Farletuzumab Ecteribulin

晚期子宫内膜癌（EC）是一项治疗难题，可选治疗方案有限。靶向叶酸受体α（FRα）抗体药物偶联物（ADCs）正被探索用于EC的治疗。但目前对FRα阳性EC的分子特征研究仍不充分。本研究旨在评估FRα在晚期EC中的表达情况，并分析其与临床病理特征、分子变异及预后价值的相关性。本研究纳入北京协和医院111例晚期EC患者队列进行分析，采用免疫组化（IHC）法定量检测FRα表达，通过下一代测序（NGS）明确基因组突变情况；同时纳入癌症基因组图谱（TCGA）数据库队列作为外部验证队列。 北京协和医院队列中，111例患者中有21例（18.9%）被判定为FRα高表达。FRα高表达型EC与恶性组织学类型、p53异常（p53abn）分子亚型显著相关。在蛋白水平（北京协和医院队列）和RNA水平（TCGA队列）上，FRα与糖类抗原125（CA125）均呈显著正相关。分子层面，FRα高表达型EC更易伴随TP53突变，而FRα低表达型EC则以PTEN突变为特征。生存分析显示，FRα高表达与患者不良预后密切相关，在Ⅲ期EC患者中该趋势尤为明显。此外，在规模有限的错配修复缺陷型（MMR-d）EC队列中，FRα可有效对患者进行预后分层。 晚期EC中FRα阳性表达对应独特的分子特征，尤其与p53abn亚型相关。FRα在晚期EC中，尤其是MMR-d型EC中的预后价值值得临床关注。 分析了FRα在晚期EC中的表达情况，发现其与临床病理特征、分子谱及预后存在相关性； 18.9%的晚期EC患者存在FRα阳性表达，且与恶性组织学类型、p53abn亚型相关； 血清CA125水平与FRα表达密切相关； FRα高表达型EC中TP53突变发生率更高，而FRα低表达型EC与PTEN突变相关； FRα高表达与患者不良预后相关，在Ⅲ期和MMR-d型EC患者中该关联尤为显著。 研究背景 子宫内膜癌（EC）是全球最常见的女性恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均呈逐步上升趋势。2024年美国报告约67880例EC新发病例，13250例EC相关死亡病例。其中，超半数EC患者初诊时肿瘤局限于子宫体，5年生存率超95%；而发生远处转移的晚期患者总体预后极差，5年生存率低至17%。对于这类患者，紫杉醇联合卡铂的化疗方案联合免疫治疗为目前的标准治疗，但该治疗的疗效仍有限，客观缓解率低至7%~14%，中位生存期不超过1年。因此，开发新的治疗策略对于改善晚期EC患者的生存结局至关重要。 近年来，叶酸受体α（FRα）的临床应用潜力成为研究热点。FRα又称叶酸受体1（FOLR1），是一种肿瘤相关标志物，在卵巢癌（OC）、EC、乳腺癌等多种实体肿瘤中呈组成性表达，而在正常组织中几乎不表达。FRα可通过抑制细胞凋亡、激活细胞增殖、抑制抑癌因子表达及增强细胞侵袭能力促进肿瘤恶性进展。基于此，甲氨蝶呤、培美曲塞等叶酸代谢通路抑制药物已用于多种恶性肿瘤的治疗数十年。目前已有多款新型叶酸靶向药物研发进入临床阶段，其中FRα靶向抗体药物偶联物（ADCs）如‌索米妥昔单抗（MIRV）、Farletuzumab exteribulin（MORAb-202）正开展实体肿瘤治疗的临床试验。MIRV因在卵巢癌治疗中显示出良好疗效，已于2024年3月22日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。针对EC，MIRV联合帕博利珠单抗治疗FRα阳性复发性浆液性EC的Ⅱ期临床试验（NCT03835819）已取得令人鼓舞的结果；此外，Cristea等开展的Ⅰ期临床试验显示，4例入组的EC患者中，有2例接受化疗联合MIRV治疗后达到部分缓解（PR），其中1例患者的部分缓解状态持续12个月以上。