Ferumoxytol

摘要 淋巴瘤代表了一组生物学上多样化的B细胞、T细胞和NK细胞恶性肿瘤，尽管免疫治疗取得了显著进展，但复发、耐药、治疗相关毒性、庇护所部位疾病以及抗原表达变异等挑战仍持续阻碍治疗效果。纳米医学提供了一种增强药物递送、靶向恶性淋巴细胞或支持性微环境细胞，并将分子成像与治疗相结合的战略方法；然而，不同平台之间的临床验证程度存在显著差异。本综述概述了用于治疗淋巴瘤的纳米技术策略，包括抗体-药物偶联物（ADC）和放射免疫偶联物、脂质体和白蛋白基药物载体、适配体引导系统、光热和光动力平台、外泌体和液体活检纳米探针、mRNA/脂质纳米颗粒（LNP）策略以及人工智能（AI）引导设计。研究人员强调了淋巴瘤特异性递送挑战，如存在大块淋巴结病变、循环恶性细胞、骨髓和中枢神经系统（CNS）受累、脾脏和肝脏隔离、抗原沉淀以及被动增强渗透滞留（EPR）效应的可靠性有限。通过将已批准和指南支持的示例与活跃的临床试验和仅临床前概念区分开来，提供了对当前证据和未来转化重点的临床导向解释。1 引言 淋巴瘤是起源于B细胞、T细胞或自然杀伤（NK）细胞的恶性新生物，表现出广泛的临床行为――从惰性系统性表现到快速进展的淋巴结或结外肿块。纳米医学面临的关键挑战是解决该疾病的液-固双重性。恶性细胞可在血液和骨髓中自由循环；然而，许多患者还表现为显著的淋巴结肿大、脾脏受累、结外沉积和中枢神经系统受累。因此，针对实体瘤开发的递送策略不能直接应用于淋巴瘤，必须考虑疾病分区、血管通路、免疫细胞运输和靶抗原分布。先进的递送系统提供了一种选择性靶向恶性淋巴细胞同时最小化正常组织损伤的手段。脂质体、聚合物纳米颗粒、树枝状大分子、金纳米结构、白蛋白基载体、抗体-药物偶联物和脂质纳米颗粒可增强溶解度、延长循环时间、实现刺激响应释放并携带成像有效载荷。最强有力的临床证据支持某些偶联物和放射免疫治疗平台；相比之下，许多适配体、光疗和体内基因工程方法仍处于临床前或早期转化阶段。纳米技术在淋巴瘤诊断中也具有变革性潜力，通过多重组织成像、用于细胞或巨噬细胞敏感性磁共振成像（MRI）的磁性纳米颗粒、基于金纳米颗粒的光学和计算机断层扫描（CT）策略以及用于液体活检的外泌体或纳米传感器平台。本综述的主要目标是将这些技术与淋巴瘤生物学直接关联，区分临床验证的应用与探索性潜力，并确定更广泛临床采用必须克服的障碍。 2 淋巴瘤的临床转化与靶向治疗 纳米医学在治疗淋巴系统恶性肿瘤中的有效性主要取决于精确纳米载体系统的发展，这些系统能够准确地将治疗药物递送至癌细胞，同时最小化全身毒性。主要挑战不仅限于药物递送，还包括克服疾病固有的耐药机制和独特的病理生理学。 大块淋巴结或结外淋巴瘤表现为巨大的肿瘤肿块，形成具有异质性灌注的实体瘤微环境。纳米颗粒向此类大块病变的递送通常受到异常肿瘤血管系统、升高的组织间液压力和血流不均匀的限制，这些因素共同限制了药物渗透。尽管增强渗透滞留（EPR）效应原则上可促进纳米药物在这些渗漏肿瘤血管系统中的被动积累，但其在大块淋巴瘤中的效率高度可变。大淋巴瘤沉积物中血管化不良和高肿瘤压力会阻碍纳米颗粒的深度分布，系统分析表明，仅有极小部分（中位数为0.7%）的注射纳米颗粒剂量到达实体瘤部位。 某些淋巴瘤主要存在于骨髓中，这是一个带来独特递送挑战的分区。骨髓的血窦内皮有窗孔，允许一些纳米载体外渗，但通过全身递送实现骨髓浸润淋巴瘤细胞的治疗药物水平仍然困难。实际上，通常需要高全身剂量或频繁给药才能将药物驱动至骨髓，代价是毒性增加。此外，富含基质细胞和保护性造血成分的骨髓微环境可隔离纳米颗粒并促进肿瘤细胞耐药，降低药效学疗效。纳米颗粒在骨中的积累主要由骨髓血管内局部网状内皮细胞的摄取决定，这意味着在没有长循环时间或靶向部分的情况下，许多纳米颗粒在被清除或固定之前无法到达恶性骨髓B细胞。 当淋巴瘤累及脾脏或肝脏时，纳米治疗药物会与机体主要的吞噬过滤器官竞争。肝脏和脾脏是网状内皮系统（RES）的重要组成部分，驻留大量巨噬细胞，可强烈摄取循环纳米颗粒。因此，静脉注射的纳米颗粒倾向于在这些器官中积累，而不管靶标特异性如何，有效地创造了一个RES“陷阱”，可将药物载体从其他病变部位转移。在脾脏和肝脏受累中，这表现为吞噬细胞对纳米药物的大量脱靶隔离，限制了到达其他部位淋巴瘤细胞的剂量比例。矛盾的是，RES捕获可能在某些受累肝脏或脾脏中浓缩药物，可能在治疗局部肿瘤的同时增加这些器官的毒性。 中枢神经系统（CNS）淋巴瘤代表了一种药理学部位，其递送受血脑屏障（BBB）限制。BBB的紧密内皮连接和外排转运蛋白极大地限制了纳米颗粒外渗进入脑实质，这导致与全身性淋巴瘤相比治疗效力显著降低。原发性CNS淋巴瘤通常需要高剂量静脉甲氨蝶呤才能在大脑中达到治疗水平，但由于完整的BBB，即使这种强化方案也难以实现最佳药物渗透，且剂量递增会带来全身毒性。纳米药物面临的挑战更大，因为其较大的尺寸进一步阻碍了穿越BBB。任何不指明疾病分区的纳米药物声明都是不完整的。 总之，这些解剖模式使淋巴瘤成为纳米医学特别苛刻的测试案例。被动积累在大块淋巴结疾病中可能有帮助，但一旦考虑到循环淋巴瘤、骨髓浸润、CNS受累以及脾脏或肝脏过滤，该机制就不足够了。解决这些分区需要主动靶向、免疫细胞运输、鞘内或局部递送或仔细的生物标志物引导的患者选择。因此，淋巴瘤特异性转化取决于将纳米平台与主要疾病分区相匹配，而不是假设单一递送机制适用于所有亚型。 3 血液癌症中的纳米载体平台 血液恶性肿瘤中的纳米载体平台经过工程设计以改善溶解度、药代动力学、生物分布、有效载荷保护和靶标结合，所有这些都是药物功效的关键决定因素。然而，淋巴瘤并不遵循统一的原则。在临床证据取得进展的地方，重点不在于通用的被动纳米颗粒，而在于靶向偶联物，其中抗原选择和有效载荷药理学与淋巴瘤生物学密切相关。