Berberine Chloride Hydrate

编辑：丹青 肺癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，严重威胁人类健康[1-3]。其中，非小细胞肺癌占肺癌总数的80%～85%，主要包括肺腺癌、鳞癌和大细胞癌等亚型[4]。肺癌的发病机制涉及多个复杂的环节，是环境因素与遗传因素相互作用的结果。长期大量吸烟是肺癌发生最重要的危险因素，此外，空气污染、职业暴露（如石棉、氡气、砷等）、电离辐射、慢性肺部疾病（如慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化等）及遗传易感性等因素也在肺癌的发病中具有严重影响。由于肺癌早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术根治的最佳时机，即使接受了手术治疗，术后复发和转移的风险也较高，患者的预后不容乐观[5]。 肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TME）是由异质性肿瘤细胞、浸润免疫细胞、基质细胞及其分泌因子构成的动态生态系统[6]。在正常生理状态下，机体的免疫系统能够识别并清除肿瘤细胞，维持内环境的稳定[7]。然而，在肿瘤的发生发展过程中，TME中的免疫细胞功能常受到抑制，肿瘤细胞可通过多种机制逃避免疫系统的监视和杀伤，形成有利于肿瘤生长和转移的生态微环境，这一过程称为肿瘤免疫逃逸[8]。通常，免疫调控系统对肿瘤细胞具有双向调节作用：一方面，CD8⁺细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）、辅助性T细胞1（T helper 1 cells，Th1）、自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）等效应性免疫细胞可通过穿孔素-颗粒酶途径及死亡因子（factor associated suicide，Fas）/死亡因子配体（Fas ligand，FasL）介导的细胞凋亡机制执行免疫监视功能[9-10]；另一方面，髓源性抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）[11]、M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）[12]及调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）[13]等免疫抑制性细胞群体通过调控程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）信号轴、吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）介导的色氨酸耗竭，及转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）信号通路，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视[14]。 中药方剂具有多成分、多靶点、多途径协同调控的特点，对肿瘤治疗具有独特的优势。最新研究表明：中药方剂对免疫系统作用于肿瘤细胞的双向调节具有重要影响，一方面促进T细胞、NK细胞等免疫细胞的增殖和活化，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力[15]；另一方面能抑制Tregs、M2型巨噬细胞等免疫抑制性细胞的功能，打破肿瘤的免疫逃逸机制[16]。因此，深入研究中药调控免疫微环境干预肺癌的具体作用机制及临床疗效，对于提高肺癌的综合治疗水平、改善患者预后具有重要意义。 1  中医对肺癌病因的认识与临床治疗 1.1  中医对肺癌的认识 1.1.1 病因病机 中医认为，肺癌的发生是多种因素相互作用的结果，其根本病机在于正气亏虚，邪毒入侵[17]。正如《医宗必读》中所言：“积之成者，正气不足，而邪气踞之。”正气不足是肺癌发病的内在基础，人体正气虚弱，脏腑功能失调，导致机体免疫功能下降，无法抵御外邪的侵袭[18]。《黄帝内经》云：“邪之所凑，其气必虚。”当人体正气不足时，外界的六淫之邪（风、寒、暑、湿、燥、火）、烟毒、秽浊之气等邪毒易于乘虚而入，侵犯肺脏，导致肺气郁滞，宣降失司[19]。肺主气，司呼吸，主宣发肃降，若肺气不畅，则津液输布失常，聚而成痰；气血运行受阻，形成瘀血。痰瘀互结，日久化毒，毒聚成块，最终发为肺癌[20]。此外，情志失调、饮食不节等因素也与肺癌的发生密切相关。长期的情志抑郁、焦虑、恼怒等不良情绪，可导致肝气郁结，气机不畅，进而影响肺的功能，使肺失宣降，气血津液运行失常，痰瘀内生，为肺癌的发生创造条件[21]。饮食不节，过食辛辣、油腻、生冷之品，损伤脾胃，导致脾胃运化功能失常，水湿内生，聚湿成痰，痰浊上犯于肺，也可引发肺癌[22]（图1）。 1.1.2  临床治则 中医对于癌症的治疗，国医大师刘嘉湘[23]提出了“扶正祛邪”治疗思想。中医认为，当机体脏腑功能失常时，气机升降就会紊乱，而气滞则血瘀，气虚内陷以至外邪入侵，外邪犯肺，引起肺部功能失调，演变成肺癌[24]。在中医理论中，肿瘤的形成是由于当邪气入侵时正气虚弱，机体的免疫力过弱，而肿瘤细胞生长能力过强，在漫长的正邪相争的过程中，机体逐渐失衡，演变成恶性肿瘤[25]。机体的失衡可以通过“扶正”和“祛邪”来调节，所谓“扶正”，就是增强机体抵御疾病的能力，“祛邪”，就是消除致病因素，从而改善机体的不平衡状态[26]。目前，西医对肿瘤的免疫疗法旨在通过防御肿瘤侵袭免疫细胞、逆转肿瘤免疫逃避等方式激活宿主自身免疫系统来清除肿瘤细胞，达到对肿瘤细胞进行长期监视和杀伤的效果，这与“扶正祛邪”法不谋而合[27]。前已述及，肺癌的发生是多种因素对机体共同作用的结果，中医认为，“虚”“痰”“瘀”“毒”是肺癌的4大致病要素，贯穿肺癌的整个发病过程，其根本原因是“正气”虚弱，“邪气”过盛而引起的。因此，补虚、除痰、化瘀、解毒是肺癌治疗的4大治则[28]。