由此可见，以FRα为靶点的治疗方案为EC的治疗带来了广阔前景。 为了未来更好地设计临床试验、制定FRα靶向治疗的临床应用策略，明确EC中FRα的表达率及其与临床、分子特征的相关性至关重要。本研究旨在检测FRα在晚期EC中的表达水平，探索其与晚期EC临床病理特征、分子特征的关联，并基于FRα表达状态评估其在晚期EC中的预后意义。本研究的研究结果将为晚期EC FRα靶向治疗的研发提供依据，为个体化、精准化治疗提供指导，最终改善患者的生存结局。 研究结果 晚期EC的总体特征及FRα表达情况： 北京协和医院队列纳入111例晚期EC患者（FIGO Ⅲ期和Ⅳ期），以中度/强阳性染色肿瘤细胞占比≥25%为FRα高表达判定标准，其中21例（18.9%）为FRα高表达，其余90例（81.1%）为FRα低表达。21例FRα高表达患者中，中度/强阳性染色肿瘤细胞占比≥75%者5例、50%~74%者4例、25%~49%者12例。FRα高表达组与低表达组在组织学亚型、组织学分级及分子分型上存在显著差异（表1），而在患者年龄、肌层浸润深度、脉管间隙浸润（LVSI）、淋巴结转移、附件受累情况、FIGO分期及辅助治疗接受情况上无显著差异（表1）。 表1 TCGA晚期EC队列中，对84例具备FIGO分期、分子亚型及RNA测序数据的病例进行分析，以FOLR1的FPKM值中位数为界，将该队列分为FOLR1高表达亚组和低表达亚组。结果显示，仅分子分型在FOLR1高表达组与低表达组间存在显著差异，而患者年龄、FIGO分期在两组间无显著差异（表1）。 生物标志物间的相关性分析： 本研究探索了FRα表达与多种已确立肿瘤标志物的关联，采用皮尔逊相关系数分析FRα H评分与癌胚抗原（CEA）、Ki67、糖类抗原19-9（CA199）及糖类抗原125（CA125，又称MUC16）的两两相关性（图1A）。结果显示，FRα H评分与CA125水平呈弱但显著的正相关（R=0.25，P=0.0073，图1B），与Ki67、CEA、CA199则无明显相关性。在TCGA队列中，RNA水平的CA125与FRα同样呈正相关（R=0.29，P=0.0088，图1C），验证了该关联。为探索CA125对FRα表达的预测价值，本研究采用约登指数确定CA125的临界值，得出最优阈值为58.95（特异度：0.667；灵敏度：0.611；曲线下面积AUC：0.625）。CA125水平＞58.95 U/ml的患者中FRα阳性率（14/49，28.6%）显著高于CA125≤58.95 U/ml的患者（7/62，11.3%，P=0.039）。上述结果提示，CA125或可作为FRα表达状态的预测指标。 图1 不同FRα表达状态EC的组织学特征： 本研究进一步分析FRα表达与EC组织学亚型的关联。北京协和医院队列中，FRα高表达组与低表达组的组织学亚型分布存在显著差异（P=0.038，图2A）。21例FRα高表达EC中，浆液性癌（SC，4/21，19.0%）、1/2级子宫内膜样癌（EEC，4/21，19.0%）、混合癌（MC，4/21，19.0%）、癌肉瘤（CS，4/21，19.0%）占比最高，其次为透明细胞癌（CCC，3/21，14.3%）、3级EEC（2/21，9.5%）（表1）；值得注意的是，未分化/去分化癌（UC/DC）均未出现FRα高表达。FRα H评分在各组织学亚型间无显著差异（图2B）。 图2 TCGA队列中，FOLR1高表达组中最常见的组织学亚型为SC（18/42，42.9%），其次为3级EEC（15/42，35.7%）、1/2级EEC（8/42，19.0%）、MC（1/42，2.4%）（表1），但各组织学亚型在FOLR1高低表达组中的分布无显著差异；FOLR1的FPKM值在SC中显著高于EEC（图2C）。 