访约 30 个月。两组降眼压效果相近，但可耐受治疗的溴莫尼定患者视野进展率仅 9%，噻吗洛尔组 39%，四倍差异引发学界对溴莫尼定神经保护作用的高度关注。 但试验存在显著缺陷：两组脱落率差异极大，溴莫尼定患者因过敏性结膜炎等局部不良反应大量停药；符合方案分析仅纳入耐受人群，存在选择偏倚，完成治疗的患者自身病情基线更优。同时，同年代其他青光眼试验中噻吗洛尔组进展率更低，提示组间差异可能源于噻吗洛尔损伤视神经灌注（夜间低灌注），而非溴莫尼定本身具备神经保护。多项临床数据证实局部溴莫尼定可提升对比敏感度、不依赖眼压保护视网膜神经纤维层，但各研究结论不一致，整体临床证据混杂、无定论；仍需大样本、设计严谨、以结构指标为终点的随机对照试验明确人体神经保护疗效。2.3 胞磷胆碱 胞磷胆碱（Citicoline）开展多给药途径、多临床研究，证据体量庞大，但试验设计、终点指标异质性极强。肌注胞磷胆碱（常规 1g / 日，持续 10–60 天，多疗程重复）可改善视野指标、提升图形视网膜电图、视觉诱发电位响应；部分长达 8 年随访研究提示长期治疗效果稳定。Parisi 团队研究证实，胞磷胆碱滴眼液经玻璃体吸收抵达视网膜，单眼视野指标改善趋势明显，但组间差异无统计学意义；电生理层面 P50 潜伏期缩短、P50-N95 波幅升高，提示视网膜神经节细胞功能提升。 口服 250mg / 日 54 人小型试验：3 个月平均视网膜神经纤维层厚度显著增加（平均、下方象限改善最突出），洗脱后效果部分消退，黄斑神经节细胞 - 内丛状层厚度无明显变化。500mg / 日口服多中心随机安慰剂交叉试验证实，患者视觉相关生活质量（VFQ-25、SF-36）显著提升。胞磷胆碱联合高牛磺酸（Homotaurine）、高牛磺酸 + 维生素 E 随机单盲交叉试验，补充治疗后瞬时图形视网膜电图振幅显著提升，洗脱后疗效消失；对比敏感度、生活质量量表评分改善，眼压、视盘形态、盘杯比无变化，无严重不良事件。 尽管功能指标结果乐观，2023 年纳入 10 项研究、424 名患者的系统综述显示：汇总分析中眼压、视野平均缺损、视网膜神经纤维层厚度、图形视网膜电图振幅均无显著组间差异；核心局限为给药剂量、疗程、给药途径差异大，多数研究未将结构指标作为主要终点。目前胞磷胆碱在欧盟、意大利作为营养补充剂，部分国家指南推荐作为青光眼辅助治疗，但缺乏确切延缓结构进展的临床证据；多项大型随机试验（NCT05315206、NCT05710198）正在开展，弥补现有证据缺口。2.4 烟酰胺：快速临床转化潜力 烟酰胺（Nicotinamide）扎实的临床前疗效推动其快速转化；临床应用历史近 80 年，安全性数据完善。Hui 团队开展随机双盲安慰剂交叉试验，纳入 49 名青光眼患者，烟酰胺 1.5g / 日逐步上调至 3g / 日，12 周后明视负向反应 Vmax（内层视网膜 / 神经节细胞功能直接电生理标志物）较安慰剂显著提升；更多受试者指标超出复测可重复性阈值，视野平均缺损呈改善趋势，但试验样本量不足以检出视野统计学差异。De Moraes II 期随机试验证实，烟酰胺联合丙酮酸（各 3g / 日）短期内安全改善开角型青光眼视觉功能。韩国低压青光眼烟酰胺研究（NCT06078605）采用 2g / 日低剂量，短期保护效果相近，说明烟酰胺对各亚型青光眼均具备潜在获益。目前多项 III 期随机对照试验同步开展（TGNT、TAMING、NAMinG，澳大利亚、新加坡、瑞典、英国多中心），系统验证 NAD 补充疗法的神经保护价值。 