通过补益肺气， 兼益后天之脾气、先天之肾气来补虚除痰，目的在于扶正固本；同时，“邪去则正自安”，通过化瘀解毒来“祛邪”，从而进一步“扶正”[29]。临床上，中医强调辨证论治，根据患者的证候、体征、舌象、脉象等综合信息分为不同的证型，并开展针对性的治疗。 1.1.3  辨证治疗最新《肺癌中西医结合诊疗专家共识》将肺癌中医证型分为气阴两虚型、阴虚痰热型、肾阳亏虚型、肺郁痰瘀型、脾虚痰湿型5类[30]。大多数肺癌是由于气虚阴虚导致的，临床辨证中发现气虚者多见，将气虚放在证候的主要地位，阴虚、痰虚也是肺癌的常见证候之一[31]。以上不同的证型又对应了不同的证，根据《现代中医肿瘤学》诊断标准进行分型[32-36]：（1）气阴两虚证：咳嗽、痰少、咳声低痰稀而黏、气短喘促、神疲乏力、口干少饮、面色苍白、自汗或盗汗、舌质红或淡红、苔弱、薄、脉细弱。（2）阴虚痰热证：咳嗽、痰少、痰中带血、心烦寐差、胸闷气促、低热盗汗、大便干结、口干、舌质红、苔薄黄、脉细数。（3）肺郁痰瘀证：胸闷气憨、胸痛、咳嗽不畅、痰血暗红、大便干结、口唇紫黯、苔薄、脉或弦。（4）脾虚痰湿证：咳嗽、痰多、胸闷气憨、胸痛、纳呆便溏、神疲之力、舌质淡胖、苔白腻、脉濡滑或濡缓。气阴两虚证多用益气养阴、气阴双补之法治疗，君药一般为黄芪、沙参等补益药材；阴虚痰热型大多通过滋阴润燥、清热化痰来达进行治疗；肾阳亏虚型多从滋肾阴以升命门之火来组方；肺郁痰瘀型主要通过去瘀散结来除去肺痈，方中有去瘀散结的药材；脾虚痰湿型以补气健脾为主要的治疗原则，使得生化气血有源。表1总结了肺癌的主要证型和治疗的代表性方剂。 1.2  中药调控免疫微环境改善肺癌的临床研究 大量临床治疗案例已经证实，中药复方能够有效调控肺癌的免疫微环境，缓解癌症患者的症状，改善患者的生存质量。一项回顾性队列研究表明，消岩汤在中晚期非小细胞肺癌的姑息治疗中展现出显著疗效，治疗组中位无进展生存期延长至3.6个月[42]。使用中药对肺癌患者进行临床干预时遵循“扶正祛邪”理论框架：在“扶正”方面，通过健脾益气、养阴生津法显著改善患者卡氏评分，治疗组临床总有效率达75.34%，中医症状缓解率78.08%，均显著优于对照组；在“祛邪”策略中，以清热解毒、软坚散结法调节免疫微环境，治疗后治疗组CD3+、CD3+/CD8+水平显著升高，而对照组免疫功能指标呈下降趋势[42]。另外一项中西医联合治疗肺癌的案例表明，中药复方苦参注射液联合化疗对比单纯化疗，显著延长了癌症患者的总生存期[43]。参芪益肺汤[44]联合免疫药物对肺癌患者进行治疗，相比于单独免疫药物治疗，患者的状态得到明显改善，中医证候评分（神疲乏力、气短懒言、口干舌燥）更低；同时患者的免疫功能水平显著提高，肿瘤标志物癌胚抗原与细胞角蛋白19的表达明显下降。一项随机对照试验研究显示，扶正解毒祛瘀方联合化疗方案使肺癌患者的客观缓解率提升至53.3%，其机制可能与药物转运蛋白调控相关[45]。 2  中药方剂调控肺癌免疫微环境的机制 鉴于中药对肺癌临床治疗的独特价值，近年来对复方调控肺癌免疫微环境的机制进行了一系列的研究，探讨了中药复方调节免疫细胞、调控细胞因子、逆转肿瘤细胞免疫逃逸等方面的机制[46]。此外，一些研究还通过网络药理学方法构建“证型-方剂-成分-靶点-免疫”多层次网络，进而深入探讨中药方剂多维度调控肺癌免疫微环境的药理作用。 2.1  中药方剂对免疫细胞的调节 中药方剂可通过多种途径调节免疫细胞的活性和功能，增强机体的免疫能力，从而发挥抗肿瘤作用[47-49]。 2.1.1 对T细胞的调节 T细胞是适应性免疫应答的核心细胞，可分为CD4⁺T细胞和CTLs。Th细胞又可进一步分为Th1、Th2、Th17和Treg等不同亚群。Th1细胞主要分泌IL-2、γ干扰素等细胞因子，能够激活CTLs和巨噬细胞，增强细胞免疫应答，发挥抗肿瘤作用；Th2细胞则主要分泌IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子，参与体液免疫应答，在某些情况下可能促进肿瘤的生长和转移；Th17细胞分泌IL-17等细胞因子，在炎症反应和肿瘤免疫中具有双重作用，既能招募免疫细胞发挥抗肿瘤作用，也可通过促进炎症反应和血管生成，促进肿瘤的发展；Tregs是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群，高表达叉头框蛋白P3（forkhead box protein P3，FoxP3），通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制CD4⁺和CD8⁺ T细胞的活化和增殖，从而抑制机体的抗肿瘤免疫反应[50]。研究表明，中药及其提取物能够促进T细胞的增殖和活化，增强其对肿瘤细胞的杀伤活性[51-54]。如黄芪主要活性成分黄芪多糖（Astragalus polysaccharides，APS）表现出显著的免疫调节活性。APS可通过激活T细胞表面的T细胞受体（T cell receptor，TCR）相关信号通路促进T细胞的增殖和分化，增加CD4+和CD8+T细胞的数量，同时上调T细胞中穿孔素和颗粒酶B的表达，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力[47,55-56]。人参皂苷是人参的主要活性成分之一，也具有调节T细胞免疫功能的作用。人参皂苷Rg3能够促进T细胞的活化和增殖，增强T细胞分泌细胞因子如IL-2、γ干扰素的能力，从而提高机体的抗肿瘤免疫反应[57-58]。 2.1.2  对B细胞的调节 B细胞在肿瘤微环境中主要通过产生抗体发挥作用，部分B细胞还可作为抗原呈递细胞，激活T细胞免疫应答[59-60]。齐墩果酸可以通过B细胞活化因子受体（B cell activating factor receptor，BAFF-R）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路促进B细胞活化，该物质处理细胞24 h后，B细胞中NF-κB p65核转位率提高68%，免疫球蛋白G1分泌量增加42%[61-62]。