Danazol

作者 王喜强 芦禾苗 作者单位 定西市第二人民医院肾病血液科，甘肃定西  743000 通信作者 王喜强，Email：wxq1436079363@qq.com DOI 10.3760/cma.cmcr20251230-06019 引用格式 王喜强，芦禾苗.肾病综合征合并原发性免疫性血小板减少症1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2026（2026-02-24）. http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.cmcr20251230-06019. 摘 要 病史摘要 患者，男性，33岁，因“右下肢肿胀20余天”入院；既往雷诺综合征病史。 症状体征 临床主要表现为颜面部及右下肢水肿，伴全身非特异性症状（胸闷、气短、乏力、纳差）；多系统损害体征：1）肾脏：大量蛋白尿：24小时尿蛋白定量6.494g/24h；2）低蛋白血症：总蛋白34.2g/L、白蛋白14.9g/L；3）肺部：胸闷、气短，胸腔彩超示左侧胸腔积液（中量），并部分肺不张；右侧胸腔积液（微量）；4）血液系统：血小板明显降低，血常规：血小板33×109/L、单核细胞数1.21×109/L、有核红细胞绝对值0.10×109/L、淋巴细胞百分百16.2%。 诊断方法 诊断基于临床多系统受累表现，特异性血清学及影像学、骨髓穿刺检查。1）血清学检查：24小时尿蛋白定量6.494g/24h；肝功：总蛋白34.2g/L、白蛋白14.9g/L；4.血脂：甘油三酯3.21mmol/L、总胆固醇8.20mmol/L；免疫系统：PLA2R阳性；血常规：血小板33×109/L、单核细胞数1.21×109/L、有核红细胞绝对值0.10×109/L、淋巴细胞百分百16.2%；TPO水平正常；抗GPIIb/IIIa、GPIb/IX阳性。2）影像学：胸部CT片：左侧胸腔积液，心包积液；胸腔彩超：左侧胸腔积液（中量），并部分肺不张；右侧胸腔积液（微量）；下肢血管彩超：右下肢股总静脉远端、胫后、腓肠肌静脉血栓形成，右下肢股浅、股深、大隐、小隐、胫前、足背静脉及左下肢各静脉未见明显异常。骨髓穿刺检查：骨髓增生活跃，红系粒系增生活跃，淋巴细胞、单核细胞形态大小正常；全片可见巨核细胞77个，产板巨1个，血小板单个分布，少见。 治疗方法 给予糖皮质激素联合ARB类、中药制剂百令胶囊抑制免疫、保肾、降尿蛋白治疗；给予人血白蛋白注射液补充蛋白质；给予低分子肝素抗凝治疗；辅助给予利尿消肿、降脂、抑酸、补钙治疗。 临床转归 患者出院时尿蛋白定量明显降低，白蛋白明显升高，胸腔积液完全吸收，血小板恢复正常；长期随诊尿常规、尿蛋白定量、血小板正常，每3个月定期随访。 推荐阅读人群 肾内科；免疫科；风湿科；血液科 关键词 肾病综合征；右下肢静脉血栓形成；原发性免疫性血小板减少症；雷诺综合征 患者肾脏病诊断明确，同时合并血液系统、免疫系统疾病，此次住院因下肢静脉血栓就诊于心内科，心内科完善检查后系肾病综合征，下肢静脉血栓系肾病综合征血栓并发症，我科会诊后转入肾内科治疗。此病例以并发症为主诉就诊，门诊未识别原发病，以并发症收住心内科住院治疗，导致诊治错误。此病例肾病综合征同时合并原发性免疫性血小板减少证、雷诺综合征，系合并血液系统与免疫系统疾病，此病例在初期诊治流程方面存在误差，诊断与鉴别诊断方面存在难点，在治疗方案的选择方面3种疾病存在药物的交叉使用，又各有不同，在药物使用周期方面也不尽相同，团队在此病例诊治中也积累了丰富的临床经验，系较典型病例。 临床资料 一、一般资料 患者，男性，33岁，主诉：“右下肢肿胀20余天”收住我院心内科。患者自诉于入院前20余天无明确诱因出现右下肢肿胀，无疼痛，伴胸闷、气短，无胸痛、心悸，无咳嗽、咳痰，无头昏、头晕，无恶心、呕吐，无下肢冰凉、发绀，当时就诊于定西市人民医院呼吸科门诊，行胸部CT示：左侧胸腔积液、心包积液，建议住院治疗，患者及家属要求我院治疗，遂就诊于我院心内科门诊，门诊行下肢血管彩超示：右下肢静脉血栓。遂以“右下肢静脉血栓形成”收住我院心内科。患者自发病以来，神清，精神欠佳，饮食及睡眠可，尿量减少，大便正常，近期体重未测。 既往史：5年前因双手指远端感觉异常，就诊于兰大一院，诊断为雷诺综合征，长期口服泼尼松，现以10mgpoqd维持，否认高血压、糖尿病、慢性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、肝炎及结核等病史。 个人史：生于原籍，无疫区旅居史；无吸烟、饮酒史；从事办公室工作，无重金属及毒物接触史。婚姻史：已婚，育有1子1女，配偶及子女体健。家族史：父母健在；否认其他家族成员传染病及家 族遗传性疾病史。 二、检查 体格检查：T36.5℃，P110次/min，R21次/min，BP140/90mmHg，神清，精神欠佳，颜面部轻度浮肿，右肺叩诊呈清音，左肺叩诊呈浊音，右肺呼吸音清晰，左肺呼吸音消失，右肺未闻及干、湿性啰音及胸膜摩擦音，左肺上野可闻及湿性啰音，无胸膜摩擦音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部未见明显阳性体征，左手食指第一指节脱落，右下肢重度凹陷性水肿。 常规辅助检查：1.血常规：血小板33×109/L、单核细胞数1.21×109/L、有核红细胞绝对值0.10×109/L、淋巴细胞百分百16.2%；2.