根据2023年FIGO分类标准，EC组织学类型分为非侵袭性型和侵袭性型。北京协和医院队列中，侵袭性EC的FRα高表达率显著高于非侵袭性EC（P=0.048，图2D），且侵袭性EC的FRα H评分显著高于非侵袭性EC（图2E）。TCGA队列中观察到相似趋势，即侵袭性EC的FOLR1高表达率高于非侵袭性EC，但差异无统计学意义；而侵袭性EC的FOLR1 FPKM值显著高于非侵袭性EC（图2F）。 FRα表达状态与分子分型的相关性： 根据TCGA开展的EC里程碑研究，EC可分为四种基因组亚型：POLE突变型（POLEmut）、错配修复缺陷型（MMR-d）、非特异性分子表型（NSMP）及p53异常型（p53abn）。北京协和医院队列中，四种分子亚型里p53abn亚型的FRα高表达率最高（13/21，61.9%），其次为NSMP亚型（5/21，23.8%）（表1，图3A）；反之，MMR-d亚型在FRα低表达组中占比最高（34/90，37.8%）。FRα H评分在四种分子亚型间存在显著差异，其中p53abn亚型的FRα H评分显著高于其他三种亚型（图3B）。 图3 TCGA队列中观察到相似结果，FOLR1表达水平与分子分型显著相关（图3C）。42例FOLR1高表达EC中，超半数（27/42，64.3%）为拷贝数变异高型（CNV-high）/p53abn亚型，其次为拷贝数变异低型（CNV-low）/NSMP亚型（表1）；且CNV-high/p53abn亚型的FOLR1 FPKM值显著高于其他三种分子亚型（图3D）。 FRα表达状态与其他分子特征的关联： 本研究探索了晚期EC中不同FRα/FOLR1表达状态下基因组突变的差异。北京协和医院队列中，TP53突变在FRα高表达EC中最常见（13/21，61.9%），其突变率显著高于FRα低表达EC（27/90，30.0%）（图3E）；TCGA队列中观察到相同趋势，但差异无统计学意义。值得注意的是，在两个队列中，TP53突变型EC的FRα H评分/FOLR1 FPKM值均显著高于TP53野生型EC。 与之相反，FRα表达水平与PTEN突变呈显著负相关。北京协和医院队列中，21例FRα高表达EC中7例（33.3%）存在PTEN突变，而90例FRα低表达EC中60例（66.7%）存在PTEN突变（图3G）；且PTEN突变型EC的FRα H评分显著低于PTEN野生型EC（图3H）。TCGA队列中，PTEN突变与FOLR1表达水平也呈相似的负相关趋势，但差异无统计学意义。本研究检测的其他靶基因突与FRα/FOLR1表达水平均无明显关联。 FRα表达状态对预后的影响： 本研究通过探索性分析，评估了EC不同FRα表达水平与预后结局的关联。北京协和医院队列中，FRα高表达组的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）较低表达组更短，但差异无统计学意义（图4A、4D）；FRα H评分与OS（图4B）、PFS（图4E）均呈明显的负相关。TCGA队列中观察到相似趋势，FOLR1高表达组的OS和PFS略短于低表达组，差异无统计学意义；且FOLR1 FPKM值与OS、PFS也呈明显的负相关。上述结果提示，FRα表达与临床预后呈负相关。 图4 对FIGO Ⅲ期EC病例进行分层分析发现，北京协和医院队列中FRα高表达与更差的OS显著相关，且PFS也略短（图4C、4F）；TCGA队列中观察到相似趋势，但差异无统计学意义。而在FIGO Ⅳ期EC队列中，不同FRα表达状态的OS和PFS均无显著差异。 最后，本研究探索了在北京协和医院队列中，将FRα表达纳入分析是否能对不同分子亚型EC的预后进行更精准的分层。