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国产ADC出海的故事越来越丰满。2021年是故事的起点，荣昌生物打响了国产ADC出海的第一枪。2022年，礼新医药、科伦博泰、多禧生物和石药集团促成了6项ADC相关license-out出海交易落地。到了2023年，国产ADC对外授权越发稀松平常，达到15项，全年交易总额超220亿美元。映恩生物、宜联生物等biotech新势力屡次获得国外药企青睐，恒瑞医药、翰森制药这两大bigpharma分别与默克和GSK实现双向奔赴，百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC“征服”了BMS，凭一己之力刷新国内创新药license-out记录。可以说国产ADC度过了真正波澜壮阔的一年。今年，相关交易依旧可圈可点，两项临床前资产宜联生物的c-MET ADC和百奥赛图的HER2/TROP2双抗ADC初露头角。近期，ADC赛道又诞生了国内创新药最大的一笔并购，普方生物以18亿美元现金被Genmab吸纳。中国ADC出海交易出海蔚然成风的背后，海外药企对于国产ADC潜力的认可已不言而喻。不过，透过交易频率可以感受到，ADC赛道的交易热度略有回落。对于还想要将自家ADC BD出去的企业来说，也要抓紧时机了。那么，这股中国创新力究竟凭借哪些优势从全球竞争中脱颖而出？跨国大药企又是出于什么动机不约而同来到中国扫货呢？留给后来者的机会还有多少？故事的A面——国产ADC凭什么？先来看一组数据。根据医药魔方数据库，全球共有929条处于活跃状态的ADC产品管线，而中国药企贡献了457条，占比达49%，也就是说国内药企近乎割据了ADC研发的半壁江山。其中，多禧生物、恒瑞、百奥赛图和普方生物的ADC管线数量名列前茅。ADC管线数量较多的国内药企之所以能够在研发数量上遥遥领先，也是因为ADC的工程化属性比较强，讲究抗体、连接子和载荷多元素的有机结合，而这恰是国内产业界所擅长的。当然，新药研发遵循的并非是以量取胜的竞争规则，能否创造产品的差异化优势才是MNC关注的焦点。差异化涵义甚广，也很难量化。我们不妨挑选其中一个角度，以“是否属于first-in-class（FIC）或潜在FIC”为例，来粗略感受下国产ADC的价值几何。医药魔方数据库中显示有68项中国ADC资产被贴上了FIC或潜在FIC的标签，约占全部中国ADC管线的15%（68/457）。值得注意的是，超一半（36/68）的管线仍处于临床前阶段，属于“很青涩的果子”，还需要时间来检验其成色。不过，即便资产还在早期，带有高度的不确定性，也难阻挡海外药企淘金的热情。在24笔国产ADC license-out交易中，有7笔在临床前或刚获批临床就达成了，10笔是在I/II期阶段达成。从靶点分析，CLDN18.2 ADC最受国外药企青睐；HER2和TROP2 ADC也活跃在出海的队伍中。近一年来，一个明显的趋势是交易靶点往多元化发展，B7-H3、B7-H4和HER3等潜力靶点逐渐出线。在技术路线上也有所升级，百利天恒的BL-B01D1和百奥赛图的YH012以双抗ADC的形式突围。CLDN18.2赛道衍生了激烈的角逐，但也为中国创新种下不少生机。同台竞技的ADC选手有21个，76%（16/21）由中国药企开发。信达生物的IBI343在赛道竞争中首个进入III期临床。另有5款CLDN18.2 ADC都在I期阶段实现了海外授权，包括礼新医药的LM-302和康诺亚/乐普生物的CMG901，现均推进至III期阶段，还有科伦博泰的SKB315、石药集团的SYSA1801和恒瑞的SHR-A1904。值得一提的是，恒瑞已于近期启动SHR-A1904联合用药一线治疗CLDN18.2阳性晚期实体瘤的Ib/III期研究（CTR20241158）。礼新医药的LM-305树立了另一种竞争态势下的典范。它靶向多发性骨髓瘤领域的新兴靶点GPRC5D。围绕该靶点开发的药物多采用双抗、三抗和CAR-T形式，而礼新医药则与众不同地选择了ADC的解题思路。另辟蹊径背后，机遇与挑战并存。被强生寄予厚望的CD3/GPRC5D双抗talquetamab已经在2023年获批上市，验证靶点成药性的同时，也带来了很强的压迫感。II期MonumenTAL-1研究显示，当给药频率为每两周皮下注射0.8 mg/kg，ORR达73.6%。珠玉在前，LM-305是否具有可比或更优的疗效还是一个未知数。宜联生物比礼新医药晚一年成立（2020年）。虽然非常年轻，但创始团队经验深厚，都曾在科伦博泰任职，研发实力不容小觑。在短短半年时间里，宜联生物分别将旗下ADC产品out给了BioNTech、Seagen和罗氏，每笔交易总额都超过了10亿美元。