溶栓三项：FIB5.06g/L、血浆D-二聚体3.17μg/ml、FDP6mg/L、PT13s、INR1.0、APTT27s、TT17s。3.肝功：总蛋白34.2g/L、白蛋白14.9g/L；4.血脂：甘油三酯3.21mmol/L、总胆固醇8.20mmol/L；5.尿常规：抗坏血酸1+、蛋白质3+；6.24小时尿蛋白定量6.494g/24h；7.免疫系统：PLA2R阳性；抗核抗体（ANA）、抗U1RNP/抗Sm、抗Sm、抗SSA-52/Ro52、抗SSA-60、抗SSB、抗Scl-70、抗J0-1、抗核糖体P蛋白、ANCA两项、抗肾小球基底膜抗体、抗CCP抗体、抗心磷脂抗体均阴性。8.传染病八项阴性。 胸部CT片：左侧胸腔积液，心包积液。 心电图：窦性心动过速、心电轴正常，大致正常心电图。 心脏彩超：三尖瓣微量返流，心包积液（微量）。下肢血管彩超：右下肢股总静脉远端、胫后、腓肠肌静脉血栓形成，右下肢股浅、股深、大隐、小隐、胫前、足背静脉及左下肢各静脉未见明显异常。 颈部血管彩超：左右颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉、锁骨下动脉、椎动脉未见明显异常。 腹部彩超：肝胆脾胰双肾输尿管前列腺双侧精囊腺未见明显异常。 胸腔彩超：左侧胸腔积液（中量），并部分肺不张；右侧胸腔积液（微量）。 骨髓穿刺检查：骨髓增生活跃，红系粒系增生活跃，淋巴细胞、单核细胞形态大小正常；全片可见巨核细胞77个，产板巨1个，血小板单个分布，少见。 TPO水平正常。 抗GPIIb/IIIa、GPIb/IX阳性。 三、诊断与鉴别诊断 诊断：1.肾病综合征右下肢静脉血栓形成；2.原发性免疫性血小板减少症；3.雷诺综合征。 鉴别诊断 1.乙型肝炎病毒相关性肾炎多见于儿童及青少年，临床主要表现为蛋白尿或NS，常见的病理类型为膜性肾病，其次为系膜毛细血管性肾小球肾炎等。主要诊断依据包括：1.血清乙型肝炎病毒抗原阳性。有肾小球肾炎临床表现，并除外其他继发性肾小球肾炎。2.肾活检组织中找到乙型肝炎病毒抗原。我国为乙型肝炎高发区，对乙型肝炎患者、儿童及青少年蛋白尿或肾病综合征患者，尤其是膜性肾病患者，应认真鉴别和排除。本例传染病阴性，可排除。 2.狼疮性肾炎以生育年龄女性多见，常有发热、皮疹、关节痛等多系统受损表现，血清抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗SM抗体阳性，补体C3下降，肾活检免疫病理呈“满堂亮”。本例免疫系统结果阴性，可排除。 3.过敏性紫癜肾炎好发于青少年，有典型的皮肤紫癜，常伴关节痛、腹痛及黑便，多在皮疹出现后1~4周出现血尿和/或蛋白尿，典型皮疹有助于鉴别诊断。本病例无过敏史，可排除。 4.糖尿病肾脏病好发于中老年，肾病综合征常见于病程10年以上的糖尿病患者。早期可发现尿微量白蛋白排出增加，以后逐渐发展成大量蛋白尿，甚至肾病综合征的表现。糖尿病病史及特征性眼底改变有助于鉴别诊断。肾活检表现为肾小球基底膜增厚和系膜基质增生，进展期典型损害为Kimmelstiel-Wilson结节(K-W结节)形成。本例无糖尿病病史，可排除。 5.继发性免疫性血小板减少症 5.1系统性红斑狼疮（SLE）：特点：抗核抗体（ANA）、抗dsDNA抗体阳性，伴多系统损害（如关节炎、皮疹、肾炎）。本例抗核抗体谱阴性。 5.2抗磷脂综合征（APS）：特点：反复动静脉血栓或流产，抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物阳性。本病例抗心磷脂抗体阴性。 5.3Evans综合征：特点：同时存在自身免疫性溶血性贫血（Coombs试验阳性）和血小板减少。 6.药物或毒物诱导的血小板减少 6.1肝素诱导性血小板减少症（HIT）：特点：肝素使用史，血小板减少伴血栓形成，HIT抗体阳性。本病例使用那曲肝素钙1uihq12h（共计2u），骨髓穿刺明确，排除肝素诱导。 6.2其他药物（如奎宁、磺胺类、化疗药）：特点：用药后数天至数周出现血小板减少，停药后恢复。本例院外口服泼尼松，再未口服其他药物。 7.感染相关血小板减少 7.1病毒（HIV、HCV、EBV、CMV等）：特点：急性感染期或慢性感染，伴发热、淋巴结肿大，病毒学检测阳性。本例排除病毒感染。 7.2幽门螺杆菌（Hp）感染：特点：部分ITP患者根除Hp后血小板回升，需检测Hp抗体或呼气试验。 8.血液系统疾病（本例骨髓穿刺排除以下血液系统疾病） 8.1再生障碍性贫血（AA）：特点：全血细胞减少，骨髓增生减低，巨核细胞显著减少。 8.2骨髓增生异常综合征（MDS）：特点：病态造血，染色体异常（如5q-），巨核细胞形态异常。 8.3白血病/淋巴瘤：特点：骨髓中原始细胞增多，淋巴结肿大或肝脾肿大。 9.遗传性血小板减少症 9.1MYH9相关疾病（如May-Hegglin异常）：特点：巨大血小板，中性粒细胞包涵体，家族史。 9.2Wiskott-Aldrich综合征（WAS）：特点：男性婴幼儿发病，湿疹、免疫缺陷，血小板体积小。 10.血栓性微血管病（TMA） 10.1血栓性血小板减少性紫癜（TTP）：特点：微血管病性溶血（LDH↑、破碎红细胞）、神经精神症状，ADAMTS13活性显著降低。 10.2溶血尿毒综合征（HUS）：特点：急性肾损伤、腹泻史（典型HUS），补体异常。 11.脾功能亢进：特点：脾脏肿大，全血细胞减少，影像学（超声/CT）示脾大。 四、治疗 1.