山慈菇多糖可以调控CD40L-TRAF6相互作用，增强B细胞抗原呈递功能，使主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complex class II，MHCII）分子表达量提高1.9倍，并促进CD4+T细胞活化[63-64]。 2.1.3  对NK细胞的调节 NK细胞是固有免疫的重要效应细胞，无需预先致敏就能识别和杀伤肿瘤细胞，在肿瘤免疫监视和免疫治疗中具有重要意义[65]。一些中药成分可增强NK细胞的活性，提高其对肿瘤细胞的杀伤效率[66]。如枸杞多糖可通过激活NK细胞表面的活化性受体，如自然细胞毒性受体和CD16等，增强NK细胞的细胞毒活性，促进其对肺癌细胞的杀伤作用[67-69]。灵芝多糖也能显著提高NK细胞的活性，增强其抗肿瘤能力，其作用机制可能与上调NK细胞中穿孔素、颗粒酶和γ干扰素的表达有关[70-72]。灵芝酸A通过表观遗传调控机制，特异性抑制DNA甲基转移酶3A介导的NK细胞DNA甲基化，逆转肿瘤诱导的免疫功能抑制[73]。 2.1.4  对巨噬细胞的调节 巨噬细胞是肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞之一，具有高度的可塑性和异质性[74]。根据其功能状态和表型特征，分为M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞在γ干扰素、脂多糖等刺激下活化具有强大的吞噬和杀伤肿瘤细胞的能力，同时分泌多种促炎因子，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1和IL-6等，激活机体的免疫应答；M2型巨噬细胞则在IL-4和IL-13等细胞因子的诱导下分化，具有免疫抑制功能，可促进肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成，同时抑制T细胞的活化和功能，促进肿瘤的免疫逃逸[75-76]。中药方剂可调节巨噬细胞的极化，使其向具有抗肿瘤活性的M1型巨噬细胞分化，并阻止具有免疫抑制功能的M2型巨噬细胞的产生[77]。研究发现，黄芩苷能够抑制TAMs极化，促进巨噬细胞向M1型分化，从而增强巨噬细胞的抗肿瘤活性。其作用机制可能是通过抑制磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信号通路，减少M2型巨噬细胞相关标志物的表达，如CD206和精氨酸酶-1，同时增加M1型巨噬细胞相关标志物诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、TNF-α等的表达[78-79]。 2.1.5  对树突状细胞的调节 树突状细胞是体内功能最强的抗原呈递细胞，能够摄取、加工和呈递肿瘤抗原，激活初始T细胞，启动适应性免疫应答[80-81]。在肿瘤微环境中，树突状细胞的功能常受到抑制，导致其抗原呈递能力下降，无法有效激活T细胞免疫应答，从而导致了肿瘤细胞的免疫逃逸[82-83]。一项研究表明，黄芪甲苷IV通过Toll样受体4/髓样分化因子88通路促进树突状细胞表面刺激分子CD83表达升高，从而促进树突状细胞成熟[84]。 2.1.6 对髓系细胞的调节 髓系细胞主要包括未成熟的粒细胞、单核细胞和树突状细胞等，在肿瘤患者的外周血、骨髓和肿瘤组织中广泛存在[85-86]。在肿瘤微环境中，髓系细胞可以通过多种途径压制机体的抗肿瘤免疫反应：（1）分泌精氨酸酶、活性氧、一氧化氮等抑制性物质，消耗T细胞活化所需的氨基酸，如精氨酸，导致T细胞功能障碍[86-87]；（2）诱导Tregs的产生，抑制NK细胞的活性等途径来帮助肿瘤细胞进行免疫逃逸[88-89]。中药可以通过多种途径靶向调控髓系细胞所诱导的免疫抑制功能，青蒿琥酯通过阻断信号传导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）/IDO1信号轴抑制髓系细胞的扩增；茯苓酸通过代谢重编程逆转其精氨酸酶活性；β-榄香烯通过表观遗传调控诱导髓系细胞向成熟树突状细胞分化[90]。 2.2  中药方剂对细胞因子的调控 除了免疫细胞外，肿瘤微环境中还包含肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质等非免疫细胞成分，这些成分能够分泌多种细胞因子促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭，并推动肿瘤细胞逃避免疫监视[91-92]。 IL-2是一种重要的细胞因子，能够促进T细胞、NK细胞等免疫细胞的增殖和活化，增强机体的免疫功能[93-94]。中药方剂被证实能够上调IL-2的表达[95-96]。如玉屏风散是经典的扶正固表方剂，由黄芪、白术、防风组成。研究表明，玉屏风散可以提高免疫抑制小鼠血清中IL-2的含量，增强机体的免疫功能。其作用机制可能是通过调节T细胞亚群的平衡，促进Th1细胞分泌IL-2，从而增强细胞免疫应答[97]。 γ干扰素是一种具有强大免疫调节和抗肿瘤活性的细胞因子，能够激活巨噬细胞、NK细胞和T细胞，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力，同时还能抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞的增殖[98-99]。一些中药方剂如六味地黄丸、灵芝孢子粉等能够促进γ干扰素的分泌，增强机体的抗肿瘤免疫反应。六味地黄丸通过调节Th1/Th2细胞平衡，促进Th1细胞分泌γ干扰素，从而发挥其免疫调节和抗肿瘤作用[100]。灵芝孢子粉则可通过激活T细胞和NK细胞，使其分泌更多的γ干扰素，增强机体的免疫监视和抗肿瘤能力[101]。 此外，TNF-α是一种重要的促炎因子，在抗肿瘤免疫中具有双重作用[102]。低水平的TNF-α可以激活免疫细胞，促进肿瘤细胞凋亡；而高水平的TNF-α则可能导致炎症反应过度，促进肿瘤的生长和转移[103-104]。中药方剂可以调节TNF-α的表达水平，使其维持在适当的范围，从而发挥其抗肿瘤作用。