宜联生物的管线中没有出现CLDN18.2或HER2这样大热的成熟靶点，而是全部押注在了未成药的靶点上，足见这家新生代biotech的魄力。在ADC出海潮流中，普方生物与其他新锐玩家的打法不一样。它手握丰富ADC候选新药，却不热衷BD交易，蛰伏许久后凭借18亿美金的创记录收购一鸣惊人。FRα ADC PRO1184是普方生物的核心管线，正在全球范围内开展I/II期临床。同样在全球范围内进入临床的还有PRO1160和PRO1107，分别靶向CD70和PTK7这两个新靶点，开发难度不小亦极具潜力。普方生物的国际化视野，也能从这些管线的临床布局中窥见一斑。转型的老牌药企对创新的洞察力其实不亚于biotech。科伦药业早在2012年就开始立项研发ADC，其子公司科伦博泰稳扎稳打地从HER2和TROP2两大靶点做起，其A166和SKB264（MK-2870）已在国内申报上市。SKB264的海外III期临床已密集启动，主攻NSCLC，乳腺癌、子宫内膜癌和胃癌这大适应症也有所布局。传统Pharma的ADC管线及相关专利经过多年厚积，石药有5款ADC顺利通过酶法定点偶联技术平台步入临床阶段，部分产品的潜能已经显现。在预计起效剂量下，nectin-4靶向的SYS6002针对晚期实体瘤患者的ORR为43%（3/7）。该数据一经发布，就带动了合作公司Corbus的股价上涨近250%。尝到甜头的Corbus对SYS6002的开发愈加重视，已于2024年2月20日启动海外I/II期研究（NCT06265727）。恒瑞的嗅觉也很敏锐，从2010年便开始关注ADC药物研发。十年砥砺，其首个基于DXh（TOPO1）平台的ADC即SHR-A1811于2020年进入临床，现已有CDE的5项突破性疗法认定加持。时至今日，恒瑞的ADC管线已足够丰富。SHR-A1403是国内首个进入临床阶段的c-MET ADC药物，SHR-A2009成为了恒瑞历史上第一个获FDA快速通道资格的新药。CD79b ADC的开发算得上小众，全球范围内仅有恒瑞的SHR-A1912和新理念生物的NBT508进入临床阶段。罗氏的维泊妥珠单抗在2023年翻倍增长的强劲销售表现（约9.35亿美元），打开了CD79b ADC的市场想象空间。翰森制药的HS-20089走在了B7-H4 ADC开发之路的前沿，它后面跟随的有力竞争者包括阿斯利康的AZD8205，Seagen的SGN-B7H4V，以及百济神州从映恩生物引进的相关项目。这些B7-H4 ADC一致指向的应许之地是妇科肿瘤领域，涵盖乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌等。I期研究（NCT05263479）中，HS-20089已产出良好的初步数据。在16例三阴性乳腺癌（TNBC）患者的亚组中，观察到6例部分缓解，缓解率为37.5%；潜在目标治疗剂量（4.8mg/kg和5.8mg/kg）下，缓解率进一步提高，达41.7%。GSK买进HS-20089的理由之一，也是从早期数据中看到了其best-in-class的潜质。故事的B面——制药巨头要什么？好的交易是实现双赢。在国产ADC出海的故事里，获益方也不仅是中国药企，制药巨头用相对便宜的价格买到了潜在的优质ADC标的，何乐而不为？深究来看，这些巨头在ADC赛道的起点和际遇不一，来中国扫货的目的也不尽相同。2023年，默沙东凭借K药问鼎制药巨头肿瘤业务排行榜TOP1，但它不得不提前未雨绸缪专利悬崖的到来，要尽可能延长K药的生命周期，寻求联合搭档自然是一大出路；另一方面，肿瘤业务仍是默沙东未来发展的重中之重，打造K药之外的业绩新增长点已迫在眉睫。而ADC联用可成为K药的强力辅助，K药+维恩妥尤单抗在一线治疗尿路上皮癌中降低53%死亡风险的疗效是最佳佐证，当然ADC单用也可能在肿瘤治疗中发挥不错的疗效，可以说是非常契合默沙东的投资要求。于是便有了默沙东与科伦博泰的3次牵手，以及与第一三共220亿美元的合作。默沙东认为，科伦博泰和第一三共的合作项目是高度互补的。围绕ADC，默沙东共达成了8项交易，可见默沙东围猎ADC的心情有多迫切，这也构成了其ADC临床资产的全部来源。每个ADC管线的靶点不同，主攻适应症各有亮点，在重点需求领域略有重叠，让默沙东有机会在肿瘤领域全面落地精准治疗策略。默沙东ADC临床管线比如针对难治的TNBC，默沙东目前仅有帕博利珠单抗一款创新药获批，科伦博泰的MK-2870则将为默沙东拓宽治疗版图。II期研究（NCT04152499）显示，在59例经治的TNBC患者中，ORR为42.4%。包括三阴性乳腺癌在内的妇科肿瘤领域也是GSK重点发力的板块。