Berberine Chloride Hydrate

1月3日，国家药监局发布《关于注销颠茄磺苄啶片药品注册证书的公告(2025年第2号)》。公告显示，经评价，国家药品监督管理局决定自即日起停止颠茄磺苄啶片在我国的生产、销售、使用，注销药品注册证书。已上市销售的产品，由药品上市许可持有人负责召回，召回产品由所在地省级药品监督管理部门监督销毁或者依法采取其他无害化处理等措施。 此次共涉及80个颠茄磺苄啶片被停止生产、销售、使用。涉及企业包括乐声药业石家庄有限公司、江中药业股份有限公司、石家庄四药有限公司、石家庄格瑞药业有限公司、邯郸市柏林药业有限公司、河北永丰药业有限公司、国药集团武汉中联四药药业有限公司、江苏恩华药业股份有限公司、江西鸿烁制药有限责任公司、华北制药河北华诺有限公司、河北恒利集团制药股份有限公司等。 此外，2024年12月2日国家药监局还发布关于注销颠茄磺苄啶片等58个药品注册证书的公告(2024年第148号)，其中，11个颠茄磺苄啶片被注销药品注册证书。 资料显示，颠茄磺苄啶片为抗菌药物，别名为泻立停，在注销之前可用于治疗痢疾杆菌引起的急慢性菌痢以及其他敏感致病菌引起的肠炎。业内表示，随着颠茄磺苄啶片的退市，相关市场的竞争格局或将发生变化。 如在治疗腹泻方面，蒙脱石散等药品也有一定的作用，该药物是止泻药、肠道抗炎/抗感染药重要产品之一。据悉，当前关于“蒙脱石散”的批文有44条，涉及山东罗欣乐康制药、海南先声药业、浙江康恩贝制药等。 据悉，根据《中华人民共和国药品管理法》第八十三条等有关规定，经评价，对疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的药品，应当注销药品注册证书。已被注销药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用。 根据数据统计，在刚刚过去的2024年全年，共有145个药品被注销注册证书。如根据国家药监局关于注销颠茄磺苄啶片等58个药品注册证书的公告(2024年第148号)，除了11个颠茄磺苄啶片被注销药品注册证书外，还包括3个氯沙坦钾片、2个安乃近片、2个苯磺酸氨氯地平片、2个恩替卡韦片、2个复方蛇胆川贝散、2个利福平胶囊等。 根据2024年4月11日，国家药监局关于注销泛影葡胺注射液等87个药品注册证书的公告(2024年第43号)，注销注册证书的药品包括泛影葡胺注射液、阿德福韦酯片、氟康唑氯化钠注射液、甘露醇注射液、注射用氨苄西林钠、盐酸小檗碱片、维生素C片、盐酸多西环素片、呋喃唑酮片、碘佛醇注射液、甘精胰岛素注射液、地特胰岛素注射液、盐酸伐地那非片、脑蛋白水解物注射液等。 药品注册证书是药品生产、进口、销售和使用的重要法律依据，一旦药品注册证书被注销，该药品就失去了在市场上合法流通的资格。根据统计，2024年至今，共有225个药品退出市场。 来源：制药网 商务合作 130 6172 3098 zakk.cui@siqibest.com 点击 阅读原文 了解更多

*仅供医学专业人士阅读参考“哑巴吃黄连，有苦说不出”，这可是正儿八经流传了好多年的歇后语，而黄连还是奇点糕从小就熟悉的东西，小时候某次被蚊虫叮咬反应严重，还真就是靠家里大人把黄连素涂在叮咬部位才解决的，后来黄连素也顺理成章成了常备药。但从外敷防叮咬or对症治疗腹泻，一下子跳到奇点糕这边的癌症治疗专场，这跨界跃迁，猛了点儿吧？近日，由上海中医药大学刘三宏/徐汉辰团队，海军军医大学张卫东团队，中科院上海药物研究所李波团队合作在Advanced Science期刊发表的研究就证实，现在已经从黄连素改名小檗（bò）碱、再经结构修饰得到的衍生物B68，可通过靶向BMI1基因诱导癌细胞进入衰老状态（Senescence），再靶向去泛素化酶CSN5来降解衰老癌细胞表达的PD-L1，使免疫系统能快速清除衰老癌细胞，以这两重机制有效增敏CTLA-4抑制剂免疫治疗[1]。论文首页截图诱导癌细胞转入衰老状态，在理论上就能使它们的增殖能力下降乃至完全消失，但只做到这一步可能还不足以抑癌，因为衰老癌细胞会产生含细胞因子、生长因子等成分的大量衰老相关分泌表型（SASPs），它们对肿瘤微环境的影响存在很大的不确定性[2]。