分子亚型分层分析显示，MMR-d亚型中，FRα高表达组的OS显著更差、PFS也更短（图5A、5C）；而在其他分子亚型中，FRα高表达组与低表达组的OS、PFS均无显著差异。进一步对MMR-d亚型中的FIGO Ⅲ期EC进行分析发现，FRα高表达患者的PFS和OS均显著短于低表达患者（图5B、5D）。 图5 讨 论 本研究是目前首个且样本量最大的针对晚期EC中FRα表达的组织学、分子相关性及其预后价值的研究。通过分析111例晚期EC的北京协和医院队列，并结合公共数据库数据，本研究证实CA125与FRα表达在RNA和蛋白水平均呈正相关，提示临床实践中CA125可作为FRα表达的预测指标；同时发现FRα高表达与低表达EC在组织学分级、分子分型的分布上存在显著差异，FRα高表达EC更常见于侵袭性组织学类型及p53abn分子亚型，但并非局限于某一特定组织学亚型。分子特征方面，FRα高表达EC以TP53突变为主要特征，而PTEN突变在FRα低表达EC中更为常见。此外，本研究证实FRα高表达EC患者的OS和PFS更差，该趋势在FIGO Ⅲ期患者中尤为显著。最后，研究结果提示FRα表达可作为MMR-d型EC患者的预后分层指标。 本研究发现晚期EC患者的血清CA125水平与FRα表达呈正相关，该关联在卵巢癌（OC）等其他妇科恶性肿瘤中也已被证实。据研究者所知，本研究首次为EC中二者的相关性提供证据，且在RNA和蛋白水平均完成验证。尽管具体作用机制尚未明确，但既往基础研究显示，体外实验中过表达FOLR1或MUC16的细胞具有增殖优势，提示这两个基因可能共同调控细胞的增殖能力。临床中，CA125和FRα均已被证实是预测患者不良预后的有效标志物。基于二者的相关性，建议对术前血清CA125水平升高的EC患者，尤其是水平＞58.95 U/ml者，进行FRα表达检测，此类患者或能从FRα靶向治疗中获益。 MIRASOL试验的结果推动美国FDA批准MIRV成为FRα阳性铂耐药OC患者的新标准治疗方案，该治疗的入组标准为75%肿瘤细胞呈FRα中度/强阳性表达。但目前EC中FRα阳性的最佳临界值尚未明确，部分正在开展的临床试验已将25%或50%肿瘤细胞呈中度/强阳性染色作为FR阳性的临界值。因此，本研究选取25%作为FR阳性临界值，与当前研究保持一致。此外，本研究采用全组织切片而非组织微阵列（TMAs）进行FRα染色，最大程度减少了抽样偏倚，或能提高FRα阳性的检出率。尽管取得上述研究结果，但目前尚无针对EC中FRα表达阈值的推荐指南，该阈值的确定仍是未来的研究重点。 本研究证实，FRα高表达与低表达EC属于基因型截然不同的亚群：FRα高表达EC主要为p53abn分子亚型，而FRα低表达EC则与PTEN突变密切相关。PTEN基因变异可导致PI3K/Akt/mTOR信号通路异常，因此本研究中多数FRα低表达EC也存在该通路其他基因的突变（如ARID1A、PIK3CA），但差异无统计学意义。尽管如此，PI3K/Akt/mTOR通路的变异在该亚群EC中占主导地位，其具体作用机制仍需进一步研究。此外，鉴于FRα阳性与p53abn型EC的强相关性，TP53突变或为该类肿瘤的致癌驱动因素，但目前尚无研究报道FRα与p53之间存在直接关联或明确的调控机制，相关研究亟待开展。p53abn型EC虽仅占所有EC病例的15%，但却导致了50%~70%的EC相关死亡；而该类患者普遍存在FRα表达，提示其或为FRα靶向治疗的理想适用人群，该治疗或能显著改善其肿瘤学结局。 既往研究已报道FRα高表达与EC患者的不良预后相关，本研究也得出相似结论：FRα表达升高与晚期EC患者的不良预后相关，且在FIGO Ⅲ期患者中尤为显著；但在FIGO Ⅳ期患者中，不同FRα表达状态的预后无显著差异，这可能与FIGO Ⅳ期EC均具有高度侵袭性且预后极差有关。