Peginesatide Acetate

多肽疗法作为介于小分子和生物大分子之间的重要药物形式，凭借其高靶点亲和力与特异性，在糖尿病、肿瘤及心血管疾病等领域展现出巨大潜力。然而，其临床转化常受限于体内快速的酶促降解、膜通透性低及清除迅速等代谢与药代动力学挑战。 其中，代谢稳定性是决定多肽药物成药性的核心瓶颈。近期, 美国基因泰克公司发表于《J. Med. Chem.》的综述系统总结了克服多肽代谢不稳定性的前沿策略与成功案例，为理性设计提供了清晰的技术路径。 提升多肽代谢稳定性策略 非经典氨基酸引入 最根本的策略在于对多肽骨架的直接化学修饰，以使其逃逸内源性蛋白酶的识别与切割。引入非经典氨基酸（NCAAs）是应用最广泛的方法之一。这包括通过D-氨基酸取代改变手性，使肽链对L-特异性蛋白酶产生抗性，如奥曲肽中的D-苯丙氨酸和戈舍瑞林中的D-丝氨酸。 N-甲基化能破坏酰胺键的氢键模式，显著阻碍酶切，免疫抑制剂环孢素A（含7个N-甲基）和新型KRAS抑制剂LUNA18（含5个N-甲基）是典范。α-烷基化，如在司美格鲁肽和替尔泊肽中用α-氨基异丁酸（Aib）取代丙氨酸，可有效阻断二肽基肽酶-4（DPP-4）的水解。 更深层次的骨架工程还包括构建拟肽（Peptoids，侧链转移至氮原子）和反向异构肽（Retro-inverso Peptides），前者产生非手性、完全抗酶解的骨架，后者通过反转肽键方向和氨基酸手性，在维持侧链空间构象的同时使酰胺键无法被识别。 此外，对特定蛋白酶识别位点的侧链进行改造，如用瓜氨酸的脲基异构体替代精氨酸的胍基以抵抗胰蛋白酶水解，或引入氟原子产生电子屏蔽效应以抵御CYP介导的氧化，均为行之有效的精细调控手段。 提升MK-0616（enlicitide）代谢稳定性的优化策略 这些策略在MK-0616（enlicitide）的优化中得到集中体现：通过引入D-丙氨酸、脯氨酸-丙氨酸二肽替换以及关键位置的α-甲基化，系统性地封堵了胃肠道蛋白酶的攻击位点。 环化与稳定构象 将线性肽的柔性结构通过共价键约束成环，是提升代谢稳定性的另一支柱性策略。环化不仅能保护肽链末端免遭外切蛋白酶攻击，还能将分子锁定在生物活性构象，常伴随效力的提升。 环化方式多样，包括首尾环化（如环孢素A）、侧链间环化（如通过二硫键稳定的奥曲肽）以及更复杂的多环体系（如环肽毒素）。二硫键是常见的环化桥梁，但其本身易被体内硫醇分子还原，为此发展出了硫醚、二硒键、烷烃链等多种二硫键模拟物用于稳定结构，如在卡贝缩宫素中的应用。 首个进入临床的“订书肽”ALRN-6924的核心结构，其通过烃链稳定α-螺旋。 近年来，烃链“订书”（Stapling）技术通过引入全碳氢链交联稳定α-螺旋结构，在维持细胞膜渗透性的同时极大地增强了抗蛋白酶解能力。首个进入临床的订书肽ALRN-6924（sulanemadlin），通过一条烃链“订书钉”稳定其α-螺旋结构，靶向细胞内p53-MDM2/MDMX相互作用，证明了该技术用于靶向细胞内蛋白-蛋白相互作用的可行性。 酰化/脂化与PEG化 除了改造肽链自身，通过共价连接大分子以增加分子尺寸、改变分布特征，是延长半衰期的有效手段。脂化（Lipidation）通过在肽链上连接脂肪酸链（如棕榈酸），使其可逆地结合血浆中的白蛋白，从而躲避肾脏快速滤过和酶解。 GLP-1的天然序列及开发为长效药物司美格鲁肽所进行的关键结构修饰 利拉鲁肽和司美格鲁肽的成功正是这一策略的典型：司美格鲁肽在Lys26位点通过一个间隔基连接一条C18脂肪二酸链，实现了与白蛋白的强结合，将其半衰期从GLP-1的几分钟延长至约一周。脂肪酸链的长度和间隔基的结构对活性和半衰期有精细的调节作用。 聚乙二醇化（PEGylation）则通过共价连接聚乙二醇链来增大分子体积、屏蔽酶切位点并降低免疫原性。例如，培加尼肽（peginesatide）将两个促红细胞生成素模拟肽与一个40 kDa的分支PEG连接，在透析患者中的半衰期可达约4天。PEG化在补体抑制剂Pegcetacoplan等药物中也得到了成功应用。 