临床验证的例子包括抗体-药物偶联物，如brentuximab vedotin、polatuzumab vedotin和loncastuximab tesirine，以及CD20定向的放射免疫偶联物ibritumomab tiuxetan。这些制剂证明，只要靶标具有生物学意义、有效载荷具有明确的治疗窗口并且方案可以无缝整合到常规临床实践中，纳米级或偶联物递送可对淋巴瘤治疗产生重大影响。相比之下，脂质体化疗药物、聚合物胶束、白蛋白基载体、适配体系统、光疗平台和核酸脂质纳米颗粒处于不同的转化发展阶段。一些制剂有I/II期淋巴瘤数据或在相关血液学背景下的批准。然而，许多研究仍依赖临床前模型，这些模型高估了肿瘤积累，未充分代表抗原异质性，或未能充分捕捉骨髓和CNS庇护所部位。 3.1 利用基于鱼精蛋白的适配体的纳米药物 适配体基纳米药物有望用于精准淋巴瘤治疗。毕竟，单链寡核苷酸以高亲和力结合表面靶标，研究人员可以对它们进行化学修饰以附着药物、成像剂或纳米颗粒。尽管如此，我们应谨慎解释其转化状态。大多数淋巴瘤适配体平台仍处于临床前阶段，几个关键障碍仍然存在――核酸酶稳定性、肾脏清除、内体逃逸、靶标异质性和可重复大规模制造的挑战。 3.2 用于ALCL的CD30靶向鱼精蛋白基纳米药物 CD30是TNF受体超家族的跨膜受体，已成为淋巴瘤精准肿瘤学时代的关键生物标志物和靶标。其表达是经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的近乎普遍特征。虽然其预后价值取决于背景，但其在肿瘤发生中的作用已得到充分证实；配体非依赖性CD30信号激活关键的生存途径，特别是NF-κB和MAPK，进而增强CD30表达并赋予恶性细胞增殖优势。这种生物学临床转化的最成功实现是通过抗体-药物偶联物（ADC）。Brentuximab vedotin是一种ADC，由抗CD30单克隆抗体与强效抗微管蛋白药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联组成。当与肿瘤细胞表面的CD30结合后，复合物被内化，导致细胞内释放MMAE，诱导G2/M期细胞周期停滞并触发凋亡，在复发/难治性CD30阳性淋巴瘤中显示出显著疗效。 3.3 用于B细胞淋巴瘤的CD19靶向纳米药物 CD19靶向纳米药物的进步代表了B细胞恶性肿瘤治疗的重大创新。研究人员通过用抗CD19抗体或特定配体功能化纳米颗粒表面，实现了强效化疗药物如多柔比星和venetoclax的位点特异性递送。这些复杂的递送系统利用受体介导的内吞作用促进细胞内药物释放，从而显著降低所需治疗剂量并最小化全身性脱靶毒性。此外，将RNA干扰（如BCL-2 siRNA）整合到这些平台中可以同时抑制抗凋亡途径，从而克服传统耐药并增强共给药药物的生物利用度。除了靶向细胞毒作用外，这些纳米治疗平台还解决了恶性细胞采用的复杂生理屏障和免疫逃避策略。基于外泌体的递送系统具有穿越血脑屏障的独特能力，促进甲氨蝶呤靶向递送至CNS淋巴瘤。然而，尽管这些有希望的临床前结果和CD19抗原明确的诊断价值，截至2025年末的临床格局仍主要由CAR-T细胞疗法占据。因此，CD19靶向纳米药物的全面人体临床试验尚未进行，限制了其完全的转化潜力于实验室环境。 3.4 CD20靶向适配体系统 基于CD20靶向适配体系统的成功临床应用，单克隆抗体如rituximab已成为治疗成熟B细胞恶性肿瘤的复杂核酸替代物。这些适配体通过严格的细胞SELEX（系统进化配体指数富集）方案分离，表现出高结合亲和力，并在体内外实验中显示出优于传统抗体片段的特异性。当工程化为多价或多聚配置时，这些分子促进CD20交联，从而激活涉及线粒体去极化和caspases-3和-9激活的关键凋亡信号通路。将这些系统与先进纳米材料支架整合显著增强了它们的治疗潜力。这种增强归因于支架能够解决药理学挑战，如全身毒性和耐药性。例如，创新平台如阿霉素负载的外泌体和salonin脂质-聚合物纳米颗粒已在体内显示出增加的肿瘤积累和选择性消除CD20+癌症干细胞。与CAR-T细胞或双特异性抗体等大型生物制剂相比，适配体具有独特的生化优势：它们表现出较低的免疫原性、更高的化学稳定性和因分子量较小而改善的组织穿透力。该领域的未来方向是朝向复杂的双价设计，优化内化而不触发有害的钙通量。如果成功，CD20靶向适配体可能成为精准肿瘤学的基石，有效桥接分子诊断和持久的临床缓解。 3.5 AS1411核仁素靶向纳米药物 常规化疗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）存在显著局限性，主要是缺乏选择性和全身毒性。因此，迫切需要靶向多模式治疗策略。一个有前景的方法是化疗与声动力疗法（SDT）的结合。在SDT中，超声激活声敏剂产生活性氧（ROS）。然而，这种组合的功效取决于先进的递送方法。为了解决这些挑战，研究人员开发了创新的生物相容性纳米药物PA-HM@DOX/ICG。该系统使用中空介孔二氧化硅纳米颗粒（HMSNs）作为主递送载体，同时封装两种关键成分：多柔比星（DOX）和吲哚菁绿（ICG）。一个值得注意的设计特征是表面修饰有AS1411适配体，可通过选择性结合核仁素（在DLBCL细胞中过表达）来促进主动靶向。因此，纳米系统通过两种机制在肿瘤中积累：被动EPR效应和主动靶向。定位后，系统发挥协同治疗作用：DOX诱导DNA损伤，ICG在超声照射下产生ROS，共同产生化学-声动力联合效应。 3.6 PTK7靶向Sgc8适配体递送 Sgc8适配体由于对蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）受体具有高亲和力而在淋巴瘤治疗和诊断中显示出巨大潜力。