此外，分子亚型分层分析显示，尽管病例数有限，但MMR-d型EC中FRα高表达与患者更短的OS和PFS显著相关，该发现具有重要的临床意义。已知MMR-d型EC患者能从免疫治疗中显著获益，而在本研究队列中，所有FRα高表达的MMR-d型EC患者均未接受免疫治疗，而5例FRα低表达的MMR-d型EC患者接受了免疫治疗，这或为FRα高表达的MMR-d型EC患者预后更差的部分原因。近期研究显示，FRα表达与程序性死亡配体1（PD-L1）表达、CD8阳性T细胞浸润均呈弱负相关，提示FRα高表达EC患者对免疫检查点抑制剂的应答效果或劣于FRα低表达患者。因此，单纯免疫治疗可能不足以改善FRα高表达的MMR-d型EC患者的预后，而将FRα靶向治疗与免疫治疗联合应用，或能为该类未被满足临床需求的患者带来预后改善，是未来的重要研究方向。 本研究的优势在于研究队列的同质性良好、随访数据详实，且拥有全面的分子和病理资料，同时采用全组织切片完成FRα表达的深度分析。但本研究仍存在局限性：其一，回顾性研究设计及样本量较小，研究结果仍需更大样本量的队列验证；其二，用于外部验证的TCGA队列与北京协和医院队列在分期系统、组织学类型上存在差异，或导致研究结果的不一致性，仍需进一步验证；其三，尽管本研究队列涵盖了所有已知的EC组织学和分子亚型，但各亚型的病例数相对有限，或影响研究结果的可靠性，未来需纳入更大样本量的纯组织学、纯分子亚型队列，更精准地研究FRα的表达特征；最后，本研究采用的靶向NGS基因panel可能遗漏了与未纳入基因的关联，未来可应用全外显子测序（WES）、全基因组测序（WGS）等先进的基因组学技术，深入探索FRα与其他基因的潜在关联。尽管存在上述局限性，本研究仍是首个系统分析FRα表达与晚期EC临床病理意义、分子特征及预后相关性的研究，为晚期EC的研究提供了新的视角。 综上，本项综合性研究明确了晚期EC中FRα表达状态与临床病理特征、分子特征及预后的相关性。血清CA125水平，尤其是术前＞58.95 U/ml，可作为FRα高表达的预测指标；FRα高表达在p53abn分子亚型及侵袭性组织学亚型中最为显著，提示p53abn型EC应作为晚期EC相关临床试验的优先入组亚型，该类患者或能从试验中显著获益。此外，本研究证实FRα或可作为MMR-d型EC患者的潜在预后分层指标，为未来的相关研究提供了极具前景的方向。 “叶酸受体α（FRα）表达检测（FOLR1-2.1抗体或BN3.2抗体）”项目，基于免疫组化平台（IHC），样本要求4-5张厚度4微米防脱切片（烤片、挂胶），报告周期为5个自然日。 参考文献： Xiao, Yinbo et al. “FRα expression in advanced endometrial carcinoma: Clinicopathological, molecular, and prognosis correlates.” Gynecologic oncology vol. 197 (2025): 146-154. doi:10.1016/j.ygyno.2025.05.001 本文仅供医学专业人士参考，不代表本平台观点。 往期推荐 ●绘真约大咖 | 刘亚伟教授：非小细胞肺癌患者围手术期治疗，需要进行哪些分子检测？ ●子宫内膜淋巴上皮瘤样癌伴癌肉瘤，两种组织均检出POLE+TP53突变，归类IAm-POLE突变型，术后1年未复发 ●甲状腺癌各组织学亚型的基因组谱存在差异，这套检测流程有助于提高靶向治疗可及性 ●【新品上市】乳腺癌38基因检测，助力精准高效的治疗指导！ 