烟酰胺核糖（Nicotinamide Riboside, NR） 作为 NAD 替代前体，健康人群耐受良好，补充 9 天即可循环 NAD 水平翻倍。一项纳入 125 名患者、随访 24 个月的随机对照试验，每日 300mg 烟酰胺核糖对比安慰剂，以视网膜神经纤维层变薄速率作为主要结构终点，明确 NAD 补充能否延缓视神经退变。流行病学研究证实，烟酸摄入不足与低压青光眼发病相关；原发性开角型青光眼患者血浆烟酰胺、外周单核细胞 NAD 水平更低，支撑 NAD 通路靶向治疗的转化价值。2.5 CNTF 长效植入剂 NT-501 是目前青光眼临床研发中最先进的长效神经营养因子递送系统。植入物为封装改造视网膜色素上皮细胞的装置，持续向玻璃体分泌CNTF（睫状神经营养因子），解决神经营养因子玻璃体半衰期极短的核心难题。I 期试验（NCT01408472，11 名受试者）证实玻璃体植入安全、耐受；在其他视网膜疾病中，NT-501 呈现剂量依赖性视力提升（高剂量＞低剂量＞假手术组），验证长效递送平台可行性。目前一项随机假手术对照 II 期试验（NCT02862938，54 名青光眼患者）正在开展，评估持续玻璃体 CNTF 释放能否保护视野、视网膜结构，主要终点为视野、光学相干断层扫描结构指标。2.6 rhNGF滴眼液 西奈吉明（Cenegermin，重组人 NGF/rhNGF） 滴眼液已获 FDA 批准用于神经营养性角膜炎，在进展型开角型青光眼 Ib 期随机双盲安全耐受试验（NCT02855450）完成入组，证实局部给药安全耐受。临床前模型证实局部神经生长因子保护视网膜神经节细胞、维持视网膜存活；依托其角膜炎成熟安全数据，青光眼临床开发路径顺畅，但仍需大样本试验确认疗效。2.7 ONL1204（Fas 通路抑制剂） ONL1204 是首创 Fas（CD95/APO-1）受体介导凋亡抑制剂，作用机制区别于现有所有青光眼管线药物。临床前模型可阻断 Fas 死亡受体信号级联、抑制 caspase 激活，保护多种视网膜细胞。一项多中心随机单盲假手术对照 Ib 期试验（NCT05160805）纳入 25 名眼压控制达标（≤21mmHg）但持续进展的开角型青光眼患者，分为两种玻璃体注射剂量组、无针接触假手术组；随访 39 周，主要终点为不良事件、眼科检查、最佳矫正视力、眼压、视网膜电图、眼底影像评估安全性与耐受性。该 Ib 期试验是青光眼领域首个直接靶向凋亡通路的人体临床试验，结果将为后续疗效试验确定给药剂量。2.8 老药新用代谢调节剂：二甲双胍、司美格鲁肽 二甲双胍（Metformin）2 型糖尿病一线用药二甲双胍（Metformin）获得关注源于流行病学证据：每日服用＞1500mg 二甲双胍的糖尿病患者，开角型青光眼发病风险降低 25%。潜在机制：激活 AMPK/Nrf2 调控细胞能量代谢、减轻氧化应激、抑制纤维化信号、调控 NAD / 线粒体通路。一项 II 期双盲安慰剂平行对照随机试验（NCT05426044）正在招募 125 名开角型青光眼患者，光学相干断层扫描证实视网膜神经纤维层 / 神经节细胞 - 内丛状层持续变薄；1:1 分组，每日 1500mg 二甲双胍（750mg 每日两次）或安慰剂，随访 24 个月，每 2 个月完成光学相干断层扫描、视野检测；主要终点为平均视网膜神经纤维层厚度变化速率，次要终点为视野平均缺损下降速率；分层因素含年龄、性别、视野缺损、等效球镜、平均眼压、青光眼用药数量；糖尿病、肾功能损伤患者排除。 