研究发现，参麦注射液能够降低肺癌患者血清中TNF-α的含量，减轻炎症反应，同时增强机体的免疫功能，提高患者的生活质量，其作用机制可能与调节免疫细胞的功能，抑制炎症信号通路有关[105-106]。 2.3  中药方剂逆转肿瘤免疫逃逸 2.3.1  肿瘤细胞的免疫逃逸 免疫逃逸是肿瘤细胞逃避机体免疫系统监视和杀伤的重要机制，也是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一[8]。肿瘤免疫逃逸的机制主要包括以下几个方面：肿瘤细胞表面抗原的改变或缺失，使免疫系统无法识别肿瘤细胞；肿瘤细胞分泌免疫抑制性细胞因子和趋化因子，如TGF-β、IL-10等，抑制免疫细胞的活化和功能[10]；肿瘤细胞表达免疫检查点分子，如PD-1及其配体PD-L1等，与免疫细胞表面的相应受体结合，激活免疫细胞内的抑制性信号通路，抑制免疫细胞的活性[107]；肿瘤细胞诱导免疫细胞的凋亡或功能耗竭，如通过分泌FasL，与免疫细胞表面的FasL结合，诱导免疫细胞凋亡；肿瘤细胞招募和诱导免疫抑制细胞的产生，如Tregs、MDSCs和M2型巨噬细胞等，增强免疫抑制作用[108]。 2.3.2  中药逆转肿瘤细胞免疫逃逸的机制 中药方剂可以通过多种途径调节免疫微环境，打破肿瘤的免疫逃逸机制，增强机体的抗肿瘤免疫反应。 中药方剂能够调节肿瘤细胞分泌的免疫抑制性细胞因子和趋化因子的表达，恢复免疫细胞的功能，增强机体的抗肿瘤免疫反应[109]。研究发现参麦注射液能够降低肺癌患者血清中TGF-β的含量，减轻其对免疫细胞的抑制作用，同时增强机体的免疫功能，提高患者的生活质量。其作用机制可能与调节免疫细胞的功能，抑制炎症信号通路有关[110-111]。 此外，中药方剂能够抑制肿瘤细胞诱导的免疫细胞凋亡，保护免疫细胞的功能，增强机体的抗肿瘤免疫反应[109]。一些中药具有抗氧化、抗炎等作用，能够减少肿瘤微环境中的氧化应激和炎症反应，抑制FasL的表达，从而降低免疫细胞的凋亡率[112]。 中药方剂还可以通过调节肿瘤细胞表面抗原的表达，增强肿瘤细胞的免疫原性，使其更容易被免疫系统识别和杀伤[113]。一些中药能够上调肿瘤细胞表面的MHC-I类分子的表达，增加肿瘤抗原的呈递，激活T细胞免疫应答，从而打破肿瘤的免疫逃逸机制[114]。 PD-1及其配体PD-L1是目前研究最为广泛的免疫检查点分子。在正常生理状态下，PD-1/PD-L1信号通路可调节T细胞的活性，防止过度的免疫反应对机体造成损伤[115-116]。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可通过高表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，激活免疫细胞内的抑制性信号通路，抑制T细胞的活化和增殖，导致肿瘤细胞逃避免疫监视[117]。近年来，大量研究表明，中药方剂能够通过调节PD-1/PD-L1信号通路，增强机体的抗肿瘤免疫反应[118]。黄芩的主要活性成分黄芩素能够抑制肺癌细胞中PD-L1的表达，阻断PD-1/PD-L1信号通路，从而增强T细胞对肺癌细胞的杀伤活性。其作用机制可能是通过抑制NF-κB信号通路，减少PD-L1的转录和表达[119]。此外，一些中药复方也被证实具有调节PD-1/PD-L1信号通路的作用。如扶正解毒方能够下调肺癌小鼠肿瘤组织中PD-L1的表达，上调T细胞中PD-1的表达，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应[120]。 2.4  中药方剂对肺癌免疫微环境的综合调控作用 近年来，围绕“扶正祛邪”治则治疗肺癌的分子机制研究，逐步形成了以网络药理学为核心、整合多组学数据并辅以体内外实验验证的研究策略。这一研究策略尝试突破单靶点、单通路研究的局限，从多成分-多靶点-多通路协同调控网络出发，系统揭示中药复方干预肿瘤的整体作用机制。Li等[121]基于TCMSP与BATMAN-TCM数据库，对苇茎汤进行了系统筛选，获得了46种具有较好口服生物利用度的活性成分，并构建了“药材-化合物-靶点-通路”多层网络。网络拓扑分析显示，芦苇黄酮类成分小麦黄素在成分-靶点网络中具有较高的节点度值和介度值，提示其可能在方剂整体效应中具有关键作用。进一步的靶点预测与通路富集分析表明，小麦黄素可能作用于蛋白激酶Cα，参与鞘脂信号通路的调控。为验证该生物学效应，研究通过血浆代谢组学分析，发现鞘氨醇-1-磷酸等30种鞘脂代谢物在模型组中显著下调，通路富集分析结果也表明鞘脂代谢通路为该方剂发挥疗效的重要通路。Jiang等[122]通过整合TCMSP、GeneCards、OMIM等公共数据库信息，构建了扶正消积方干预非小细胞肺癌的多靶点调控网络，网络分析预示该方可能具有抑制肺癌细胞增殖与迁移，诱导肿瘤细胞凋亡的药理作用，后续的小鼠移植瘤模型方剂干预实验证实了这些作用。转录组学实验表明，扶正消积方通过多种活性成分共同作用于Akt1、丝裂原活化蛋白激酶3（mitogen-activated protein kinase 3，MAPK3）等信号通路，抑制PI3K/Akt和ERK/MAPK信号通路的异常激活；代谢组学实验显示谷胱甘肽代谢水平明显下调，提示扶正消积方在缓解氧化应激和阻断肿瘤代谢重编程方面也有重要作用。该研究从通路调控与代谢干预2个维度，探索了中药复方多维度调控TME，干预肺癌发展的生物学效应[122]。另外，一些方剂（如调卫抑癌方[26]和党参-黄芪-白术合用方[123]）的药理研究表明，中药方剂对TME的重塑具有独特的作用。调卫抑癌方以“痰瘀互结、卫气失常”为核心病机，近年研究人员通过“成分-靶点-免疫”网络探讨了该方干预肺癌的机制，方中槲皮素、山柰酚、木犀草素等活性成分协同作用于Akt1、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、表皮生长因子受体等免疫-炎症枢纽靶点，阻断IL-17、晚期糖基化终末产物-受体轴、PI3K/Akt等促癌信号通路，下调PD-L1的表达并显著抑制M2型巨噬细胞极化，同时增强CD8⁺ T细胞浸润并激活FoxO介导的细胞凋亡通路，从而系统性地缓解肿瘤免疫抑制状态[26]。 