Sgc8作为靶向和有效的分子递送系统，促进了适配体-药物偶联物（ApDCs）的开发。研究人员已成功将Sgc8与化疗药物dasatinib偶联，创建了一种特异性靶向并被鼠B淋巴细胞（A20）细胞内化的杂交体。这种靶向方法已证明能够诱导细胞死亡，包括凋亡和坏死，同时在模拟体内环境的模型中表现出比未偶联药物增强的细胞毒性。除了治疗应用，Sgc8适配子的卓越结合特性已被用于淋巴瘤的成像和诊断。该适配体可以容易地修饰并与成像标签（如荧光团或放射性标记）偶联，以创建稳定的分子探针。临床前研究证明Sgc8为基础的探针能有效定位肿瘤部位，实现清晰特异的可视化。Sgc8作为选择性诊断探针和靶向治疗载体的双重能力突显了其作为通用诊疗工具的重要性。 3.7 Burkitt淋巴瘤和剪接体复合物靶向 DNA适配体C10.36因特异性结合Ramos Burkitt淋巴瘤细胞系而成为候选物。尽管已知C10.36采取独特的G-四链体构象，但其在细胞表面的分子靶标一直难以捉摸。研究人员采用适配体亲和纯化和质谱（LC-MS/MS）的综合策略，成功鉴定出Ramos细胞裂解物中的靶蛋白。这一发现具有双重意义：首先，它明确确定了C10.36长期未知的靶标；其次，所有鉴定的蛋白质已知在癌细胞表面异常表达并发挥关键致癌作用。功能验证证实C10.36处理诱导靶非霍奇金B细胞淋巴瘤（NHL）系（如Ramos）的特异性细胞死亡，而赦免对照Jurkat T细胞。因此，这项研究将C10.36确立为一种新型抗淋巴瘤适配体，并揭示了一条可治疗利用的途径――细胞表面核糖核蛋白复合物，为针对B细胞恶性肿瘤的新型靶向药物铺平了道路。 3.8 先进的SELEX技术 细胞SELEX是从完整活恶性细胞开发治疗性适配体的高效平台。该技术直接从完整、活的恶性细胞中选择高亲和力配体，消除了对预定义分子靶标的需求。通过检查接近生理状态的天然淋巴瘤表面组，该方法产生核酸配体，表现出识别构象保存的肿瘤特异性表位的卓越特异性。源自细胞SELEX的适配体可作为先进淋巴瘤疗法的高度适应性支架。ApDCs可以被系统地设计以递送化疗药物、毒素或放射性核素，具有精确的细胞和亚群选择性，从而增强其靶标疗效，同时最小化全身和脱肿瘤毒性。除了作为递送载体，各种治疗性适配体还主动调节恶性细胞上的信号受体或转运蛋白，导致凋亡、破坏致癌途径或增加对标准细胞毒性治疗的肿瘤敏感性。通过适配体为基础亲和纯化鉴定同源靶标对生物标志物发现至关重要。这种方法有助于识别先前未被认识的淋巴瘤相关蛋白，可改善诊断、风险分层和为DLBCL患者设计个体化治疗策略。在血液恶性肿瘤中，至少记录了29项临床前适配体研究，其中大多数整合了化疗有效载荷，越来越多的研究使用纳米材料进行治疗和成像应用。将适配体与纳米级载体（包括脂质体、聚合物纳米颗粒或无机平台）偶联，通过防止核酸酶降解、延长循环半衰期和降低免疫原性来增强药代动力学，同时保持或增加靶标特异性。纳米-适配体构建体促进了多功能设计，结合了治疗剂、对比介质和响应元件，从而在淋巴瘤中实现图像引导和刺激响应干预。 4 增强的淋巴瘤光疗纳米药物 基于光疗的纳米药物包括光动力疗法（PDT）、光热疗法（PTT）和成像引导的药物递送。然而，在淋巴瘤背景下，它应主要被视为临床前或病变选择性治疗方法。其优势包括时空控制和诱导免疫原性细胞死亡的潜力。但其局限性，如光穿透力、治疗播散性或骨髓疾病的挑战、热剂量测定以及需要可接近的靶病变，是重要的。这些约束对于全身性淋巴瘤尤其重要，并警告不要从局部异种移植模型中外推发现。 4.1 金纳米颗粒 金纳米颗粒（AuNPs）是典型的基于表面等离子体共振（LSPR）的光热平台。LSPR的尺寸和形态依赖性属性允许在NIR光谱内精确调制吸收，从而增强组织穿透和热量产生。AuNPs表现出优异的生物相容性和多功能表面化学，能够偶联药物、基因、抗体和光敏剂，以开发靶向PDT/PTT或化疗-光纳米平台。 4.2 协同光疗：整合光动力疗法与光热疗法 最近的数据越来越多地表明PDT和PTT之间存在强烈的协同作用。多功能纳米平台共同递送光热剂和光敏剂可增强肿瘤消融，部分减轻PDT的缺氧相关限制，并减少脱靶毒性。近红外光免疫疗法（NIR-PIT）采用西妥昔单抗-IR700，已进入全球III期试验，证明了抗体导向光疗的转化潜力。 4.3 介孔二氧化硅纳米颗粒：靶向给药 中空介孔二氧化硅纳米颗粒（HMSNs）功能化核仁素靶向配体并共同负载多柔比星和吲哚菁绿，在DLBCL中显示出显著的协同功效。二氧化硅框架的结构适应性和优异的生物相容性使得能够掺入pH敏感门控、气体/气泡生成元件和成像剂，从而实现货物释放的精确时空控制。 5 联合策略：化疗与光疗 化疗与PDT或PTT的战略性时序组合可产生显著的协同抗癌作用。叶酸靶向硒化铜-介孔二氧化硅核壳纳米颗粒能够实现pH和NIR激活的多柔比星释放以及光热消融。双功能设计与需要快速减瘤和全身疾病管理的侵袭性淋巴瘤特别相关。 5.1 代谢靶向和氧调节 鉴于许多癌症依赖糖酵解，葡萄糖剥夺或“饥饿疗法”利用葡萄糖氧化酶（GOx）与PDT和PTT结合以增强治疗效果。GOx催化葡萄糖氧化为葡萄糖酸和过氧化氢，同时减少营养可用性和产生活性氧底物。然而，其有效性常受缺氧限制。为了解决这个问题，已经开发了光敏纳米酶和产氧纳米材料。二氧化锰（MnO2）系统在中性pH下清除单线态氧并调节PDT，但在酸性、富含过氧化氢的肿瘤微环境中分解以释放氧气，从而增强单线态氧产生并恢复PDT功效。 5.2 刺激响应和分层靶向纳米递送 预靶向放射免疫治疗（PRIT）已成为核医学中的一种创新策略，解决了传统放射免疫治疗（RIT）的药代动力学和剂量测定限制。