Levocetirizine Hydrochloride

过敏性哮喘是支气管哮喘的最常见表型，占成人哮喘 60% 以上，儿童哮喘 80% 以上，并且随环境因素的变化，过敏性哮喘的患病率有逐年增高的趋势，虽然国内外指南不断更新支气管哮喘的诊治，但对过敏原检测、变应原免疫治疗（allergenimmunotherapy，AIT）、过敏原的环境控制等推荐强度不高。为进一步规范过敏性哮喘的流行病学、发病机制、常见过敏原、临床表现、诊断技术和标准、治疗和预防原则等，2025 年 11 月，《中华内科杂志》全文刊发《中国过敏性哮喘诊治指南（第二版，2025）》。最新指南在第一版基础上，结合近年来的研究进展和最新循证医学证据，并结合我国过敏性哮喘防治现状归纳了 14 条具有中国特色的推荐意见，丁香园呼吸时间对指南中重点内容进行提炼，并特别邀请指南牵头人之一、四川大学华西医院/四川大学华西天府医院呼吸与危重症医学科刘春涛教授进行深度解读，以期为临床医生提供更具实用性的专业指导。 新版指南更突出过敏性哮喘这一主要表型，强调过敏原评估与特异性免疫治疗；诊断上推荐鼻过敏原激发试验明确因果关系，并倡导个体化评估与精准干预。 过敏性哮喘属于 2 型炎症哮喘，但 2 型哮喘范围更广；治疗除生物制剂外，还需重视过敏原避免与特异性免疫治疗，明确内型有助于精准用药。 过敏性哮喘与非过敏性哮喘的治疗原则总体一致，但需特别注重明确致病过敏原并减少暴露；抗 IgE 适用于中重度过敏性哮喘，特异性免疫治疗可减少症状并延缓疾病进展。 中重度过敏性哮喘 ICS/LABA 控制不佳时，抗 IgE 为首选，可在必要时提前使用；若反应欠佳再考虑其他生物制剂，而 LAMA 为附加治疗，疗效因人而异。 过敏性哮喘的定义和流行病学 过敏性哮喘是指由过敏原（allergen，也称为变应原）驱动的一类哮喘，主要由气传过敏原诱发，某些药物、食物、职业性致敏原也可能成为过敏性哮喘的过敏原。传统观念认为过敏性哮喘的机制是 IgE 介导的适应性免疫反应 (Ⅰ型变态反应），新近研究认为除 IgE 介导的免疫反应外，过敏原驱动的上皮屏障功能障碍、固有淋巴细胞激活、肥大细胞活化以及其他类型的免疫反应也参与了过敏性气道炎症的发生发展。 哮喘是全球第二常见的慢性呼吸系统疾病，仅次于慢性阻塞性肺疾病，也是儿童最常见的慢性疾病。累计全球约 1/10 的儿童和 1/20 的成年人，约 3 亿人患有哮喘，由于人口增长、城市化进程加快和人口老龄化，预计这一负担将在 21 世纪持续增加，而在世界上大多数国家和地区，过敏性哮喘发病率的增长高于非过敏性哮喘。 过敏性哮喘常见过敏原 与哮喘发病和症状相关的过敏原达数百种，主要是吸入性过敏原，食入性和注射性过敏原也可诱发或加重哮喘，而接触性过敏原诱发哮喘非常少见。 常见吸入性过敏原：包括尘螨、花粉、真菌、猫、狗、蟑螂等，尘螨是最常见的吸入性过敏原，在我国南方地区更为突出。气传花粉是季节性过敏性哮喘的重要原因，患者症状的严重程度与花粉浓度相关。真菌是我国北方地区 0～4 岁过敏儿童最常见的致敏原。蟑螂过敏原主要来自胃肠道分泌物和甲壳。多种过敏原致敏的哮喘患者相比单一致敏哮喘患者病情更重，肺功能更差。 常见食入性过敏原：我国食物过敏患病率总体呈上升趋势，常见过敏食物依次为坚果、虾、鸡蛋、牛奶、蟹等。食物过敏较少直接诱发哮喘，但为严重过敏反应的常见原因，可诱发严重的甚至致死性哮喘。食物诱发的严重过敏反应导致喉头和气道黏膜水肿，临床可表现为咳嗽、喘憋，需要注意和哮喘急性发作鉴别。 其他：职业性致敏原：职业性哮喘是工作场所可吸入性或挥发性物质作为过敏原启动并诱发的哮喘，而工作加重的哮喘是工作场所的可吸入性物质引起已有哮喘个体的症状发作，两者存在差异。皮革制作、棉纺、酿酒、蘑菇种植等多种职业与哮喘发病有关，面包师哮喘是最常见的职业性哮喘。 过敏性哮喘的发病机制 环境和遗传因素交互影响共同促进过敏性哮喘的发生发展，过敏原是驱动过敏性哮喘的主要环境因素。过敏原驱动的气道炎症发生发展涉及多种机制，在此过程中，反复的组织损伤可以诱导修复进程，引起气道结构的改变，如基底膜增厚、平滑肌增生等气道重塑表现。 过敏性哮喘的临床特征 过敏性哮喘与非过敏性哮喘均表现出哮喘的典型临床症状，包括反复发作性的喘息、气促、咳嗽及胸闷等症状，过敏性和非过敏性哮喘临床特征的主要异同见下表。 过敏性和非过敏性哮喘的临床特征 过敏性哮喘的诊断与评估 长期以来，临床上诊断过敏性哮喘首先需要证明体内存在「IgE 介导的致敏」，同时结合过敏原暴露影响哮喘症状和控制水平的病史。