3  中药调控TME的研究前景 尽管中药干预肺癌的相关机制研究在近年获得了巨大的进展，但由于复方的多成分、多靶标、多途径协同药理特性，其从整体上调节TME的分子机制解析仍然面临着巨大挑战。近年来，系统生物学的飞速发展深刻变革了TME的研究范式，也为中药调控免疫微环境干预肺癌的相关研究提供了前所未有的视角。目前系统生物学研究中的单细胞多组学、类器官、人工智能建模等前沿技术已成为中药干预肺癌研究的关键技术，并为复方调节免疫微环境研究注入强大动力[124-125]（图2）。 3.1  单细胞多组学技术 单细胞RNA测序能够在单细胞水平上揭示肿瘤微环境中各类免疫细胞的特性，进而促进各类免疫细胞的精准识别，并挖掘免疫细胞间的相互作用网络[126-127]。单细胞空间转录组学能够保留细胞在原位组织中的空间位置信息，绘制组织中不同细胞类型的空间分布图谱及其邻近细胞的互作关系[128-129]。对于理解中药方剂如何重塑免疫细胞的空间组织架构（如促进杀伤性T细胞浸润肿瘤核心、抑制免疫抑制性细胞在特定区域的聚集）至关重要，是揭示中药“改变免疫微环境生态”机制的关键技术[130-131]。单细胞多组学能同时获取单个细胞的转录组、表观基因组、蛋白质组等信息，提供更全面的细胞状态视图[132]。如Wan等[133]通过单细胞RNA测序，系统剖析了肺腺癌中巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）的异质性特征，测序结果显示TAMs以M2样免疫抑制表型为主。进而结合网络药理学方法，从黄芪中筛选出对TAMs具有潜在调控作用的活性成分（槲皮素、异鼠李素和山柰酚），这些成分主要作用于与巨噬细胞功能和极化相关的关键基因。进一步的拟时序分析、生存分析及免疫荧光和体外功能实验发现，STAT1等分子在TAMs介导的免疫抑制过程中具有重要调控作用，其中山柰酚可显著抑制巨噬细胞向M2型极化。参苓白术散常被用于肺腺癌的补充与替代治疗，被认为具有改善机体免疫功能的潜在价值，但其作用机制尚未完全阐明。Zhou等[134]通过整合网络药理学与单细胞RNA转录组学数据，系统解析了参苓白术散在肺腺癌中的免疫调控作用。免疫浸润分析显示，正常组织与肺腺癌组织在免疫细胞组成及浸润水平上存在显著差异；单细胞测序结果表明，肺腺癌进展与巨噬细胞浸润增加密切相关，且13个巨噬细胞亚群的特征基因与潜在靶基因高度关联。结合机器学习方法，在巨噬细胞中，筛选出IL2RA、MMP9等与肺腺癌免疫反应密切相关的关键基因。对于中药方剂干预肺癌的研究而言，单细胞多组学技术能够精确揭示中药干预后特定免疫细胞亚群（如耗竭性T细胞、Tregs、TAMs）在基因表达、染色质可及性、表面蛋白表达等多维度的动态变化，精准定位药效细胞[135-136]。整合单细胞转录组、表观组、蛋白质组、空间组等多组学数据构建免疫细胞图谱，可以为免疫细胞在肿瘤微环境中的精确状态和功能调控提供系统性框架，有助于分析免疫细胞丰度、表型特征及其与肿瘤细胞、间质细胞构成的复杂通讯机制，从而揭示中药方剂调控TME的分子机制[129,137]。 3.2  类器官技术 器官芯片与类器官技术的发展使中药药理的研究能够突破传统的细胞与动物实验，获得更加接近生命体生理环境的实验体系[138]。器官芯片（模拟器官微结构与功能）和类器官（来源于干细胞的3D细胞团，自组织形成类似器官的结构）能更好地模拟生命体组织的复杂结构、细胞间相互作用和微环境，提供接近生命体生理的药效和毒性评价平台[139]。肿瘤类器官可用于研究中药复方在多细胞类型、多组织界面（如肿瘤-免疫界面）的整合效应，尤其是使用肿瘤患者细胞所构建的类器官，可以进行个体化药敏测试，从而为中药的辨证施治提供依据[140-141]。Li等[142]研究发现黄藤素可呈剂量相关性抑制肺癌细胞增殖，诱导细胞周期阻滞于G0/G1期，并促进细胞凋亡。为进一步阐明黄藤素发挥抗肿瘤作用的分子机制，对黄藤素处理组与对照组（非小细胞肺癌组）细胞进行了转录组测序。基因表达及通路富集分析结果表明，PI3K/Akt和MAPK信号通路是黄藤素调控的关键通路。此外，顺铂与黄藤素的联合处理实验证实，黄藤素能够显著增强对顺铂耐药患者来源肺癌类器官的治疗敏感性，提示其具有作为顺铂增敏剂的潜在应用价值。另外患者来源类器官（patient-derived organoids，PDOs）正逐渐成为肿瘤个体化治疗中具有重要应用前景的体外模型。Li等[143]基于非小细胞肺癌患者样本成功构建了活体肺癌类器官生物库，其组织学特征与原发肿瘤高度一致，较好地保留了患者的肿瘤分子特征。在该模型中，研究者对白屈菜红碱、斑蝥素、哈米因、小檗碱和甜菜碱等中药来源的天然产物进行药敏测试，系统评估其的抗肿瘤活性。结果显示，天然产物在PDOs与传统肺癌细胞系中的药效存在显著差异，其中白屈菜红碱、斑蝥素和哈米因在类器官模型中表现出较好的抑瘤作用；尤其是小檗碱在PDOs中呈现出明显的敏感性，而在细胞系中则没有明显的作用，提示PDOs在反映患者真实药物反应方面具有独特优势。此外，类器官技术还可以用于中药活性成分的高通量筛选，从而加速中药方剂调控TME的分子机制解析[144]。简而言之，类器官提供了更接近生命体的环境，能够直观动态地观察中药对特定组织（如肺癌组织）及其免疫微环境的直接作用（如细胞增殖/凋亡、细胞迁移浸润、细胞因子分泌、血管生成等），成为连接细胞实验和动物实验/临床试验的重要桥梁，未来将在中药调控TME的机制研究中发挥重要作用[145]。 3.3  人工智能技术 中药方剂具有多成分、多靶点、多途径协同作用的特性，传统统计建模方法难以系统阐明其整体作用机制，运用先进人工智能建模技术整合海量成分、靶点、通路信息，进而构建复方的多层次调控网络是解读中药调控TME机制的重要方向[146-147]。当前主流的计算模型对中医药整体观、辨证论治、阴阳平衡等独特理论体系和作用特点兼容性不足，亟需发展符合中药哲学思想、适用于中药复杂系统研究的人工智能算法[148]。近年来，知识图谱在中药研究中展现了非凡的潜能，它能够系统地整合中医药典籍、方剂、中药化学成分、靶点蛋白、生物通路、疾病表型、临床证据等多源异构数据，构建“中药-成分-靶点-通路-疾病”多层面语义网络，为理解中药复方的整体作用逻辑、预测潜在活性成分及作用机制、发现新的功效成分组合提供系统蓝图[149-150]。