PRIT采用两步法，首先施用非放射性靶向载体（通常是双特异性抗体或抗体-链霉亲和素构建体），靶向B细胞抗原如CD20、CD22、CD45或HLA-DR。然后引入低分子量放射性配体，快速选择性地结合预先定位的构建体。逆电子需求Diels-Alder（IEDDA）环加成涉及1,2,4,5-四嗪和应变烯烃（如反式环辛烯（TCO）），已成为PRIT的关键技术，因为其具有极高的二阶速率常数、定量产率和严格的生物正交性。临床前研究一致证明PRIT在生物分布、治疗指数和功效方面优于传统方法。 6 微环境响应性纳米凝胶用于可确认的药物释放 智能纳米载体响应肿瘤微环境信号已成为精确淋巴瘤治疗递送的有效平台。这些载体促进药物释放的时空调节，从而增强药物疗效并最小化全身毒性。淋巴瘤相关的肿瘤微环境以细胞外酸中毒（pH约6.5-6.8）和基质金属蛋白酶（MMPs）表达和活性增加为特征。pH响应性纳米凝胶包含可电离部分，如聚（L-组氨酸）或酸不稳定连接体，在生理pH下保持相对惰性，但在轻度酸性环境中经历质子化、溶胀和键断裂。酶响应系统将MMP可切割肽序列整合到交联、外壳和PEG层中。暴露于肿瘤相关MMP-2或MMP-9诱导位点特异性蛋白水解、纳米凝胶去屏蔽或解体。双或多响应纳米凝胶可包含pH敏感和MMP可切割组分，促进顺序或协同激活。建立在类似设计原则上的诊疗纳米凝胶具有“开启”成像能力，便于实时可视化药物释放。在淋巴瘤模型中，pH响应性纳米结构被用于共同递送多柔比星和ALK特异性或BCL-2相关siRNA，导致协同化疗-基因治疗，其特征为增加的凋亡、改善的肿瘤抑制和减少的全身毒性。 7 纳米技术增强的淋巴样肿瘤成像 淋巴恶性肿瘤的诊断框架正在发生重大变化，这是由纳米技术整合到临床成像中驱动的。纳米颗粒已被设计用来克服传统造影剂的局限性，提供多功能平台，可以在尺寸、表面电荷和功能化方面精确调整，以增强成像的灵敏度和特异性。 7.1 超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）用于转移性淋巴结分期 超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）的临床应用代表了淋巴增生性疾病放射学分期的显著进步。与依赖次优大小标准的常规MRI不同，SPION增强成像利用肿瘤淋巴微环境的功能状态。健康淋巴结中的驻留巨噬细胞会隔离这些纳米颗粒，导致T2和T2加权序列的信号衰减。相反，淋巴瘤中的恶性浸润通常导致巨噬细胞置换或功能障碍；缺乏纳米颗粒摄取表现为保留的高信号强度，从而促进转移性淋巴结的精确、大小无关区分。 7.2 金纳米颗粒（AuNPs）作为多模态诊疗平台 金纳米颗粒（AuNPs）在现代纳米医学中起着关键作用，为淋巴瘤治疗提供了诊断和治疗的强大组合。在光学成像中，AuNPs是表面增强拉曼散射（SERS）的高效基底。吸附在AuNPs表面的拉曼报告分子导致显著局部电磁场增强，产生明显放大和独特的振动光谱。SERS免疫纳米探针可实现B细胞标志物（如CD20）的检测，支持淋巴瘤表型的多重光学读出。 7.3 量子点和放射性标记纳米追踪器用于淋巴瘤高级成像 量子点（QDs）和放射性标记纳米追踪器代表了两个互补的纳米级成像剂类别。量子点（QDs）是发光半导体纳米晶体，其光学特性受量子限制效应支配，允许通过其发射波长精确调谐。它们的可调性、宽激发光谱、窄对称发射峰和优异的抗漂白性使其优于传统荧光团用于多重成像。在DLBCL中，量子点与rituximab（抗CD20）偶联实现了100%敏感性和约90%特异性的诊断准确性。除了检查静态组织，量子点还是研究动态生物过程的强大探针。同时，放射性标记纳米追踪器通过正电子发射断层扫描（PET）实现无创量化全身疾病负担。脂质纳米颗粒（LNPs）含有正电子发射同位素64Cu，显示延长循环和EPR诱导的淋巴瘤异种移植物积累。 8 诊疗平台和高级追踪器 诊疗纳米颗粒结合成像能力和药物管理，实现递送过程的并发观察和疗效的快速评估。树突状大分子负载锕靶向CD20阳性细胞，促进α粒子治疗并通过PET成像监测，有效消除rituximab抵抗的淋巴瘤。预靶向纳米颗粒系统利用双特异性抗体结合CD19+、CD22+或CD30+淋巴瘤细胞，随后施用放射性标记或载药纳米颗粒，导致增强的肿瘤-背景PET/SPECT成像和靶向治疗，同时将脱靶毒性降至最低。 9 综合纳米诊断和肿瘤标记方法 9.1 表面增强拉曼散射（SERS）探针 SERS采用与特定拉曼报告分子偶联的AuNPs，以超高灵敏度检测癌细胞标志物。在淋巴瘤中，SERS免疫探针可被设计为结合循环肿瘤细胞上的B细胞抗原（如CD19、CD20和CD45），生成每个抗原的独特拉曼信号。SERS技术优于传统流式细胞术用于微小残留病（MRD）监测。 9.2 电化学适配体传感器 为了开发快速高灵敏度诊断测定，电化学适配体传感器将DNA适配体与纳米级电极（通常由石墨烯-金复合材料组成）结合。这些传感器利用适配体的强亲和力和稳定性检测淋巴瘤生物标志物，并将结合事件转换为电信号。研究表明，3D石墨烯电极功能化AS1411 DNA适配体可区分白血病/淋巴瘤细胞与正常细胞，并检测约10-3个肿瘤细胞。 10 外泌体和CRISPR递送机制 纳米技术在淋巴瘤中的应用正扩展到两个创新范式：利用外泌体进行液体活检和使用先进非病毒载体精确构建细胞疗法。外泌体，一类小的细胞外囊泡（30-150 nm），作为肿瘤宿主相互作用的介质和生物标志物起着关键作用。纳米技术使能的传感器通过整合纳米结构换能器和捕获配体（如抗体或适配体）来解决选择性分离罕见肿瘤来源囊泡的挑战。微流控技术显著提高了外泌体捕获效率和液体活检的分析深度。 11 CRISPR兼容的脂质纳米颗粒（LNPs）用于工程化细胞疗法 CAR-T细胞疗法已显著推进B细胞淋巴瘤的治疗；但其广泛应用受到传统基因递送系统限制的制约。