过敏性哮喘的诊断流程包括 3 个步骤： （1）明确支气管哮喘的诊断； （2）明确过敏性哮喘的诊断，即过敏原暴露与哮喘发病的因果关系； （3）评估过敏性哮喘的内型。 明确哮喘的诊断：过敏性哮喘的诊断首先需要确立哮喘的诊断，参照《支气管哮喘防治指南（2024 年版）》诊断标准，应具有提示哮喘的临床症状和体征，同时具有可变性气流受限的客观证据之一，且排除其他疾病所引起的喘息、气促、胸闷、咳嗽，可以诊断为哮喘。 明确过敏性哮喘的诊断：仔细采集过敏原暴露史和临床病史是过敏性哮喘诊断的第一步，病史可为过敏性哮喘的诊断提供重要线索，但准确的诊断必须通过过敏原检测。 推荐意见 1：过敏性哮喘的诊断应建立在哮喘诊断明确的基础上，应通过详细的病史采集以尽可能明确过敏原暴露与哮喘症状的相关性，同时行 IgE 介导的致敏检测（SPT 和 sIgE）或过敏原激发试验（推荐强度：强。证据等级：A） 推荐意见 2：目前 IgE 致敏相关检查仍然是诊断过敏性哮喘的主要检查手段。SPT 和 sIgE 诊断价值较高，如结果不一致，需结合临床综合判断（推荐强度：强。证据等级：B）；如临床高度怀疑过敏性哮喘，而 SPT 或/和 sIgE 不确定，应进一步进行过敏原激发试验或体外激发试验（BAT），从安全性和操作简便性的角度，优先推荐鼻过敏原激发试验（nasalallergenchallenges，NAC），支气管过敏原激发试验（bronchialallergenchallenges，BAC）不推荐为常规检查项目，有条件的单位可酌情开展（推荐强度：强。证据等级：D） 评估过敏性哮喘的内型 哮喘是一种复杂的异质性疾病，不仅存在临床表现各异的表型，也存在与发病机制密切相关的多种内型。与内型相关的多种生物标志物目前尚无公认的标准值，其确切的病理生理意义尚需进一步明确。 推荐意见 3：评估过敏性哮喘的内型有助于指导哮喘的精准治疗，特别是生物靶向药物的选择。从诱导痰、气道呼出气及其冷凝液、外周血和其他体液获取的生物标志物可作为内型鉴别的依据，目前临床价值比较肯定的是诱导痰/血 EOS 计数和 FeNO，其他指标的参考值及其临床意义尚待研究。过敏性哮喘的内型目前尚无公认的标准，临床上常用的内型为 2 型高表达（T2 高）和 2 型低表达（T2 低），或分为 EOS 性哮喘和非 EOS 性哮喘（推荐强度：强。证据等级：A）。 过敏性哮喘诊断标准 1. 符合 2025 版 GINA 和我国《支气管哮喘诊治指南（2024 年版）》的诊断标准，即存在可变的喘息、气紧、胸闷、咳嗽等临床症状，有呼出气流可变性的客观证据，并排除其他可引起哮喘样症状的疾病。 2. 暴露于过敏原（主要为尘螨、花粉、霉菌和动物毛发）可诱发或加重症状。 3. 过敏原激发试验或过敏原 IgE 致敏检测阳性。 过敏性哮喘的诊断需要同时符合以上 3 条，无过敏原检测结果及过敏原驱动的客观证据，不能确诊过敏性哮喘，而仅有过敏原点刺或血清 sIgE 阳性也不能诊断过敏性哮喘。诊断流程见下图。常用的气道炎症生物标志物如外周血/痰 EOS、FeNO、血清总 IgE 可用于进一步评估过敏性哮喘的内型以指导精准的治疗。 推荐意见 4：过敏性哮喘的诊断需首先满足哮喘的诊断标准。没有过敏原激发试验或/和过敏原检测不能诊断过敏性哮喘，而仅有过敏原检测阳性，无哮喘症状和呼出气流可变性的证据也不能诊断过敏性哮喘（推荐强度：强。证据等级：A）。 过敏性哮喘的鉴别诊断 过敏性哮喘与非过敏性哮喘相同，需要和呼吸调节紊乱、诱导性喉梗阻、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、左心功能不全等器质性/功能性疾病相鉴别，因其属于过敏性疾病，尤其需要和伴或不伴喘息症状，血 IgE 或/和 EOS 增高的疾病相鉴别。 推荐意见 5：过敏性哮喘需要和其他伴有喘息症状、同时有 EOS 或/和 IgE 增高的疾病相鉴别，包括但不限于变应性支气管肺曲霉病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis，ABPA）、变应性支气管肺真菌病（allergicbronchopulmonarymycosis，ABPM）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA）、EOS 性肺炎（推荐强度：强。证据等级：A）。 