Xiao等[150]构建了中医药知识发现平台TCMKD（Traditional Chinese Medicine Knowledge Discovery Platform），用于整合多源异构数据，实现中医药知识的系统化表达与智能挖掘。该平台汇集了证候、方剂、中成药、中药材、成分、靶点和疾病7大类高质量数据，累计收录逾10万个实体，构建了包含143 331个节点和3 609 559条关系的中医药知识图谱。所有数据均经过人工校对与标准化处理，并提供中英文双语标注。TCMKD集成了文本挖掘、关联规则分析、聚类分析、决策树等分析算法，支持基因本体和京都基因与基因组百科全书富集分析、网络定位、知识可视化及自然语言问答功能。通过统一的交互式界面，平台能够支持中医药数据的多层次浏览、机制探索与智能查询。人工智能中的深度学习技术具有强大的模式识别和预测能力，能够处理中药研究产生的高维、非线性、大规模组学数据（基因组[151]、转录组[152]、蛋白组[153]、代谢组[154]等）。深度学习模型能够从海量数据中挖掘隐藏的核心生物标志物和信号通路[155-156]、预测中药成分的潜在靶点和相互作用[157-158]、模拟中药干预下肿瘤微环境的动态演变[159]，从而加速中药调控TME的科学规律解读，推动中药方剂的临床精准用药。 4  结语 基于对肺癌病因病机的深入认识，中医提出了“扶正祛邪”的治疗原则来应对肺癌。临床实践表明，中药方剂在改善患者症状、提高生活质量、延长生存期方面具有显著效果，并能够与手术、放疗、化疗及免疫治疗等现代医学手段联用，发挥增效减毒的作用，在肺癌的临床治疗中展现出独特的优势和潜力。复方机制研究表明，中药方剂通过多种途径调节免疫细胞活性与功能、调控细胞因子表达，从而逆转肿瘤细胞的免疫逃逸特性。然而，由于中药方剂是多成分、多靶点、多途径协同的复杂体系，深入揭示其调控TME的作用机制仍面临巨大挑战。未来研究中，运用单细胞多组学技术和类器官技术进行高通量检测，获取中药方剂干预肺癌的多维度作用数据。在此基础上，通过人工智能建模技术构建复方的多层次调控网络，全面解析中药方剂多途径作用机制，这将推动中药在肺癌临床精准治疗中的应用，为患者带来更大的福音。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：洪  梅，唐若天，赵乃义，周相儒，谭  敏，陆  冬，匡大鹏，郑广勇．中药调控免疫微环境干预肺癌的研究进展  [J]. 中草药, 2026, 57(9): 3622-3635. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源：中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235

源于天然的多靶标组合药物研发思考与实践 曾昊   杨华**   李 萍** 中国药科大学 多靶标天然药物全国重点实验室 作者简介 杨   华     中国药科大学二级教授，中药学院院长、多靶标天然药物全国重点实验室常务副主任。主要从事数据驱动的中药药效物质与创新药物研发，主持国家自然科学基金项目、国家重点研发计划项目等，获中国青年科技奖、教育部科技进步奖一等奖等荣誉。 李   萍     中国药科大学二级教授，多靶标天然药物全国重点实验室主任。主要从事中药活性成分群发现与作用机理研究，主持国家自然科学基金创新研究群体项目、重点项目等，获国家科技进步奖二等奖等荣誉。 曾   昊     中国药科大学副研究员。主要从事心血管疾病的代谢冗余调控机制及中药多靶标协同干预研究，主持国家自然科学基金面上项目、青年科学基金项目（C类）等，获国际中医药与传统医药高影响力成果奖。 摘  要 天然药物承载着人类几千年的临床实践经验，是应对重大健康挑战的关键战略资源之一。以中药复方为代表的天然来源药物，凭借多成分、多靶标、多环节调控优势，在慢性复杂性疾病的防治中展现出独特价值，蕴藏着构建慢病治疗新体系的巨大潜力。立足我国丰富的天然药物资源，系统构建具有自身特色的研究理论技术体系，对于我国未来生物医药发展具有重要战略意义。为此，本文聚焦源于天然的多靶标组合药物研发，探讨了其主要特征、作用基础、整合作用、研发路径等，旨在依托我国天然药物资源与中医药优势构建自主创新体系，为新药研发模式的转变和创新提供思路和借鉴。 关键词：天然药物；中药复方；多靶标组合药物；重大慢病   天然药物通常是指来源于植物、动物、微生物、海洋生物、矿物等天然来源的药物，其中植物药是主体，人体或细菌内源活性物质也属于此范畴。纵观全球医学史，从我国中医药到古印度、古希腊等传统医学体系，均积累了系统应用天然药物的宝贵经验。天然药物的整体性及系统性调控特点，与慢性疾病复杂的网络化作用特征高度契合，使得其在防治慢性复杂性疾病方面独具优势[1，2]。随着现代科技的发展，国际上天然药物研究逐渐形成两种主流路径：一是聚焦强活性物质发现，催生了青霉素、紫杉醇、阿司匹林、青蒿素等药物；二是关注整体系统调控，着眼于多成分、多靶标的协同整合作用，以遵循“君臣佐使”原则配伍的中药复方为典型代表。 随着多组学、人工智能等技术的快速发展，天然药物中“何种成分作用于何种靶标，以及各成分间、靶标间如何协同整合”等核心科学问题正在被逐步解析。在此基础上，针对恶性肿瘤、心脑血管、代谢性疾病等慢性复杂性疾病多环节多靶标干预特征，系统挖掘确有疗效天然药物与中药复方的作用特点与规律，构建源于天然的多靶标组合药物（以下简称“多靶标天然药物”）研发理论与方法，将为新药研发模式的转变与创新提供关键支撑。 1   多靶标天然药物的主要特征 源于天然的多靶标组合药物是指针对特定疾病防治的、直接或间接来源于天然的、具有协同增效或减毒作用的组合药物。主要包括：（1）精制中药提取物、中药有效部位组合、组分中药，如桑枝总生物碱片、银杏二萜内酯葡胺注射液、注射用丹参多酚酸盐等[3-5]；（2）特定天然成分及比例的组合药物，如从复方丹参制剂中发现的代表抗心肌缺血作用的18种成分的组合（中药等效成分群）[6，7]；（3）天然产物衍生物的组合药物，如青蒿素组合药物[8，9]；（4）以天然协同组分发现协同作用靶标（组合靶标），进而设计获得的组合药物，可为一药多靶或多药多靶，如熊去氧胆小檗碱[10]。 