Resveratrol

本文探讨了人工智能在天然产物药物开发中的作用，展示了如从头药物设计和药物再利用等先进方法。 通过强调数据架构的关键作用，并专注于天然产物药物发现中的挑战，提供了对该领域研究人员有价值的定向见解。 文章还进行了前瞻性分析，预测了人工智能整合的未来发展，为下一代天然产物药物发现铺平道路。 1. 前言 药物研发具有周期长（如紫杉醇开发耗时30年）、成本高、临床成功率仅12%的特点。计算机辅助药物设计（CADD）结合AI技术，通过大数据处理和模式识别显著提升了分子筛选、ADMET预测及药物重定向效率。然而在天然产物（NP）领域，AI应用仍存在显著空白。 图1. 基于天然产物（NP）启发的药物发现策略概述。该图概述了基于天然产物的药物发现的关键步骤，首先从天然来源（植物、动物和微生物）中提取粗提物，包含初级和次级代谢物。这些粗提物经过生物活性和毒性研究、分馏以及使用NMR、HPLC-MS和GC-MS等技术进行代谢物鉴定，辅以AI/ML工具的增强。去重复化减少冗余，而靶标去卷积利用化学蛋白组学技术（如DARTS、CETSA和SPROX）识别分子靶标。作用机制研究（如SAR、途径分析）精炼纯化合物，进一步通过药物化学和可扩展合成优化，以产生可行的治疗候选药物。 NP药物开发面临多重挑战：复杂代谢物分离（需NMR、质谱等技术）、低生物活性分子获取率、结构复杂性导致的合成困难，以及稳定性/毒性问题。尽管FDA 1981-2006年批准的药物中50%与NP相关（如海洋NP抗癌药、藻类抗肥胖物质），其开发仍受限于生态/经济/科学可持续性问题。 图2. 从天然来源衍生的代表性药物分子结构。 AI技术正突破传统瓶颈：机器学习加速化合物筛选（效率提升50倍），化学信息学支持从头药物设计，光谱分析结合深度学习优化分子结构解析。典型案例包括真菌代谢物芬戈莫德改良为多发性硬化症药物。AI驱动的去重复技术降低冗余研发，化学蛋白质组学揭示多靶点作用机制。 当前关键突破点在于构建高质量NP数据库，整合AI算法实现从活性预测到合成路径规划的全流程优化。未来需解决NP特有数据稀缺性，开发针对性算法模型，同时平衡生态保护与资源开发，方能充分释放NP作为创新药物源泉的潜力。 2. 人工智能：开创药物发现之新时代 人工智能（AI）、机器学习（ML）和深度学习（DL）在药物发现中具有重要作用。 AI通过模拟人类认知过程提升活性预测和分子设计。ML专注于通过数据学习提高决策预测，常用方法包括支持向量机、神经网络等，用于构建预测模型。DL利用多层神经网络处理复杂数据，广泛应用于分子设计，卷积神经网络（CNN）用于分子结构分析，递归神经网络（RNN）用于新分子设计。强化学习和生成对抗网络（GAN）也推动了药物决策和新化合物生成。 图3. 展示了AI在药物发现中的应用，包括监督学习、无监督学习、强化学习（RL）和深度学习（DL）。具体算法如SVM、神经网络和决策树用于药物筛选、QSAR建模、生物活性预测。融合机器学习的BGC筛选流程涉及从微生物组数据中识别BGCs、提纯天然产物并验证其与疾病的相关性，最终开发分子药物候选物。 自然语言处理（NLP）和计算机视觉在天然产物药物发现中具有巨大潜力。NLP分析文献和数据库数据，提取关键信息并辅助SAR研究，提升药物发现效率。 计算机视觉分析生物图像，识别活性元素和生长趋势，支持新药筛选。结合质谱和色谱方法，有助于快速表征活性化合物。为促进AI应用，需实现数据数字化、标准化，并采用开放格式，解决天然产物数据库的组织和可访问性问题。 3. 人工智能用于天然产物药物的发现 人工智能（AI）在天然产物药物发现中发挥了重要作用，能够迅速识别、分类和去重复杂混合物中的化合物，加速新型生物活性分子的发现。AI算法还可预测化合物的生物活性，帮助研究人员优先筛选药物候选物。此外，AI驱动的分子对接和虚拟筛选技术可预测化合物与蛋白质的相互作用，进一步加快药物开发过程。不同的机器学习模型在药物发现的各个阶段中发挥重要作用，提升预测和筛选效率。 图4. 针对不同药物发现目标定制的机器学习框架概览。1. 多靶点药物-靶点相互作用（MT-DTI）：通过蛋白质和配体序列预测亲和力。2. NMR模型：根据NMR数据分类天然产物。3. BGC分析：评估天然产物生物活性。4. 多靶点谱系预测：通过SMILES预测多靶点小分子。5. DeepBGC：使用基因组序列识别BGCs。 人工智能在预测合成路径方面发挥着重要作用，帮助优化合成路线，提高天然产物（NP）的生产效率、可扩展性，降低成本并提升可重复性。此外，AI还助力优化提取过程、评估药物代谢动力学、预测毒性，并整合生物数据，推动天然产物药物发现与优化策略的发展，加速新化合物的研发，提高药物开发效率。 3.1. 人工智能在天然产物靶点预测和去孤儿化中的应用 人工智能在天然产物（NP）药物研究中具有重要作用，尤其在靶点预测和去孤儿化方面。AI通过预测分子靶点、生物活性和副作用，帮助研究人员识别药用潜力区域。结合基因组挖掘和其他技术，AI解决了大量候选BGCs的挑战，降低了实验成本。AI还通过对接、聚类和机器学习等方法，推动NP靶点识别和药物筛选效率。 表1. 