IBI-343

前言AIDD Pro 根据国内外各大网站以及人工智能药物设计主流新闻网站及公众号，从 AIDD会议、AIDD招聘，重大科研进展、行业动态、最新报告发布等角度，分析挖掘了每周人工智能辅助药物设计领域所发生的、对领域技术发展产生重大推动作用的事件，旨在帮助 AIDD领域研究人员和业内人士及时追踪最新科研动态、洞察前沿热点。如果您觉得符合以上要求的内容我们有遗漏或者更好建议，欢迎后台留言。科研进展2025年6月20日【对比学习】J. Chem. Inf. Model. | MSFCL：基于多源特征融合与对比学习的药物组合风险等级预测2025年6月20日【抑制剂】ACS Chem. Biol. | 一类新的靶向RIPK1的坏死性下垂抑制剂的发现和验证2025年6月20日【SARS-CoV-2】J. Chem. Inf. Model. | CACHE挑战#2：靶向SARS-CoV-2解旋酶Nsp13的RNA位点2025年6月18日【分子生成】J. Chem. Inf. Model. | BalancedDiff：高质量分子生成的平衡扩散网络2025年6月18日【蛋白质组学】Anal. Chem. | 使用靶向蛋白质组学设计的以患者为中心的干燥血浆采样的新型设备的定量评估2025年6月17日【图神经网络】ACS Omega | 动态连接层（DCL）：增强化学图神经网络中的拓扑表示具体信息，请滑动下方文字1.【对比学习】准确评估联合用药风险水平对指导临床合理用药和避免不良反应至关重要。然而，现有的方法大多局限于二元分类，无法量化风险等级之间的差异，并且难以解决数据分布不平衡和异构特征语义对齐不足的问题。为了解决这些挑战，我们提出了基于多源特征融合和对比学习的药物组合风险水平预测方法MSFCL。MSFCL将TrimNet提取的分子结构特征与通过图卷积网络捕获的高阶拓扑关系集成在一起。为了增强特征的鲁棒性，我们将摩根指纹相似矩阵与基于单位矩阵的先验约束融合在一起。为了解决数据不平衡问题，我们设计了一种自适应梯度-噪声混合摄动策略来动态平衡梯度方向引导和高斯噪声注入，从而在不需要数据增强的情况下实现对比学习。此外，我们还实现了多头注意机制和残差连接来改善多源特征对齐，而标签平滑和焦点损失函数则锐化了训练目标。在三个基准数据集上进行的广泛实验表明，MSFCL在所有评估指标上都优于基线方法。MSFCL在DrugBank和MDF-SA-DDI数据集上的多类分类任务中也表现出优越的泛化能力。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c00913DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c009132.【抑制剂】坏死性坏死是一种程序性细胞死亡的形式，当失调时，与癌症、炎症和神经退行性疾病有关。在这里，我们从从表型高通量筛选中鉴定出的坏死性坏死抑制剂开始，合成了一个含有7-苯基喹啉基序的化合物库，并在一种新的活细胞试验中验证了它们的抗坏死性坏死活性。基于这些数据，我们设计了一种优化的光亲和探针用于靶标接合研究，并通过生化和细胞实验建立了受体相互作用激酶1 （RIPK1）作为细胞靶标，通过阻止RIPK1的自磷酸化和激活来抑制坏死坏死。x射线晶体学和质谱分析显示，这些化合物结合在RIPK1活性构象的铰链区域，确定它们是I型激酶抑制剂。此外，我们在体外证明了与III型激酶抑制剂（如necrostatin-1）的协同作用，并发现铅化合物可以保护小鼠免受体内坏死性坏死模型的急性炎症。总之，我们提出了一种新的抑制人类RIPK1的药效团，RIPK1是参与坏死坏死的关键蛋白，并提供了一种光亲和探针来探索细胞中RIPK1靶点的作用。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.5c00112DOI：https://doi.org/10.1021/acschembio.5c001123.【SARS-CoV-2】对计算命中寻找实验（CACHE）挑战进行了关键评估，以预测SARS-CoV-2 Nsp13解旋酶RNA结合位点的配体，这是一个高度保守的COVID-19靶点。由计算化学家和数据科学家组成的23个参与团队使用蛋白质结构和片段筛选数据，结合先进的计算和机器学习方法，每个团队预测多达100个抑制配体。