过敏性哮喘的治疗目标和治疗原则 过敏性哮喘的治疗目标和其他哮喘相同，即在每个哮喘患者尽可能取得最佳的长期控制，既包括长期的症状控制，也包括未来风险的最小化。过敏性哮喘一般治疗原则也与其他哮喘相同，如医生和患者教育、规范化药物治疗等，对于过敏性哮喘患者特别需要强调的是避免环境过敏原暴露，AIT 是常规药物治疗之外的非常重要的对因治疗措施。 推荐意见 6：为达到最佳治疗效果，确诊后应尽快开始以 ICS 为基础的阶梯式治疗，长期治疗方案分为首选的 ICS-福莫特罗按需（AIR）或维持+按需治疗（MART 疗法）和次选的 ICS 及 ICS/长效 β2 受体激动剂（LABA）维持+短效 β2 受体激动剂（SABA）按需治疗；任何情况下不建议单独使用 SABA 治疗（推荐强度：强。证据等级：A）。 AIT AIT 是指在明确主要过敏原的基础上，反复接种逐渐增加剂量的变应原提取物（标准化变应原制剂），使机体产生免疫耐受，从而控制或减轻过敏症状的一种治疗方法。美国过敏、哮喘和免疫学学会（AmericanAcademyofAllergy，AsthmaandImmunology，AAAAI）和 EAACI 关于 AIT 应用的指南均将 AIT 推荐为可以预防哮喘发生和恶化的治疗方式。 推荐意见 7：AIT 是针对过敏性哮喘病因的基本治疗方法，也是目前唯一可能改变哮喘自然病程的对因治疗，推荐用于所有无禁忌证的过敏性哮喘患者。临床上常用 SCIT 和 SLIT，二者疗效基本相当，但 SLIT 更方便，安全性更高（推荐强度：强。证据等级：A）。 抗炎、抗过敏药物 抗炎、抗过敏药物具有稳定细胞膜、减少炎性介质释放、拮抗炎性介质及受体等药理活性，因而有抗炎、抗过敏作用，临床上主要作为过敏性哮喘患者常规治疗效果不佳的辅助治疗，尤其适用于伴有变应性鼻炎、过敏性皮肤疾病的患者。 1. 白三烯调节剂：可减轻哮喘患者气道炎症、缓解气流受限、降低气道高反应性，尤其适用于过敏性哮喘合并鼻炎患者。白三烯调节剂应用于临床的主要为白三烯受体拮抗剂（LTRA），LTRA 包括孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。 2. 抗组胺药物：单独使用抗组胺药物对哮喘无明确的疗效，对于伴变应性鼻炎、过敏性皮肤疾病的哮喘患者，推荐抗组胺药物作为辅助用药，不建议长期使用。第 1 代和第 2 代抗组胺药物由于副作用较大，第 3 代药物如地氯雷他定、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等副作用明显减少。 3. 甲磺司特：甲磺司特是一种选择性 Th2 细胞因子抑制剂，通过抑制 IL-4、IL-5 的产生和 IgE 的合成，减少 EOS 浸润，减轻气道高反应性，在糖皮质激素依赖的哮喘患者中可改善肺功能和临床症状，并可协助糖皮质激素减量，适用于过敏性哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎的辅助治疗。甲磺司特已在我国成人哮喘临床应用约 10 年，但尚缺乏中国儿童用药的安全性资料。 4. 色酮类：能稳定肥大细胞的细胞膜并阻止其脱颗粒，抑制组胺、5-羟色胺、白三烯等过敏反应介质的释放，主要用于预防哮喘急性发作。色甘酸钠需在发病季节前 2～3 周提前用药。色酮类包括奈多罗米钠和色甘酸钠，其安全性高，但疗效低，且容易堵塞吸入器，每次吸入后都需要对吸入器进行清洗，目前已在全球停用。 抗 IgE 治疗 IgE 介导的Ⅰ型变态反应在过敏性哮喘发病机制中至关重要。国内已批准两种抗 IgE 单抗用于治疗中重度过敏性哮喘：奥马珠单抗（Omalizumab）和奥马珠单抗 α, 均为重组人源化抗 IgE 单抗。临床研究提示中重度过敏性哮喘患者使用抗 IgE 单抗后哮喘症状改善、急性发作减少、急诊就诊和住院率减少、OCS 和急救药物及 ICS 使用剂量减少。 推荐意见 8：对 ICS/LABA 控制不佳的中重度过敏性哮喘，附加抗 IgE 单抗治疗有助于减少急性发作、改善哮喘控制，长期使用安全性良好（推荐强度：强。证据等级：B）；联合抗 IgE 单抗有助于增加患者对 AIT 的耐受性、更快达到维持剂量并降低过敏反应的风险（推荐强度：强。证据等级：D）。 其他生物治疗 目前上市的用于哮喘的其他生物制剂主要为单抗，如抗 IL-5 单抗、抗 IL-5Rα 单抗、抗 IL-4/IL-13Rα 单抗、抗 TSLP 单抗等，可与相应细胞因子或与效应细胞表面受体结合，阻断哮喘气道炎症的级联反应，减少哮喘患者急性发作次数，减少全身糖皮质激素用量，其主要适应证为接受了规范的治疗和管理，仍不能达到和维持良好控制的中重度哮喘患者。