在天然产物药物发现中用于药理学预测和靶点识别的高级计算工具 工具 算法 应用 可用性 参考文献 PASS（药物活性谱预测） 朴素贝叶斯 预测3500多种药理治疗效果、作用模式、代谢相互作用和特定毒性，基于药物类化合物的结构式。 商业版 Lagunin等（39） SEA（相似性集成方法） MST（最小生成树）Kruskal算法 基于配体之间的化学相似性映射蛋白质。 免费 Keiser等（40） SPiDER（基于自组织映射的药物等效关系预测） 自组织映射 识别创新分子，探索药物副作用，辅助药物重定位。 未公开 Reker等（41） TiGER（靶点推断生成器） 多个自组织映射 定性预测最多331个靶点。 少数特性免费，其他需要订阅。 Schneider等（42） DEcRyPT（药物-靶点关系预测器） 随机森林（RF） 解卷积表型命中靶点，准确预测亲和力。 未公开 Rodrigues等（43） STarFish（堆叠集成靶点挖掘） k近邻算法、RF、多层感知器、逻辑回归 考虑小分子与1907个靶点的结合，重点进行天然产物靶点预测。 免费 Cockroft等（44） 目前有多种软件工具可用于靶点和活性预测，涵盖基于结构（如对接）和基于配体的方法（如子结构、药效团、形状等）。其中，TIGER算法广泛应用于天然产物（NP）靶点预测，适用于各种靶点和配体。尽管其准确度在大分子天然产物上较低，但通过将大分子分解为小片段进行预测，能够提高准确性。TIGER已成功预测了天然产物如白藜芦醇、抗癌depsipeptide和聚酮类化合物的靶点，提供了靶点识别的有效途径。 图5. 药理活性天然分子doliculide和archazolid A的示例，通过使用机器学习模型识别了新的分子靶点。这些分子上的蓝色区域表示与预测的靶点相互作用相关的区域。 3.2. AI在天然产物（NP）基因组和代谢组挖掘中的应用 人工智能（AI）在天然产物（NP）基因组和代谢组挖掘中日益重要。AI通过预测生物合成基因和代谢物结构，加速NP发现。虽然规则技术如PRISM和antiSMASH对已知BGC识别较弱，机器学习（ML）方法如深度学习（DL）和支持向量机（SVM）在识别新BGC上表现更优。AI还助力代谢组分析，解决质谱数据处理问题，推动新药物发现。 图6. 使用AI方法发现的化合物示例。 3.3. AI在天然产物（NP）合成规划的应用 传统的合成规划软件主要针对简单的药物分子，而对于更复杂的天然产物，需要更为复杂的策略。Chematica和Synthia等软件采用历史合成的启发式原则，成功设计了复杂天然产物的合成路径。尽管现有的软件可以规划简单目标的合成路线，但对于需要多步骤规划的复杂天然产物仍存在挑战。 图7. 使用AI方法发现的化合物示例。 Barbara Mikulak-Klucznik等人的研究表明，通过加强有机化学知识和数据驱动的AI，计算机可以设计出与人类化学家相似的合成路径，并在实验中成功验证。ICSYNTH软件则通过规则分析提供可行的合成路线，显著提高了研发效率。尽管目前计算机辅助合成仍面临一些挑战，特别是天然产物合成的复杂性，未来的AI算法有望克服这些难题，推动更精确的合成规划。 表2. 基于AI的分子合成规划工具 工具 描述 可用性 网站链接或参考文献 DeepSA 采用深度学习模型预测化合物的合成难易，辅助分子选择。通过AUROC 89.6%的表现超越现有方法，特别适用于挑战性的分子。 免费 http://deepsea.princeton.edu/  Wang et al. (74) AIDDISON药物发现软件与Synthia逆合成软件 默克的药物发现软件与Synthia逆合成结合，利用生成式AI、机器学习（ML）和计算机辅助药物设计（CADD）。从药物研发数据中识别具有关键性质的化合物，提出最佳合成方法。 商业 https://www.merckgroup.com/en/research/science-space/envisioning-tomorrow/future-of-scientific-work/aiddison.html Molecule.one 利用深度学习和高通量技术预测有机化学合成路径，促进早期药物发现。对简化化学不可预测性和加速药物开发至关重要。 商业 https://www.molecule.one RetroGNN 一种创新方法，通过训练图神经网络（GNN）来评估合成可能性，提升分子发现流程。生成具有优越QSAR基准分数的可合成分子。 免费提供支持信息 Liu et al. (75) ChemistGA 将遗传算法与深度学习技术相结合的新方法，提高合成可及性和成功率。展示了卓越的性能，推动了药物发现中的生成模型发展。 免费提供支持信息 Wang et al. (76) Pending.ai 从庞大的数据库中学习化学，利用神经网络进行高通量化学和新分子的生成。 商业 https://pending.ai/ Chemify 数字化化学，为药物发现、合成和材料研究生成化学代码解决方案。 商业 https://www.chemify.io/ Chemical.ai 提供ChemFamily产品，通过独特的逆合成算法提高化学合成效率。 