在所有团队中，预测了1957种化合物，并随后从商业目录中获得用于生物物理分析的化合物。在这些化合物中，0.7%在表面等离子体共振实验中被证实与Nsp13结合。总体而言，CACHE #2参与者成功地鉴定了靶向Nsp13的靶向化合物支架，Nsp13是冠状病毒复制转录复合物的核心成分。在前两个CACHE挑战中，成功的计算设计策略包括链接或生长对接或结晶的片段，对接小型和多样化的库来训练超快速机器学习模型。CACHE #2竞赛揭示了群体外包配体预测工作如何使用一系列独特的方法，然后进行关键的生物物理分析，从而产生新的先导化合物，从而推进药物发现工作。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c00535DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c005354.【分子生成】传统药物的发现和开发既耗时又昂贵。基于深度学习的分子生成技术可以降低成本，提高效率，有助于生成具有理想性能的高质量分子。然而，现有的基于深度学习的方法侧重于设计复杂的网络结构来提取关键特征，忽略了样本偏差的影响，很少考虑生化原理。为了解决上述问题，提出了平衡损失来平衡样本偏差。其次，我们设计了一个基于kan的平衡特征滤波（KBFF）模块，平衡分子特征信息和空间位置数据，有效地过滤掉不相关的类群。这种方法确保模型既考虑了官能团的化学性质，也考虑了它们的空间排列，在保留关键生化关系的同时最大限度地减少了噪音。通过实现这种平衡，该模块提高了生成的分子质量。此外，虽然扩散模型产生了大量的分子，但其有效性和可靠性仍然不确定，限制了其实际应用。为了克服这一限制，我们引入了QikProp模块，该模块可以预测ADME的性质，过滤掉具有较差药物特性或潜在安全风险的分子，从而提高生成分子的质量和适用性。在CrossDocked2020数据集上的实验证明了该方法的优越性。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c00837DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c008375.【蛋白质组学】通过提高蛋白质组学数据的质量、深度和及时性，技术进步显著增强了蛋白质组学，使质谱法成为个性化医疗的有前途的工具。为了实现成功的纵向人口水平监测，必须采用成本效益高、方便的样本收集方法，产生可靠的结果。患者在自己家中进行的微采样满足了这一要求。在这项研究中，我们评估了一种新的微采样装置，它可以很容易地从手指刺破收集的血液中制备干燥的血浆样本。通过靶向蛋白质组学方法对该设备进行定量评估，选择稳定的同位素标记的蛋白质片段作为血浆蛋白的标准，范围从1300 μM到30 nM。所有样本均采用选定的反应监测进行分析，以确保定量稳健性。从存储角度和一组健康捐赠者的角度对该设备进行了评估，以确保个人之间的可靠性能。从该装置获得的干燥血浆显示出与常规血浆极好的定量相关性（r> 0.99）和高定量精度，在健康供体组中，80%的肽定量的方差系数（CV）低于10%。所有在微采样设备中表现良好的目标在室温下储存长达232天时也表现出良好的长期稳定性，进一步展示了以干燥形式收集样品的潜在好处。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.4c05455DOI：https://doi.org/10.1021/acs.analchem.4c054556.【图神经网络】在基于图形的化学机器学习（ML）模型中，精确的原子相关描述（称为分子拓扑）可以显着提高模型的性能。然而，由于获取成本高，现有的化学图数据通常使用化学键或原子距离作为分子拓扑的代表。这种近似虽然实用，但不可避免地引入了不准确的信息，从而增加了模型的学习难度，并最终降低了它们的性能。尽管各种可用的数据预处理技术可以减轻不准确拓扑的潜在损害，但这些复杂和数据类型定制的方法限制了它们在处理不同类型化学图数据时的泛化性。本文介绍了动态连接层（DCL），以便在更通用的框架中解决这一挑战。这种创新的图神经层动态修改输入的“拓扑信息”（无论是用化学键还是距离表示），以获得更准确的分子拓扑描述，同时保持可训练神经层的通用性。我们使用来自QM9的数据集评估了DCL层的功效，并证明了其在处理化学图数据方面的效率。