IBI-343

从 Biotech 蜕变为 BioPharma 并非易事，真正能成功转型的寥寥无几。 然而，信达生物不仅以丰富的产品线完成了蜕变，还布下一盘大棋局，储备了梯队合理的管线，冲刺「2027 年国内产品收入达到 200 亿元」的目标。 冲刺 200 亿目标 信达生物距离 200 亿目标还有多远？ 凭借「自主研发+战略引进」双轮驱动的策略，如今信达的商业化产品已扩充至 11 款，覆盖了多个疾病领域，其中抗肿瘤产品 9 个、自免产品 1 个、心血管产品 1 个。 2024 年前三季度，信达实现产品总收入超过 61 亿元，较上年同期增长约 51%，主要得益于信迪利单抗和其他产品的出色表现，以及新产品的加速增长及贡献增加。 信迪利单抗是信达的业绩支柱产品，目前已斩获 7 个适应症，今年上半年实现销售额达 2.4 亿美元（约合人民币 16.95 亿元），同比增长 46%，第三季度仍保持强劲增长势头。而且，信迪利单抗的增长尚未触及天花板，信达正在通过开展联合疗法、持续拓展新适应症，延长产品高销售额的生命周期。 今年 4 月，信迪利单抗联合呋喹替尼治疗二线子宫内膜癌的上市申请获国家药监局受理；而且，还有多项 Ⅲ 期研究在进行中，包括针对非小细胞肺癌围手术期、联合 IBI310（CTLA-4）用于结直肠癌新辅助治疗。 信达生物 11 款获批上市的产品 数据来源：Insight 数据库 信达生物能否在业绩层面更胜一筹，是市场最为关注的焦点。 就现有产品而言，抗肿瘤领域的奥雷巴替尼、氟泽雷塞，以及心血管领域的托莱西单抗均颇有市场前景。 奥雷巴替尼是亚盛医药研发的中国首个三代 BCR-ABL 抑制剂，目前已获批 2 项适应症：治疗任何 TKI 耐药、并伴有 T315I 突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（-CP）和加速期（-AP）的成年患者，以及治疗对一代和二代 TKI 耐药和/或不耐受的 CML-CP 成年患者。 奥雷巴替尼在中国的商业化推广由亚盛和信达共同负责，自 2021 年 11 月上市以来已累计实现含税销售额近 5 亿元。尤其是今年 6 月，武田制药以总额 13 亿美元拿下了奥雷巴替尼在大中华区以外的全球权益，更加凸显其市场潜力。 氟泽雷塞是劲方医药研发的中国首个 KRAS G12C 抑制剂，已于今年 8 月获批用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型晚期 NSCLC 成人患者，填补了 40 年中国 KRAS G12C 突变靶向治疗的空白。信达在 2021 年以交易总额 3.12 亿美元获得了氟泽雷塞在中国地区的权益，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。 托莱西单抗是信达布局心血管疾病领域的首款产品，也是首个国产 PCSK9 抑制剂，已于去年 8 月获批用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。 除已上市产品外，后续管线的商业化落地也将是信达生物冲刺 200 亿目标的新增长引擎。 抗肿瘤管线全面开花 近两年还有 2 款新产品获批 抗肿瘤产品是信达生物实现收入大幅增长的「功臣」，后续管线组合自然也十分丰富，覆盖了小分子、单抗、多抗、ADC 等多种药物形式，涉及 ROS1、EGFR、ClDN18.2、HER3 和 B7-H3 等众多靶点。其中，进展最快的他雷替尼（IBI344）、利厄替尼，均已提交上市申请。 他雷替尼是信达从葆元医药（已被 Nuvation Bio 收购）引进的新一代潜在最佳 ROS1 抑制剂，拥有大中华区的权益，目前已向 NMPA 提交 2 项适应症的上市申请： 包括用于经 ROS1-TKI 治疗失败的 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，以及一线治疗上述适应症。两个适应症均有望在今年 Q4 获批。 截图来源：Insight 数据库 利厄替尼是奥赛康研发的第三代 EGFR 抑制剂，已提交 2 项适应症的上市申请： 包括既往经 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性，或原发性 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗，预计 2026 Q3 获批。 一线治疗具有 EGFR 外显子 19 缺失（19DEL）或外显子 21 置换突变（L858R）的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者，预计 2025 Q1 获批。 今年 10 月，信达与奥赛康达成战略合作，将在中国地区独家推广销售利厄替尼，并向奥赛康支付首付款、注册里程碑和销售里程碑款项。 