先进递送技术与融合蛋白策略 对于口服或多肽难以到达的组织，先进的递送系统至关重要。纳米载体（如基于PLGA、脂质体、胶束的纳米粒子）能够包载多肽，保护其免受胃肠道苛刻环境和全身循环中蛋白酶的降解，并可能促进跨膜吸收。口服胰岛素纳米制剂是该领域长期研究的重点。 此外，与长效蛋白融合是另一种高效策略。例如，阿必鲁肽（albiglutide）将两个GLP-1类似物融合至人血清白蛋白，度拉糖肽（dulaglutide）则将GLP-1类似物融合至IgG4 Fc片段，均通过FcRn介导的回收机制，将半衰期显著延长至数天。 用于全面模拟并评估口服多肽在胃肠稳定性、吸收和首过代谢等关键环节的表现的体外实验流程。 在口服递送中，渗透促进剂（PE）的应用已成功推向市场。口服奥曲肽（Mycapssa）和口服司美格鲁肽（Rybelsus）均借助PE技术实现了尽管很低但具有治疗意义的生物利用度。评估口服生物利用度需要一套涵盖胃肠稳定性、肝代谢和渗透性的级联实验体系。 总结与展望 综上所述，提升多肽代谢稳定性的策略已形成一个从原子水平化学修饰到宏观递送系统的完整工具箱。司美格鲁肽、MK-0616、LUNA18、ALRN-6924以及奥曲肽类似物等成功案例，无一不是综合运用多种策略进行理性优化的结果。 未来，随着人工智能与机器学习在肽构象预测、性质优化和“变色龙”特性（chameleonicity）设计中的应用，以及高通量展示筛选技术和新型表征工具（如高分辨离子淌度质谱用于软点识别）的进步，多肽药物的发现与优化将更加系统化、智能化。 多肽代谢稳定性评价的多种体外系统 通过整合高质量的实验数据、体外-体内相关性研究和PBPK建模，建立针对多肽ADME特性的系统性研发框架，必将加速更多高效、稳定的多肽疗法从实验室走向临床，攻克以往难以成药的靶点。 参考文献: J. Med. Chem. 2025 封面图片: fmiblog.com 点击下方“阅读原文”获取文章来源 我们已经建立了医药交流群，群里有各大著名企业和重点高校的研究人员。大家可以一起讨论医药热点，分享经验，共同进步。想加入的话，扫码或添加小编微信（VX：YYSL1101），拉您进群！ 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群请扫描上方二维码，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

关注并星标CPHI制药在线在环肽中，除了上文简述的抗癌、抗细菌和抗真菌活性，环肽还具有抗炎、抗病毒以及其他药物活性。相关阅读：《环肽的药理作用研究进展（一）》04抗炎环肽研究表明，环肽因其独特的生物活性和稳定性，正成为治疗炎症性疾病的有力候选者。Flaxseed linusorbs（FLs）是从亚麻籽油中提取的环肽，已显示出抗炎作用。在脂多糖（LPS）诱导的 RAW 264.7 细胞中，FLs 可通过靶向抑制 TLR4 的激活来抑制 NF-κB/MAPK 信号通路的调节，可显著抑制炎症细胞因子（即TNF-α、 IL-1β和 IL-6）和炎症介质蛋白（即 iNOS 和Cox-2）的转录和表达。大环化合物 X15856是一种新型六环肽的类肽混合物，其在 LPS 刺激的 BV2 小胶质细胞中具有抗炎作用，在LPS 处理的 BV2 小胶质细胞中能显著抑制IL-6、TNF-α、c-c 基序趋化因子配体2（CCL2）、CCL3、C-X-C 基序趋化因子配体 2（CXCL2）和 CXCL10 的表达和释放。该化合物的抗炎作用部分可以通过调节 p38 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、 p42/44 MAPK（ERK1/2）、蛋白激酶 C（PKC）和核因子（NF）-κB 的磷酸化来解释。05抗病毒环肽目前已经上市的抗病毒类环肽药物有帕利瑞韦（paritaprevir）、格拉瑞韦（grazoprevir）、伏西瑞韦（voxilaprevir）。