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c08827DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c08827上下滚动查看更多药企动态2025年6月20日【赛诺菲】FDA首批BP靶向新药，「度普利尤单抗」再扩适应症！2025年6月20日【先声药业】先声药业失眠新药「达利雷生」获批上市2025年6月19日【海和药物】治疗乳腺癌！海和药物引进的口服紫杉醇新适应症申报上市2025年6月19日【信达生物】信达生物全球首创Claudin 18.2 ADC拟纳入突破性疗法2025年6月18日【瑞迪奥】中国首个FIC核药拟纳入优先审评2025年6月18日【吉利德】一年两针，近100%有效！吉利德突破性长效HIV疗法获批上市各动态具体信息，请滑动下方文字1.【赛诺菲】2025年6月20日，再生元与赛诺菲联合宣布，美国 FDA 已正式批准度普利尤单抗的补充生物制品许可申请，用于治疗成人大疱性类天疱疮（BP）。据新闻稿，本次获批使度普利尤单抗成为美国首个且唯一靶向治疗 BP 的药物。链接网址请戳我2.【先声药业】6月20日，NMPA官网显示，先声药业的盐酸达利雷生片（daridorexant）在国内获批上市，用于治疗失眠。达利雷生是Idorsia公司（Actelion公司剥离而来）开发的一款靶向食欲素1受体（OX1R）和食欲素2受体（OX2R）的潜在Best-in-Class创新药。链接网址请戳我3.【海和药物】今日（6月19日），中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，韩国大化制药（Daehwa Pharmaceutical）和海和药物联合申报的紫杉醇口服溶液新适应症上市申请获得受理。根据海和药物新闻稿介绍，该药本次申报的适应症为复发性或转移性HER2阴性乳腺癌。链接网址请戳我4.【信达生物】6月19日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）官网显示，信达生物的IBI343拟纳入突破性疗法，用于至少接受过两种系统性治疗的Claudin（CLDN）18.2表达阳性的局部晚期或转移性胰腺癌。链接网址请戳我5.【瑞迪奥】6月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，瑞迪奥的锝[99mTc]肼基烟酰胺聚乙二醇双环RGD肽注射液（99mTc-3PRGD2）和注射用甲苯磺酸钠烟酰胺腙聚乙二醇双环RGD肽拟纳入优先审评。99mTc-3PRGD2是放射性诊断药物，靶向整合素αvβ3阳性肿瘤，采用SPECT(/CT)显像，主要用于胸部肿瘤等显像，包括肺部原发肿瘤及转移的诊断、鉴别及评估。链接网址请戳我6.【吉利德】6月18日，吉利德宣布长效HIV-1疗法来那帕韦（lenacapavir）获批新适应症，用于HIV暴露前预防（PrEP）。根据新闻稿，这是FDA批准的第一个一年仅需两次给药的HIV预防药物。试验数据显示，在3期PURPOSE 1和PURPOSE 2研究中，接受lenacapavir治疗的参与者中有≥99.9%保持HIV阴性状态。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会2025年9月17-18日 上海恺默信息咨询有限公司举办SIT 2025第七届小分子药物创新峰会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会会议时间：2025年6月27-28日会议地点：苏州会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。链接网址请戳我SIT 2025第七届小分子药物创新峰会主办方：上海恺默信息咨询有限公司会议时间：2025年9月17-18日会议地点：上海会议主旨：深入探讨小分子药物的创新路径，分享业内最前沿的技术与策略。共同探索小分子药物的无限可能，携手推动药物研发领域的持续进步。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