截图来源：Insight 数据库 信达在肿瘤领域的亮点还有多抗： 拥有全球首创 PD-1/IL-2α 双抗融合蛋白 IBI363 目前正在中国、美国、澳大利亚同时开展Ⅰ/Ⅱ期研究，今年 9 月还获得 FDA 快速通道资格认定，用于治疗黑色素瘤。该药在解决免疫治疗（IO）抵抗和冷肿瘤患者的未满足临床需求方面具有巨大潜力。 全球首个且目前唯一进入临床阶段的 DR5×CEA 双抗 IBI3004。该药正在澳洲和中国内地开展治疗结直肠癌等实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期研究； 全球首款靶向 B7-H3/EGFR 的双抗 IBI334，正在开展针对晚期实体瘤的 I/II 期临床研究； 还有一款靶向 GPRC5D/BCMA/CD3 的三抗 IBI3003，正在国内开发用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的 I 期研究，进度处于全球第一梯队。 为了深度布局「IO+ADC」，目前信达已有 7 款 ADC 药物进入临床阶段，包括 IBI343（CLDN18.2 ADC）、IBI354（HER2 ADC）、IBI130（TROP2 ADC）、IBI129（B7 H3 ADC）、IBI133（HER3 ADC）、IBI3009（DLL-3 ADC）、IBI3001（全球首创 EGFR/B7 H3 双抗 ADC）。 IBI343 进度最快，正在开展国际多中心 Ⅲ 期研究，并已在 I 期试验中展现出积极疗效：6 mg/kg 剂量组针对 CLDN18.2 高表达胃癌患者的 ORR、DCR 分别为 36.7%、93.3%，中位无进展生存期长达 6.8 个月。 IBI354 在 I/II 期试验展示出对乳腺癌、卵巢癌等多个癌种积极的早期疗效信号和优异的安全性； IBI130 正在澳洲开展 I/II 期试验； IBI133 正在国内和澳洲开展 I/II 期试验； IBI3009 正在澳洲开展针对小细胞肺癌和其他神经内分泌癌的Ⅰ期试验。 自免、代谢、眼科， 研发版图再扩张 除肿瘤管线外，信达生物还在自免、眼科、心血管及代谢领域撒下火种。 自免领域，管线的靶点差异化优势显著，包括 IBI112（IL-23p19 抑制剂）、IBI353（Orismilast）、IBI355（CD40L 抗体）、IBI356（OX40L 单抗）、IBI3002（全球首创 IL-4Rα/TSLP 双抗）。 其中，IBI112（匹康奇拜单抗）进度最快，已在中国申报上市用于治疗中重度斑块状银屑病，预计在 2026 年 Q1 获批；针对溃疡性结肠炎的 II 期临床也已达到主要终点。 Orismilast 是治疗炎症性皮肤病的潜在同类最佳 PDE4 抑制剂，已在中度至重度银屑病研究中显示出积极结果，信达在 2021 年以总额 2.67 亿美元从 UNION Therapeutics 引进了大中华区权益。 代谢领域中，信达布局的 GLP-1R/GCGR 双重激动剂玛仕度肽，有望成为下一个爆发点。 目前已提交用于减重和 2 型糖尿病两大适应症的上市申请，预计 2025 年 Q3 可获批，并有多个 III 期研究在进行中。 截图来源：Insight 数据库 同类竞品中，今年前九个月司美格鲁肽、替尔泊肽分别实现销售额高达 203.24 亿美元、110.28 亿美元。根据国联证券研报，相比于司美格鲁肽及替尔泊肽，玛仕度肽使用了更简便的给药方案，可快速到达最大维持剂量，提升用药早期的减重效果，也减少了患者调整药物剂量的次数，提高患者依从性。 此外，信达还在心血管及代谢领域布局了 IBI128（替古索司他片）、IBI-3016（AGT siRNA）。 其中，替古索司他片是一款治疗痛风的全新的黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），信达在 2022 年以超 9500 万美元从韩国 LG 化学引进了中国的权益，目前 LG 化学正在开展两项 Ⅲ 期研究。 IBI3016 是一款靶向血管紧张素原（AGT）的变革性 siRNA 创新疗法，具备药效持久且安全耐受性良好的优势，用于治疗患者数量庞大的高血压，目前正在开展 I 期研究。 在眼科领域，信达即将迎来首个商业化产品——替妥尤单抗（IBI311）。 替妥尤单抗已提交用于治疗甲状腺眼病（TED）的上市申请，是中国首个申报上市的 IGF-1R 抗体，预计 2025 年 Q2 获批。 目前在研的同类竞品不多、竞争格局良好，而且全球首款且唯一获批的 IGF-1R 单抗 Tepezza，2022 年销售额高达近 20 亿美元，足见该类药物的市场价值。 截图来源：Insight 数据库 除替妥尤单抗外，信达还针对眼科领域的明星靶点 VEGF 进行了深度布局，拥有全球首创抗 VEGF-抗补体双特异性融合蛋白 IBI302（Ⅲ期临床）、IBI324（VEGF/Ang2 双抗）、IBI333（VEGF-A/VEGF-C 双抗）等多个管线。 