从抗癌角度出发，彻底清除衰老癌细胞才利于消除隐患，但衰老癌细胞又会上调PD-L1表达来实现免疫逃逸。所以按这个思路延续下去，理想的治疗策略就是既能诱导癌细胞衰老、又能降低它们PD-L1表达水平的“组合拳”。这回研究者们会想到对小檗碱进行结构修饰，也是因为此前我国学者开展的研究显示，小檗碱可通过抑制去泛素化酶CSN5活性来降低癌细胞PD-L1表达水平[3]，那结构修饰的目标就是让小檗碱衍生物获得诱导癌细胞衰老的能力。基于上述设想，研究者们通过结构修饰得到了B68等6种小檗碱衍生物，并以结直肠癌细胞系（RKO）测试它们的抑癌作用，B68就是唯一脱颖而出、可显著抑制肿瘤生长的衍生物，且对正常肠道上皮细胞几乎无影响。流式细胞术分析显示，B68的抑癌作用主要依赖于将癌细胞的细胞周期阻滞在G0/G1期，癌细胞形态也符合衰老特点，基本不诱导凋亡。进一步分析则显示，B68可激活结直肠癌细胞内的p53/p21通路，可能由此导致癌细胞的细胞周期阻滞，且癌细胞分泌的多种SASPs成分（如IL-6、BCL-2）也显著上升，都符合被诱导进入衰老状态的特点。在异种移植肠癌模型小鼠及AOM/DSS诱导的溃疡性结肠炎癌变小鼠模型中，B68也都能够通过促进癌细胞衰老来有效抑制肿瘤生长。B68可促进肠癌细胞衰老，以此抑制肿瘤生长知其然得知其所以然，接下来研究者们开始深挖B68促进癌细胞衰老的具体机制：借助药物亲和反应的靶点稳定性分析（DARTS）和拉下实验（pull-down assay）筛选与B68发生相互作用的靶点后，潜在靶标中共有4个衰老相关基因，而B68能否促进癌细胞衰老，就完全取决于其中的BMI1，且B68的作用是与BMI1蛋白结合并诱导它降解。B68促癌细胞衰老的作用依赖于结合并诱导BMI1降解不过前面奇点糕也提到，衰老癌细胞分泌的SASPs对抗肿瘤免疫应答是利是弊，需要具体个案具体分析，于是研究者们评估了经B68处理的结直肠癌细胞系SASPs，发现衰老肠癌细胞本身处理和呈递MHC-I类抗原的能力明显上升，即免疫原性显著提高；将树突状细胞与衰老肠癌细胞共培养，也能提升它们的激活和成熟标志物（如CD80/86）表达水平，更有利于激活抗肿瘤免疫应答，所以都可以拿B68处理后的衰老肠癌细胞当“疫苗”用。最后研究者们也证实，B68能像小檗碱一样抑制去泛素化酶CSN5活性，由此导致衰老肠癌细胞内的PD-L1被泛素化降解，加上前面衰老肠癌细胞免疫原性增强、可激活免疫应答的特点，就使得B68处理后的结直肠癌肿瘤内有大量T细胞浸润，这既能够快速清除衰老癌细胞，也能有效抑制肿瘤生长，并能够与CTLA-4抑制剂协同发挥更强的抗癌效应，相信这也是未来临床探索可能采用的主要联合方案。参考文献：[1]Hu H, Wang Q, Yu D, et al. Berberine Derivative B68 Promotes Tumor Immune Clearance by Dual-Targeting BMI1 for Senescence Induction and CSN5 for PD-L1 Degradation[J]. Advanced Science, 2024: e2413122.[2]Schmitt C A, Wang B, Demaria M. Senescence and cancer—role and therapeutic opportunities[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2022, 19(10): 619-636.[3]Liu Y, Liu X, Zhang N, et al. Berberine diminishes cancer cell PD-L1 expression and facilitates antitumor immunity via inhibiting the deubiquitination activity of CSN5[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020, 10(12): 2299-2312.本文作者丨谭硕