心内科治疗方案：1.1抗凝：华法林5mgpoqd、那曲肝素钙1uihq12h；1.2利尿：氢氯噻嗪25mgpoqd、螺内酯20mgpoqd；1.3盐酸罂粟碱60mgivgttqd、美托洛尔25mgpobid；1.4多巴胺（3µg/kg·min微量泵泵入）、硝普钠（5µg/min微量泵泵入）；1.5左侧胸腔穿刺置管引流。 2022年1月1日请我科会诊后转入我科。我科治疗方案：1.常规治疗：卧床休息、低盐低脂优质蛋白饮食。2.糖皮质激素：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mgivgttqd。3.降低尿蛋白：厄贝沙坦0.15gpoq12h、百令胶囊2gpotid。4.利尿消肿：人血白蛋白10givgttqd、呋塞米20mgimqd（输注白蛋白前）、安体舒通20mgpobid。5.抗凝：低分子肝素4100IUihqd。6.降脂：阿托伐他汀20mgpoqn。7.复方-酮酸片2.52gpotid：治疗因蛋白质代谢失调引起的损害。7.联合补钙：阿法骨化醇0.5µgpoqd，抑酸、保护胃黏膜：泮托拉唑钠40mgivgttqd治疗，预防糖皮质激素致骨质疏松、消化性溃疡等并发症。 五、治疗结果、随访及转归 规律治疗14d后复查：24小时尿蛋白定量2.028g/24h。肝功：总蛋白58.5g/L、白蛋白28.6g/L。血脂：TG1.41mmol/L、TC4.32mmol/L。血常规：血小板130×109/L。胸腔及心包彩超：未见明显积液。 院外治疗方案：1.糖皮质激素：醋酸泼尼松60mgpoqd（足量治疗8周后每2周减量10%，减至10mgpoqd维持治疗1年）；2.降尿蛋白：厄贝沙坦0.15gpoqd、百令胶囊2gpotid；3.补充蛋白：优质蛋白饮食；4.复方-酮酸片2.52gpotid，治疗因蛋白质代谢失调引起的损害；5.抗血小板聚集：双嘧达莫50mgpotid；5.补钙：阿法骨化醇0.5µgpoqd、保护胃黏膜：奥美拉唑20mgpoqd。 2023年6月28日复查结果：24小时尿蛋白定量0.133g/24h；尿微量白蛋白81.3mg/L；尿干化学：蛋白质阴性、潜血阴性、比重0.015。 目前患者恢复良好，尿常规、尿蛋白定量、血小板正常，每3个月随访。 讨 论 肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是一组以大量蛋白尿(>3.5g/24h)、低白蛋白血症(血清白蛋白<30g/L)、水肿、高脂血症为基本特征的临床综合征[1]。中国成人原发性肾病综合征中常见的病理类型包括：微小病变性肾病(minimal change disease，MCD)、局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis， FSGS)、非IgA型系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MSPGN)、IgA肾病(lgA nephropathy，IgAN)、膜性肾病(membranous nephropathy，MN)和膜增生性肾小球肾炎(membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)。 1.微小病变型肾病(minimal change disease，MCD)光镜下肾小球无明显病变，近端肾小管上皮细胞可见脂肪变性。免疫病理检查阴性。电镜下的特征性改变是广泛的肾小球脏层上皮细胞足突融合。MCD占儿童原发性肾病综合征的80%~90%，占成人原发性肾病综合征的5%~10%。部分药物性肾损害(如非甾体抗炎药、锂制剂等)和肿瘤(如霍奇金淋巴瘤等)也可有类似改变。本病男性多于女性，儿童发病率高，成人发病率相对降低，但60岁后发病率又呈现一小高峰，60岁以上的患者，高血压和肾功能损害较为多见。典型的临床表现为肾病综合征，约15%的患者有镜下血尿。30%~40%患者可在发病后数月内自发缓解。90%病例对糖皮质激素治疗敏感，尿蛋白可在数周内迅速减少至阴性，血清白蛋白逐渐恢复正常水平，最终可达临床完全缓解，但本病复发率高达60%。若反复发作或长期大量蛋白尿未得到控制，可发生病理类型的转变，预后欠佳。一般认为，成人的治疗缓解率和缓解后复发率均较儿童低[1-2，4]。 2.系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MPG)光镜下可见肾小球系膜细胞和系膜基质弥漫增生，依其增生程度可分为轻、中、重度。免疫病理检查可将本组疾病分为IgA肾病及非IgA系膜增生性肾小球肾炎。前者以IgA沉积为主，后者以IgG或IgM沉积为主，常伴有C3于肾小球系膜区或系膜区及毛细血管壁呈颗粒状沉积。电镜下显示系膜增生，在系膜区可见到电子致密物。本病在我国发病率高，约占原发性肾病综合征的30%,显著高于西方国家(约10%)。本病男性多于女性，好发干青少年。约50%的患者有上呼吸道感染等前驱感染，甚至表现为急性肾炎综合征，部分患者为隐匿起病。本组疾病中，非IgA系膜增生性肾小球肾炎患者约50%表现为NS，70%伴有血尿；IgA肾病患者几乎均有血尿，约15%表现为NS。多数患者对激素和细胞毒药物有良好的反应，50%以上的患者经激素治疗后可获完全缓解。其治疗效果与病理改变的轻重程度有关，病理改变轻者疗效较好，病理改变重者则疗效较差。[1-2，4]。 3.