绘真医学坐落于美丽的金鸡湖畔，处于被称为中国“生物硅谷”的中国-新加坡合作苏州工业园区中心，依托国外顶尖学府归国科学家团队建立起先进的检测与研发平台，配备有国际顶级的软硬件设施、严谨的质量管理体系，以及先进的大数据分析处理系统。 绘真医学在苏州和北京分别拥有2700平米和1200平米的临床检测与研发大楼、百余名检测研发人员及覆盖全国的销售网络，全面开展肿瘤、感染性疾病、遗传及代谢性疾病检测,与卫生、疾控部门及各大医院开展广泛合作。 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当辉瑞的身影出现在创新药“撤场”通知中时，市场似乎并未感到太多意外。 近日，动脉网查询ClinicalTrials官网信息发现，辉瑞一款名为PF-08052666/SGN-MesoC2的MLSN ADC药物临床试验状态变更为“主动，非招募”，计划招募人数从预计的365例骤然缩减至实际的19例。 同时根据ApexOnco报道，辉瑞一位发言人证实，该资产已因“商业战略原因”而停止，这一决定并非出于安全考虑、监管要求或任何行为问题。 这款来自中国合作方——和铂医药与宜联生物的ADC药物，在2023年12月以最高超10亿美元的潜在交易额风光出海，却在全球一期临床启动后仅一年多便黯然离场。 这并非孤例，SGN-MesoC2只是近年来中国创新药海外授权（License-out）浪潮中众多“终止”事件中的最新一例。 据动脉网不完全统计，在2020年已完成的62起License-out交易中，至少有25起已明确终止合作，“退货率”高达40%。2021年和2022年的“退货率”也达到20%左右，并且有不少都是在2025年宣布“分手”。 然而在舆论的惊讶与猜测背后，行业内却表现出异常的平静。在艾科联生物联合创始人、CFO、CBO朱杰伦看来，BD后的项目终止或退货是再正常不过的事，“就像日常的吃饭饮水一般”。 一位创新药领域BD专业人士也向动脉网中坦言，BD终止或退货很正常，不仅发生在中国与海外药企的合作中，也频繁出现在欧美之间的交易里。许多资产在流转之后，最终悄然沉寂，不知所踪，这背后涉及谈判桌两端的复杂考量。 另一位创新药领域的资深投资人也向动脉网表达了类似观点：项目在BD后被终止非常普遍，只是此前在国内并未被广泛讨论。 “因为中国生物科技大规模对外授权的历史尚短，集中在最近两三年，尚未进入‘终止’事件的高发期；其次，由于终止消息往往对上市公司股价或非上市公司的后续融资不利，企业缺乏主动披露的动力，导致这一常态被掩盖。” 01. 终止简史：从临床落差到战略调整 翻开近几年的BD的交易清单，“退货/终止”案例散落其间，原因各异。 近年的创新药BD终止/退货典型案例 图片来源：动脉网统计 一方面是临床数据落差，这最常见的“分手”理由，许多合作终结均始于临床数据的“幻灭”。 例如石药集团与Elevation关于Claudin18.2 ADC（EO-3021/SYSA1801）的合作。2022年7月，Elevation以最高近12亿美元的总价引进该药，但Elevation在美国推进临床后，一期临床数据未达预期，最终2025年3月20日决定终止开发。 类似的中美临床数据落差，也发生在石药的另一款Nectin-4 ADC药物上。 另一方面是管线竞争与战略调整，多来自“买方”的理性决策。当赛道中挤满了竞争者，即便数据尚可，后来者也难免被“劝退”。 例如科伦博泰与默沙东的合作中，双抗ADC产品SKB315尽管有早期积极数据，但默沙东仍在2024年8月选择“退货”，背后原因被广泛解读为全球竞争格局的变化：当时，安斯泰来的同类产品已在日本获批，四款国产ADC也已进入注册冲刺阶段，进度落后的SKB315或许优势不再。 有时项目的“终止”也纯粹源于买方自身战略调整。 