IBI302 在针对新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）的临床 II 期研究中展现出了积极的治疗效果，以及长间隔给药的潜力，有望解决以往 VEGF 药物需频繁注射的问题。 要知道，罗氏治疗 nAMD 的法瑞西单抗（Vabysmo），之所以能在短时间内实现惊人的高速增幅，在今年前三季度实现超 30 亿美元的销售额，就是因为提供了便捷的给药方式。 结语 多个疾病领域全面开花的棋局，可谓相当的有看头。 可如果把目光放得更长远，信达若想继续走出持续高增长轨迹，必然还得做好国际化市场，毕竟这是关乎未来发展的关键战役。 但从现在的情形看，信达的海外管线推进速度还是不够快，大多仍处于早期临床阶段。反观，许多 Biotech 的收入结构都逐渐进阶成了「商业化+源源不断的合作收入」，而信达在 BD 出海、在国际化的布局方面，显然还需要加快速度。 参考资料： 1. 信达生物财报、公告、官微 2.Insight 数据库 3. 国联证券研报 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：vvy PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

胰腺癌由于恶性程度高，且一直缺少有效药物治疗，素有“癌症之王”的称号。但是研发界对于攻克该癌种的努力从未停止。 近日，恒瑞医药宣布伊立替康脂质体（Ⅱ）联合治疗晚期胰腺癌Ⅲ期研究结果登载于Nature子刊《信号转导与靶向治疗》上，研究结果表明，伊立替康脂质体联合方案相较于对照组，胰腺癌患者死亡风险降低了37%。 化疗之外的下一个时代，或许ADC药物将成为抗击胰腺癌的主力军。例如信达生物以cluadin18.2为靶点的ADC与乐普生物以EGFR为靶点的ADC各有惊喜，在胰腺癌的缓解率上都展现了具有突破性的疗效。 此外，康方也在免疫疗法上对胰腺癌进行突破，探索双抗联用对胰腺癌的治疗。 癌症之王这道口子，正在被越撕越大。 >01< 胰腺癌与创新化疗 “癌症之王”胰腺癌的预后极差，生存期非常短，5年生存率约为10%，该癌种早期无明显症状，发现即晚期，晚期的治疗方式也非常有限。 根据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的诊疗指南，对于晚期胰腺癌而言，无论一线还是二线，治疗的主要手段都是化疗。一线而言，较为主要的疗法是吉西他滨联用白蛋白紫杉醇，二线是纳米脂质体伊立替康。 目前在该癌种上，PD-1等免疫检查点抑制剂还没有获批，各类大分子疗法的推进遇到了非常大的障碍，这与胰腺癌本身的一些特性密切相关。 根据综述《PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌研究进展》，大多数类型的胰腺癌被认为属于静态免疫或耐药的肿瘤，因为PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌的临床效果和敏感性高度依赖肿瘤免疫微环境和PD-L1的表达水平。 但是发挥免疫作用的细胞主要分布于瘤周间质，而肿瘤内实质分布非常少，而胰腺恶性肿瘤的间质组织血管化差，肿瘤间质中成纤维细胞丰富，含有大量的促结缔组织增生基质。 这样的情况下，别说T细胞等免疫相关细胞难以从间质进入肿瘤实质，就连大分子药物也难以进入，从而导致PD-1单抗难以发挥出其满意的功效。 对化疗小分子药物剂型的创新，加强药物对肿瘤内部的渗透，是前些年发展胰腺癌疗法的重要方向。伊立替康脂质体注射液ONIVYDE最早由Academic Medical Center与HERMES BioSciences开发，后来，中国台湾的智擎生技（Pharma Engine）引进了亚洲区域权益。而近期，恒瑞在原研方的基础上进行改进，开发出了创新型的伊立替康脂质体——HR070803。 该脂质体在前人基础上进一步突破，使其药物释放更加具有持久性，不易被网状内皮系统吸收，通过增加在血液循环的时间，来提高对肿瘤组织渗透的可能性。与原研药物相比，该药的差异化优势在于分子粒径更小（ONIVYDE分子直径超过100nm，而该分子的直径为80-90nm），更加利于向肿瘤内部进行渗透。 根据恒瑞该药III期临床数据，治疗组的OS为7.4个月，而安慰剂组的OS为5个月，HR值达到了0.63，治疗组的患者显著获益。 图片来源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4 无进展生存期的获益则更加明显：治疗组的mPFS为4.2个月，安慰剂组的mPFS为1.5个月，HR达到了0.36。 图片来源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4 恒瑞在该药上，可以说是大获成功的。 >02< 胰腺癌与IBI343 ADC是化疗的延续，依靠着旁观者效应，也许ADC药物能够对该癌种起到意想不到的治疗效果。 