局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGs)光镜下可见病变呈局灶、节段分布，表现为受累节段的硬化(系膜基质增多、毛细血管闭塞、球囊粘连等)，相应的肾小管萎缩、肾间质纤维化。免疫荧光显示IgM和C3在肾小球受累节段呈团块状沉积。电镜下可见肾小球上皮细胞足突广泛融合、基底膜塌陷，系膜基质增多，电子致密物沉积。根据硬化部位及细胞增殖的特点，FSGS可分为以下5种亚型：（1）经典型：硬化部位主要位于血管极周围的毛细血管袢。（2）塌陷型：外周毛细血管袢皱缩、塌陷，是节段或球性分布，显著的足细胞增生肥大和容洶不性，（3）项端型：硬化部位主要位于尿极；（4）细胞型，局灶性系膜细胞和内皮细胞增生同时可有足细胞增生、肥大和空泡变性；（5）非特异型：无法归属上述亚型，硬化可发生于任何部位，常有系膜细胞及基质增生。其中非特异型最为常见，约占半数以上。该类型占NS的20%~25%。以青少年多见，男性多于女性，多为隐匿起病，部分病例可由微小病变型肾病转变而来。临床主要表现为大量蛋白尿，多数患者伴有血尿，或出现肉眼血尿；病情较轻者也可表现为无症状性血尿和/或蛋白尿。本病确诊时约半数患者有高血压，约30%有肾功能损害。多数顶端型FSGS糖皮质激素治疗有效，预后良好。塌陷型治疗反应差，进展快，多于2年内进入终末期肾病。其余各型的预后介于两者之间。过去认为FSGS对糖皮质激素治疗效果很差，近年研究表明近半数患者治疗有效，但起效较慢，平均缓解期为4个月。肾病综合征能否缓解与预后密切相关，缓解者预后好，不缓解者6~10年超过半数进人终末期肾病。 4.膜性肾病(membranous nephropathy)光镜下可见肾小球弥漫性病变，毛细血管基底膜弥漫增厚，早期仅于肾小球基底膜上皮侧见少量散在分布的嗜复红小颗粒(Masson染色)；进而有钉突形成(嗜银染色)，基底膜逐渐增厚。免疫荧光检查可见IgG和C3细颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积，也可伴IgA和IgM的沉积。电镜下早期可见GBM上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。本病好发于中老年，男性多见，发病高峰年龄为50~60岁。通常起病隐匿，70%~80%的患者表现为肾病综合征，约30%伴有镜下血尿，一般无肉眼血尿。常在发病5~10年后逐渐出现肾功能损害。循环中抗磷脂酶A{2受体特异性抗体(PLA2R)水平可协助膜性肾病的诊断、治疗疗效及复发监测等。本病易发生血栓栓塞并发症，肾静脉血栓发生率可高达40%~50%。因此，膜性肾病患者如有突发性腰痛或肋腹痛，伴血尿、蛋白尿加重，肾功能损害，应注意肾静脉血栓形成。如有突发性胸痛、呼吸困难，应注意肺栓塞。膜性肾病约占我国原发性肾病综合征的20%。约有20%~35%的患者临床表现可自发缓解。约60%~70%的早期膜性肾病患者(尚未出现钉突)经糖皮质激素和细胞毒药物治疗后可达临床缓解。但随疾病逐渐进展，病理变化加重，疗效则较差。本病多呈缓慢进展，中国、日本的研究显示，10年肾脏存活率为80%~90%,明显较西方国家预后好。 5.系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangial capillary glomerulonephritis)光镜下较常见的病理改变为系膜细胞和系膜基质弥漫重度增生，并可插入到肾小球基底膜和内皮细胞之间，肾小球基底膜呈分层状增厚，使毛细血管袢呈“双轨征”。免疫病理检查常见IgG和C3呈颗粒状沿系膜区及毛细血管壁沉积。电镜下系膜区和内皮下可见电子致密物沉积。该病理类型约占我国原发性肾病综合征的10%~20%。本病好发于青少年，男女比例大致相等。约1/4~1/3的患者常在上呼吸道感染后表现为急性肾炎综合征；约50%~60%的患者表现为肾病综合征几乎所有定人均伴有血尿，其中少数为发作性肉眼血尿；其余少数患者表现为无症状性血尿和蛋白尿。肾功能损害、高血压及贫血出现早，病情多持续进展。50%~70%病例的血清C3持续降低，对提示本病有重要意义。本病目前尚无有效的治疗方法，激素和细胞毒药物仅在部分儿童病例有效，在成年人治疗效果不理想。有学者认为使用抗凝药，如双嘧达莫、阿司匹林、吲哚布芬等对肾功能有一定的保护作用。本病预后较差，病情持续进行性发展，约50%的患者在10年内发展至终末期肾衰竭。肾移植术后常复发。 本例以NS并发症收住入院，NS常见并发症为：1.感染：感染是NS常见并发症，与患者蛋白质营养不良、免疫功能紊乱及应用糖皮质激素治疗有关。常见感染部位为呼吸道、泌尿道、皮肤及腹膜，常见的病原体包括肺炎链球菌、溶血性链球菌等。感染是肾病综合征的常见并发症，由于使用糖皮质激素，其感染的临床症状常不明显；感染是导致肾病综合征复发和疗效不佳的主要原因。2.血栓和栓塞：由于血液浓缩(有效血容量减少)及高脂血症造成血液黏稠度增加。此外，因某些蛋白质从尿中丢失，肝代偿性合成蛋白质增加，起机体凝血、抗凝和纤溶系统失衡；加之肾病综合征时血小板过度激活、应用利尿剂和糖皮质激素等进一步加重高凝状态。因此，NS容易发生血栓、栓塞并发症，以肾静脉血栓最为常见，发生率约10%~50%，其中3/4病例因慢性形成，临床并无症状；此外，肺血管、下肢静脉、下腔静脉、冠状血管和脑血管血栓或栓塞并不少见，是直接影响肾病综合征治疗效果和预后的重要原因。3.急性肾损伤：因有效血容量不足而致肾血流量下降，可诱发肾前性氮质血症。经扩容、利尿后可得到恢复。