Familial Hyperchylomicronemia Syndrome

Ionis宣布其在研新药Olezarsen用于治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）的III期Balance研究取得积极结果，达到主要疗效终点，能够显著改善患者的甘油三酯水平，同时也展现出良好的安全性和耐受性。 家族性乳糜微粒血症综合征是一种罕见的遗传性疾病，由脂蛋白酶（LPL）功能受损引起，其特征为甘油三酯水平极高。据统计，全球每百万人中有1-2人受到影响。除了疲劳、严重复发性腹痛等慢性健康问题外，FCS患者发生急性胰腺炎的风险也很高。 Olezarsen（IONIS-APOCIII-LRx）是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，靶向肝脏APOC III mRNA，可以选择性地抑制APOC III的合成。而抑制APOC III的合成可能是降低甘油三酯水平的有效途径。 Balance研究是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共招募了66例成人FCS患者，这些患者接受了包括他汀类药物、贝特类药物和omega-3脂肪酸等在内的背景治疗。在该研究中，患者1:1:1随机皮下注射50、80mg Olezarsen或者安慰剂，每4周1次，持续53周。主要终点是与安慰剂相比，6个月时治疗组患者空腹甘油三酯水平相较基线的百分比变化。次要终点包括12个月时的患者甘油三酯水平以及急性胰腺炎事件发生率。 研究结果显示，6个月后，接受每月80mg Olezarsen治疗的患者甘油三酯水平较安慰剂组显著降低（p=0.0009）；12个月时，患者甘油三酯水平持续改善。此外，与安慰剂相比，80mg Olezarsen治疗组患者急性胰腺炎事件减少了100%（Olezarsen组0例，安慰剂组11例）。接受Olezarsen 80mg治疗后，apoC-III也减少75%以上。 不过，新闻稿指出，50mg剂量组在降低甘油三酯的主要终点方面并未达到统计学显著性 (p=0.0775)。 基于这项III期研究的积极结果，Ionis计划于2024年初向FDA以及欧盟提交新药申请。如果获得批准，Olezarsen将会成为美国首个用于FCS的治疗方法。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

近日，Arrowhead公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其自研药物ARO-APOC3快速通道资格，用于降低家族性高乳糜微粒血症（FCS）成年患者的甘油三酯水平。ARO-APOC3曾被FDA和欧盟授予孤儿药资格。ARO-APOC3是Arrowhead公司开发的临床在研RNAi疗法，目前正在开发作为严重高甘油三酯血症和FCS的潜在治疗方法，其中治疗FCS的Ⅲ期PALISADE临床研究（NCT05089084）正在进行中。 家族性高乳糜微粒血症（FCS）是一种罕见遗传性疾病，由脂蛋白脂酶(或相关功能蛋白)编码基因突变所引起。由脂蛋白酶（LPL）、载脂蛋白C-II（APOC II）、高密度脂蛋白结合蛋白1（GPIHBP1）基因缺陷引起。载脂蛋白C3（APOC3）蛋白在调节这类脂质异常中起到重要的作用，它能够抑制肝细胞清除富含甘油三酯（TG）的脂蛋白颗粒，导致血液中的甘油三酯和LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）水平升高，而HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）水平降低。APOC3的功能突变的不仅降低乳糜微粒、LDL-C、残余胆固醇等和升高HDL-C水平，还可以显著降低FCS的发生风险。除了FCS之外，高甘油三酯血症（SHTG）也显著增加了急性胰腺炎的发生风险。 当前，RNA干扰技术在全球已被广泛使用，科学界也将这种技术称为RNAi。RNAi是一种存在于活细胞的机制，可抑制特定基因表达，从而影响特定蛋白质产生。ARO-APOC3作为一种特异性抑制APOC3表达的RNAi，旨在特异性沉默肝脏中APOC3 mRNA的表达，减少循环血液中的APOC3和TG，为降甘油三酯治疗提供了新的思路。 ARO-APOC3正在进行FCS患者的Ⅲ期PALISADE临床研究、SHTG患者的Ⅱ期SHASTA-2临床研究和MD患者的Ⅱ期MUIR临床研究。2022年年末，Arrowhead公布了SHASTA-2试验的中期数据。研究人群为初始空腹TG>500mg/dL和筛查期间空腹TG为500-4000mg/dL的高甘油三酯血症患者。ARO-APOC3组受试者分为10mg组、25mg组、50mg组及对照组，所有患者在初始及12周时给药。