Desloratadine

摘要：       本文利用分子内氢键选择性调控自由基交叉偶联，实现了C4-取代吡啶的高区域与立体选择性精准合成。该策略还可通过两步一锅无痕C−H活化，发散性构筑官能化吡啶。其中，CFTR增效剂UCCF-29可以67%总收率便捷制得，较现有方法收率提高36%。机理研究揭示分子内氢键是区域和立体选择性的驱动力。该吡啶合成工具不仅为调控N-硼基吡啶自由基过程的选择性提供新方案，也显著助力药物发现。 研究背景:       联硼化合物作为高度多功能的合成模块，可高效构建有机硼酸酯，后者经Suzuki−Miyaura偶联构建新化学键中不可或缺。与强碱配位后，四配位硼加合物中一个硼原子可作为亲核硼源。在4-氰基吡啶存在下，N-硼基吡啶自由基经B−B均裂原位生成。该瞬态中间体已被广泛用作高值转化的前体或催化剂（图 1A），如Li等报道的硼基自由基催化环加成及Tortosa等描述的吡啶硼基自由基介导串联反应。由于N-硼基吡啶自由基的自旋密度主要集中于C4位，该中间体通过自由基交叉偶联是合成4-取代吡啶的优良前体。Chen和Li开创了N-硼基吡啶自由基与α,β-不饱和酮的转化，为C4-取代吡啶合成提供了新策略（图1B）。值得注意的是，该方法避免了过渡金属催化剂、敏感试剂以及化学计量添加剂的使用。尽管取得了这些令人鼓舞的进展，但N-硼基吡啶自由基策略在底物多样性和区域选择性方面仍然面临挑战。为此，开发一种具有广泛底物适用范围且高区域选择性的方案，尤其是能够从不同机理途径实现立体选择性调控的体系，具有迫切的需求。N-硼基吡啶自由基与α,β-不饱和酮的反应策略包括两步基元反应：首先硼自由基对不饱和键的加成，以及吡啶自由基与烷基自由基之间的自由基交叉偶联。其中，自由基交叉偶联是该策略的决速步。此外，Li及其合作者的计算研究表明，决速步的过渡态能垒差仅为1.0 kcal/mol。该结果进一步表明，过渡态之间极小的能量差是导致区域选择性较低的主要原因，这使得难以区分α,β-不饱和羰基化合物C2位与C4位之间微弱的反应性差异。我们提出，通过合理设计将反应导向热力学有利的产物，将为精确的区域选择性控制提供一种新的机理模式。       基于我们在硼化学及多组分反应领域的长期研究兴趣，本文报道了一种由N-硼基吡啶自由基促进的、以色酮-3-甲醛、胺、4-氰基吡啶和联硼化合物为底物的多组分串联反应，用于构建C4-取代吡啶（图1C）。此外，2-(4-吡啶基)色满酮可作为选择性σ1受体拮抗剂的高效合成前体。与之形成鲜明对比的是，目前用于合成该骨架的电还原4-吡啶基的方法仍存在产率较低的不足。       本工作的意义主要体现在三个方面：（1）通过N-硼基吡啶自由基策略成功实现了氢键调控的区域选择性合成；（2）该多组分自由基交叉偶联反应在保持高区域选择性的同时，还具有优异的立体选择性；（3）该合成策略可通过两步一锅法高效构建4′-氮杂黄酮，展现出强大的合成应用价值。 图1：研究背景及设计思路 研究内容：       为了验证我们的猜想，以3-甲酰基色酮1a、叔丁胺2a、4-氰基吡啶3a与二硼烷化合物为原料进行条件筛选。最终确立最优开放体系反应条件：1a (0.3 mmol)、2a (0.3 mmol)、3a (0.3 mmol), 双联(2,4-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯B2 (0.6 mmol, 2.0 equiv.)，MTBE（甲基叔丁基醚）为溶剂，于100 ℃下反应8 h，以分离收率83%得到目标化合物4aa。 图2：反应条件优化  确定最优条件后，团队系统探究该自由基多组分串联反应的底物适用范围。首先对色酮-3-甲醛的底物范围进行探讨，发现无论是具有给电子或吸电子取代的色酮-3-甲醛均可顺利的进行反应（4aa-4am），并表现出优异的区域选择性和立体选择性。