这三种药物都主要用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，特别是针对基因型 1的 HCV 感染。三者都是通过抑制 HCV 的蛋白酶（特别是 NS3/4A 蛋白酶）来发挥抗病毒作用。NS3/4A蛋白酶在 HCV 的多蛋白加工和病毒复制过程中起关键作用，因此抑制该酶可以阻断病毒的复制。环肽药物与其他抗病毒药物相比具有明显的优势，已成为目前新药研发的一种新趋势。Aspergillipeptide D是从真菌曲霉属（Aspergillus sp.）的培养液中分离出来的一种环状五肽， 其对Vero 细胞系（IC50= 9.5 μmol/L）的非细胞毒性浓度下，对 1型单纯疱疹病毒（HSV-1）表现出良好的抗病毒活性。它还显示出对 HSV-1-106 和HSV-1-153（对阿昔洛韦有抗药性的临床分离株）具有近 50%的抗病毒活性。在深海衍生的真菌菌株Simplicillium中分离的环肽 Simplicilliumtides J 对Aspergillus versicolor和Curvularia australiensis表现出显著的抗真菌活性和抗 HSV-1 作用，IC50值分别为14.0、16.7 和15.6 μmol/L。Simplicilliumtides K 是从深海来源的菌株Simplicillium obclavatum EIODSF 020.87 中发现的，它对 HSV-1 表现出有效的抗病毒活性，IC50值为14.0 μmol/L。还有研究报道了流感病毒包膜蛋白血凝素相结合的一类环肽- iHA的开发。在所研究的 28 种iHA 中，iHA-24 和iHA-100 对体外多种甲型流感病毒复制具有抑制作用。特别是 iHA-100，它能通过结合血凝素的活性区域，对血凝素介导的吸附和膜融合过程展现出双重抑制作用。在小鼠和食蟹猕猴的实验模型中，iHA-100 环肽展现出了显著的抑制高致病性流感病毒增殖的能力，并能有效预防感染后期可能导致的严重肺炎。还有研究报道根据雉鸡抗菌素（pheasant cathelicidin）的结构特征，设计并合成了一系列肽类物质。研究结果表明，在这些设计的肽类物质中，Pc-4 与Pc-5 展现出了对 H1N1 病毒复制的显著抑制效果。 Pc-5 能够强力诱导 I型干扰素生成及干扰素诱导基因的表达，这一新发现凸显了 Pc-5 作为治疗 H1N1 病毒感染的新型候选药物的巨大潜力和价值。06其他生物活性环肽近年来，许多具有其他生物活性的环肽也被报道。例如，伏环孢素（voclosporin）是环孢素的一种衍生物，当前被视为一种极具潜力的钙调神经磷酸酶抑制剂。它通过抑制钙调神经磷酸酶的活性，进而阻断白细胞介素-2 的表达，抑制 T细胞介导的免疫反应，从而稳定肾脏足细胞。相较于传统的钙调神经磷酸酶抑制剂，伏环孢素展现出了更为可预测的药代动力学与药效学特性（可能无须进行治疗药物监测），具有更强的效力（相较于环孢素 A）以及更优的代谢特征。肢端肥大症是一种罕见且诊断困难的疾病，95%以上的病例是由生长激素（GH）分泌的垂体腺瘤引起。生长抑素受体配体（SRL）是目前治疗肢端肥大症的一线用药，可以使 40%～70%患者GH和IGF -1 水平正常，并能改善肢端肥大症患者高血糖、高血压、心功能不全等并发症。第一代 SRL 包括奥曲肽（octreotide）、奥曲肽长效缓释剂和兰瑞肽（lanreotide），第二代 SRL 为帕瑞肽（pasireotide）。生长抑素（somatostatin）是一种含二硫键的 14 肽环肽，对受体活性强且亲和力高，但血浆半衰期极短（<3 min）。通过骨架环化（如二硫键、酰胺键）优化，得到的一代类似物奥曲肽和兰瑞肽（八肽），均缩小了骨架环大小并保留了关键药效团。奥曲肽于 1988 年上市，用于治疗肢端肥大症，半衰期提升至约 100 min，较生长抑素提高 33 倍。