脂质纳米颗粒（LNPs）已成为有前途的非病毒替代品，用于体外和体内工程化治疗性T细胞。它们能够实现CAR或CRISPR-Cas9组件的瞬时、无整合表达，具有增强的安全性。LNPs介导的递送在体外CAR-mRNA T细胞工程中超越电穿孔，产生具有更高活力、减少激活诱导细胞死亡的CAR-T细胞。抗体装饰的LNPs在体内靶向泛T细胞标志物（如CD3），可以同时递送CAR和GFP mRNAs到T细胞，允许荧光激活细胞分选（FACS）富集高效产品。 12 纳米颗粒增强的诊断和分期方式 12.1 用于肿瘤定位和负荷评估的高级成像 精确描绘肿瘤边缘和定量评估疾病负担对有效淋巴瘤管理至关重要。纳米技术通过开发提供卓越灵敏度、特异性和功能洞察的造影剂来解决传统成像缺乏分子特异性的问题。 12.2 利用智能纳米级造影剂的磁共振成像 碳包被的超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIO@C）产生明显的T2和T2*易感性效应，并清楚地描绘前哨淋巴结及其引流盆地。Miles A. Miller及其同事开发了“细胞搭便车”技术，其中纳米颗粒分子导向CCR2，这是炎症单核细胞上突出表达的受体，主动吸引到肿瘤引流淋巴结部位。 12.3 通过纳米级荧光团增强光学成像 光学成像，特别是在近红外（NIR）光谱内，是实时、高分辨率可视化肿瘤的强大方法。量子点代表先进发展，提供多重能力。在T-ALL中，靶向PTK7的量子点促进单细胞分辨率下白血病的精确识别。上转换纳米颗粒（UCNPs）将NIR光转换为可见发射，已开发出用于识别套细胞淋巴瘤（MCL）模型中深部病变。 12.4 利用表面增强拉曼散射（SERS）的分子指纹图谱 SERS以其超高灵敏度、多重生物标志物检测能力而闻名。各向异性形状，如金纳米星或纳米棒，在其尖端和间隙产生电磁“热点”，导致显著信号放大。与抗CD20等抗体偶联，这些SERS纳米探针可以检测和表征个体淋巴瘤细胞，提供显著超越传统荧光方法的分子特异性。 13 用于微小残留病（MRD）监测和生物标志物发现的纳米技术 MRD的持续存在构成淋巴瘤治疗中的重大挑战。纳米技术有潜力增强检测限，从而促进更早干预和更量身定制的治疗后监测。QDs的卓越光稳定性和多重能力使其成为改善骨髓活检中MRD检测的理想选择。从基于组织的检测到液体活检，纳米传感器已被开发用于以阿托摩尔（attomolar）灵敏度识别患者血浆中的白血病相关蛋白或核酸。 14 淋巴瘤纳米颗粒应用的临床试验 淋巴瘤纳米医学的临床转化表现出显著变异性。有限的抗体-药物偶联物和放射免疫偶联物已获得监管批准并常规使用。相比之下，许多纳米颗粒载体、适配体系统、光疗平台和核酸LNP方法仍处于研究或临床前阶段。脂质体长春新碱（MARQIBO）强调需要精确和适应症特定的术语。长春新碱硫酸盐脂质体注射液已被批准用于复发费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病，而其在淋巴瘤中的应用主要在临床研究中评估。脂质体阿糖胞苷对淋巴瘤性脑膜炎尤为重要，因为其能够维持鞘内释放，延长脑脊液暴露。 15 扩展治疗方式 放射免疫治疗和白蛋白基纳米载体构成了淋巴瘤纳米医学中临床证实的领域。钇-90 ibritumomab tiuxetan（Zevalin）是FDA批准的CD20靶向放射性治疗抗体方案。白蛋白-紫杉醇平台和抗体包被的白蛋白纳米颗粒（包括AR160）已在复发或难治性B细胞NHL中显示出初步临床可行性。ST-001 nanoFenretinide目前正在复发或难治性T细胞NHL中进行评估，应被定性为1期溶解度增强纳米制剂，而非既定疗法。 15.1 mRNA-脂质纳米颗粒（LNPs） mRNA LNPs是一个重要的研究前沿。mRNA-2752是一种瘤内LNP，编码OX40L、IL-23和IL-36gamma，已在包括淋巴瘤在内的晚期恶性肿瘤中进行研究。Ferumoxytol基础的免疫MRI也在接受CAR-T细胞或双特异性抗体的DLBCL患者中评估，旨在预测反应和毒性。 16 临床前先驱和前瞻性展望 临床前平台在科学上仍然重要，但应与临床验证疗法区分开来。HDL模拟金纳米颗粒、用于CAR-T制造的细胞衍生纳米颗粒以及体内LNP介导的CAR或CRISPR编程可能需要证明选择性肝外递送、持久抗肿瘤活性、免疫安全性、制造重现性和监管可行性，然后才能被视为淋巴瘤中临床可行。 16.1 外泌体纳米探针和CRISPR兼容的脂质纳米颗粒在淋巴瘤中的应用 外泌体，测量约30-150纳米的纳米级囊泡，作为表面蛋白和遗传物质的载体，反映了其起源的恶性B或T细胞的特性。作为这样的，它们被认为是评估淋巴瘤肿瘤负荷和阐明肿瘤生物学的微创生物标志物。最近检测方法包括使用金纳米颗粒适配体传感器定量CD30阳性EVs，以及使用PEG化AuNPs快速免疫捕获外泌体。 16.2 用于T细胞工程和体内CAR编程的CRISPR兼容LNPs 脂质纳米颗粒（LNPs）正在成为非病毒载体，以递送mRNA和CRISPR核糖核蛋白到人T细胞，与电穿孔相比细胞毒性降低，且没有逆转录/慢病毒载体固有的整合风险。多个小组表明，体外LNP递送mRNA实现比电穿孔更高的表达和更好的活力。Billingsley等人设计了抗体装饰的、肝外趋向性LNPs在体内递送CAR mRNA，实现剂量依赖性CAR表达和功能性B细胞耗竭。 17 个性化纳米医学中的人工智能：转变药物设计和优化 人工智能（AI）与纳米医学的整合有望改变淋巴瘤治疗，将领域从标准化方法转变为高度个性化实践。这种合作通过实施强大的数据驱动框架来预测、优化和实时适应，解决了传统纳米医学中持续存在的挑战。 