Pertuzumab biosimilar (Chia-tai Tianqing)

一、概述 帕妥珠单抗（Pertuzumab）是由小鼠单抗2C4的互补决定区和人IgG1的框架区和恒定区组成的重组人源化单抗，在中国仓鼠卵巢细胞（CHO）培养物中表达产生，由两个含214个氨基酸残基的轻链（κ链）和两个含449氨基酸残基的重链（γ1链）组成，相对分子量约为148千道尔顿（kDa）。帕妥珠单抗是首个被称作“Her二聚化抑制剂”的单克隆抗体。 帕妥珠单抗的原研企业为罗氏公司（Roche），2012年在美国和欧盟上市，上市剂型为注射液，规格为420mg(14ml)/瓶，以0.45%或0.9%的氯化钠注射液稀释后通过静脉输注方式给药（不可用5%葡萄糖注射液稀释，在该溶液中的化学和物理稳定性不佳），性状为无色至浅棕色，透明至微乳白色的液体（不含防腐剂，pH值约为6），商品名为Perjeta（帕捷特）。2013年，帕妥珠单抗注射液在日本上市；2018年，在中国上市[1]-[5]。 帕妥珠单抗注射液中，除单抗外，通常还可能含一定量的聚山梨酯20、组氨酸/盐酸组氨酸、蔗糖/山梨醇、冰醋酸等辅料。注射液贮存条件为：2-8℃条件下保存；避免冻结；避免振摇。 二、主要国家/地区上市情况 全球主要国家和地区均有帕妥珠单抗注射液的原研药或生物类似药上市。2025年11月，我国生物药企复宏汉霖的Poherdy获FDA批准上市，成为首个在美国市场获批上市的帕妥珠单抗注射液生物类似药。 中国：除原研外，另有齐鲁制药、正大天晴等企业的生物类似药上市[2]。 表1帕妥珠单抗注射液中国上市情况 生产企业 规格 商品名 Roche 420mg(14ml)/瓶 Perjeta/帕捷特 齐鲁制药 420mg(14ml)/瓶 安赛珠 正大天晴 420mg(14ml)/瓶 帕乐坦 美国：除原研外，另有复宏汉霖的生物类似药上市[3]。 表2帕妥珠单抗注射液美国上市情况 生产企业 规格 商品名 Roche 420mg(14ml)/瓶 Perjeta 复宏汉霖 420mg(14ml)/瓶 Poherdy 欧盟、日本：目前均只有原研企业的产品上市[Perjeta，规格420mg(14ml)/瓶]，暂无生物类似药上市[4]-[5]。 三、帕妥珠单抗的作用机制 帕妥珠单抗通过与Her2的胞外区结构域II（Her2二聚体形成结构域）特异性结合，阻断Her2与Her2配体之间，以及Her2与其他Her家族成员（包括EGFR、Her3和Her4）配体之间形成配体依赖型的异源二聚体，从而抑制相关配体通过丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）和磷酸肌醇3激酶（PI3K）等信号通路启动的胞内信号传导，使肿瘤细胞生长停滞和细胞凋亡。帕妥珠单抗还可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）发挥杀灭肿瘤细胞效应。 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联用，被认为可全面阻断Her2信号而发挥出更高效的抗肿瘤作用。帕妥珠单抗与Her2的胞外域II结合，阻断源自异二聚体的Her2信号；曲妥珠单抗与Her2的胞外域IV结合，阻断源自Her2同二聚体的Her2信号。二者联用可发挥协同抗肿瘤效果[6]-[8]。 罗氏公司研发的帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）于2020年获FDA批准上市，商品名为Phesgo（中文商品名为赫双妥），涉及两种规格：(帕妥珠单抗1200mg+曲妥珠单抗600mg)/15ml、(帕妥珠单抗600mg+曲妥珠单抗600mg)/10ml，获准的适应症与帕妥珠单抗注射液基本一致。该复方制剂目前在欧盟、日本和中国也均已获批上市，无生物类似药[9]-[10]。 人类表皮生长因子受体是跨膜酪氨酸激酶受体，主要包括人表皮生长因子受体1（EGFR，Her1）、Her2、Her3及Her4。人类表皮生长因子受体与其配体结合后，受体蛋白形成同源二聚体或异源二聚体，激活酪氨酸激酶，发生自身磷酸化和局部构型改变，通过细胞内信号转导通路引发相应的生理反应。Her2（或c-Erbb2），即人表皮生长因子受体-2，是由原癌基因编码的相对分子量约为185千道尔顿（kDa）的跨膜受体蛋白，在约~20%的乳腺癌患者中表达阳性。 四、帕妥珠单抗注射液获批适应症情况 帕妥珠单抗注射液在美国、中国和欧盟获批的适应症差别不大（Her2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗或辅助治疗，Her2阳性的转移性乳腺癌），日本尚批准其用于治疗Her2阳性的晚期或复发性结直肠癌。 （一）美国FDA已批准的适应症[11] 转移性乳腺癌（Metastatic Breast Cancer, MBC）:与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于治疗既往未接受过抗Her2治疗或转移性疾病化疗的Her2阳性转移性乳腺癌成人患者。 早期乳腺癌（Early Breast Cancer, EBC）：（1）与曲妥珠单抗和化疗联用，作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，对Her2阳性、局部晚期、炎症或早期乳腺癌（直径大于2cm或淋巴结阳性）的成人患者进行新辅助治疗；（2）用于有高复发风险的Her2阳性早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。 （二）中国NMPA已批准的适应症（与美国基本一致）[12] 转移性乳腺癌（Metastatic Breast Cancer, MBC）、早期乳腺癌（Early Breast Cancer, EBC）。 （三）欧盟EMEA已批准的适应症（与美国基本一致）[13] 转移性乳腺癌（Metastatic Breast Cancer, MBC）、早期乳腺癌（Early Breast Cancer, EBC）。 （四）日本批准的适应症[10] Her2阳性的乳腺癌、Her2阳性，不可切除、癌症化疗后进展的晚期或复发性结直肠癌。 五、相似性评价及质量控制 国内外药典（ChP、USP、EP等）目前尚未收载帕妥珠单抗注射液的质量标准，基于<生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）>、<帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则>，以及中国药典等的相关要求，国内生物类似药的相似性评价及质量控制主要从结构表征、理化特性分析、生物学活性评价及安全性等方面开展相关研究，以确保其与参照药在质量、安全性和有效性方面的一致性[14]-[16]。 结构表征方面，通常可采用LC-MS法确定分子量，通过测定酶切后的肽图谱、圆二色谱法（CD）、差示扫描量热法（DSC）、分子内荧光光谱法等确定氨基酸序列及二、三级结构。 纯度与异质性方面，通常可采用分子排阻色谱法（SEC）测定单体、分子大小变体等，离子交换色谱法（CEX）测定电荷变异体（酸/碱变异体），疏水作用色谱法（HIC）测定游离寡糖及糖基化位点，毛细管电泳法测定相关组分，毛细管等电聚焦法（cIEF）测定等电点（pI）等。 有效性方面，通常采用ELISA、细胞增殖抑制法等考察生物学活性，UV法测定蛋白质含量等。 安全性方面，按照药典通则及相关技术要求等，对宿主细胞蛋白质残留、蛋白质A残留、DNA残留、微生物限度（半成品）、无菌、细菌内毒素、微粒、可见异物、异常毒性等进行考察与控制。 其他，对外观、pH值、渗透压摩尔浓度等常规项目进行考察。 六、展 望 帕妥珠单抗注射液目前用于Her2阳性的早期乳腺癌的新辅助治疗/辅助治疗，以及Her2阳性的转移性乳腺癌的治疗等，适应症仍有继续拓展的空间（如Her2阳性的晚期或复发性结直肠癌等）。此外，具有协同抗肿瘤效果的复方制剂-帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）目前无生物类似药上市，可结合原研药专利期限情况等择机开展相似性评价研究，以满足潜在的临床需求（改善依从性、更简便快捷地给药等）。 参考资料 [1]国家药品监督管理局药品审评中心.帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则. [2]https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/search-result.html. 帕妥珠单抗 [3]https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=BasicSearch.process. Pertuzumab [4]https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/perjeta. [5]https://www.drugfuture.com/pmda/. Pertuzumab [6]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/761170s007lbl.pdf [7]https://www.drugfuture.com/pmda/interview/450045_4291424A1020_1_09. [8]夏琳,宋媛媛,郝瑞敏等.帕妥珠单抗注射液生物类似药临床试验设计及审评的考虑[J].中国临床药理学杂志,2021,37(18):2540-2544. [9]https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/Phesgo. [10]https://www.drugfuture.com/pmda/interview/450045_4291501A1028_1_01 [11]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/125409s139lbl.pdf [12]https://zy.yaozh.com/instruct/sms20250829/wj202508061757.pdf. [13]https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/perjeta-epar-product-information_en.pdf. [14]崔春博,刘春雨,武刚等.帕妥珠单抗质量控制中的趋势分析[J].中国生物制品学杂志,2024,37(11):1319-1326. [15]国家药品监督管理局药品审评中心.生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）. [16]国家药品监督管理局药品审评中心.人用单克隆抗体质量控制技术指导原则.