商业 https://www.chemical.ai/ Iktos 提供化学研究的AI工具，包括合成规划程序Spaya和高通量合成可及性评分工具Spaya API。 商业 https://iktos.ai/ IBM的RoboRXN 一项结合AI、自动化和云计算的创新项目，旨在彻底改变工业化学。自动化合成流程，集成自动化硬件，并提供云端协作支持。 商业 https://rxn.res.ibm.com/ 3.4. AI 在天然产物分类/筛选/识别中的应用 天然产物（NPs）中的生物活性化合物难以在复杂混合物中发现，AI加速了其发现与应用。常用的生物活性评估方法包括结构和配体研究。AI推动了天然产物在蛋白质相互作用和抗病毒活性预测中的分析，并帮助识别针对PLK1的天然产物，支持抗新冠药物筛选。AI结合基因组数据也推动了抗生素和抗肿瘤研究，深度学习（DL）模型提升了药物发现效率。 图8. 使用AI方法发现的化合物示例。 研究表明，萜类化合物通过机器学习算法（如随机森林、k近邻、MLP）分类，精度高（F1分数 >0.9），在植物化学和药理学中有重要应用。结合AI工具与传统方法，筛选出三种抑制JNK1的候选化合物，Tricin具有显著抑制活性。 表3. 通过AI取得的天然产物药物发现的其他成功案例 描述 AI应用 结果 参考文献 开发和验证P-SAMPNN神经网络用于抗破骨细胞生成、筛选天然产物和药物发现 筛选天然产物和药物发现 从10个虚拟命中中识别出5个确认命中，其中两种化合物是强效纳摩尔抑制剂 Liu等人(91) 使用机器学习筛选150,000个来自天然产物库的分子用于抗癌活性 筛选天然产物、筛选药物样分子、评估抗癌活性 确认了三种潜在抑制剂，通过分子动力学模拟验证 Agarwal等人(92) 使用机器学习发现对鲍曼不动杆菌有效的狭谱抗生素Abaucin(图8) 探索抗抗生素耐药细菌的化学选项 Abaucin通过破坏脂蛋白运输靶向A. baumannii Liu等人(93) 使用机器学习进行虚拟筛选，寻找(-)-加兰他敏类似物用于阿尔茨海默病 多靶点药物设计 发现8种具有多药理作用的化合物 Grisoni等人(94) 使用深度神经网络预测来自庞大化合物库的抗菌化合物 发现新型抗生素 发现哈利新作为强效广谱杀菌抗生素 Stokes等人(95) 使用支持向量机增强非核糖体肽合成酶(NRPS)腺苷酸化域特异性的预测器 发现新的基因簇 实现了较高的F值，覆盖更广泛和更详细的特异性水平 Röttig等人(96) MS2Mol：一种用于小分子识别的de novo结构预测模型 推动药物发现 预测了21%的结构，准确度较高 Butler等人(97) 深度学习模型用于预测天然产物的适应症并识别特权骨架 识别药物设计的特权骨架 构建了特权骨架数据集（PSD）用于先导化合物 Lai等人(98) 使用MT-DTI模型识别troxerutin(图8)为TRPV1拮抗剂 识别特定生物靶点的潜在化合物 在临床试验中显示Troxerutin有效减少皮肤发红 Lee等人(99) 使用药物发现平台发现sclareol(图8)为帕金森病的Cav1.3拮抗剂 识别特定疾病的潜在化合物 Sclareol在帕金森病小鼠模型中减少运动缺陷 Wang等人(100) OptNCMiner模型用于预测多靶点调节天然产物 了解生物活性 识别了与2型糖尿病并发症相关的化合物 Shin等人(17) 机器学习方法用于识别天然产物并可视化关键原子 量化天然产物相似性 实现了0.997的AUC和高于0.954的MCC准确度 Chen等人(101) NIMO：一种分子生成模型，用于扩展天然产物的化学多样性 增强化学多样性 在从零开始生成分子并优化结构方面表现优异 Shen等人(102) 使用机器学习识别Andrographolide(图8)为抗克氏锥体虫化合物 预测植物源天然产物对查加斯病的活性 展示了显著的抗T. cruzi活性且低细胞毒性 Barbosa等人(103) 使用生成模型和预测模型设计针对SARS-CoV-2蛋白酶的新小分子 针对SARS-CoV-2蛋白酶 识别了31种潜在的新化学实体(NCE)，其中一些类似HIV蛋白酶抑制剂 Bung等人(104) AI驱动的功能成分NRT_N0G5IJ从豌豆中发现，用于葡萄糖调节 支持葡萄糖调节 在人体试验中减少了HbA1c和空腹血糖水平 Chauhan等人(105) 表4. AI驱动药物发现的专有AI工具和平台选择 平台名称 机构 网页链接或参考文献 Centaur Chemist Exscientia Savage等人(106) Pharma.AI （PandaOmics用于新靶点发现，Chemistry42用于分子生成和优化及ADMET预测，InClinico用于临床试验预测） Insilico Medicine Kapustina等人(107) Recursion OS Recursion Jayatunga等人(108) Chemiverse Pharos iBio Gangwal等人(1) Converge Verge Genomics https://www.vergegenomics.com/approach Dynamo Relay Therapeutics Gangwal等人(1) Benevolent BenevolentAI Richardson等人(109) BioNeMo NVIDIA https://www.nvidia.com/en-in/clara/bionemo/ Pangea Bio PangeAI https://www.pangeabio.com/ AI在药物重定位和再利用方面取得突破，通过多组学数据推动新疗法发现。