少数病例可出现急性肾损伤，尤以微小病变型肾病者居多，发生多无明显诱因，表现为少尿甚或无尿，扩容利尿无效。目前机制不明，推测与肾间质高度水肿压迫肾小管和大量管型堵塞肾小管有关，即上述变化形成肾小管管腔内高压，引起肾小球滤过率骤然减少，又可诱发肾小管上皮细胞损伤、坏死，从而导致急性肾损伤。4.蛋白质及脂肪代谢紊乱：长期低蛋白血症导致营养不良、小儿生长发育迟缓；免疫球蛋白减少造成机体免疫力低下，易致感染；金属合蛋白丢失可使微量元素(铁、铜、锌等)缺乏；内分泌激素结合蛋白不足可诱发内分泌紊乱(如低T3综合征等)；药物结合蛋白减少可能影响某此药物的药代动力学(使血浆游离药物浓度增加、排泄加速)，影响药物疗效。高脂血症增加血液黏稠度，促进血栓、栓塞并发症的发生还将增加心血管系统并发症，并可促进肾小球硬化和肾小管-间质病变的发生，促进肾脏病变的慢性进展。 肾病综合征治疗包括：1.一般治疗：休息、补充优质蛋白；2.对症治疗：（1）利尿消肿；（2）减少尿蛋白：ACEI或ARB类药物，近年来临床研究证实，在使用ACEI或ARB类药物同同时联合SGLT2i，可进一步减少蛋白尿。3、免疫抑制剂治疗：（1）糖皮质激素；（2）细胞毒药物；（3）钙调神经蛋白抑制剂；（4）吗替麦考酚酯；（5）利妥昔单抗[1]。此外，在NS的治疗中，除了基础治疗和紧急干预措施外，辅助治疗也具有一定的探索价值。百令胶囊作为一种由冬虫夏草提取物制成的中成药，在肾脏疾病的治疗中逐渐受到关注。其主要成分虫草酸、虫草多糖、多种氨基酸及微量元素等，具有调节免疫、抗氧化、抗炎等多种作用机制。研究表明，百令胶囊可以减轻肾小管间质纤维化，通过抑制肾间质成纤维细胞的活化和增殖，减少细胞外基质的合成和沉积，从而保护肾小管间质的结构和功能，延缓肾脏疾病的进展[6-9]。本例以NS并发症下肢静脉血栓为首发收住心内科治疗，患者临床表现明确为肾病综合征，依据PLA2R阳性结果，考虑系膜性肾病，同时患者合并原发性免疫性血小板减少症，血小板极低，肾穿刺活检出血风险极大，向患者告知风险后患者拒绝行肾穿刺活检未行肾穿刺活检，遂行常规糖皮质激素治疗，未使用免疫抑制剂治疗，治疗过程中无复发、激素依赖、激素抵抗，疗效确切，患者预后好。临床上如何识别反客为主疾病，从而做到反败为胜，这例患者为典型病例，虽然为常见肾病综合征，但早期识别更利于患者的治疗。本例并发下肢静脉血栓并发症，同时合并原发性免疫性血小板减少症，在糖皮质激素及免疫抑制剂方面存在重叠，同时剂量与疗程又不尽相同，治疗存在一定难度。本例同时合并原发免疫性血小板减少症原发免疫性血小板减少症(primaryimmunethrombocytopenia，ITP)既往也叫特发性血小板减少性紫癜，是一种以血小板过度破坏和血小板生成减少为特点的自身免疫病，也是临床上最为常见的出血性疾病。年发病率约为(5~10)/10万，男女发病率相近，育龄期女性发病率高于男性，60岁以上人群的发病率为60岁以下人群的2倍，且出血风险随年龄增高而增加。 ITP病因和发病机制病因迄今未明，发病机制如下。1.血小板破坏增加约，50%~70%的ITP患者血浆和血小板表面可检测到一种或多种抗血小板糖蛋白身抗体。自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。另外，ITP患者的细胞毒性T细胞(CTL)可直接破坏血小板。2.血小板生成不足：自身抗体可损伤巨核细胞或抑制巨核细胞释放血小板，造成ITP患者血小板生成不足；活化的CTL细胞可通过抑制巨核细胞凋亡使血小板生成障碍。另外，ITP患者血浆血小板生成素(thrombopoietin,TPO)水平相对不足是血小板生成减少的另一重要机制。 ITP目前尚无根治的方法，治疗应以毒性最小为目标，维持血小板在安全水平以上，减少和预防出血，提高患者生活质量，治疗过程中应遵循个体化原则，兼顾患者意愿，实行个体化治疗。对于无明显出血倾向，血小板计数高于30×109/L，并且无手术、创伤，不从事增加出血风险的工作或活动的ITP患者，发生出血的风险较小，可予以观察随访。若患者有活动性出血(出血症状评分≥2分)，不论血小板减少程度如何，都应给予治疗[5]。 1.一般治疗：有明显出血倾向者，应严格卧床，避免使用任何引起或加重出血的药物，禁用抗血小板药物，有效地控制高血压及避免创伤等。 2.急症处理：用于血小板低于10×109/L伴广泛、严重出血者；疑有或已发生颅内出血者；近期将实施手术或分娩者。 2.1静脉输注免疫球蛋白(IVIG)400mg/(kg·d)×5d；或1.0g/(kg·d)×2d。 2.2大剂量甲泼尼龙1g/d，静脉滴注3d，随后逐渐减量。 2.3促血小板生成药物如重组人血小板生成素(rhTPO)、艾曲泊帕(eltrombopag)、海曲泊帕及罗普司亭(romiplostim)等。 2.4血小板输注。 2.5其他如长春碱类药物、急症脾切除等。病情危急者可联合应用以上治疗措施。 3.新诊断患者的一线治疗 3.1糖皮质激素一般为首选治疗：大剂量地塞米松(HD-DXM)：40mg/d×4d，无效者10d后可重复一次。高龄、糖尿病、高血压、青光眼等患者应慎用；泼尼松lmg/(kg·d)，最大剂量80mg/d，起效后应尽快减量，6~8周内停用。如需维持治疗，安全剂量不宜超过5mg/d。2周内泼尼松治疗无效者应尽快减停。 3.2IVIG用法同急症处理，主要用于：（1）ITP的急症处理；（2）不能耐受肾上腺糖皮质激素或者脾切除前准备；（3）合并妊娠或分娩前。IgA缺乏和肾功能不全者慎用。 