旗下PD-1单抗dostarlimab上市的时间虽晚，但却找到了子宫内膜癌这一突破口，成为数十年来治疗dMMR/MSI-H子宫内膜癌的首个新一线疗法。PARP抑制剂尼拉帕利也在卵巢癌领域占据一席之地。从翰森制药引进的HS-20089将进一步补强GSK的妇科肿瘤管线。全球范围内，仅有4款ADC获批了妇科肿瘤相关适应症，而且各自都取得了不错的营收，市场前景值得期待。获批妇科肿瘤适应症的ADC新药继HS-20089之后，GSK又与翰森制药就B7-H3靶向的HS-20093深化合作。这次GSK出手比上次慷慨。HS-20089和HS-20093交易时都处于II期阶段，而且前者的开发速度还领衔了一众竞品，但GSK为前者掏出了8500万美元首付款，后者的首付款则达1.85亿美元。真金白银的首付款翻番，已经很能代表GSK对于HS-20093的看重。HS-20093剑指小细胞肺癌（SCLC）这一大蓝海。优异的I期研究数据（NCT05276609）无疑是打动GSK的一大因素，在9例SCLC患者中，ORR达77.8%。根据医药魔方数据库，布局SCLC且处于活跃状态的ADC共有23款，TROP2和B7-H3是其中最为热门的靶标，但目前尚无一款ADC成功获批SCLC。想要攻克这一适应症，并不容易，甚至可以说是艰辛。艾伯维的经历就足以说明问题，靶向DLL3的Rova-T和靶向SEZ6的ABBV-011这两款聚焦SCLC的ADC已双双阵亡。在GSK与翰森制药第2次合作后不久，BMS也加入了掘金中国ADC的行列，豪掷84亿美元拿下百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC BL-B01D1，这也是BMS在ADC赛道达成的最高金额的一笔交易。作为肿瘤领域的龙头，BMS早已构筑了一系列颇具竞争力的产品线，小分子、单抗、CAR-T和融合蛋白多面开花，CD3/BCMA双抗alnuctamab也进展至III期阶段。而在ADC赛道的功绩却寥寥，自研的MSLN ADC BMS-986148的I/IIa期研究（NCT02341625）已终止，CD70 ADC BMS-936561也没有了下文。因此，近年来通过外部BD合作，BMS针对性地拓展了ADC布局。2021年6月，BMS花费6.5亿美元买进卫材的FRα ADC MORAb-202。目前，MORAb-202正在开展针对NSCLC、卵巢癌的II期研究。2023年，BMS先是从Tubulis获得了P5偶联物和Tubutecan平台以加强技术功底，又接连引进了CD33抗体偶联GSPT1降解剂ORM-6151和BL-B01D1，都是相当前沿的品种。近年来BMS围绕ADC达成的交易寄托于抗体偶联降解剂（DAC）的开发，BMS想要把蛋白降解领域的发展优势延续下去。所谓DAC是将靶向蛋白降解剂与单抗偶联起来的新分子模式，开发难度较大，目前布局者甚少。相比之下，代表另一种新模态的BL-B01D1给出的确定性强很多。I期研究（NCT05194982）显示，40例EGFR突变型NSCLC中国患者的ORR达 52.5%。BL-B01D1针对NSCLC的海外I期研究（NCT05983432）也已启动，预计将于今年7月完成主要部分。阿斯利康已经在享受提前布局带来的胜利果实。德曲妥珠单抗2023年全球销售额已接近25亿美元，乃是当下最畅销的ADC产品，加固了阿斯利康在乳腺癌和肺癌领域的领导者地位。阿斯利康与第一三共合作的另一款产品Dato-DXd正蓄势待发，有望在今年Q4在美获批上市，成为首个治疗肺癌的TROP2 ADC。据阿斯利康估计，到2028年，ADC市场预计扩大至370亿美元左右，这将比2023年102亿美元的市场规模上翻2倍不止。可以说，阿斯利康相当看好ADC市场的成长空间，而且阿斯利康也有很多IO管线，它希望能够在IO+ADC上建立竞争高地。仅凭借与第一三共合作的两款产品并不能满足阿斯利康引领ADC变革的野望。2023年，阿斯利康在中国买下了CMG901和LM-305这两款ADC新药。同时，阿斯利康也没有停下内部创新的脚步，FRα ADC AZD5335、B7H4 ADC AZD8205以及EGFR/cMET双抗ADC AZD9592均已推进临床，未来可期。总结随着IO+ADC新时代的到来，以及ADC市场规模的高速扩张，对于资金雄厚又野心勃勃的制药巨头来说，手上握有的牌面或许还不够。继续加码ADC赛道，进行更为广泛的差异化布局也是一个有可能性的趋势。届时，修炼已久的中国ADC玩家有望更多地进入这些顶级药企的视野，在国际化舞台上发出更大的声量。Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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