主要研究终点是相对于基线时TG、APOC3、non-HDL-C、LDL-C和HDL-C的变化水平。 结果显示，实验组的所有患者在TG、LDL-C、non-HDL-C和残余胆固醇上均有不同程度的升高，在HDL-C上有不同程度的降低。随访16周时，安慰剂组APOC3升高了11%，而不同剂量的ARO-APOC3治疗组则均显著降低（73%、82%、87%）。而对于TG水平来说，安慰剂组和治疗组虽然均有降低，但是ARO-APOC3的降低幅度更大，在78%-86%之间。此外，安慰剂组non-HDL-C升高了3%，而不同剂量的ARO-APOC3则分别降低了37%、45%和34%。而对于HDL-C水平来说，安慰剂组和治疗组虽然有不同程度的升高，但是ARO-APOC3的升高幅度更大，25 mg ARO-APOC3组升高了99%。迄今为止的SHASTA-2试验中期结果表明，在所有剂量水平下，ARO-APOC3均可持续降低血清APOC3、TG和non-HDL-C水平，同时增加HDL-C水平。 厦门大学附属心血管病医院王焱教授评论：“研究结果提示，APOC3可大幅提高HDL-C水平，在缺乏APOA1的情况下促进HDL的从头生物合成。接受ARO-APOC3的受试者血脂降低水平在初次给药3个月内保持稳定，同ARO-ANG3一样证明了siRNA制剂的长效性，有利于提高患者依从性。然而，ARO-APOC3不仅不能降低，反而升高了LDL-C水平，提示靶向该分子不能很好地控制心血管疾病的主要风险，需要与降低LDL-C的靶向药联合使用。” 参考资料： https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-receives-fda-fast-track-designation-aro-apoc3

点击蓝字关注我们本周，审评审批方面，国内而言，恒瑞干眼病1类新药申报上市，国外来说，FDA批准GSK口服肾性贫血药物达普司他上市；研发方面，勃林格殷格翰的佩索利单抗预防急性银屑病Ⅱb期临床成功；交易及投融资方面，科济药业与罗氏合作开展CLDN 18.2单抗联合PD-L1单抗临床。本期盘点包括审评审批、研发、交易及投融资3个板块，统计时间为1.30-2.3，包含20条信息。 审评审批NMPA上市批准1、1月31日，NMPA官网显示，百克生物的带状疱疹减毒活疫苗获批上市，适用于40岁及以上成人，此前曾被授予优先审评资格。带状疱疹减毒活疫苗为水痘-带状疱疹病毒的冻干减毒制品，是在水痘减毒活疫苗的生产工艺的基础上的高滴度水痘-带状疱疹病毒减毒制品，用于预防老年人带状疱疹及其并发症疱疹后神经痛。2、1月31日，NMPA官网显示，恒瑞医药的PD-1单抗卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）新适应症获批上市，具体为：联合阿帕替尼用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。这是卡瑞利珠单抗第9项获批的适应症。  申请3、2月1日，CDE官网显示，恒瑞医药的SHR8058滴眼药提交上市申请，拟用于治疗睑板腺功能障碍相关干眼病。SHR8058滴眼液为一款创新眼药水疗法，恒瑞医药于2019年11月从NovaliqGmbH公司引进的产品。4、2月1日，CDE官网显示，罗氏的1类新药格罗菲妥单抗注射液（glofitamab）提交上市申请。glofitamab是一款靶向CD20和CD3的双特异性T细胞衔接蛋白，于2021年被CDE纳入突破性治疗品种，拟开发用于经两线或多线系统治疗后的复发或难治性成人弥漫性大B细胞淋巴瘤患者(DLBCL)。5、2月2日，CDE官网显示，盛世泰科的DPP-4抑制剂盛格列汀提交上市申请，用于治疗2型糖尿病。盛格列汀是该公司自主研发的1类创新药，作为一种新型口服DPP-4抑制剂具有高选择性和强抑制性等优点。临床批准6、1月30日，CDE官网显示，维眸生物的VVN461获批临床，即将在中国展开评价VVN461滴眼液在健康成年受试者中的安全性的Ⅰ期试验，以及针对非感染性眼前节葡萄膜炎患者的中后期临床试验。VVN461滴眼液是一种强效的小分子免疫调节剂，高活性抑制多个细胞因子通路，从而减轻和缓解眼部的炎症反应。7、1月30日，CDE官网显示，信立泰1类新药SAL0119片获批临床，用于活动性强直性脊柱炎（AS）及中重度活动性类风湿关节炎（RA）的治疗。SAL0119是一款口服小分子免疫抑制剂，具有独特的不同于JAK类的作用机制和广谱的细胞因子抑制作用，临床前研究数据体现出良好的有效性和安全性。8、2月2日，CDE官网显示，英百瑞生物1类新药IBR854细胞注射液获批临床，用于不可切除的局部晚期或转移性且目前无或不耐受标准治疗的实体瘤患者的治疗。这是一款同源异体外周血来源的通用现货型CAR-raNK细胞产品，也是一款针对实体肿瘤的非基因修饰方法的CAR-raNK细胞疗法。  