4.ITP的二线治疗适用于初始激素治疗失败或半年内复发或有禁忌证的患者。 4.1药物治疗：（1）促血小板生成药物：包括rhTPO、艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕及罗普司亭等。约1~2周起效，停药后疗效一般不能维持，须个体化维持治疗。用药过程中要注意血栓形成风险。 （2）抗CD20单克隆抗体375mg/m2或100mg/次静脉滴注，每周1次，共4次，或375mg/m2单次给药，通常在首次用药后4~8周内起效。活动性乙型肝炎者禁用。 4.2脾切除用于糖皮质激素正规治疗无效、泼尼松安全剂量(5mg/d)不能维持疗效，以及使用糖皮质激素有禁忌ITP确诊至少12~24个月以上者。在脾切除前，须对ITP的诊断进行重新评价。术前2周可行疫苗接种(肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌)。须注意患者血栓及感染的风险。 5.ITP的三线治疗 5.1地西他滨3.5mg/(m2·d)×3d，间隔3周后再次给药，共3~6周期，3周期无效患者应停用。 5.2全反式维A酸(ATRA)20mg/d，分2次口服，与达那唑(400mg/d，分2次口服)联合应用16周。 5.3其他长春新碱、环孢素、硫唑啰嘌呤、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂，因缺乏足够的循证医学证据，须个体化选择用药。 治疗后思考：本例因肾病综合征使用糖皮质激素，与糖皮质激素治疗ITP重叠，糖皮质激素疗程以肾病综合征疗程为主，患者出院时血小板恢复正常，在糖皮质激素治疗周期内复查血小板无降低，糖皮质激素停用后复查血小板仍未降低，预后良好。 核心挑战：治疗目标的冲突与协同。 1.肾病综合征(NS) 1.1目标：减少蛋白尿、控制水肿、延缓肾功能进展。主要依靠免疫抑制治疗（糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、烷化剂、抗代谢药、生物制剂等）。 1.2风险：高凝状态（易血栓形成）、感染风险增加（免疫抑制）、高脂血症。 2.原发性免疫性血小板减少症(ITP) 2.1目标：提升血小板计数至安全水平，预防出血。一线治疗是糖皮质激素和静脉丙种球蛋白（IVIG），二线包括TPO-RA（血小板生成素受体激动剂）、利妥昔单抗、脾切除等。 2.2风险：出血（尤其是严重血小板减少时），治疗本身也可能增加感染风险（如激素、利妥昔单抗）或血栓风险（如TPO-RA）。关键冲突点：免疫抑制治疗：糖皮质激素是两者的一线治疗，这是最大的协同点。然而NS可能需更强/更久的免疫抑制：NS（尤其病理类型如FSGS、膜性肾病）常需要较高剂量、较长时间的激素治疗，或加用其他免疫抑制剂，这会增加感染风险，而感染是ITP复发或加重的常见诱因。 治疗策略思考（分层与个体化） 1.明确诊断与评估 1.1NS：尽可能明确病理类型（肾活检在血小板计数允许下进行，或依赖临床和血清学推断）。评估肾功能、蛋白尿程度、并发症（水肿、感染、血栓）。 1.2ITP：确认是原发性ITP（排除继发性原因，如药物、SLE、感染、淋巴增殖性疾病等）。评估出血风险（血小板计数、出血症状）。 1.3关联性评估：是巧合共存？，还是存在共同的免疫紊乱基础？，后者更支持选择能同时作用于两者的药物（如利妥昔单抗、部分激素方案）。 2.协同治疗：首选糖皮质激素 2.1泼尼松/泼尼松龙：它既是NS的一线治疗，也是ITP的一线治疗。 2.2剂量与疗程：要在控制NS和避免过度免疫抑制诱发感染（加重ITP）之间寻找平衡。起始剂量通常兼顾两者（如1mg/kg·d）。密切监测血小板反应。 2.3ITP反应快速：若ITP严重（如PLT<20~30×10⁹/L或有活动性出血），可考虑冲击剂量（如甲泼尼龙1g/d×3d）快速提升血小板，为后续NS治疗（如肾活检）创造条件。 3.针对ITP的快速提升血小板治疗：静脉丙种球蛋白：起效快（1~3d），效果短暂（2~4周）。特别适用于：3.1需要快速提升血小板以进行肾活检或手术。3.2严重出血风险时。3.3激素效果不佳或不能耐受高剂量激素时（NS患者常需长期激素）。3.4抗-D免疫球蛋白：仅适用于Rh+、非脾切除患者，效果类似IVIG。国内少用。3.5TPO-RA（艾曲泊帕、罗米司汀、阿伐曲泊帕等）：优势：口服/皮下，有效提升血小板，无免疫抑制作用（对NS无效，但也不干扰NS的免疫抑制治疗），感染风险相对小。劣势：需长期使用，费用高，有潜在血栓风险（需注意NS本身高凝状态）。定位：作为NS免疫抑制治疗期间的ITP维持治疗非常有价值，尤其当其他免疫抑制剂可能加重血小板减少或感染风险过高时。 利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突 参考文献 [1] 余学清.10 版.内科学[M].北京：人民卫生出版社. [2] 王学东，吴永贵.安徽省成人肾病综合征分级诊疗指南[J].安徽医学，2017，5. [3]  复旦大学上海医学院.15 版.实用内科学[M]. [4] 2020 JSN 临床实践指南：肾病综合征（摘要）  Clin EXP Nephrol .2021 Sep.26 [5] 成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识(2009)[J].中华血液学杂志，2009，30（9）：647-648. [6] 宋金雁.百令胶囊联合糖皮质激素治疗原发性肾病综合征临床研究[J].新中医，2019，51(6):178-180. [7] 施磊.百令胶囊联合醋酸泼尼松对肾病综合征患者肾功能及脂质代谢紊乱的影响[J].药物评价研究，2019，42(5):936-939. [8] 冯敬芳.百令胶囊联合醋酸泼尼松对肾病综合征患者治疗作用探讨[J].辽宁中医药大学学报，2019，21(2):209-212. [9] 肖前峰.百令胶囊联合缬沙坦辅助治疗肾病综合征临床观察[J].中国现代医生，2019，57(1):48-50. 点击下方卡片进入小程序 参与讨论、与作者在线交流 欢迎广大医学生、医生朋友们 点击下方关注中华病例说公众号进入小程序 期待您的分享和互动～ e百苑