兰瑞肽于 1990 年在欧洲上市，2007 年获 FDA 批准，同样用于治疗肢端肥大症，活性更强且作用持久，给药频率低至每 2周或每月一次。二代类似物帕瑞肽进一步缩小骨架环，保留关键药效团并引入脯氨酸头尾酰胺键关环，增强分子刚性。该药物于 2012 年获 EMA 和FDA 批准用于治疗库欣病，2014 年再获 FDA 批准用于肢端肥大症治疗，帕瑞肽与靶点的结合亲和力超越一代类似物。α-促黑色素激素（afamelanotide）是一种由前黑素皮质素蛋白水解产生的线性 13 肽衍生物，对皮肤色素沉着调节具有关键作用。然而，由于其易受蛋白酶水解影响，体内半衰期较短。通过构效关系研究，确定了调节皮肤色素沉着及其他促黑色素激素功能的关键药效（His-Phe-Arg-Trp）。基于这一发现，通过赖氨酸与天门冬氨酸侧链的内酰胺桥合成了布美兰肽（bremelanotide），以及利用半胱氨酸侧链间的二硫键桥合成了司美诺肽（setmelanotide）。其中，布美兰肽作为一种非选择性黑皮质激素受体激动剂，主要作用于 GPCRs 家族的 MC3 和MC4 受体，于 2019 年获得 FDA 批准，用于治疗绝经前女性的全身性性欲减退症，其半衰期达到 2.7 h。司美诺肽于 2020 年被 FDA 批准用于治疗罕见遗传性肥胖症，可优先激动 GPCR 受体-MC4R，可有效减轻由 POMC、PCSK1 或LEPR 缺乏导致的个体肥胖，这三种蛋白的基因变异会损伤 MC4R 通路（负责调节饥饿和能量消耗）。Pentaminomycin A和B 是从链霉菌属菌种的培养物中获得了两个环状肽。Pentaminomycin A 通过减缓酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1（TRP-1）和酪氨酸酶相关蛋白 2（TRP-2）等黑色素生成酶的表达来抑制α-MSH 刺激的黑色素的合成。Anabaenopeptins 1是从波罗的海蓝藻提取物中提取的具有生物活性的环状六肽，该物质包含Dolichospermum spp.（10%）、Aphanizomenon flos-aquae（40%）和Nodularia spumigena（50%）。它们均对蛋白质磷酸酶 1和羧肽酶 A表现出抑制作用，但对胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和凝血酶没有抑制作用。Peginesatide是FDA 近年来批准上市的第一个从头开发的药物，该药用于治疗无法使用促红细胞生成素所导致的严重贫血。另有研究中通过针对红细胞生成素的噬菌体逐级筛选而发现的受体。然后将其与聚乙二醇（PEG）发生二聚，从而增加血液中的亲和力、效力和循环时间，但是遇到临床试验中的许多问题，在批准一年后自愿退出市场。除这些化合物外，最近还报道了许多其他生物活性环肽。例如，环亚麻肽（CL）除了具有抗疟和免疫抑制作用之外，还具有破骨细胞分化抑制活性。该小组利用 TRAP 活性作为破骨细胞分化的指标，筛选了在先前的植物化学研究中分离出的化合物，结果发现，环亚麻肽所显示出的破骨细胞分化抑制活性能力明显强于阳性对照。新型环肽蛋白模拟物 c(MyD 4-4)可抑制TLR 配体的炎性反应以及对 NF-κB 进行激活。该种环肽可以特异性地阻断髓样分化因子（MyD88），防止 MyD88 二聚化，以及降低小鼠多发性硬化症。参考资料[1]陈恩奇,马惠钟,王昱壁,等.环肽在药学领域的应用进展[J].药学学报,2025,60(05):1390-1406.[2]董家潇,宋亚红,李修政,等.环肽的结构多样性及药理作用[J].河北医药,2022,44(19):3009-3013+3019.     作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。END智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~