2024年初，君实生物的TIGIT单抗被Coherus退回，原因正是Coherus在收购新公司后，要将资源分配给“管线中最有前景和/或最具竞争力的候选产品”。 卫材的FRα ADC药物（MORAb-202）被百时美施贵宝（BMS）终止合作，公告中也明确写着“BMS内部产品组合优先级的调整工作”。 以及本次辉瑞ADC药物研发的停滞，同样是“商业战略原因”。 另外则是不可控的“黑天鹅”因素——FDA政策风向的转变曾让信达生物与礼来关于信迪利单抗的出海计划受挫；以及更为极端的数据争议情况——诺和诺德起诉亨利医药（KBP）故意隐瞒临床数据，索赔8亿美元。 由此来看，除了极端因素的个案，似乎绝大多数终止都是商业与科学进程中较为理性的决策结果。 朱杰伦向动脉网表示：“这些终止的原因可能很简单，或许是管线数据不如预期，或许是买方自身战略重心转移，又或者两者叠加。这些在成熟的全球医药BD生态中，并非异常，而是常态的一部分。” 02. 多重变量交织：BD高概率“分手”的真相 动脉网调研访谈发现，BD后项目的终止之所以“正常”，是因为它根植于新药研发与商业博弈的多重不确定性之中。这些因素交织作用，使得“分手”成为高概率事件。 首先是科学探索本身固有的高风险性，新药研发本就是“九死一生”的旅程。 BD交易，尤其是针对早期资产的交易，本质上是对未来科学验证的一次押注。资产在易主后，面临着从临床前到临床、从早期到后期、从小样本到大人群等一系列严峻考验。数据无法重复、疗效不及预期、安全性问题浮现，都是科学探索中无法完全规避的风险。 “这是最直接的技术原因。临床前数据亮眼的资产，进入人体试验后可能效果平平；或者在小规模早期临床中表现良好，一旦扩大患者人群，疗效便大打折扣。”上述资深投资人指出。 其次，买方（尤其是跨国药企MNC）内部动态是关键的变量。 一家MNC内部并非 “铁板一块”，而是由研发、临床、商业化、战略等多个“山头”组成的复杂生态。一个项目的引进，可能源于内部某一方的强力推动，但并不意味着获得全员共识。 “资产进入MNC后，首先面临的便是与内部管线的竞争。特别是在泛瘤种研发逻辑下，一个资产可能在一期展现出广泛潜力，但只有到二期才能明确其最有效的具体癌种，如果这个癌种与公司内部战略重心不符，即便数据成功，也可能因战略错配而被边缘化或终止。” “此外，MNC整体战略的周期性调整、新领导层上任、核心自有管线进展等，都可能瞬间改变一个引进项目的命运。”上述BD专业人士告诉动脉网。 再者，行业潮流与“FOMO”（Fear of Missing Out，害怕错过）心态催生了非理性繁荣后的调整。 每隔一段时间，行业就会出现如ADC、细胞基因治疗等热点。当某个领域出现惊艳的早期数据时，FOMO的焦虑会驱使药企争相涌入，抢购“入场券”。 据上述资深投资人分析，为了不错过潜在的未来方向，也为了在战略版图上不留下空白，药企们往往会一窝蜂地涌入热门赛道，这并非全然基于对某项资产科学价值的冷静确信，而常常是为了应对同侪竞争与未来问责而采取的策略性行动。 “当热潮退去，或后续数据未能持续兑现期望时，那些为“占位”而引入的项目便首当其冲，面临被清理的风险。” 此外，动脉网了解到，退货/终止背后还涉及大型药企内部的行为动机。 药企内部的BD部门和高管通常背负着预算花费或交易达成数量的KPI压力，这可能导致在财年末“突击购买”以完成指标，或者推动一些“可引可不引”的边际项目，以证明自身价值和产出。 职业经理人（包括CEO和BD负责人等）也面临业绩压力，长时间无法达成交易可能影响其职业评价，因此“促成交易”本身有时就成了一个目标。 最后，中国资产出海后可能面临临床试验“效率落差”问题。 一个在中国凭借快速患者入组和灵活决策展现“速度优势”的资产，在被MNC收购后，需要融入其全球严谨但相对缓慢的开发体系，例如宜明昂科和Axion Bio的合作，从签约到美国临床试验完成首例患者给药，耗时15个月。 