随着《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版）》的更新[1]，我们对原发性免疫性血小板减少症（ITP）的“全病程管理”理念与实践路径有了更清晰的认识。在这一系统性管理框架下，如何为患者选择兼顾高效与安全的治疗药物，是临床决策的关键。基于大量高级别循证医学证据和国内外指南的一致推荐，重组人血小板生成素（rhTPO，特比澳®）已展现出贯穿ITP治疗全程的核心价值，成为实现个体化、精准化管理不可或缺的“重要抓手”。 一、 ITP治疗困境：亟待破解的临床挑战 在深入探讨解决方案前，我们有必要正视当前ITP管理中的现实困境： ♢ 初始反应良好但持续反应率低：传统一线糖皮质激素治疗，虽初始反应率尚可[1]，但长期用药下持续反应率相对较低[2]。部分ITP患者在采用一种或多种治疗方案（如皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、环孢素、达那唑、硫唑嘌呤或脾切除术）后出现复发并需进一步治疗[3]。 ♢ 疾病慢性化与治疗副作用累积：约三分之二的患者会发展为慢性ITP[4]。长期、反复使用激素或免疫抑制剂，带来感染、代谢紊乱、骨质疏松等不良反应，严重影响患者生活质量与治疗依从性。 ♢ 二线治疗选择的复杂性与局限性：尽管有二线药物（如TPO-RAs、利妥昔单抗、新型激酶抑制剂等），但不同药物起效时间、作用机制、维持疗效模式及潜在副作用各异，临床选择常面临“起效慢”、“疗效不持久”、“副作用顾虑”或“价格昂贵”等多重权衡，难以为所有患者提供兼具快速、持久、安全的理想方案。 ♢ 出血风险与治疗需求的紧迫性：对于血小板计数<10×109/L伴有活动性出血或出血评分≥5分（重症ITP）的患者，如何快速、可靠地提升血小板至安全水平，始终是临床，尤其是紧急情况下的核心挑战与压力所在。 二、破局之道：rhTPO的全程管理价值 正是基于上述临床困境，rhTPO凭借其独特优势，成为破解困局、实现全病程管理的关键。 （一）初始治疗：强强联合，奠定长期缓解基石 传统的初始治疗策略侧重于通过单药快速提升血小板计数，而最新的治疗理念则更强调为患者获得长期、稳定的缓解奠定基础。2025版指南明确建议，对于新诊断成人 ITP 患者，激素治疗有效但减停过程中疗效减弱者，应采用以糖皮质激素为基础的初始联合治疗（Ⅰb级证据）[1]。使用高剂量地塞米松（HD-DXM）联合rhTPO方案，在提高疗效并延长缓解持续时间的同时，能够有效避免长期大剂量糖皮质激素带来的不良反应[1]。 表1. 成人原发免疫性血小板减少症初始联合治疗方案[1] 关键循证支撑：一项前瞻性、多中心、随机对照临床试验研究，旨在评估"大剂量地塞米松（HD-DXM）联合rhTPO"对比"HD-DXM单药"在新诊断成人ITP患者中的疗效与安全性。该研究结果彰显联合优势[2]： ♢ 初始反应质量显著提升：联合组的初始反应率高达89.0%，显著高于单药组的66.7%（P<0.001）；完全反应率（CR）更是高达75.0%，对比单药组的42.7%（P<0.001）。 ♢ 更多患者实现持续应答：6个月时，联合组的持续反应率（SR）为51.0%，显著优于单药组的36.5%（P=0.02）；更令人鼓舞的是，联合组的1年持续反应率仍保持在46.0%，展现了该方案带来的持久获益。 ♢ 起效迅速，快速解除风险：联合组的中位起效时间仅为4天，与单药组相当，表明联合方案并未牺牲治疗速度，能快速提升血小板，降低早期出血风险。 表2. rhTPO+HD-DXM vs HD-DXM的初始应答率和SR[2] 这种“免疫抑制+促血小板生成”的双重干预，不仅追求快速升板，更旨在降低复发风险、提升缓解的稳定性，为获得长期高质量缓解奠定基础。 （二）后续治疗：灵活单药或联合，破解复发/难治困局 慢性ITP患者与疾病长期共存，治疗的核心目标是减少自发出血、维持安全稳定的血小板水平和改善生活质量。rhTPO方案在此阶段展现出极大的策略灵活性。 ♢ 单药维持： 作为促血小板生成药物，rhTPO单药治疗下的客观缓解率（ORR）达60%以上（Ⅰb级证据，A级推荐）[1]，为需要长期维持治疗的患者提供了有效且管理相对简便的选择。 表3. 成人原发免疫性血小板减少症后续联合治疗方案[1] ♢ 联合增效 对于糖皮质激素治疗无效或复发的患者，选择何种二线或联合方案常令临床医生深思。一项发布于《Blood》杂志的多中心随机开放标签研究为此提供了高级别证据。研究纳入115例对激素耐药或复发的ITP患者，随机分为“利妥昔单抗（RTX）联合rhTPO组”与“RTX单药组”，旨在评估联合方案是否能克服RTX起效较慢的局限性[3]。