这些生物制剂主要针对 2 性炎症性哮喘，并非特定针对过敏性哮喘，但过敏性哮喘通常属于 2 型哮喘，故也能从这类治疗中获益。 推荐意见 9：过敏性哮喘属于 2 型炎症性疾病，目前针对 2 型炎症的其他生物制剂抗 IL-5/IL-5R 单抗、抗 IL-4/IL-13R 单抗、抗 TSLP 单抗对包括过敏性哮喘在内的 2 型高表达哮喘均能够减少急性发作、减轻哮喘症状、改善肺功能，可根据具体的内型选择使用（推荐强度：强。证据等级：A） 哮喘共患疾病的处理 1. 变应性鼻炎 变应性鼻炎、慢性鼻窦炎与哮喘是存在于气道不同部位的性质相似的炎症性疾病，也称之为联合气道疾病。局部使用糖皮质激素是治疗过敏性哮喘、变应性鼻炎和慢性鼻窦炎的基本药物。LTRA 通过口服途径给药，可同时兼顾上下气道，且服用方便，耐受性好，适用于过敏性哮喘伴变应性鼻炎或慢性鼻窦炎的治疗，特别是鼻用糖皮质激素治疗后鼻部症状（主要是鼻塞）未得到良好控制的患者。多种生物靶向制剂可用于过敏性哮喘合并变应性鼻炎及其他上气道疾病的治疗。尚缺乏 AIT 治疗慢性鼻窦炎患者有效性的可靠证据。 2. 食物过敏 食物过敏是发生哮喘的重要危险因素之一。对疑似食物过敏的哮喘患者应进行专科过敏评估，进行诸如 SPT、血液 sIgE 检测等过敏原测试，必要时在严密监视下进行食物激发试验。对确认有食物过敏的哮喘患者，应采取适当的食物规避策略，同时建议患者随身携带肾上腺素注射装置；要确保食物过敏患者的哮喘得到良好控制，并定期进行评估。对食物过敏诱发哮喘频繁急性发作的患者，可采用抗 IgE 单抗治疗或联合食物脱敏治疗。 3. 过敏性皮肤病 过敏性皮肤病包括特应性皮炎、过敏性湿疹、特异性痘痒、自发性和诱导性荨麻疹、接触性皮炎、日光性皮炎、药疹等皮肤疾病。过敏性皮肤病的基本处理包括患者教育、基础治疗和药物治疗。 推荐意见 10：过敏性哮喘常合并其他过敏性疾病，特别是变应性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉会严重影响哮喘的控制。在治疗过敏性哮喘的同时应重视对此类疾病的处理，对常规药物治疗反应不佳者可根据内型选择合适的生物制剂（推荐强度：强。证据等级：A）。 推荐意见 11：食物过敏频繁发作或有严重发作的哮喘患者，宜采取适当的食物规避；也可应用抗 IgE 单抗治疗或联合食物脱敏疗法（推荐强度：强。证据等级：A）。 儿童过敏性哮喘的处理 儿童过敏性进程的发生和发展有一定规律，通常在婴幼儿时期表现为湿疹或食物过敏，3 岁左右上述症状会自行缓解，但会逐渐出现呼吸道过敏性疾病，表现为鼻炎和哮喘，此过程通常被称作「过敏性疾病的自然进程」。 推荐意见 12：对于儿童过敏性哮喘患者，尽早启动以 ICS 为基础的维持治疗和 AIT 治疗，有可能延缓或阻断疾病的进程（推荐强度：中。证据等级：B）。 避免过敏原暴露和其他诱发因素 吸入性过敏原（包括螨虫、宠物、花粉、真菌、蟑螂等）广泛存在于环境中，难以完全规避，但可通过采取相应措施降低环境中浓度，以减少或避免过敏症状的发生。 推荐意见 13：避免或减少过敏原暴露是过敏性哮喘管理的重要内容，无论哮喘控制与否，都应坚持不懈。应尽可能明确引起哮喘的过敏原，采取针对性的避免暴露的措施。相关措施应科学、可行，因人因时因地而异。避免和减少过敏原暴露有助于改善哮喘控制，减少急性发作（推荐强度：强。证据等级：B）。 过敏性哮喘的三级预防 过敏性哮喘主要由遗传与环境因素共同作用所致，而这种相互作用可发生在生命过程的各个时期。已有的研究结果显示多种因素与过敏性哮喘密切相关，预防或控制这些因素对过敏性哮喘的发生、发展和转归可能起一定的作用。 推荐意见 14：过敏性哮喘的三级预防旨在预防哮喘发病、延缓疾病进展、预防急性发作并降低死亡率。建议孕期或婴幼儿期尽可能避免抗生素、烟草或污染物的环境暴露。有哮喘风险的儿童应尽量避免尘螨、潮湿环境、霉菌和霉菌气味的环境暴露（推荐强度：强。证据等级：B）。针对变应性鼻炎的 AIT 及鼻用糖皮质激素治疗可降低其进展为哮喘或哮喘急性发作的风险（推荐强度：强。证据等级：A），选择有适应证的过敏性哮喘患者进行 AIT（推荐强度：强。证据等级：A）。 结语 无论是在儿童还是在成人，过敏性哮喘均为哮喘的主要表型。通过包括过敏原规避措施和 AIT 在内的规范化的治疗和管理，大多数过敏性哮喘可获得良好控制，但仍有部分患者控制不佳，乃至发展为重度哮喘。