这种效率落差可能导致资产从“领跑者”变为“追赶者”，当市场上已出现多个进度更快的竞品时，其商业价值大打折扣，终止便成为理性选择。 由此可见，BD终止或退货是科学不确定性、商业战略动态、组织内部博弈、行业潮流变迁乃至运营效率差异共同作用下的自然结果，除个别案例以外，可能并非系统失灵的信号，而是这个高风险、高投入行业运作机制的一部分。 03. 风险无法规避，首付款才是王道 既然终止是常态，风险无处不在，那么国内Biotech药企又该如何应对？ 行业内的共识指向一个务实而核心的方向：与其试图控制不可控的终止风险，不如在交易结构的设计上，尽量争取高额的首付款。 首先必须承认的是，许多项目的终止/退货风险难以通过尽调消除。 上述BD专业人士告诉动脉网，历经数十年全球交易，MNC已建立了一套成熟完善的尽调体系。所有能预见到的科学、临床与法规风险，几乎都会被纳入这套流程的精密网格中反复筛查。 “因此，像诺和诺德与KBP那样的数据争议属于极少数，绝大多数情况下，交易起点的数据可靠性是经过充分检验的。” “真正的风险在于未来：二期临床能否重复一期数据？三期会否失败？买方CEO会否换人并带来战略巨变？这些在交易达成时都笼罩在迷雾之中。”该BD专业人士指出。 站在买方角度，即便将尽职调查做到极致，也无法预见未来的所有变数，朱杰伦直言，项目终止的风险根植于新药研发与商业决策本身的不确定性中，就如同未来多变的天气，是这一体系中无法剥离的常态。很多风险无法被预防，也难以被预见。” 其次，在风险分配上，天平其实倾向于卖方，即国内Biotech企业。 朱杰伦进一步分析，对于资产的卖方——Biotech公司而言，项目终止或退货无疑是坏消息，意味着后续里程碑款项的中断。 然而硬币的另一面是，买方已经为此承担了前期的沉没成本，数千万乃至上亿美元的首付款，一经支付便不会因项目终止而收回。卖方在交易伊始就锁定了这笔最确定、流动性最强的现金，这在融资环境充满挑战的时期尤为珍贵。 “相比之下，买方投入重金，却要承担项目在未来数年可能无果而终的全部风险。因此，最大的风险并非落在拿到首付款的卖方身上，而是落在了决定‘买定离手’的买方一侧。”朱杰伦强调。 基于BD交易的特点，朱杰伦的看法非常明确：在BD交易的世界里，试图规避退货风险可能是徒劳且不必要的焦虑……只有高额首付款是买方承诺最坚实的体现，也是卖方利益最直接的保障。买方付出的沉没成本越高，未来做出终止决策就越慎重。 其他因素，如管线协同、战略契合等，虽然重要，但可能很脆弱——战略一旦转向，协同便可能瓦解。 因此朱杰伦建议，卖方应将精力放在交易结构的设计上，以保护自身利益，而最有效的方式就是在谈判中争取更高的首付款。即便项目未来被退回，只要原因非关资产本身的核心数据缺陷（如仅是买方战略调整），这项资产仍有很大机会寻找下一个买家，“再嫁一次，再收一份嫁妆”，也未必不是好事。 潮起潮落终有时。在中国创新药BD的宏大叙事里，终止不是失败的表征，而是这个高风险、高回报领域理性决策与资源再配置的常态环节。 从临床数据的全面检验，到跨国药企内部的战略博弈，从行业风口的急速转换，到尽调也无法穿透的未来迷雾，诸多因素注定了“退货”将伴随BD交易始终。 对于中国创新药企而言，正视这种常态，远比恐惧或回避更为重要。 *封面来源：神笔PRO 专题推荐 类器官与器官芯片｜CXO｜iPSC｜CGT｜核药｜上游工具｜多肽｜外泌体｜NASH｜蛋白降解剂｜合成生物学｜AI+新药｜VB思享会｜IPO-财报解读｜新医药对话 往期推荐 声明：动脉新医药所刊载内容之知识产权为动脉新医药及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。