//  • 恒生创新药指数自年初以来涨幅已达55.26%，中华香港生物科技指数上涨了58.49%，大幅跑赢指数；• 德琪医药今年以来股价涨幅最大，信达和百利天恒突破千亿市值；• 中国创新药行业正呈现出强者更强的趋势。八年前，当歌礼制药的创始团队站上港交所敲钟仪式时候，或许并没有想到，此后的很多年将面临产品失利、市值大幅缩水的严峻考验。同期在香港上市的信达生物带着PD-1产品渴望走得更远，然而信迪利单抗最终未能走通FDA。此刻，信达市值已跨过千亿门槛，参与开发的ROS1抑制剂他雷替尼（达伯乐）获FDA 批准上市。歌礼也迎来超200%的股价涨幅，这些似乎都在预示着，本土创新药企业的至暗时刻已经结束。2025年即将过半，恒生创新药指数站上历史新高，自年初以来涨幅已达55.26%，中华香港生物科技指数上涨了58.49%，大幅跑赢指数（同期恒生指数涨幅为17.30%）。拓展阅读被调出港股通不跌反涨，背后大有玄机而回望对岸，纳斯达克生物科技指数下跌2.29%，当然纳指表现同样逊色，仅微涨1.22%。有意思的是，研发客年初的2025创新药资本市场预期调研报告中，绝大多数投资人和企业高管把信心投给了美国，而资本市场往往会有出人意料的答案。股价涨幅前五市值一度仅剩8亿港元，令首家18A biotech公司光环尽失，不过，眼下的歌礼正走出颓势。2025年以来，歌礼股价上涨219.6%，排在涨幅榜的第五位。在丙肝产品上摔了跟头之后，歌礼决定在减重领域赌一把。旗下在研产品ASC30正在美国开展Ⅰ期临床试验。这是一款长效注射/口服双剂型的减重小分子GLP-1R 激动剂。现有临床研究数据显示，每日一次服用ASC30口服片治疗28天后，两个研究队列的体重相对基线平均下降4.3%、6.3%。每月一次或更低頻率的皮下注射ASC30的Ⅰb期研究也在美国开展。在动物模型中，ASC30注射剂的半衰期为40天。另一款减脂不减肌在研产品ASC47，已获FDA批准联合司美格鲁肽的IND申请。此前，ASC47在澳大利亚开展Ⅰb期研究并取得积极顶线结果。ASC47 是歌礼自研的THRβ选择性小分子激动剂。目前上市的几款THRβ激动剂主要治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病，看来，歌礼在代谢领域的累积正在帮助它更快转型。此外，歌礼即将迎来一款产品上市。6月初，歌礼宣布旗下每日一次口服小分子脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂地尼法司他，治疗中重度寻常性痤疮的Ⅲ期临床试验，达到所有主要、关键次要及次要终点。这是一款具有FIC潜力的药物。创始人吴敬梓表示，将很快向NMPA递交上市申请。今年以来股价涨幅最大（383.08%）的是德琪医药，期间涨幅一度超过5倍。进入资本市场的第五年，尽管仍然没有实现盈利，不过站在TCE风口之上、拥有第二代TCE平台让它获得资本市场更多偏爱。目前，德琪的AnTenGager平台管线包括近10款临床前候选药，其中，ATG201（针对自免疾病的 CD19/CD3 双抗）有望今年下半年提交IND。近年来，MNC与中国公司达成多笔TCE领域大额交易，随着ATG201进入临床，不妨期待一下德琪与跨国药企的BD何时出现。CLDN18.2 ADC是德琪的另一匹“黑马”。其旗下在研产品ATG-022使用自行筛选的高亲和力抗体，以更好与CLDN18.2低表达的癌细胞结合。目前，针对胃癌和实体瘤的Ⅱ期剂量扩展CLINCH研究正在澳大利亚及中国进行。ATG-022下一阶段开发计划包括：单药后线治疗胃癌的关键临床研究；联合PD-1一线治疗HER2-/CLDN18.2+/PD-L1+（CPS≥1）胃/食管胃交界处癌的Ⅰb/Ⅱ期PoC研究；单药治疗其他癌症（非胃癌）的PoC研究。今年5月，德琪与默沙东达成全球达成合作，开展ATG-022联合K药用于晚期实体瘤患者的临床研究。目前，全球仅安斯泰来一款CLDN18.2靶向药佐妥昔单抗获批上市，其他多款产品处在不同临床研究阶段。和铂医药和加科思分别位列涨幅榜第二、第三位。和铂凭借Harbour Mice平台，近年来与多家公司达成BD合作。加科思的王牌产品KRAS G12C抑制剂戈来雷塞在今年5月获批上市，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌。该产品的合作方艾力斯表示，公司正在全力推进该产品的医保目录准入工作。而戈来雷塞针对一线非小细胞肺癌Ⅲ期临床和胰腺癌/泛癌种关键临床已启动，计划在2026年下半年完成入组。