虽然我国过敏性哮喘诊治水平近年来不断提高，但诊断技术和 AIT 水平依然存在较大差距。未来需要积累更多的国内高质量循证医学证据，探索适合中国国情的促防控诊治康路径，以切实提高我国过敏性哮喘的诊疗水平。 Q & A Q1：新版过敏性哮喘指南时隔 6 年再度更新。可否请您概括介绍一下，新版指南相较于首版有哪些重要且值得临床医生关注的更新点？ 刘春涛教授： 1. 更加明确地提出过敏性哮喘是哮喘的主要表型，需要临床医生更加关注致敏因素、过敏原检测和过敏原特异性免疫治疗。 2. 过敏性哮喘的机制不再局限于 IgE 介导的 I 型变态反应，因此对过敏性哮喘的治疗也要因人而异，体现出个体化的原则。 3. 过敏性哮喘的诊断技术作了重大更新，除 IgE 致敏检测（SPT、sIgE）外，过敏原激发试验更能够明确特定过敏原与哮喘的因果关系，其中鼻过敏原激发试验（NAC）简易可行，安全性高，目前条件下可作为首选，有条件的单位应尽可能开展支气管激发试验（BAC）。 Q2：近年来「2 型炎症哮喘」概念受到广泛关注，您如何看待过敏性哮喘与 2 型哮喘之间的关系？在临床上，明确过敏性哮喘这一内型对于治疗决策有何实践意义？ 刘春涛教授： 2 型炎症型哮喘又称 2 型哮喘，是由于体内 2 型细胞因子介导的免疫-炎症反应所致，引起 2 型炎症的治病因素包括过敏原，也包括多种非过敏因素，如吸烟、大气污染、呼吸道病毒感染等。过敏性哮喘肯定属于 2 型哮喘，但 2 型哮喘不等同于过敏性哮喘，如成人迟发嗜酸粒细胞哮喘、阿司匹林加重呼吸道疾病（AERD）等。针对 2 型炎症的药物包括现有的生物靶向药物对过敏性哮喘肯定有效，但也不能忘记过敏性哮喘的基本干预措施，如避免/减少过敏原暴露，过敏原特异性免疫治疗等。 Q3：新版指南强调，对过敏性哮喘的治疗不仅要控制症状，还要尽量减少过敏原暴露并关注病因性干预。那么与普通哮喘相比，过敏性哮喘的在治疗上有哪些关键差异？临床医生需要注意什么？ 刘春涛教授： 过敏性哮喘和非过敏性哮喘治疗的基本原则是相同的，关键差异在于（1）明确何种过敏原致病，减少过敏原暴露，尽可能降低过敏原触发的症状控制不佳和急性发作的风险；（2）生物靶向治疗中抗 IgE 治疗仅针对中重度过敏性哮喘；（3）对适宜的人群进行过敏原特异性免疫治疗能够延缓疾病发生，减少症状，减少对药物的依赖。 Q4：指南提出，对于 ICS/LABA 控制不佳的中重度过敏性哮喘，可附加抗 IgE 单抗以减少急性发作并改善哮喘控制。而 2025 版 GINA 和我国《支气管哮喘诊治指南（2024 年版）》的阶梯治疗方案中，同时建议了此类患者可加用生物制剂或 LAMA。那么如何在抗 IgE、其他生物制剂与 LAMA 之间做出最佳治疗决策？ 刘春涛教授： 对 ICS/LABA 控制不佳的中重度哮喘，无论是 GINA 指南、2024 中国哮喘诊治指南还是我们的指南均首先推荐抗 IgE 治疗。作为特例，我们的指南也提出如过敏性哮喘患者如过敏因素突出，合并其他过敏性疾病，且治疗意愿强烈，抗 IgE 治疗可前移到第三级治疗。当然，这个可能需要患者自费。抗 IL-5、抗 IL-4/IL-13 以及抗 TLSP 治疗对过敏性和非过敏性 2 型哮喘都有效，通常是在抗 IgE 治疗 4～6 月后治疗反应不佳时可以转换为其他的生物治疗。作为附加治疗，LAMA 对哮喘的作用有限，个体差异较大。 策划：超超 图表：指南原文 题图：站酷海洛 点击「阅读原文」查看并下载指南原文

2025年11月10日，诺华宣布其新型口服药物Rhapsido（Remibrutinib，瑞米布替尼片）已获美国FDA批准，为经H1抗组胺药治疗后仍不能充分控制症状的慢性自发性荨麻疹（CSU）成人患者提供了新选择。 作为全球首个获批用于CSU的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），该药通过阻断BTK信号通路，抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺及其他炎症介质，且每日两次口服，极大提升了治疗便捷性。 病情反复：慢性荨麻疹治疗缺口大 荨麻疹是一种以风团和瘙痒为主要表现的常见免疫相关性皮肤病，是一种肥大细胞介导性的过敏性皮肤病，是由于皮肤、黏膜小血管扩张及渗透性增加而出现的一种局限性水肿反应。 荨麻疹可发生于任何年龄和种族人群，公开数据显示全球发病率约为1％-30％。