17.1 AI增强的纳米载体理性设计和优化 传统的试错纳米颗粒生产方法正被机器学习（ML）模型取代，这些模型可以解释高维数据集中的复杂结构-活性关系。多任务内核定量结构-生物分布-功效关系（MTK-QSBER）等高级计算框架用于建模纳米颗粒特性的细微变化如何影响关键结果。 17.2 基于生成式AI的纳米材料设计新标准 生成对抗网络（GANs）和变分自动编码器（VAEs）的出现通过从学习数据分布中创建新结构，深刻革新了纳米材料的从头设计。生成模型允许全面探索广阔的化学空间，以识别最佳脂质纳米颗粒（LNP）配方。 17.3 为淋巴瘤变异性定制治疗 淋巴瘤的组织学和分子多样性需要高度个体化的治疗方法。AI作为关键整合器，合成多模态患者数据以预测纳米治疗的有效性。 17.4 纳米药物疗效的预测性生物标志物 随机森林和支持向量机模型在整合的多组学数据集上训练，以确定最有可能对特定纳米治疗有反应的队列。 17.5 实时治疗监测和自适应反馈机制 AI与纳米医学的整合在开发闭环、自适应治疗系统中达到顶峰。深度学习算法，特别是卷积神经网络（CNNs），非常擅长解卷积诊疗纳米平台生成的复杂数据。 17.6 自适应治疗修改 通过将来自纳米传感器的数据与电子健康记录和临床实验室值整合，AI系统可以构建患者疾病进展的数字孪生。该模型可用于模拟和优化未来的治疗周期。 17.7 AI驱动的纳米载体理性设计 机器学习（ML）算法通过分析高维数据集来阐明复杂结构-功能关系，正在革新设计过程。这能够实现纳米颗粒最佳特征的计算机模拟预测，以最大化靶标结合同时最小化脱靶效应。 17.8 用于新配方的生成式AI 生成模型，包括CNN和GAN，正在部署以发明新的纳米颗粒架构。这些系统可以模拟大量潜在配方库，预测脂质、聚合物或无机组分的最佳组合，以实现卓越的药物负载、稳定性和释放动力学。 17.9 为淋巴瘤异质性个性化治疗 淋巴瘤的深刻组织学和分子异质性需要高度个性化的方法。AI通过整合多模态患者数据（包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学和临床病史）来预见个体对特定纳米药物的反应。 17.10 实时治疗监测和适应 AI与纳米医学的整合正在推动从静态治疗方案向动态、自适应治疗系统的转变。CURATE.AI等AI驱动反馈平台动态分析连续的患者特定临床数据流。同时，先进的诊疗纳米平台正在通过AI指导的分析能力得到增强。 18 通过智能设计克服生物屏障 纳米医学在淋巴瘤治疗中的应用受到不一致且经常不足的增强渗透滞留（EPR）效应的限制。AI可能有助于通过整合定量成像、疾病分区、肿瘤负荷、血管分布、骨髓或CNS受累以及分子亚型来识别被动积累可行的患者或病变。 19 临床转化和未来展望：推进智能和综合纳米医学 淋巴瘤纳米医学的未来临床发展预计将依赖于综合平台，这些平台增强药物递送、指导患者选择并补充免疫治疗。最有希望的近期进展包括改进的ADC组合、放射免疫治疗优化、巨噬细胞敏感性成像、降低毒性的脂质体制剂和早期RNA/LNP免疫调节。更复杂的系统，如闭环、AI引导或体内基因工程方法，仍然是前瞻性的，需要严格验证。 20 人工智能的进步 人工智能（AI）有潜力加速配方筛选、识别有前景的药物组合并整合成像、病理学和分子数据进行患者分层。QPOP和EVONANO等平台提供了数据驱动优化的宝贵见解；然而，它们在淋巴瘤纳米医学中的应用仍处于初步阶段。 21 下一代

NEW YORK, NY May 21, 2026 — ACA Pharma and Azurity Pharmaceuticals announced that Feraheme® and Ferabright™ have each received regulatory approval in Macau, marking an important step in expanding access to ferumoxytol-based products across key markets in Asia. These approvals reflect the continued collaboration between ACA Pharma and Azurity to advance regulatory pathways and improve patient access throughout Greater China. Macau remains an important entry point for innovative therapies and may support broader regional access initiatives. “We are pleased to reach these important milestones together with Azurity,” said Mike Zhou, CEO of ACA Pharma. “The approvals of both Feraheme and Ferabright in Macau reflect strong coordination between our teams and reinforce our commitment to expanding access to important products across the region.” “Approval in Macau represents a meaningful step forward for Feraheme and Ferabright, and