总而言之，多靶标天然药物是以天然来源（植物、动物、微生物及其复方）为起点，经靶标或表型筛选、优化重组，最终得到的化学组成清晰、作用机理明确、质量稳定可控的组合型药物。其核心作用模式并非经典的“锁—钥”式单一靶点结合，而是通过多组分协同干预疾病网络，经多靶标协同作用，实现对疾病的系统调控。 2   多靶标天然药物的作用基础 2.1  临床实践 天然药物伴随人类社会存在而存在，18世纪以前一直是人类疾病的主要治疗药物。数千年的临床实践，为天然药物的疾病防治积累了极其丰富的经验；近年循证医学研究也确证了一些中药治疗慢性复杂性疾病的临床疗效和安全性，如芪苈强心胶囊治疗心衰[11，12]等。同时，国际上对天然药物的研究也愈加重视，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）2006年首次批准植物药绿茶提取物Veregen，2012年批准首例口服植物药Fulyzaq，2016年发布新版《植物药研发指南》[13]；欧盟2022年批准全球首款大疱性表皮松解症伤口治疗药物桦树皮提取物Filsuvez[14]。 传统医学体系思想，尤其是我国中医药理论，更是为多靶标天然药物研发提供了指导方向。中医药整体观认为疾病源于机体整体功能失衡，主张多环节联动调节，为复杂疾病的整合干预提供了原创思路；辨证论治则强调根据证候、病机及个体状态动态调整治疗方案，形成针对不同疾病阶段和病理状态进行组合干预的实践积累；性味归经、升降浮沉等理论从药物属性、作用部位和趋向角度归纳药效特点，为组合筛选、作用特征分析和功能方向判断提供参考；君臣佐使及配伍法则强调药物间的协同、互补与制约关系，积累了关于配伍规律、剂量及安全性平衡的用药经验。这些理论与实践经验互为支撑，共同构成了多靶标组合药物研发的理论基础。 2.2  化学基础 天然药物的化学成分具有结构多样性、新颖性以及功能独特性，一直是创新药物研发的重要来源，目前使用的各类药物中约45%源自天然产物[15]。其涵盖多糖、核苷酸、氨基酸等初生代谢产物，以及生物碱、黄酮、萜类、酚酸类等次生代谢产物。天然产物结构多样性来源于生物体在应对环境胁迫、种间竞争和病原侵袭等过程中形成的化学适应策略[16-18]。与合成药物相比，这些功能性代谢产物通常具有更独特的化学骨架、更丰富的功能基团和更复杂的立体构型。在长期自然选择过程中，为适应复杂环境，天然药物中多种化学成分之间也逐渐形成了协同、缓冲或互补的组合特征，体现出复杂生物系统的稳健性与适应性。 现代研究表明，天然药物的化学结构多样性，是其多靶标整合调节作用的物质基础。体系中的不同成分，可同时或序贯作用于慢性复杂性疾病网络中的多个节点，通过协同、叠加或拮抗等效应，实现对病理过程的系统调控。相比于单一成分的高选择性干预，这种多组分体系更易维持生物网络的动态平衡，减少耐药性产生，并拓宽治疗的安全窗口。从系统生物学或网络药理学的视角看，天然药物的化学组合可被视为一种经过亿万年进化优化的“天然药效网络”，为多靶标天然药物研究提供了化学基础。 2.3  生物学基础 现代药理学与系统生物学研究，正从微观到宏观层面逐步揭示天然药物多靶标、多层次的作用机制，为其系统调控优势提供了科学依据。现代研究表明，低剂量天然成分可作为温和的刺激物，激活细胞的内源性防御体系以增强对病理过程的抵抗能力[19]；部分天然产物及天然来源代谢物可通过影响内源性代谢环境、受体配体系统及其下游信号网络，参与器官间串扰与稳态调节，从而产生接近生理调节的干预效应[20-22]；免疫双向调节机制通过对免疫细胞多受体及信号通路的协同作用，能够根据机体免疫状态调整应答方向，进而重建免疫稳态[23]；代谢重编程的调控路径则能通过调控关键代谢酶和转录因子，重塑细胞能量与物质代谢，从而纠正系统的代谢紊乱[24，25]。 以上这些机制的探索推动了对于天然药物系统调控作用的科学认识：天然组合中的多种活性成分以强、中、低亲和力协同作用于疾病网络的多个环节，通过累积效应与网络效应显著增强整体疗效，同时提升生物系统自身的稳健性与自我修复能力。该作用模式不仅与慢性病的多因性、动态性特点相契合，也为从系统层面理解药物—机体复杂互作提供了新的思路。 3   多靶标天然药物的整合作用 多靶标天然药物对于疾病的协同调控作用，依赖于其多种化学成分对疾病网络的多层次整合干预。主要包括三个维度：一是对疾病网络的直接干预，二是对机体内环境稳态的间接重塑，三是多成分在体内过程中的代谢协同。 3.1  直接干预 天然活性成分通过与疾病可干预的关键节点（如受体、酶、转录因子等）直接结合，进而发挥药效作用。例如，百合地黄汤中的毛蕊花糖苷与阿魏酸可分别与核因子—红细胞-2—相关因子2（Nuclear factor-erythroid 2 Related Factor 2，NRF2）的不同氨基酸残基形成氢键，协同稳定其蛋白构象，从而改善小鼠神经炎症[26]。又如，复方黄黛片中的四硫化四砷、丹参酮ⅡA与靛玉红可分别靶向降解促癌蛋白PML-RARα、促进白血病细胞分化以及抑制其增殖，协同抑制急性早幼粒细胞白血病进展[27]。 3.2  间接调控 天然活性成分可通过调节内源代谢、细胞间通讯和跨器官/跨物种互作等间接方式恢复机体内环境稳态。例如，葛根素结合迷走神经背侧核（Dorsal Motor nucleus of the Vagus，DMV）的γ‌-氨基丁酸（Gamma-Aminobutyric Acid，GABA）受体抑制空肠神经元，缩短微绒毛减少脂肪吸收，通过“脑—肠轴”减重[28]。又如，源于黄连—黄芩药对的活性成分小檗碱与汉黄芩素以3∶1比例联用，可通过调节HIF1α/HIF2α通路发挥协同降脂作用，从而显著改善肥胖相关胰岛素抵抗[29]。再如，在新冠肺炎的治疗中，化湿败毒方同时抑制SARS-CoV-2复制和宿主磷酸二酯酶4（Phosphodiesterase 4，PDE4）介导的炎症，实现抗病毒—抗炎双重调控[30]。 