申请9、1月31日，CDE官网显示，君实生物的JS401注射液提交临床试验申请并获受理，用于治疗混合型高脂血症。这是君实生物申报临床的首个siRNA药物，也是潜在国内首个某靶点siRNA药物。JS401是基于该平台开发的siRNA药物，可以长期有效针对混合型高脂血症。FDA上市批准10、2月1日，Jesduvroq片剂获FDA批准，用于至少接受4个月透析的成人慢性肾病（CKD）贫血（红细胞数量减少）患者的治疗。这是FDA批准的首款用于慢性肾病引起的贫血的口服疗法，也是首个在美国获批上市治疗慢性肾病贫血的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物。Jesduvroq是一种新型的口服HIF-PHI类药物。临床   批准11、1月30日，贝达药业宣布，其控股子公司Xcovery申报的BPI-460372片获FDA批准临床。BPI-460372是贝达药业自主研发的靶向Hippo信号通路的新分子实体化合物，属于新型强效转录增强因子TEAD小分子抑制剂。该产品拟用于晚期实体瘤患者的治疗。12、1月30日，荣昌生物宣布，泰它西普获FDA批准临床，以推进其用于治疗重症肌无力患者的Ⅲ期临床试验，并授予该产品快速通道资格。泰它西普是荣昌生物研发的一个抗体融合蛋白药物分子，通过同时抑制BLyS和APRIL两个细胞因子的过度表达，阻止B细胞的异常分化和成熟，从而治疗B细胞介导的自身免疫性疾病。13、1月31日，海创药业宣布，称其自主研发的PROTAC药物HP518治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）获FDA批准临床。HP518是海创药业依托其PROTAC核心技术平台自主研发的雄激素受体（AR）PROTAC分子，也是中国首个口服ARPROTAC药物。突破性疗法14、1月30日，和誉医药宣布，Pimicotinib获FDA授予突破性疗法认定，用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤。此次突破性治疗药物认定是基于Pimicotinib临床Ⅰb期试验腱鞘巨细胞瘤患者的优异研究结果。Pimicotinib是全球第一个获得美国FDA突破性疗法认定的新一代CSF-1R候选药物。15、1月30日，Moderna宣布，其在研呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗mRNA-1345获FDA授予突破性疗法认定。mRNA-1345是一种针对编码融合前F蛋白的RSV的疫苗，与融合后状态相比，它会引发更出色的中和抗体反应。呼吸道合胞病毒（RSV）是一种常见的、通过空气传播的RNA病毒，其易感人群为儿童、老年人及免疫功能受损的成年人。快速通道资格16、1月31日，ReneoPharmaceuticals宣布，mavodelpar获FDA授予快速通道资格，用于长链3-羟基酰基辅酶a脱氢酶（LCHAD）缺乏症。LCHAD是长链脂肪酸氧化障碍（LC-FAOD）患者的主要基因型之一。此前mavodelpar已获FDA授予的用于治疗原发性线粒体肌病（PMM）快速通道资格。17、1月31日，Ionis宣布，Olezarsen获FDA授予快速通道资格，用于治疗家族性高乳糜微粒血症综合征（FCS）。Olezarsen是一种新型N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，其可靶向肝脏APOCⅢmRNA，以选择性地抑制载APOCⅢ的合成。研发临床数据18、1月30日，勃林格殷格翰宣布，spesolimab作为维持治疗以预防泛发性脓疱型银屑病（GPP）急性发作的Ⅱb期研究EFFISAYIL2达到主要终点及关键次要终点。研究结果显示，spesolimab可以预防GPP发作长达48周。Spesolimab是一款新型人源化选择性抗体，可阻断白介素-36受体(IL-36R)的激活。交易及投融资19、1月31日，科济药业宣布，与罗氏达成一项临床合作协议，以评估其人源化CLDN18.2单抗AB011联用罗氏阿替利珠单抗及标准治疗化疗治疗胃癌患者或者胃食管结合处癌患者的疗效和安全性。根据协议，罗氏将负责临床试验的运营管理和推进，科济药业与罗氏将共同承担AB011用药组在临床试验中的费用。20、2月2日，挚盟医药宣布，与GSK就CB06达成全球独家许可协议。根据协议，挚盟医药在成功完成Ⅰ期临床研究后，将允许GSK开发、生产和商业化CB06。如果获得成功，CB06可以作为联合用药或与bepirovirsen进行序贯治疗。CB06是挚盟医药自主研发的一款小分子口服TLR8激动剂。智药研习社3月线下研习会报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~