先进算法如BiRWDDA和RepCOOL成功应用于乳腺癌等疾病，并在新冠、类风湿关节炎、阿尔茨海默病等治疗中发挥作用，展示了多靶点治疗潜力。 3.5 AI在天然产物结构表征中的作用 AI在天然产物（NP）结构表征中发挥重要作用，尤其在化学结构预测方面。利用机器学习（ML）和计算辅助结构阐明（CASE）系统，AI提高了NMR和MS数据分析准确性，推动了新型NP结构的揭示和化合物分类，提升了结构鉴定效率。 3.6. AI正在自动化天然产物去重过程的应用 AI自动化天然产物去重过程，帮助筛选优先排序含生物活性化合物的样本。通过DNA序列预测BGC产品化学结构，AI将新化学结构与基因关联。结合色谱、光谱技术和机器学习算法，提升天然产物鉴定和代谢组学研究效率。 3.7 AI在天然产物全新药设计中的应用 AI正在通过创新的计算方法推动天然产物（NP）药物设计的发展。AI能够分析NP的独特结构，提升生物活性化合物的识别、模仿设计，并克服合成与生物活性的问题。 图 9. 天然产物药物发现方法概述。 (a) 优化天然分子药理学特征的总体过程，结合AI/ML预测建模，通过分子对接、QSAR分析和ADMET预测来优先选择候选分子。这些预测工具增强了提取、筛选、修饰和验证步骤中的决策过程。 (b) 基于配体的去新设计概述，结合AI/ML预测建模来评估和优化生成设计。预测步骤如Lipinski规则验证、药物相似性评分和毒性预测，确保生成具有优化药理学特征的药物候选分子。 天然产物面临毒性、选择性和生物利用度挑战，生物导向合成（BIOS）等策略应对这些问题。AI/ML预测模型通过分子对接、QSAR分析等优化化合物，GANs和深度学习促进新药设计。AI结合大数据推动药物发现进程。 图 10. 受天然产物启发的全新设计分子示例。此图展示了通过去新设计技术创建的具有新颖分子结构的例子，这些分子结构灵感来源于天然产物的化学框架和生物活性特征。 4. 结论 AI在天然产物药物发现中的局限性包括数据不足、结构复杂性、合成难题和生物学复杂性。天然产物数据库缺乏全面数据，影响AI训练，提出迁移学习和主动学习等解决方法。复杂结构使得AI难以预测生物活性和毒性，合成方面仍需改进。AI难以捕捉天然产物与生物系统的相互作用，且模型可解释性差。 为推动AI应用，需解决数据标准化、数据库扩展等问题，促进跨学科合作。AI优化与药学合作将为药物发现带来创新，改善全球健康问题。 参考文献： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01257

Feb. 04, 2025 -- Jupiter Neurosciences, Inc. (NASDAQ: JUNS) (“Jupiter” or the “Company”), a clinical-stage pharmaceutical company developing JOTROL™, a patented resveratrol-based platform, today issued a statement regarding recent market volatility and highlighted its planned Direct-to-Consumer product launch later this year, which is expected to generate near-term revenues while the Company advances its clinical trials. “The recent volatility in our stock appears to be driven by misconceptions and a lack of understanding about our business and long-term strategy, but I want to reassure our investors that there have been no undisclosed material developments,” said Christer Rosén, Chairman and CEO of Jupiter Neurosciences. “Our recent announcements, including partnerships with Zina Biopharmaceuticals and Catalent Pharma Solutions, are important milestones in advancing JOTROL™ for our planned Phase 2a study in Parkinson’s disease. With