司美格鲁肽（Semaglutide）GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）开展 ABSALON III 期四盲随机安慰剂对照试验（NCT06792422），纳入 126 名视野缺损 MD≤16dB、视野结果可靠、已规范降眼压治疗的开角型青光眼患者；口服给药梯度：3mg / 日 1 个月→7mg / 日 1 个月→14mg / 日维持，随访 6 个月；主要终点为基线至 6 月明视负向反应变化；次要终点包括对比敏感度、健康生活质量量表、安全性；探索终点含环形 / 黄斑光学相干断层扫描、标准自动视野、多组学（细胞因子蛋白组、代谢组、脂质组）；糖尿病、肾病、胰腺炎病史、BMI＜18.5 人群排除，是青光眼神经保护最新管线药物。2.9 胰岛素 胰岛素（Insulin）激活 PI3K/Akt、mTOR 通路，对视网膜神经节细胞代谢至关重要，可穿透血脑、血视网膜屏障；临床前模型中外源性胰岛素保护神经元、胶质、视网膜血管，抑制凋亡、缓解代谢应激。鼻内给药可规避全身低血糖，同时在视网膜达到有效药物浓度。局部胰岛素滴眼液 I 期试验（NCT05206877）已完成，证实青光眼患者眼部给药安全，为后续疗效评估奠定基础。03 挑战与未来发展方向3.1 转化失败带来的经验教训 青光眼神经保护药物研发长期存在转化鸿沟：大量化合物动物模型效果显著，但无一款药物通过 III 期临床证实具备不依赖眼压的临床神经保护疗效。理清转化失败核心原因，是未来研发的关键。美金刚（Memantine） III 期项目作为眼科投入最高、规模最大的神经保护试验，充分暴露转化难题：两项 48 个月随机双盲安慰剂对照试验纳入 2298 名患者，汇总分析无任何统计学获益，总投入近 1 亿美元，耗时 5 年。事后分析总结核心局限：非人灵长类临床前获益仅出现在极高眼压条件，保护作用更偏向缺血损伤，无法模拟慢性青光眼神经退行性病变；入组患者病变偏重，超出神经保护可干预窗口期；标准自动视野、倍频视野功能终点灵敏度不足，常规随访周期难以检出药物获益；多中心眼压管控不均；一旦判定视野进展即停药，无法评估长期潜在疗效。 广义转化失败分为两类：1 类缺陷（临床前 / 临床数据本身存在瑕疵）；2 类缺陷（临床前、临床数据各自有效，但无法打通转化通路）。动物模型普遍采用单次、急性重度眼压损伤，无法复刻人类开角型青光眼波动、多因素、缓慢进展的病程；临床前给药多在损伤发生前 / 初期，与临床就诊患者已存在明确病变的治疗场景不符；人体眼内靶点结合度无法检测、视网膜药物生物利用度不明，持续阻碍转化。3.2 重新设计临床试验与终点指标 美金刚试验证实标准自动视野无法检出神经保护效果，推动终点指标全面革新。疾病进展缓慢，随访需超过 5 年，监管机构尚无公认神经保护主要终点，终点灵敏度不足是试验设计核心结构性障碍。目前多项新型评估手段进入主流试验： 视网膜电图明视负向反应（PhNR）：司美格鲁肽（Semaglutide） ABSALON 试验、多项烟酰胺（Nicotinamide） III 期试验将其设为主要终点，直接反映内层视网膜神经节细胞功能； 图形视网膜电图（PERG）：灵敏度高，广泛用于胞磷胆碱（Citicoline）、复合营养补充剂试验； 结构终点：光学相干断层扫描概率图可更早检出局部进展，联合结构 + 功能指标灵敏度优于单一指标；10-2 视野更适合捕捉标准 24-2 视野遗漏的黄斑中心损伤。 