根据《中国难治性慢性自发性荨麻疹诊治指南（2025版）》，我国荨麻疹的终生患病率为7.30%，患病率为0.75%，女性荨麻疹的患病率高于男性[1]。其发生通常与食物过敏、感染、自身免疫反应、精神压力大等因素有关。 根据病程，荨麻疹可分为急性和慢性。病程超过6周即为慢性荨麻疹，其表现除瘙痒性风团和血管性水肿外，部分患者还可能伴有恶心、腹痛等系统症状，严重者甚至出现胸闷、血压下降及呼吸困难。 慢性荨麻疹可进一步分为慢性自发性荨麻疹和慢性诱导性荨麻疹（CIndU）。我国慢性荨麻疹的患病率高达2.6%[2]。由于其病因复杂且往往难以明确，超过80%的慢性患者属于找不到特定诱因的自发性荨麻疹，这导致疾病易反复发作，给治疗带来了持续挑战。 图1 慢性荨麻疹致病机制 数据来源：谷禾健康 70年：CSU治疗药物发展转变 在过去几十年中，CSU的治疗取得了显著进展。早期以第一代抗组胺药为主；随后在1980年代，基于临床证据，环孢素等免疫抑制剂开始被用于治疗传统治疗无效的CSU患者；1990年问世的第二代抗组胺药凭借其更佳的安全性成为一线基础治疗，为CSU患者提供了初步的症状控制手段。 2014年奥马珠单抗的获批标志着CSU治疗进入生物制剂时代，实现了从广泛免疫抑制到精准靶向的跨越。近年来，以度普利尤单抗为代表的生物制剂及以瑞米布替尼为代表的BTK小分子抑制剂不断涌现，在临床研究中展现出良好的疗效与安全性，推动CSU治疗策略持续完善。 图2 慢性荨麻疹治疗药物发展史 数据来源：药智咨询整理 指南：当前治疗策略与药物选择 目前，CSU的一线治疗首选标准剂量第二代抗组胺药，若治疗1–2周后症状控制不佳，可联合使用其他二代抗组胺药，或在充分告知风险并取得患者书面知情同意后，将原药物剂量增至2–4倍。根据2022版国际指南，可增至4倍剂量的二代抗组胺药包括：比拉斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、卢帕他定等。 若经剂量递增或联合治疗2–4周后症状仍未控制，应考虑加用奥马珠单抗。尽管标准剂量、加倍剂量或联合使用二代抗组胺药是目前CSU的常规治疗策略，但约50%的患者对此类治疗反应不足。针对此类难治性患者，国内指南将以下4类药物列为具有1a级证据的强推荐： 奥马珠单抗：标准剂量300 mg皮下注射，每4周一次，可显著降低UAS7评分，约65.2%–91.1%患者在12周实现症状完全缓解；对标准剂量奥马珠单抗治疗12周后仍未充分应答的患者可继续维持12周治疗后再次评估。 环孢素：钙调磷酸酶抑制剂，一项纳人8项研究909例患者的meta分析显示，环孢素治疗难治性CSU患者4、8和12周的有效率分别为54.2%、65.9%和73.1%。该药可作为对奥马珠单抗治疗抵抗或奥马珠单抗使用不可及的难治性CSU患者的首选。 度普利尤单抗：IL‑4/IL‑13通路拮抗剂，临床试验显示其在UAS7、瘙痒严重程度评分等指标上均有显著改善。目前度普利尤单抗仅在日本和美国批准难治性CSU的适应证，但在我国属超适应证使用。 BTK抑制剂：瑞米布替尼通过不可逆的共价键与非活性构象的BTK结合发挥作用，瑞米布替尼在难治性CSU患者中表现出显著的疗效和良好的安全性，有望成为不适用奥马珠单抗治疗或奥马珠单抗治疗抵抗的难治性CSU另一重要治疗选择。 其中，瑞米布替尼是首个获批用于治疗慢性自发性荨麻疹的口服BTK抑制剂。在作用机制方面，通过抑制BTK以阻断组胺和促炎介质的释放，从而减轻慢性自发性荨麻疹患者的症状。除了用于慢性自发性荨麻疹的治疗外，该药还被研究用于其他与免疫系统相关的疾病，包括慢性诱导性荨麻疹、化脓性汗腺炎和食物过敏。目前，瑞米布替尼在欧盟、日本和中国均处于上市申请审评阶段，且该产品在中国已经被NMPA纳入优先审评。 表1 慢性自发性荨麻疹三类靶向药物Ⅲ期临床试验关键数据对比 药物 奥马珠单抗 度普利尤单抗 瑞米布替尼 作用机制 抗IgE抗体 IL-4Rα抑制剂 BTK抑制剂 试验名称 中国Ⅲ期研究 LIBERTY-CUPID研究C REMIX-1 & REMIX-2 研发公司 基因泰克；诺华 赛诺菲；再生元 诺华 试验设计 随机、双盲、安慰剂对照 入组患者 418例 151例 REMIX-1:470例 REMIX-2:455例 给药方式 皮下注射（每4周300mg） 皮下注射（每2周300mg或200mg） 口服（25mg，每日两次） 有效性 瘙痒严重程度评分：下降71% 瘙痒评分： 试验组-8.64 vs. 