具体而言，6-羟基色酮-3-甲醛也能够被兼容，以71%的收率得到产物4aj；同时含有酯基的底物也可以80%的收率顺利转化，得到目标化合物4al。该多组分自由基交叉偶联反应可顺利应用于多种伯胺，以80−87%的高收率获得相应产物（4an−4as）。令人欣喜的是，直链烷基胺也能够顺利转化为相应的加成产物（4at−4ay），尽管收率略有下降，这说明取代基对反应的区域选择性有显著的影响。取代的苄胺和色胺均能良好地反应，并得到相应的C4取代的吡啶类化合物（4az−4be）。具有2-OEt、2,6-diMe或2-tBu取代基的苯胺，可与色酮-3-甲醛及4-氰基吡啶反应，生成目标化合物4bf−4bh。对于4-氰基吡啶底物进行考察发现当C3位含Me、Cl、F、Br或OMe取代基时，在标准条件下均可顺利反应，并以优异的区域选择性及立体选择性生成4bi−4bn。3,5-二氯-4-氰基吡啶则需在5.0当量B2存在下，以37%收率获得4bo。然而，C2位无论连有吸电子还是给电子基团，均未能得到目标产物4bp。上述结果表明，4-氰基吡啶骨架自身的电子特性对于B−B键的活化至关重要，而B−B键的活化是实现N-硼基吡啶自由基物种高效原位生成的前提条件。为考察该方法的合成应用价值，我们对药物分子进行了后期官能团化，得到化合物4bq−4bt。令人欣喜的是，氨氯地平、利格列汀、地氯雷他定及阿莫沙平衍生的化合物均能以优异的区域及立体选择性快速转化为目标产物。 图3：底物拓展 该策略操作简便、底物适用范围广泛，促使我们进一步探索C4-取代吡啶衍生物的新化学空间。4′-氮杂黄酮骨架是生物活性分子中常见的优势结构单元。因此，我们发展了涉及N-硼基吡啶自由基策略的两步一锅法序列，以快速构建这些类药骨架（图4）。令人高兴的是，以色酮-3-甲醛、叔丁胺和4-氰基吡啶为底物，经N-硼基吡啶自由基促进的自由基偶联和硝酸铈铵（CAN）介导的氧化反应，实现色酮-3-甲醛的无痕C−H官能化，顺利得到了二苯甲酮类似物。有趣的是，该多组分串联反应通过两步一锅法（经N-硼基吡啶自由基促进的自由基偶联，再与NBS反应）成功实现了C4-取代吡啶（7aa−7ad）的合成。值得注意的是，7ae（UCCF-29）是一种重要的CFTR增效剂，可直接与CFTR的核苷酸结合结构域相互作用。与现有方法对比，我们的两步一锅法策略通过选择性N-硼基吡啶自由基驱动的串联反应，能够以67%的收率高效合成UCCF-29。总体而言，这些发散性合成方案表明，N-硼基吡啶自由基促进的自由基偶联制备C4-取代吡啶的方法是一种强大工具，使化学家能够从易得的起始原料出发构建复杂的分子结构。 图4：C-4取代吡啶的两步一锅法发散性合成 为深入探究该立体选择性与区域选择性交叉偶联反应的反应机理，我们进行了一系列机理探究实验，如图5所示。当进行克级实验时（图 5A），4aa的分离收率略有下降（72%），有趣的是，还以8%的收率生成了自偶联加合物8。这一发现与氢键主导的区域选择性和立体选择性相一致。此外，以3.0当量的TEMPO作为自由基捕获剂进行了自由基捕获实验，该反应被完全抑制，未检测到产物4aa（图5B），对该反应液进行高分辨质谱（HRMS）分析显示，出现m/z=387.2646的质谱信号，与可能中间体9相吻合（计算值m/z=387.2643）（图 5B，式1）。上述结果表明，硼基自由基加成至亚胺C=N键形成4-色满酮类自由基的过程确在反应中发生。以二级胺10替代叔丁胺时，可快速以优异收率得到11（图5B，式2）。不加入胺2a存在下的模型反应以87%收率得到12（图 5B，式3），说明氢键是引导1,4-加成/交叉偶联反应的必要条件，也是实现高区域选择性和立体选择性的驱动力。为进一步验证我们关于亚胺原位生成并提供加成受体的假设，我们缩短反应时间下进行了模型反应（图 5B，式4）。正如我们所预期，以36%的收率得到了4aa，同时通过HRMS也检测到了亚胺的存在。