these partnerships in place, we are making tangible progress in our clinical development and remain confident in the path ahead.” Jupiter is advancing a robust clinical pipeline addressing combined market opportunities exceeding $50 billion. The Company is focused on significant unmet needs in CNS disorders, including Alzheimer’s, Parkinson’s, and rare diseases such as MPS-I, Friedreich’s Ataxia, and MELAS. With multiple Phase 2 trials scheduled to launch within the next 12 months—leveraging successful Phase 1 data demonstrating safety—Jupiter is well-positioned for meaningful clinical advancements. In addition to its clinical pipeline development, Jupiter is poised to generate near-term revenue with the upcoming launch of its direct-to-consumer product line in 2025. This initiative represents a key step in diversifying the Company’s business model, providing immediate cash flow while continuing to advance its pharmaceutical pipeline. Focused on the longevity and aging market, the Company expects to share more details soon about two initial products leveraging the unique bioavailability and therapeutic advantages of JOTROL™, which has demonstrated significantly enhanced bioavailability compared to traditional resveratrol formulations. Rosén also commented on the Company’s financial strategy: “While we remain open to strategic funding opportunities, we are committed to avoiding toxic debt and ensuring that we maintain a sustainable approach to financing our operations. With $1.76 million in NIH funding secured and an additional $16 million in grants under review, alongside the $11 million raised in our December 2024 IPO, we are well-positioned to advance our clinical and commercial initiatives. Furthermore, our strategic collaborations with Harvard University, Georgetown University, MIT’s Picower Institute for Learning & Memory, and the University of Miami Miller School of Medicine enhance our research and clinical capabilities, while our efforts to build licensing and commercialization partnerships in Asia position us for future global expansion.” “Despite market fluctuations, our commitment to executing on our strategy remains unchanged,” said Rosén. “We believe in