Familial Hyperchylomicronemia Syndrome

当前在售的16款小核酸药物（共19款上市，3款已退市）中，目前针对的适应症主要是针对于罕见病。但是随着中国企业的异军突起，近两年来小核酸领域给RNAi赛道带来了除传统罕见病以外，在慢病领域小核酸药品更多突破的可能。 以诺华的Leqvio（Inclisiran）为例，作为靶向PCSK9的siRNA药物在2021年获批以后，由于其每年只需两次皮下给药，就能防止肝脏生成PCSK9蛋白，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。虽然价格昂贵（美国定价3250美元/针，中国定价9988元/针），但是相较于安进同靶点的单抗药（一针300元，每月两次），大大提升了患者的依从性从而更好的控制血脂。也因此，这款产品在今年上半年全球销售额3.33亿美元，同比增长了135%。 LDL-C降解途径及PCSK9作用机理 就治疗三高的药物而言，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被视为动脉粥样硬化性心血管疾病血脂干预的首要靶点，但越来越多的试验数据和真实世界研究表明，即使LDL-C控制在最佳范围内，心血管事件的风险仍旧存在。因此，新的研究发现加上生物技术的发展，为血脂管理提供了新的途径，新兴降脂治疗靶点不断涌现，新兴长效靶点包括APOC3、LP(a)、ANGPTL等的新疗法已进入临床开发阶段，并取得了积极的治疗效果。 针对三高疾病的跨国药企小核酸药物管线进展 数据来源于各跨国药企公开数据 GLP-1目前被视为目前减肥与降糖领域的明星产品，即便是长效GLP-1的注射频率也只能达到一周一次，然而当INHBE被正式确认为肥胖症的重要靶点，包括再生元、Alnylam、Arrowhead在内的小核酸行业龙头都在积极布局INHBE靶向小核酸药物，以期能在更长效的作用上解决减肥与降糖问题。当然，Olezarsen被视为慢病领域的下一个爆款小核酸产品，在达到三期临床的主要终点后，FDA在今年6月接受Ionis的Olezarsen治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）的NDA申请，其靶向肝脏APOC III，有效抑制甘油三酯的合成，同时FDA授予其优先审查资格，PDUFA日期为2024年12月19日。礼来的Lepodisiran（LY3819469）靶向Lp(a)的小核酸药物也在今年三月启动了包含中国在内的国际多中心3期临床，当然，除此以外的安进、GSK、诺和诺德、武田制药等国际大厂也积极以合作开发或收购管线的形式布局小核酸赛道。 近两年，国内的企业也纷纷发力除罕见病以外的赛道，诺华以超41亿美元的代价引进舶望制药多款治疗心血管等慢病的RNAi疗法的管线的全球商业化许可，瑞博生物以20亿美元，license out NASH/MASH适应症的管线给BI，都展现了小核酸药物火热的市场前景。 2023年全球在售的16款小核酸药物销售额 数据来源于公开数据 从2023年的销售额排名来看，Biogen/Ionis旗下的Spinraza虽然销售额存在小幅下降，但依然凭借全球首个脊髓性肌萎缩症（SMA）治疗药物以及全世界最贵小核酸的头衔牢牢占据第一排名，市场的高认可度与高定价使其销售额远超第二、三、四名之和。而Leqvio高达217%的增长率，更体现了SiRNA疗法未来在慢病领域的广阔前景。 据弗若斯特沙利文数据显示，小核酸药物全球市场规模从2016年0.1亿美元已增长至2021年32.5亿美元，年复合增长率高达217.8%。目前仍在市场的有9款ASO、6款siRNA药物，一款核酸适配体药物。已上市的小核酸市场份额高度集中，Sarepta、Ionis和 Alnylam各雄踞一方，Sarepta和 Ionis基本瓜分了ASO产品市场，而Alnylam近乎垄断siRNA药品市场。诚然，与双抗、ADC等药物市场相比，小核酸药物现有市场规模不算大，但近5年来，小核酸药物市场保持双位数增长的良好势头，市场体量从2018年的20亿美元扩充至2023年的43.2亿美元，且维持至少每年两款小核酸上市频率在持续扩充产品阵容。 除了赛道拥挤的降脂与罕见病赛道，国内其他小核酸药物公司也在包括乙肝、肺部疾病、肿瘤癌症以及CNS赛道有深度布局。布局乙肝的包括博望、瑞博、施能康、浩博、腾盛博药、星曜坤泽等均已进入了临床期间。而在肿瘤赛道，圣诺、中美瑞康、海昶、悦康等已经进入了IND，除此以外CNS领域也是目前国内众多企业突破的重点。 由此，2024年8月22日(周四)14:00~16:15，Cytiva思拓凡将携手佰傲谷举办主题为”小核酸,大赛道——小核酸药物开发全链路分享“的线上研讨会,届时欢迎大家积极报名参与。 