安慰剂-6.10，P=0.02 - 疾病活动度：降低72% 荨麻疹活动评分（UAS7）： 试验组-15.86 vs. 安慰剂-11.21，P=0.02 UAS7 REMIX-1：试验组-20.0 vs. 安慰剂-13.8，P<0.001 REMIX-2：试验组-19.4 vs. 安慰剂-11.7，P<0.001 风团数量：减少73% 完全缓解率：试验组30% vs. 安慰剂18%，P=0.02 UAS7≤6的比例 REMIX-1：试验组49.8% vs. 安慰剂24.8%，P<0.001 REMIX-2：试验组46.8% vs. 安慰剂19.6%，P<0.001 安全性 不良事件总体发生率 - 试验组53% vs. 安慰剂53% - 注射部位反应 - 试验组12% vs. 安慰剂4% - 剂量意外过量 - 试验组7% vs. 安慰剂3% - COVID-19感染 - 试验组8% vs. 安慰剂5% - 组瘀点发生率 - - 试验组3.8% vs. 安慰剂0.3% 数据来源：药智咨询整理 在研：CSU的多靶点竞争格局 尽管奥马珠单抗、度普利尤单抗以及瑞米布替尼为CSU的治疗带来了多重选择，但它们尚未被证实能诱导疾病长期缓解，且对部分患者疗效有限。因此可大致判断：现阶段的CSU领域并没有能实现真正临床治愈或持久缓解的疗法诞生，从第一代抗组胺药物到如今的口服BTK抑制剂，其每个阶段的新药产品都有其自身的产品定位。 药物类别 定位核心 覆盖人群 第一代抗组胺药物 历史一线，退居“辅助 - 第二代抗组胺药物 当下首选，常规病例一线主力 80%轻中症患者 IgE单克隆抗体（奥马珠单抗） 靶向突破，无缓解病例优选 抗组胺难治的中重度患者 免疫抑制剂 无IgE单抗使用条件者 奥马珠单抗无效/不耐受者 口服BTK抑制剂 创新补充，极端难治病例 前三线治疗均无效者 数据来源：药智咨询整理 而对于新药研发而言，根据药智数据显示，截至2025年11月20日，全球临床在研的慢性荨麻疹创新药项目约25个，其中17个已进入Ⅱ期及以上阶段，呈现出多靶点竞逐的研发格局。 在抗体药物领域，除已成熟的IgE靶点外，研发焦点正转向从源头阻断肥大细胞活化以及2型炎症通路。其中进展较快的为进入Ⅲ期临床的泰利奇拜单抗（Telikibart）、巴佐利单抗（Barzolvolimab）和莱戈利珠单抗（Ligelizumab）。 在小分子药物领域，研发方向更为多元，旨在通过不同通路抑制免疫细胞的异常激活，主要进展集中在三大类抑制剂：BTK抑制剂、JAK抑制剂以及新兴的MRGPRX2抑制剂。其中在研进展较快的为杭州高光的吉诺昔替尼（Girocitinib）。 JAK抑制剂：其通过结合细胞因子受体并激活STAT蛋白，调控多种细胞因子的表达。目前主要在特应性皮炎等皮肤病中显示出显著疗效，但在CSU中的应用数据有限，仅有少数产品（鲁索替尼和托法替尼）在治疗CSU患者有获益的数据。 在一项托法替布在真实世界治疗难治性CSU中的安全性和有效性临床研究（7名），20周随访结果显示，其在UAS7（荨麻疹活动度评分）和UCT评分（荨麻疹控制评分）方面的有效性显著（下图），证明托法替布可考虑作为CSU患者的治疗选择，尤其是对于那些奥马珠单抗或环孢素相对禁忌或疗效不佳的难治性患者。 图片来源：医脉通（点击查看大图） 但同时，领域内获益数据也仅限于少数病例报告，相关临床研究数据也多未公布，对于其副作用仍需谨慎评估。 MRGPRX2抑制剂：主要通过直接抑制G蛋白偶联受体、阻断下游信号（如钙离子升高）或激活抑制性受体（如CD300f）发挥作用，在CSU的临床阶段多处于早期。目前全球进展最快的MRGPRX2靶向药物EVO756在成人CSU患者中的2期试验已公布（四周）： 93%的患者在FricTest评分或Pruritus-NRS方面均观察到临床反应。 70%的患者FricTest评分有所改善，其中30%的患者达到完全缓解。 78%的患者观察到Pruritus-NRS减少，其中41%的患者减少≥4分。 对比现有CSU疗法，其主要特点在于起效更迅速、适用人群更广泛（IgE水平≥100 IU/mL），且有望填补CSU合并物理性荨麻疹的治疗空白。 