the potential of JOTROL™ and our broader pipeline to address neuroinflammatory diseases and aging-related health solutions. Our team remains focused on driving progress, creating value for our investors, and ultimately delivering transformative treatments for patients.” Jupiter Neurosciences is a clinical-stage pharmaceutical company focused on treating neuroinflammation, with a current focus on CNS disorders and rare diseases. The Company’s platform product, JOTROL™, is an enhanced orally administered resveratrol formulation designed and intended to deliver therapeutically relevant, safe levels of resveratrol. The Company’s pipeline is focused broadly on CNS disorder and includes indications such as Alzheimer’s Disease, Parkinson’s Disease, Mucopolysaccharidoses Type I, Friedreich’s Ataxia, and MELAS. More information may be found on the Company’s website www.jupiterneurosciences.com. Resveratrol is one of the world’s most extensively researched molecules. Thorough evaluation has shown that for the compound to be effective, it requires a high C-Max (~300 ng/ml of resveratrol in plasma), achievable only with doses exceeding 3 grams using earlier resveratrol products. Poor bioavailability has been a well-documented issue with resveratrol. Doses over 2 grams have been associated with severe gastrointestinal (GI) side effects, which have prevented the compound from receiving regulatory approval for any indication. Jupiter Neurosciences (JUNS) conducted a Phase I study demonstrating that JOTROL achieves over nine times higher bioavailability compared to resveratrol used in earlier clinical trials (e.g., Turner et al., MCI/Early Alzheimer’s Disease trial, and Yui et al., Friedreich’s Ataxia trial). The results of this Phase I study, which will be cross-referenced in all upcoming JOTROL trials, were published in the Journal of Alzheimer’s Disease and AAPS Open in February 2022. Zina Biopharmaceuticals, co-founded by Professor Charbel Moussa, is a specialized consulting company providing end-to-end trial design and execution solutions as well as regulatory, scientific and medical advice for biotech and pharmaceutical companies. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.