信达的claudin18.2靶向ADC——IBI343已经公布了初步疗效，令人惊喜。 信达的IBI343目前结构是较为清晰的，其抗体是HB37A6，抗体亲和力比Zolbetuximab（IMAB362，claudin18.2单抗）高一个数量级，linker用的是synaffix糖基定点偶联技术，其平台的核心差异化在于linker的亲水性，这是目前ADC发展的主要方向，增加亲水性有助于延长ADC药物的血液循环时间，有助于延长药物起效时长，和上文的脂质体剂型创新类似，都是为了增加ADC药物到达肿瘤的可能性。 payload方面，IBI343用的是exatecan，和DXD一样，二者都是喜树碱毒素的衍生物，结构差异主要在于烷环上氨基和酰胺＋羟基结构的差异，当然，喜树碱类毒素的主要活性结构在于最下面的内酯环和羟基的手性结构。结构上的差异使得二者毒性上有差异，Exatecan的毒性是比DXD强上许多的，这使得二者的DAR值设计上会有差异，信达的IBI343的DAR值为4，而第一三共以DXD为payload的ADC药物DAR值，例如DS-8201为8。这是为了提升IBI343的安全性，扩大治疗窗口。 IBI343由于糖基定点偶联，可以说强在它的稳定性，但在旁观者效应的杀伤上，或许不如Dxd，各有优劣。 信达的IBI343可以说是为消化道肿瘤而生的，claudin18.2这个靶点就是为了应对各类消化道癌症，但上一时代的相关单抗并未突破胰腺癌的桎梏。但目前IBI343展现了希望。 今年ASCO上，IBI343展现了治疗晚期胰腺癌初步的疗效。 患者基线上，入组35名晚期胰腺导管腺癌（PDAC）或胆道癌（BTC）患者，所有受试者既往均接受至少1线治疗，中位治疗线数为2线。也就是说，患者中位数线数上，都接受过伊立替康脂质体的治疗。 治疗效果上，在25例至少接受过1次基线后肿瘤评估的受试者中，7例达到部分缓解(PR)，其中5例为PDAC患者。在6 mg/kg剂量组，CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受试者中，13例至少进行了1次基线后肿瘤评估，其中5例受试者达到PR，ORR达到了38.5%。 安全性方面，25.7%受试者发生三级及以上与治疗相关的不良反应时间，对于ADC来说，这个安全性可以接受。 目前，它被FDA授予快速通道资格。 >03< 其他潜力管线 除了上述管线外，胰腺癌目前的探索管线还有相当一部分。 乐普生物靶向TF的ADC管线便是其中非常优异的潜力股。TF靶点的开发热度相比而言并不算高，seagen的唯一一款获批上市的TF靶点ADC药物名为tisotumab vedotin，主要获批治疗宫颈癌。 乐普的管线MRG004A同样使用的是synaffix糖基定点偶联技术，亲水的linker延长在血液中循环的时间。不过它的payload为MMAE，或许毒素会比较general，与tisotumab vedotin的毒素相同，可能是在linker上的改进使得其在治疗潜力上更进一步。 在MRG004A的初步临床试验数据同样在今年ASCO披露，在接受MRG004A 2.0mg/kg单药治疗12名可评估的胰腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）高达83.3%（10/12）。5例组织因子高表达（TF≥50%）且前线治疗线数2线以内的胰腺癌患者之中，4名患者达到了部分缓解（PR），1例疾病稳定（SD），ORR达到了80%，DCR达到了100%。 此外，安全性数据目前来看也可以接受，总的63名实体瘤患者中，仅7.9%（5/63）的患者出现严重不良事件。 目前，乐普生物的MRG004A获得了FDA授予的在胰腺癌适应症上的孤儿药认定。 除了ADC外，康方致力于在抗体疗法上撕开一道口子，用双抗的联用打破ICIs疗法无法用于胰腺癌的魔咒。根据clinical trial网站的检索，其在今年10月开展了AK104联合AK112治疗胰腺癌的Ib/II期试验，编号为NCTO6646055。 结果如何，静候佳音。 结语：胰腺癌被称为“癌王”不是没有缘由，但“癌王”终会被新型疗法战胜，ADC作为化疗的延续，将会在胰腺癌治疗上打出如何出色的战绩，将会在接下来的III期大型试验中进一步展现。 参考来源： 1.汝继轩,吴川林,张占田,等.PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌研究进展[J].中华胰腺病杂志,2021,21(2):143-147.DOI:10.3760/cma.j.cn115667-20200108-00003. 2.https://doi.org/10.1038/s41392-024-01948-4 3.AACR摘要集 4.CSCO诊疗指南 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