人工智能辅助终点筛选是颠覆性进展：图注意力神经网络（GNN）基于基线标准自动视野数据，预测单眼最易进展的 5 个视野位点（High-5）；模型训练集 6996 只眼，外部验证超 7000 只眼；进展人群高风险位点年缺损幅度约 - 2.1dB，全局平均缺损仅 - 1.0dB；区分进展 / 非进展眼 AUC 0.883–0.937；几乎所有进展眼高风险位点缺损≥7dB，而采用全局平均缺损仅 30% 可检出。测算显示，采用 High-5 作为终点可减少 42% 试验样本量，同时符合 FDA 认可判定标准，大幅提升神经保护试验可行性。 试验富集优化策略：仅纳入存在明确结构进展的患者、集中基线与终点检测的聚类设计、中期无效分析提前决定管线进退，全面提升试验效率。3.3 分层、监测用新型生物标志物 除试验终点外，新型生物标志物可实现患者分层、实时监测治疗应答： DARC（凋亡视网膜细胞检测）：静脉荧光标记膜联蛋白 ANX776，活体可视化单个凋亡视网膜细胞；I 期概念验证证实青光眼患者凋亡细胞计数升高，与结构、功能进展相关；是目前唯一可临床检测视网膜凋亡活动的工具，但暂无法特异性区分视网膜神经节细胞凋亡。 房水神经丝轻链（Neurofilament light chain, NfL）：青光眼患者房水浓度显著升高（均值 429pg/mL，对照组 3.1pg/mL），与活跃病变指标（峰值眼压、用药数量）相关，但与传统严重度指标（视野缺损、视网膜神经纤维层厚度）无关联，提示神经丝轻链反映进行性神经退变，而非既往损伤，可作为药效学生物标志物；筛选房水神经丝轻链升高患者入组，可提升试验效率。血清神经丝轻链已在其他神经退行性疾病验证预后、药效价值，具备转化通用性。 其他前沿生物标志物：黄素蛋白荧光检测视神经头线粒体功能、高光谱视网膜成像评估神经节细胞代谢、微小 RNA / 炎症因子 / 氧化应激分子多维度患者分层。3.4 表观遗传重编程 全新治疗思路：使用山中转录因子 OCT4、SOX2、KLF4（OSK 组合）对视网膜神经节细胞进行部分表观遗传重编程。2020 年 Lu 团队证实，诱导型 AAV 递送 OSK 可恢复老年、青光眼小鼠年轻 DNA 甲基化模式，改善视觉功能，不改变细胞身份；单次 OSK 表达 2 个月即可实现持续视力恢复，停药后获益维持 11 个月；青光眼小鼠持续给药 21 个月无不良事件。该策略在非人灵长类非动脉炎性前部缺血性视神经病变模型复制疗效，OSK 治疗组图形视网膜电图显著提升、轴突存活增加。相关基因药物ER-100（AAV2 递送 OSK 玻璃体注射）2026 年 1 月获 FDA 临床试验许可（I 期，NCT07290244），适应证为开角型青光眼、非动脉炎性前部缺血性视神经病变。OSK 策略从传统神经保护转向神经年轻化修复，但灵长类视网膜神经节细胞表观重编程保真度、疗效独立重复仍需进一步验证。3.5 多靶点联合疗法与药物递送创新 青光眼神经退行性病变机制复杂，同时存在线粒体损伤、兴奋毒性、神经炎症、神经营养匮乏、细胞凋亡多条通路，多靶点联合治疗具备理论优势。早期临床证据支撑该思路：胞磷胆碱（Citicoline） 联合高牛磺酸、维生素 E、辅酶 Q10、烟酰胺（Nicotinamide），随机试验证实电生理、视觉功能获益优于单药；临床前研究证实烟酰胺联合基因疗法提升 NAD 水平，保护效果最强。但最优配比、给药方案、长期安全性仍需系统临床前协同验证、足量临床研究确认。 