该结果表明，该多组分自由基串联反应是由醛与胺之间的缩合启动的。化合物4ao（CCDC 2519390）和4au（CCDC 2519390）的单晶X射线分析明确证实了分子内C−O···H−N氢键的存在（键长分别为2.067和2.062 Å）。这一结构信息为氢键引导加成/自由基交叉偶联反应提供了关键证据。 图5：控制实验  基于上述控制实验，我们提出该多组分自由基交叉偶联制备C4-取代吡啶的机理如下（图 6）：反应始于亚胺中间体I的缩；同时，B2被4-氰基吡啶活化，原位生成N-硼基吡啶自由基II；随后硼基自由基对亚胺加成生成4-色满酮型自由基III；继而经区域选择性自由基交叉偶联形成IV；最后中间体V经芳构化与水解得目标产物4aa，具有优异的立体选择性。 图6：可能的机理 总结： 综上所述，我们开发了基于N-硼基吡啶自由基策略高效构建C4-取代吡啶的实用方法。以高达69%收率合成了系列色酮-吡啶骨架化合物，包含四种药物衍生物。通过两步一锅法的合理设计，该策略成功应用于经选择性C−H官能化构筑4′-氮杂黄酮骨架。值得注意的是，该策略以67%收率实现CFTR增效剂UCCF-29的一步合成，兼具原子与步骤经济性。机理研究揭示分子内氢键是决定交叉偶联选择性的关键因素，为发展其他选择性自由基交叉偶联反应提供了基础。 论文信息: 标题：Hydrogen Bonding-Mediated Regio- and Stereoselective Divergent Synthesis of C4-Substituted Pyridines via N-Boryl Pyridyl Radicals 期刊：Organic Letters，https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c02866 1. 课题组简介 重庆文理学院药学院"创新靶向药物国际研究院（IATTI）"雷杰/陈中祝团队，长期致力于硼化学、自由基化学与药物合成方法学研究。团队研究成果发表于Green Chem.; Org.Let.; commun.chem. 等国际知名期刊，注重将基础方法学研究与药物分子高效合成相结合，服务于创新药物研发需求。 2. 通讯作者和一作简介 通讯作者——陈中祝 重庆文理学院副校长，中科院成都有机化学所博士，美国亚利桑那大学博士后，重庆英才·优秀科学家。自主研发DDCI-01胶囊（PDE5激酶抑制剂）2025年已经进入临床III期，Pz-1片（RET/VEGFR2双靶点抑制剂）已经成功转化4800万元；曾参与研发国际一类新药头孢比罗酯（2009年欧洲上市）。 通讯作者——雷杰 第七届中国青年科技工作者协会会员，中国科学院大学博士，美国阿肯色大学医学院博士后，主要从事于药物绿色合成、小分子抑制剂的设计与合成。主持重庆市自然科学基金创新发展联合基金等省部级项目4项；获授权发明专利3件，其中美国发明专利1件；以第一作者或通讯作者在Green Chem., Org. Lett. Chin. J. Chem.等期刊发表论文50余篇；荣获第十七届“振兴杯”全国青年职业技能大赛，国家级银奖1项；省部级科研竞赛等奖项4项。 部分作者情况简介 第一作者——徐嘉 西南大学化学化工学院2023级博士研究生。主要从事多组分反应以及绿色化学的研究工作。读博期间，以第一作者身份发表学术论文5篇。 卢雅茜：重庆文理学院药学院药学2024级本科生，曾获重庆市第十五届“挑战杯”中国大学生创业计划竞赛市级特等奖，中国国际大学生创新创业大赛重庆市银奖，申请发明专利2项，在《Organic Letters》发表论文1篇，《The Journal of Organic Chemistry》发表论文1篇。 肖茂佳：重庆文理学院药学院药学2025级本科生，曾获重庆市第十五届“挑战杯”中国大学生创业计划竞赛市级特等奖，申请发明专利1项，在《Organic Letters》发表论文1篇.