表2 全球临床在研慢性荨麻疹创新药（Ⅱ期及以上阶段） 药物类型 企业 药品名称 靶点 全球最高阶段 抗体 智翔金泰 泰利奇拜单抗 （Telikibart） IL-4Rα 临床Ⅲ期 Celldex Therapeutics 巴佐利单抗 （Barzolvolimab） KIT 临床Ⅲ期 诺华 莱戈利珠单抗 （Ligelizumab） IgE 临床Ⅲ期 康诺亚 CM-512 IL13;TSLP 临床Ⅱ期 济烨生物 JYB-1904 IgE 临床Ⅱ期 礼来 尤森扑拜单抗 （Ucenprubart） CD200R1 临床Ⅱ期 博安生物 BA-2101 IL-4Rα 临床Ⅱ期 Jasper Therapeutics；安进 贝瑞曲利单抗 （Briquilimab） KIT 临床Ⅱ期 联合生物 UB-221 IgE 临床Ⅱ期 Acelyrin Inc;ValenzaBio SLRN-517 KIT 临床Ⅱ期 小分子化药 杭州高光制药 吉诺昔替尼 （Girocitinib） JAK;JAK1;TYK2 临床Ⅲ期 Dermira lnc;Evommune EVO756 MRGPRX2 临床Ⅱ期 Blueprint Medicines;赛诺菲 BLU-808 KIT 临床Ⅱ期 人福药业 HWH-486 BTK 临床Ⅱ期 Escient Pharmaceuticals EP-262 MRGPRX2 临床Ⅱ期 Inflarx NV INF904 C5AR 临床Ⅱ期 大鹏药品工业株式会社 TAS-5315 BTK 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据（如有错误请指正） 综合来看，在CSU的未来治疗格局中，BTK抑制剂（以瑞米布替尼为代表）凭借其明确的口服便捷性与上游靶向机制，确立了在难治性患者中的核心口服治疗地位，于经抗组胺药治疗失败或不适用的人群，填补了非注射靶向药物的关键空白，为患者提供了重要的口服序贯治疗选择。 而JAK抑制剂与小众亚型的MRGPRX2抑制剂目前则仍处于早期探索阶段，在CSU疗效与安全性的数据均尚不成熟。短期来看，领域内仍将以BTK抑制剂将与抗体药互补的局面为主。 小结 未来CSU的研究将主要集中于以下三个核心方向：在细胞调控层面，探索使用抗体精准靶向抗原提呈细胞、T细胞、B细胞及肥大细胞，以调节异常免疫应答并重建免疫耐受；在信号通路层面，开发如BTK通路抑制剂等新型小分子药物，深度控制肥大细胞的活化与脱颗粒过程，从上游阻断炎症信号的传导；在细胞因子层面，针对IL-4、IL-13、TSLP等2型炎症关键因子进行干预，抑制相关炎症级联反应，从而降低疾病复发频率与严重程度。这些研究不仅着眼于阻断CSU的疾病进展，更致力于实现从症状控制向病理修正的转变，最终目标是为患者带来持续缓解，延长生物标志物指导下的个体化缓解期，并推动CSU从慢性管理迈向临床治愈的终极愿景。 尽管CSU已成为国内外学者持续关注的研究热点，该领域仍存在众多待解之谜。例如，自身免疫机制及荨麻疹病理生理的基础研究仍需深入探索；2型炎症在部分慢性荨麻疹治疗中的作用机制尚不完全明确，亟需更多确凿证据来揭示其重要性。 在精准医疗的背景下，个体化治疗策略对于多种疾病的管理至关重要，尤其是在涉及小分子药物的靶向治疗领域。此外，传统抗组胺药的药物基因组学差异及其对患者个体的疗效与安全性影响，也是一个值得深入研究的科学问题。我们期待未来的治疗策略能够超越症状控制，实现疾病修饰、改变其自然进程、阻断核心病理生理机制，从而为荨麻疹的治疗带来突破性进展。 参考文献 1.Li J, Mao D, Liu S, Liu P, Tian J, Xue C, Liu X, Qi R, Bai B, Nie J, Ye S, Wang Y, Li Y, Sun Q, Tao J, Guo S, Fang H, Wang J, Mu Q, Liu Q, Ding Y, Zhang J. Epidemiology of urticaria in China: a population-based study. Chin Med J (Engl). 2022 Jun 5;135(11):1369-1375. doi: 10.1097/CM9.0000000000002172. PMID: 35830258; PMCID: PMC9433071. 2.中华医学会皮肤性病学分会,中国医师协会皮肤科医师分会,宋志强,高兴华,王刚,陈奇权.中国难治性慢性自发性荨麻疹诊治指南(2025版)[J].中华皮肤科杂志,2025,58(6):485-496 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。 免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。