药物递送是长期核心瓶颈：神经营养因子玻璃体半衰期极短，多数小分子滴眼液视网膜生物利用度不足，玻璃体注射存在操作风险。多项创新技术持续研发： 多功能纳米载体（脂质体、PLGA 微球、树状大分子）：共包载亲水、疏水药物，长效靶向释放； 壳聚糖黏附滴眼液：提升角膜穿透、眼表滞留时间； 封装细胞技术（NT-501 CNTF 植入剂）：玻璃体长效蛋白释放，持续数月； 鼻内给药（胰岛素 Insulin）：绕过血视网膜屏障，快速抵达眼内组织； 细胞外囊泡递送（间充质干细胞外泌体）：靶向神经节细胞前沿递送技术，需优化降低胶质活化、炎症风险。3.6 精准医学与患者分层 青光眼属于高度异质性疾病，“一刀切” 神经保护方案难以普遍获益，精准医学体系逐步成熟：全基因组关联分析位点、多基因风险评分可根据遗传易感性分层患者；整合遗传、环境、个体应答数据，筛选对特定药物敏感人群。机器学习分析多组学（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）可划分通路紊乱亚型、遗传同质患者群体。病理分层依据：神经节细胞树突、突触、胞体、轴突损伤分属独立分子程序，不同亚型视网膜神经节细胞（如 α 瞬态 OFF 细胞）存在选择性损伤，提示治疗方案需匹配患者主导退变通路；同时需纳入不同祖先人群特异性遗传变异，保障精准方案普适、公平。3.7 优化临床前动物模型、加强监管沟通 改良动物模型是缩小转化鸿沟的前提：现有模型多采用年轻动物急性重度眼压升高，无法复刻人类开角型青光眼慢性、年龄相关、多因素病程；需开发眼压波动慢性进展模型、眼压无线遥测、匹配人类随访体系的长期功能检测。临床前研究完成靶点药效验证后再推进人体试验，大幅降低高额临床失败风险；统一临床前、临床终点评价指标，减少转化脱节。 监管层面：目前无任何不依赖眼压的神经保护药物获批青光眼适应证，FDA 暂无公认神经保护主要终点。需提前与监管机构沟通，明确可接受替代终点（视网膜神经纤维层变薄速率、明视负向反应、AI 筛选视野指标），建立完整审批路径；通过美国国家眼科研究所、FDA 多方研讨会达成主要终点共识，加速药物落地；开展国际多中心合作，满足大样本、多元人群试验需求，目前多国联合烟酰胺（Nicotinamide） III 期试验已落地（澳大利亚、新加坡、瑞典、英国）。04 总结展望 青光眼神经保护领域正处于发展转折点。美金刚临床失败总结的终点灵敏度、患者筛选、动物模型匹配度等经验，全面指导新一代临床试验设计；人工智能辅助终点筛选（可缩减 42% 样本量）、实时检测活跃神经退变的新型生物标志物、多靶点联合策略、先进药物递送、精准医学框架同步落地，为首款临床验证神经保护药物铺平道路。当前烟酰胺、二甲双胍、司美格鲁肽、ONL1204、CNTF 植入剂（NT-501） 多项设计严谨的随机对照试验同步开展，未来 5 年将成为决定性窗口期，判断不依赖降眼压的神经保护能否真正走入青光眼常规临床诊疗。 本文文献： Rho S, Williams PA. Prospects for Neuroprotective Therapies in Glaucoma: Drug Targets and Emerging Clinical Strategies. Drug Des Devel Ther. 2026 Jun 16;20:612176. doi: 10.2147/DDDT.S612176. PMID: 42333387; PMCID: PMC13283388.