此外，加科思的一款泛 KRAS 抑制剂JAB-23E73，将在今年下半年完成Ⅰ期剂量爬坡。据公司透露，已与多家MNC沟通JAB-23E73的BD合作。再添两家千亿市值抛开恒瑞和百济两个领头羊，截至6月20日，另有两家企业突破千亿市值：信达生物以1283亿港元排在市值榜第三，紧随其后的百利天恒市值1076亿港元。（见下图）刚刚结束的ASCO年会上，信达的肿瘤创新药又一次“秀肌肉”。IBI363 （PD-1/IL-2）在IO经治非小细胞肺癌、结直肠癌的临床数据亮眼。IBI343（CLDN18.2 ADC ）治疗晚期胰腺癌在PFS和OS指标上展现出潜力。这几年，信达生物正在成为Biopharma的路上。肿瘤领域建立“护城河”之后，开始在心血管、自免和眼科领域发力。今年一季度，信达生物产品收入24亿元人民币，同比增长40%；并上市肿瘤新药奥壹新（利厄替尼）和甲状腺眼药信必敏（替妥尤单抗），达伯乐在中国获批第二项适应症。除了业绩兑现之外，即将上市的减重产品玛仕度肽被寄予厚望。榜中排第五名的石药集团，市值一度冲上千亿关口。这家曾经的传统药企已完成新诺威和巨石生物的整合，正一步步实现出海计划。几天前，石药与阿斯利康达成一项首付款1.1亿美元的授权合作。利用石药的AI驱动药物发现平台，发现并开发新型口服小分子候选药物。该交易包括16.2亿美元的潜在研发里程碑付款和最高36亿美元的潜在销售里程碑付款，以及基于有关产品年净销售额的潜在个位数销售提成。而在5月30日的潜在授权合作公告中，石药表示正与多家企业就包括EGFR ADC在内的三项潜在交易进行磋商。交易金额合计将达50亿美元。看来，石药在近期或将有更多BD合作的消息，并有可能围绕EGFR ADC产品。拓展阅读净利下滑16%，石药的创新何时补位当然，石药的出海计划也并非一帆风顺。2022年授权给Elevation的Claudin18.2 ADC SYSA1801，由于美国Ⅰ期临床结果不理想，在今年遭遇退货。目前，石药共有 8 款ADC产品进入临床阶段。最值得期待的核心产品SYS6010（EGFR ADC），在奥希替尼耐药突变非小细胞肺癌 PDX 模型中肿瘤抑制率超过80%。强者更强趋势呈现从二级市场的表现来看，有公司冲刺千亿市值榜单，也有公司跌出榜单，如复星医药。复星医药这两年驶入了慢车道，A股市值已从2021年2240亿元的历史高点，缩水至如今的652亿元。过去几年，资本驱动下的大幅并购反而成为拖累。2023年开始，通过出售Gland Pharma股份、全资收购复星凯特等一系列优化动作，复星正在努力走出阴霾。目前港股市值最低的十家公司里，腾盛博药赫然在列（见下图）。腾盛博药在新冠疫苗和中和抗体停产之后，无新产品接力，2024年业绩亏损进一步扩大至5.12亿元。实际上，不少国内疫苗公司正在遭遇失速困境。康希诺的港股市值已经从2021年的449亿最高点大幅缩水，目前是86.81亿。至于老牌疫苗企业智飞生物，从2024年业绩呈断崖式下降，经营活动现金流量净额-44.14亿元，代理的默沙东HPV疫苗批签发量缩水严重。还有斯微生物，并不是第一家从风口之上掉落的Biotech。今年5月，这家昔日的mRNA疫苗明星正式进入破产清算程序。公司从2016成立以来，共完成了7轮融资。最风光的时候，曾吸引了药明康德、红杉中国、招商健康等资本。噩梦始于五年前的新冠疫情，创始人李航文决心给企业的发展按下加速键。在大多数Biotech选择轻资产的情况下，建立了大规模的生产工厂，而彼时公司的产品并没有获批上市。这个决策让斯微生物在新冠疫情结束之后，陷入囹圄。破产清算的Biotech也不止斯微生物一家。在斯微生物之前，博际生物已在2024年破产清算，令人唏嘘的是，这家公司的肿瘤靶向性IL-15融合蛋白药物已美国开展Ⅰ期临床，另有一款PD-L1/TGFβ双功能性融合蛋获FDA批准临床。此外，CAR-T疗法企业蓝盾生物也在今年4月宣布破产。其实，从美国的经验来看，Biotech公司破产可谓家常便饭，即便在纳斯达克上市也可能难逃一劫——仅2024年就有近20家美国Biotech公司倒闭。而中国的创新药行业经历了资本寒冬的洗牌之后，也正在呈现出强者更强的趋势。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com总第2480期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com