深夜三点，孩子因为皮肤瘙痒哭闹不止，大人也跟着辗转难眠。这种场景对很多湿疹家庭来说并不陌生。明明药膏刚涂完，红疹暂时退去，可没过几天又卷土重来，反反复复让人心力交。其实，湿疹管理的关键不在于“消灭”，而在于“控制”——通过科学策略让皮肤屏障与免疫系统达成平衡，复发频率自然大幅降低。 湿疹之所以容易反复，根源在于皮肤屏障受损与免疫反应异常的恶性循环。可以把皮肤想象成一道砖墙：角质细胞是砖块，细胞间脂质是水泥，表面的皮脂膜则是保护涂层。当这堵墙出现裂缝，外界刺激物轻易入侵，引发炎症和瘙痒；搔抓又进一步破坏屏障，形成“痒-抓-更痒”的死循环。打破这个循环，需要从用药、护理、生活方式多维度入手。 用药不是越猛越好，而是要精准分级。临床常用EASI面积指数和NRS瘙痒评分来评估严重程度：轻度患者EASI＜7、NRS＜4，中度7-21、4-7，重度则超过这两个数值。针对不同级别，方案截然不同：轻度以保湿搭配弱效激素为主，中度需联合免疫调节剂，重度才考虑系统用药。研究显示，按规范路径治疗，复发率可下降近四成；病情稳定后采用每周两次的维持用药，风险还能再降四成以上。 西药选择上，第二代非镇静抗组胺药如左西替利嗪、地氯雷他定是优先选项，临床有效率接近八成，且嗜睡副作用明显减少。对于顽固性瘙痒，可采取日间用非镇静药、夜间加服氯苯那敏的策略。新型JAK抑制剂如乌帕替尼、阿布昔替尼则能快速缓解症状，但需严格在医师评估后使用。糖皮质激素作为一线药物，规范使用安全性可控，软性激素如糠酸莫米松乳膏每日一次，两周有效率可达七成，皮肤萎缩风险显著降低。 激素使用有讲究，切忌“见好就收”。脉冲疗法值得参考：每月连续三天用超强效激素，其余时间专注保湿，皮肤萎缩发生率可降六成以上。皮疹消退后，每周两次间歇用药持续两到四周，能有效巩固疗效。面部、褶皱等薄嫩部位严禁使用强效激素，卤米松、丙酸氯倍他索等药物仅限重度肥厚皮疹短期使用，且连续不超过两周。 生物制剂和免疫调节剂为中重度患者提供了新选择。克立硼罗软膏每日两次，28周改善率近六成，2岁以上儿童及面部湿疹均可适配。他克莫司、吡美莫司乳膏每周两次维持使用，一年复发率可降四成。度普利尤单抗等生物制剂应答率更高，但用药前需筛查结核、乙肝等，治疗期间定期监测血常规和肝肾功能。 肠道菌群与皮肤健康密切相关。研究发现，肠道菌群失衡与湿疹复发率呈正相关，相关系数达0.62。补充特定菌株如鼠李糖乳杆菌GG株，可使Th2细胞因子水平下降近三成。2025年《自然·微生物学》研究证实，罗伊氏乳杆菌联合双歧杆菌三联制剂，能让湿疹一年复发率下降超四成。但益生菌需搭配高纤维饮食，每日摄入蔬菜粗粮辅助调节，坚持8-12周才能见效。 皮肤屏障的日常修复比用药更基础。洗澡后三分钟内是保湿黄金期，此时厚涂医用保湿霜，锁水效果最佳。选择凡士林、神经酰胺类无香精产品，每日至少涂抹两次。