议程安排 扫码预约报名 14:00~14:45 演讲主题 小核酸药物产业发展和核心物料的策略分析 演讲大纲 -小核酸药物发展前沿和商业化分析 -小核酸药物制备中的核心原料 -小核酸药物制备中的关键技术 讲师介绍 蔡坤，中国科学技术大学生物化学与分子生物学博士，现任上海兆维科技发展有限公司总裁科技助理，技术推广总监，中国科大-上海兆维核酸药物研发联合实验室副主任。蔡博士深耕于生物化学与分子生物学领域，加入兆维以来，致力于公司在核酸领域的市场拓展和战略策划，负责公司产品和工艺项目的管理，提供专业的技术支持。蔡博士牵头并建立了中国科大-上海兆维核酸药物研发联合实验室，同时还主持了公司与复旦大学、上海交通大学等多所高校的合作，推动了项目的多方合作和产品市场化过程。蔡博士也是对外发言人，主导媒体公关，商务宣传和客户合作的工作。 14:45~15:30 演讲主题 寡核苷酸合成工艺的开发策略 演讲大纲 -寡核苷酸合成原理 -寡核苷酸合成工艺的优化策略 -如何实现快速工艺开发 讲师介绍 郑康扬，毕业于广州大学生物工程专业，拥有6年生物制药研发生产经验和10年生物医药相关仪器及工艺技术支持经验，涉及单抗、重组蛋白、疫苗、小核酸等上游工艺。2021年加入Cytiva，主要负责全国细胞及基因治疗领域细胞培养上游工艺，以及小核酸合成开发、合成工艺放大、商业化级别小核酸合成的应用支持工作。 15:30~16:15 演讲主题 寡核酸药物下游工艺开发策略 演讲大纲 -层析工艺开发逻辑 -寡核酸药物纯化策略 -不同类型层析介质在寡核酸纯化中的应用 讲师介绍 王泓翔 博士，Cytiva下游应用专家，主要负责工业领域的层析工艺开发及相关产品的应用支持，曾参与多个临床前项目的下游工艺开发工作。 有奖互动，等你来 扫码加入群聊 交流互动、问题解答、干货分享   点击阅读原文，立即报名~

6月25日，Ionis Pharmaceuticals宣布，FDA已经接受Olezarsen治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）的新药上市申请（NDA），并授予其优先审查资格，PDUFA日期为2024年12月19日。 家族性乳糜微粒血症综合征是一种罕见的遗传性疾病，由脂蛋白酶（LPL）功能受损引起，其特征为甘油三酯水平极高。据统计，全球每百万人中有1-2人受到影响。除了疲劳、严重复发性腹痛等慢性健康问题外，FCS患者发生急性胰腺炎的风险也很高。 Olezarsen（IONIS-APOCIII-LRx）是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，靶向肝脏APOC III mRNA，可以选择性地抑制APOC III的合成。而抑制APOC III的合成可能是降低甘油三酯水平的有效途径。 本次NDA主要基于III期Balance研究数据。Balance研究是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共招募了66例成人FCS患者，这些患者接受了包括他汀类药物、贝特类药物和omega-3脂肪酸等在内的背景治疗。在该研究中，患者1:1:1随机皮下注射50、80mg Olezarsen或者安慰剂，每4周1次，持续53周。主要终点是与安慰剂相比，6个月时治疗组患者空腹甘油三酯水平相较基线的百分比变化。次要终点包括12个月时的患者甘油三酯水平以及急性胰腺炎事件发生率。 结果显示，80mg剂量组中，Olezarsen达到了主要终点，6个月时经安慰剂调整后患者甘油三酯水平较基线有统计学意义降低（44%，p<0.001）；从6个月到12个月，患者甘油三酯水平持续降低，经安慰剂调整后降低了59%；apoC-III水平经安慰剂调整后在6个月、12个月时较基线分别减少74%、81%。 50mg剂量组中，Olezarsen也降低了甘油三酯水平，但6个月后与安慰剂相比并无统计学意义降低（22%，p=0.078）；从6个月到12个月，经安慰剂调整后甘油三酯水平减少44%。 此外，与安慰剂组（11次）相比，Olezarsen治疗的患者12个月期间急性胰腺炎事件明显减少，其中80mg、50mg剂量组都只发生过1次。安慰剂调整后，接受Olezarsen治疗的患者全因住院率较基线降低了84%。总体而言，Olezarsen安全性和耐受性良好。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 精彩预告 线上直播 ↑点击扫码，直达直播间↑