an important milestone in Azurity’s continued international expansion efforts,” said Ronald Scarboro, CEO of Azurity Pharmaceuticals. “We value our partnership with ACA Pharma and look forward to continuing to work together to expand access to important therapies and support patients across this strategically important region.” Following the approvals in Macau, ACA Pharma and Azurity are advancing the next phase of regional access efforts, including initial hospital engagement and related institutional review processes to support potential participation in the Guangdong-Hong Kong-Macao Greater Bay Area pilot zone, subject to applicable regulatory, hospital, and governmental requirements. About ACA Pharma Founded in 1997, ACA Pharma is a U.S.-headquartered company specializing in fast-track registrations, early access programs, and end-to-end commercialization for innovative medicines and medical devices worldwide. The company is best known for its Macau Fast-Track platform for medicines and Hong Kong Fast-Track pathway for advanced devices, which can enable market entry in as little as 30–90 days in Macau and approximately three months in Hong Kong. These hubs then serve as launchpads to bridge into mainland China via the Greater Bay Area and other national pilot zones, with the real-world evidence generated supporting accelerated national approvals — particularly for products addressing unmet medical need, clinically urgent conditions, or rare diseases. Learn more at www.acapharma.net About Azurity Pharmaceuticals Azurity Pharmaceuticals is a privately held global pharmaceutical company dedicated to redefining medicine for the real world. Azurity’s first-in-class enterprise model challenges the status quo by rethinking how therapies are designed, delivered, and accessed. With more than 50 medicines across 10 therapeutic areas, Azurity’s mission is fueled by a growing portfolio that reaches millions of people in more than 50 countries. Learn more at www.azurity.com. About Feraheme Feraheme® (ferumoxytol injection) is an intravenous (IV) iron replacement therapy indicated in the United States for the treatment of iron deficiency anemia (IDA) in adult patients who have intolerance to oral iron or have had an unsatisfactory response to oral iron, as well as in adult patients with chronic kidney disease (CKD). Feraheme received marketing approval from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in June 2009. Feraheme® (ferumoxytol injection) received approval in Macau on April 2, 2026. For additional information on the U.S.