3.3  体内代谢协同 天然活性成分可通过影响彼此在生物体内的吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄过程，实现协同增强疗效或降低毒性。例如，附子与甘草配伍时，甘草中的甘草酸、甘草黄酮等成分可抑制肠道外排转运体P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（Breast Cancer Resistance Protein，BCRP）和多药耐药相关蛋白2（Multidrug Resistance-associated Protein 2，MRP2），减少乌头碱类有毒成分的吸收，同时提高有效成分的生物利用度，从而减轻附子毒性[31]。又如，大黄与黄芩配伍时，大黄酸通过抑制肠道和肝脏中BCRP介导的黄芩苷外排，提高黄芩苷的血药浓度，增强其清热解毒效果并减少不良反应[32]。 4   多靶标天然药物的研发路径 4.1  基于传统医学理论与表型筛选技术的多靶标天然药物研发 该路径核心在于从传统医学理论（如中医药理论）、真实临床获益和用药规律出发，挖掘天然药物（如中药复方）特色临床表型，建立与之相适配的模型和评价体系。首先，根据真实世界临床数据、医保用药结构、医院信息系统及文献资料，结合自然语言处理、知识图谱、机器学习等方法，系统挖掘中药复方的临床应用规律及其优势特征，重点识别现有化学药或生物药疗效不足、副作用明显或尚缺乏有效干预手段的临床表型，明确潜在的临床获益点。进一步根据临床挖掘获得的表型特征（如特定证候群、疾病亚型或治疗抵抗状态），构建能够模拟相应表型的体内外模型，包括基因工程动物模型、原代细胞共培养体系、类器官、器官芯片等，使其尽可能再现关键临床特征及治疗响应模式，为药物筛选提供具有临床相关性的评价平台。基于上述建立的模型，利用中药等效成分群筛选、方证代谢组学等技术，从天然药物（中药复方）中快速识别能够显著改善疾病表型的等效或优效成分组合，明确其药效特点和量效关系，围绕适应症、目标人群和治疗阶段明确临床定位，从而推动候选药物进入后续转化开发。这一路径旨在将中药复方整体调节、辨证论治等临床优势转化为可验证、可追踪、可复制的多靶标药物研发模式，服务于未被满足的临床需求。 4.2  基于天然成分/组分库与组合筛选的多靶标天然药物研发 该路径核心在于构建大规模天然成分/组分库，通过疾病相关靶标或表型筛选，明确成分/组分作用特征，进而针对疾病网络的多个关键节点或环节进行系统化的组合筛选与优化。首先，系统制备来源于植物、动物、微生物、海洋生物等天然资源的化学成分或组分（包括小分子、多肽、多糖、核酸等），建立标准化、高覆盖度的实体库及信息数据库。其次，聚焦疾病相关的代谢紊乱、纤维化、微循环障碍等关键病理环节及可干预的分子节点，建立多维表型/靶标筛选模型，明确不同化学成分/组分的药效作用。在此基础上，根据其成分作用特点或者不同病理环节，设置不同成分组合干预方案（如不同给药时序、剂量及配比等），比较不同干预方式的作用效果，获得候选组合药物。这一路径充分发挥了天然成分化学结构多样性与多成分组合网络调控的独特优势，突破了传统“单靶点—单成分”药物研发范式，为复杂慢性疾病的多靶标治疗提供新的解决方案。 4.3  基于协同靶标组与优化设计的多靶标天然药物研发 该路径核心在于以天然协同成分为基础，解析各成分的分子靶标，进而发现并确证协同靶标组，据此开展新型组合药物的理性设计与优化。首先，围绕天然协同成分组合，根据其结构特点运用亲和捕获、化学蛋白质组学等技术，发现并确证各成分的直接作用靶标，确证成分—靶标互作及其与药效表型的关联。其次，针对已确证的活性成分靶标，结合生物信息学分析、化学干预或基因干预等手段，解析其上下游级联调控关系，扩展可干预的关键节点，确定优效协同靶标组。进一步以协同成分组合的天然骨架或关键药效团为基础开展组合药物的理性设计与优化。这一路径通过系统解析天然药物协同效应的生物学基础，为基于靶标组或靶标网络的药物组合设计提供科学依据，具有重要的应用前景和价值（图1）。 5   总结与展望 天然药物（中药复方）蕴含丰富的多成分、多靶标和多层级的病症调控信息，是现代组合药物研发的重要资源，但其研发仍面临一系列关键难点。（1）天然药物复杂体系中共存成分数量多、丰度差异大、相互作用关系非线性，且药效作用常呈现明显的时序性与动态性，使得真正与疗效密切相关的关键成分群（尤其是低丰度成分）难以从大量背景成分中准确识别。（2）复杂体系中化学特征与药效表型之间往往缺乏直接对应关系，而且天然活性成分往往具有弱亲和、多靶标和间接调控等特征，其作用常涉及代谢调节、跨器官信号传递以及菌群—宿主互作等复杂过程，使得天然成分—靶标互作规律认知不足，尤其是弱亲和、多靶标和间接调控条件下的靶标发现与确证评价体系不完善。（3）天然成分整合作用机理涉及多成分、多靶点、多细胞类型及多器官互作的动态过程，具有时空依赖性和非线性特征，传统单一层次或静态研究方法难以同时捕捉其动态分布、异质性响应和系统效应，仍缺乏从分子事件解析到整体表型评价的研究范式。（4）组分中药、多成分组合药物等在注册分类、审评审批等方面还需进一步优化完善。 但也应看到，随着贴近临床表型的多层次评价模型、高通量高覆盖多组学技术（单细胞转录组、空间蛋白质组、代谢组等）以及人工智能算法（深度学习、知识图谱、因果推断模型）等的应用，上述难点正在逐步获得突破，有望为AI与数据驱动的多靶标天然药物研发提供系统解决方案。 参考文献（略） 关于《中国科学基金》 《中国科学基金》（双月刊）是国家自然科学基金委员会主管、主办的综合性学术期刊。主要宣传党和国家的科技方针政策、国家自然科学基金的发展战略和资助政策，报道中国基础研究的最新进展，传播优秀创新成果，交流科学基金管理经验，弘扬科学家精神，促进人才培养，为支撑国家基础研究战略决策，推动国家科技自立自强提供有力保障。 《中国科学基金》已被北大中文核心、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、中国科技论文与引文数据库（CSTPCD）、中文社会科学引文索引（CSSCI）扩展版以及日本科学技术振兴机构数据库（JST）等国内外知名检索系统收录。2021—2025年连续五年入选“中国国际影响力优秀学术期刊”。 扫描或长按识别下方二维码关注我们