「  本文共：15条资讯，阅读时长约：3分钟 」今日头条绿叶眼内注射剂Ⅲ期临床积极。绿叶制药旗下博安生物开发的阿柏西普眼内注射溶液（BA9101）在治疗成人新生血管（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）的Ⅲ期头对头研究中获得了积极结果。数据显示，BA9101组24周时，患者研究眼“最佳矫正视力”（BCVA）较基线显著改善（采用ETDRS视力表），与原研产品艾力雅®（EYLEA®，拜耳）相比达到等效性标准。该公司计划近期递交BA9101的上市申请。国内药讯1.罗氏乳腺癌抑制剂优先审评。罗氏PI3Kα抑制剂GDC-0077（inavolisib）获CDE拟纳入优先审评，适应症为：联合哌柏西利和内分泌疗法治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-、局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。在Ⅲ期临床（INAVO120）中，与哌柏西利+氟维司群方案相比，inavolisib组合疗法显著提高了患者无进展生存期（15.0个月vs7.3个月），并将疾病进展或死亡风险降低57%。此前，CDE已将该新药纳入突破性治疗品种。2.科伦博泰ADC胃癌Ⅱ期临床积极。科伦博泰TROP2靶向ADC创新药芦康沙妥珠单抗（SKB264/MK-2870）在AACR2024大会上口头报告了用于治疗晚期胃癌或胃食管交界部癌（GEJ）患者的Ⅱ期研究（KL264-01）积极结果。在可评估患者中，SKB264单药的客观缓解率（ORR）为22.0%，疾病控制率（DCR）为80.5%；在中位随访为14.6个月时，中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月，中位总生存期（mOS）为7.6个月。此外，临床中没有出现因任意级别治疗相关不良事件（TRAE）导致的停药或死亡。3.凡恩世FIC双抗获快速通道资格。凡恩世潜在“first-in-class”DLL3/CD47双抗PT217获FDA授予快速通道资格，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）经治患者。PT217可通过巨噬细胞的ADCP活性和NK细胞的ADCC活性直接杀伤肿瘤细胞，并通过同时靶向肿瘤细胞表面过度表达的DLL3和CD47扩大肿瘤杀伤范围。此前，该新药已被FDA授予用于治疗小细胞肺癌的孤儿药资格。4.瑞博小核酸新药获批Ⅱ期临床。苏州瑞博生物自主研发的小核酸（siRNA）药物RBD1016注射剂获欧洲药品管理局（EMA）批准开展Ⅱ期临床，评估用于治疗丁型肝炎病毒（HDV）感染的有效性和安全性。RBD1016已在用于治疗慢性乙型肝炎（HBV）的Ⅰb临床中显示出对抑制乙肝表面抗原（HBsAg）显著的强效性和长效性。在临床前研究中，RBD1016也显示出了相比现有HDV治疗药物更好的安全性和治疗潜力。5.智康弘义中美双报ADC获批IND。智康弘义开发的靶向GPC3的抗体偶联药物（ADC）BC2027获FDA临床许可，即将在美国开展新药研究。BC2027是智康弘义获批临床的第二款ADC产品，已在临床前研究中显示出了较好的GPC3结合和内吞活性；且在多种肿瘤模型中的肿瘤生长抑制率（TGI）均超过90%。智康弘义也将在近期向NMPA递交其中国IND申请。国际药讯1.BMS精分症创新药长期疗效积极。百时美施贵宝口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂KarXT（xanomeline-trospium）治疗精神分裂症患者的Ⅲ期扩展研究（EMERENT-4）结果积极。52周时，有超过75%的患者症状改善超过30%，患者PANSS（阳性和阴性综合征量表）评分较基线（98.4分）相比平均减少33.3分。此前，KarXT用于上述适应症的NDA申请已被FDA受理。再鼎医药拥有该新药在大中华区的独家权益。2.Ionis公司罕见病疗法III期临床成功。Ionis公司公布其反义寡核苷酸（ASO）疗法Olezarsen治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）的III期临床（Balance）完整结果。数据显示，olezarsen（80mg）治疗6个月时，经安慰剂调整后患者甘油三酯（TG）水平较基线降幅为44%（p<0.001），达到了主要终点；6-12个月期间，olezarsen治疗患者TG水平降低了59%；且Olezarsen安全性和耐受性总体良好。Ionis公司预计近期向FDA递交新药申请（NDA）。3.司美格鲁肽Ⅲ期研究见刊NEJM。诺和诺德司美格鲁肽Wegovy（2.4 mg）每周一次皮下注射治疗患有2型糖尿病的肥胖射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者的Ⅲ期STEP HFpEF DM研究已发表于《新英格兰医学杂志》上。