若经表皮失水量超过30g/m²/h，复发风险会升高五倍，提前干预可降六成风险。很多患者天天涂保湿霜却没效果，问题往往出在涂抹时机和用量上。 洗澡方式也影响屏障修复。水温控制在32-37℃，每次不超过10分钟，使用温和无皂基洁肤品，避免搓澡。洗后轻按擦干，立即涂抹保湿剂。穿衣选择宽松纯棉材质，减少摩擦和闷汗。室内保持40%-60%湿度，定期清洁床品除螨，这些细节看似琐碎，却是防复发的关键。 中医药辨证调理可作为辅助手段。风热蕴肤证适用消风散加减，湿热浸淫证用龙胆泻肝汤，脾虚湿蕴证选除湿胃苓汤，血虚风燥证则用当归饮子。现代中药制剂如复方甘草酸苷适合合并肝功能异常者，润燥止痒胶囊针对慢性干燥型湿疹，无嗜睡副作用，适合长期调理。但所有中药均需在中医师辨证后使用，切勿自行抓方。 中药药浴是特色疗法之一，苦参、地肤子、野菊花、白鲜皮等组方，通过擦洗或药浴直接作用于患处，能快速止痒且温和安全。不同于单纯“治标”，药浴可抑制皮肤表面金黄色葡萄球菌，同时修复屏障功能，减少复发。尤其适合皮疹分布广泛的患儿，但需注意水温与时长，避免过度清洁。 婴幼儿湿疹需格外谨慎。发病率15%-20%，全程坚守温和、低刺激原则。轻度可用地奈德乳膏连续不超一周，中度联合吡美莫司乳膏，但严禁使用他克莫司软膏。重度需在儿科医师指导下用西替利嗪滴剂，2岁以下按0.25mg/kg每日使用。日常护理每日保湿3-4次，水温32-36℃，洗澡不超5分钟，穿纯棉衣物，逐量添加辅食。 妊娠期用药安全边界更需明确。生物制剂长期妊娠数据尚不完善，度普利尤单抗临床数据显示胎儿畸形率与普通人群无显著差异，但中重度湿疹需在医师评估后谨慎使用。雷公藤多苷、维A酸类药物妊娠期禁用，任何用药调整都必须经专业评估，切勿自行决定。 常见误区需要及时澄清。湿疹并非“体内湿气重”，不需要盲目忌口或“排毒”，过度发汗反而破坏屏障。激素药膏规范使用安全性良好，面部连续使用不超两周、躯干不超四周即可。除非明确食物过敏，一般患者无需严格忌口，重度特应性皮炎患者可在医生指导下尝试排除过敏性食物。 瘙痒管理有技巧。正念减压训练可降低瘙痒评分2.8分，打破“瘙痒-搔抓-焦虑”的恶性循环。发作时用冷敷、轻拍替代抓挠，夜间佩戴棉质手套避免无意识搔抓。若皮肤出现脓疱渗脓、边界脱屑等感染症状，切勿自行用药，需及时就医针对性处理。 长期管理建议记录“湿疹日记”，标注发作诱因、用药情况及皮肤状态，帮助医生制定个体化方案。糠酸莫米松、他克莫司、抗组胺药等均纳入医保乙类目录，度普利尤单抗、乌帕替尼在部分省市可凭诊断证明申请报销。规范治疗加科学护理，绝大多数患者都能与湿疹“和平共处”，甚至长期不复发。 激素不是洪水猛兽，乱停药才是湿疹反复的真凶。建立“润肤是基础、药物控发作、规避诱因防复发”的管理模式，耐心坚持，皮肤状态终会迎来稳定期。如遇皮肤健康问题，建议及时线下就医，看病找医生，用药找药师。