-approved product, including Full Prescribing Information and Boxed Warning, please visit www.feraheme.com. Product label and prescribing information, including product safety information, for product sold outside the U.S. may be different, subject to applicable local laws, regulations, and guidance from applicable regulatory institutions. About Ferabright Ferabright™ (ferumoxytol injection) is an iron-based contrast agent indicated in the United States for magnetic resonance imaging (MRI) of the brain in adults with known or suspected malignant neoplasms of the brain to visualize lesions with a disrupted blood-brain barrier. Ferabright uses superparamagnetic iron oxide nanoparticles designed to enhance image contrast and delineation of brain tumors compared with non-contrast MRI. Because Ferabright is processed through normal iron metabolism pathways, it offers a non-gadolinium alternative and can be used in patients with renal insufficiency in accordance with its approved label. Ferabright received marketing approval from the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in October 2025. Ferabright® (ferumoxytol injection) received approval in Macau on May 13, 2026. For additional information on the U.S.-approved product, including Full Prescribing Information and Boxed Warning, please visit www.ferabright.com. Product label and prescribing information, including product safety information, for product sold outside the U.S. may be different, subject to applicable local laws, regulations, and guidance from applicable regulatory institutions. Media Contacts ACA Pharma: info@acapharma.net Azurity Pharmaceuticals: media@azurity.com Feraheme® and Ferabright™ are trademarks of Covis Pharma GmbH, a wholly-owned subsidiary of Azurity Pharmaceuticals. This press release may contain forward-looking statements, including statements regarding anticipated regulatory, access, and commercialization activities, subject to risks and uncertainties; actual results may differ materially. Subject to applicable law, rules, or regulations, the parties undertake no obligations to update or otherwise revise the forward-looking statements in this press release, whether as a result of new information, future events or developments, or otherwise.