第52周时，Wegovy组患者KCCQ-CSS评分较基线提高13.7分，与安慰剂（6.4分）相比具统计学显著改善（P<0.001）；Wegovy组患者体重降幅达到9.8%（vs3.4%），因心力衰竭住院或紧急就诊的患者比例也降低。Wegovy和安慰剂的严重不良事件发生率分别为17.7%和28.8%。4.Alnylam公司长效降压药Ⅱ期临床成功。罗氏与Alnylam开发的RNAi疗法Zilebesiran治疗高血压的Ⅱ期临床KARDIA-2达到了主要终点和关键次要终点。与安慰剂相比，Zilebesiran（600mg，每6个月1次，皮下注射）联合抗高血压药物治疗第3个月时，患者24小时平均收缩压（SBP）降低12.1 mmHg，具统计学显著改善（P<0.001）；zilebesiran治疗组有更多比例患者在6个月时无需使用补救疗法维持SBP的降低。此外，zilebesiran的药物安全性良好。5.AZ新一代肿瘤抑制剂早期临床积极。阿斯利康新一代PARP1抑制剂saruparib治疗经治同源重组修复（HRR）缺陷型乳腺、卵巢、胰腺或前列腺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期临床（PETRA）结果积极。在晚期乳腺癌患者中，saruparib（60mg）治疗的客观缓解率为48.4%，中位缓解持续时间为7.3个月，中位无进展生存期为9.1个月。此外，临床中观察到的不良事件严重程度相比其它PARP抑制剂更为轻微。6.默沙东超2亿美元开发ADC增效剂。默沙东斥资高达2.08亿美元收购布法罗大学科学家Joseph P. Balthasar博士创建的Abceutics公司，旨在开发载荷结合选择性增强剂（PBSEs）创新疗法，降低抗体偶联药物（ADC）杀伤健康细胞的副作用，并提高ADC的疗效。当PBSEs与ADC同时输注到患者体内，PBSEs可与游离载荷特异性结合，中和它们的毒性以降低对健康细胞的影响。大多数ADC是由单抗与有细胞毒性的载荷偶联生成的。医药热点1.法国：放医生“鸽子”将被罚款5欧元。法国总理阿塔尔6日宣布，对于那些预约就诊却最终“爽约”的病人，政府将对其收取5欧元的罚款，以此来优化就医服务。法国政府希望从明年1月1日起开始实施该措施。若病人无故爽约或未在就诊前24小时取消，将被处以5欧元的罚款。当事医生可决定是否收取费用。据悉，每年法国就诊患者中“无故爽约”的情况高达2700万次。2.2022年全球癌症负担数据发布。近日，CA: A Cancer Journal for Clinicians 发布最新的2022年全球癌症负担数据。2022年，全球癌症新增病例1996万例，全球癌症死亡病例974万例。评估结果表明，大约五分之一的男性或女性一生中会患上癌症，而大约九分之一的男性和十二分之一的女性会死于癌症。2022年，肺癌新增248万例，占全球癌症新增病例总数的12.4%，重新成为全球第一大癌症，其次是女性乳腺癌（11.6%）、结直肠癌（9.6%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（4.9%）。3.海南省面向社会公开招募家庭医生。海南省卫健委近日面向社会公开招募家庭医生，组建家庭医生人才库。服务内容为：通过加入基层医疗卫生机构组建的家庭医生服务团队，为签约居民提供包括但不限于基本医疗服务、基本公共卫生服务、长期处方服务、中医药服务、预约转诊随访服务、健康咨询服务、上门服务及根据签约居民需求定制的个性化签约服务等。评审动态  1. CDE新药受理情况（04月09日) 2. FDA新药获批情况（北美04月08日）股市资讯上个交易日 A 股医药板块 +1.62%涨幅前三     跌幅前三康 希 诺+10.64%  *ST 太安-4.59%大理药业+10.04%  冠福股份-3.10%康惠制药+10.02%  九洲药业-2.46%【恒瑞医药】及子公司上海盛迪医药、上海恒瑞医药、苏州盛迪亚生物医药有收到国家药监局核准签发关于HRS-4642注射液、阿得贝利单抗注射液、注射用SHR-A1904、注射用SHR-9839和注射用SHR- A1921的《药物临床试验批准通知书》，将于近期开展临床试验。【海思科】子公司西藏海思科制药于近日收到国家药监局下发的《药物临床试验批准通知书》2024年1月受理的HSK31858片符合药品注册的有关要求，同意本品开展临床试验。【百利天恒】自主研发的创新生物药注射用BL-B01D1(EGFRx HER3-ADC)正在开展用于复发性或转移性食管鳞癌的III期临床试验，已于近日成功完成首例受试者入组。- The End -戳“阅读原文”，了解更多医药研发及股市资讯。