结果显示： CR率倍增：联合组的CR率达到45.4%，是单药组（23.7%）的近两倍（P=0.026），显著提升了治疗深度。 起效时间显著缩短：这是联合方案最突出的优势之一。联合组的中位起效时间仅为7天，而单药组长达28天（P<0.01）。对于血小板低下、亟需升板的患者，这3周的时间差具有重要的临床意义，能更快地控制出血风险、改善症状。 SR率更优：联合组6个月的SR率为67.2%，单药组为55.6%，展现出良好的疗效维持趋势。 研究证实，rhTPO与RTX的联合，实现了“快速升板（rhTPO）”与“长期免疫调节（RTX）”的完美衔接与协同，有效弥补了RTX单药治疗早期升板不足的“空窗期”，为复发难治性ITP患者提供了一种快速起效、长期维持反应的优化治疗方案。 表4. RTX+rhTPO vs rhTPO 的应答率[3] （三）紧急治疗：快速升板，筑牢生命防线 面对重症出血或需紧急手术的患者，快速升板是核心诉求。对于这类患者，指南推荐在静脉注射用免疫球蛋白/激素基础上，可进一步联合rhTPO（300-600 U·kg-1·d-1）以强化升板（Ⅲ/Ⅳ级证据）[1]。 一项多中心、随机、阳性药物对照的临床试验（TE-ITP研究），采用了基于基线血小板计数的个体化起始剂量策略：对于基线血小板<20×109/L的高出血风险患者，rhTPO起始剂量为600 U/kg/d，艾曲泊帕为50 mg/d；对于基线≥20×109/L的患者，则分别为300 U/kg/d和25 mg/d。治疗期间根据血小板反应每周调整剂量，以实现精准管理。目的是为比较剂量优化后的rhTPO方案与艾曲泊帕在ITP患者中的疗效与安全性。 结果发现[5]，采用个体化剂量优化策略的rhTPO组，其中位血小板达标时间（≥50×109/L）显著短于艾曲泊帕组（7天 vs 15天），且总体出血风险更低。TE-ITP研究的意义在于，它不仅再次验证了rhTPO快速升板的特性，更通过科学的剂量优化策略，证明了其在高出血风险患者中卓越的快速反应能力，为ITP的紧急治疗和快速升板需求提供了强有力的循证武器。 表5. 为期6周治疗的主要终点和次要疗效终点[5] （四）药物安全性与便利性：rhTPO的突出优势 在实现高效治疗的同时，药物长期应用的安全性与患者使用的便利性同样是全病程管理成功的关键因素。rhTPO在以下方面展现出显著优势： ♢ 给药便捷，饮食影响小：rhTPO为皮下注射，使用方便，无特殊饮食或服药间隔限制[6]。相比之下，口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA，如艾曲泊帕、海曲泊帕等）需严格空腹服用，并需与抗酸药、乳制品或含多价阳离子（如钙、镁、铁等）的食物或补充剂间隔至少2-4小时[7-8]，复杂的饮食限制可能影响患者依从性与药物疗效。 ♢ 肝脏安全性更优：rhTPO分子结构与内源性TPO高度相似[9-11]，临床研究证实其不引起肝酶升高，无药物相关肝毒性[12]。而部分口服TPO受体激动剂的说明书中明确提示需监测肝功能，存在肝酶升高、高胆红素血症等风险[7-8]。尤其在ITP合并肝病患者中，rhTPO的安全性优势更为突出[13]。此外，rhTPO已于2025年12月获国家药品监督管理局批准用于慢性肝病相关血小板减少症（CLDT）患者的围手术期管理[14]，进一步印证了其在肝病人群中的良好安全性。 ♢ 升板平稳，血栓风险低：rhTPO通过模拟内源性TPO机制发挥升板作用，其药效动力学特征更接近生理性血小板生成，血小板计数上升平稳，波动小[15]。这种平稳升板的特性有助于降低因血小板计数剧烈波动带来的出血或血栓风险。而部分促血小板生成药物可能会增加血栓风险，例如随着TPO-RA用药时间的延长，动、静脉血栓事件的发生率是未接受TPO-RA治疗患者的2～3倍[16]。 总结 ITP的临床管理充满挑战：初始治疗易复发、后续治疗需兼顾疗效与安全、紧急情况面临时间压力。rhTPO凭借其起效迅速、疗效确切、安全性良好、联合协同性强的特点，以及覆盖全病程的高级别循证证据，为这些困境提供了系统性的解决方案。 基于2025版中国指南的推荐与坚实的临床研究证据，我们完全可以认为，rhTPO是破解ITP治疗困境、实现全病程高效安全管理的有力工具与核心抓手。其价值在于不仅关注“当下”的升板，更助力于“长期”的疾病稳定与患者生活质量的改善。其独特的药物特性（使用便捷、无肝毒性、升板平稳）进一步强化了其在ITP个体化、长程管理中的优势地位。 专家简介 张磊  教授 中国医学科学院血液病医院血液学研究所 医学博士、主任医师、博士生导师 中国医学科学院血液病医院血液学研究所 副所院长 国家血液系统疾病临床研究中心 副主任、血液与健康全国重点实验室 副主任 国家科技创新“万人计划”领军人才、享受国务院特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家 《中华血液学杂志》副总编辑、Global Medical Genetics 主编 国家科技重大专项首席专家、国家自然基金重点项目等20余项 以通讯作者在N Engl J Med（2025、2024、2022），BMJ（2025），Nature Medicine（2025）、STTT （2024）、Lancet Haematol （2022a，2022b）、Cell Stem Cell（2021）、Blood（2020、2016）等发表SCI论文百余篇，获国家发明专利10项 获天津市科技进步一等奖（2024 第一完成人）、获国家级奖科技进步二等奖1项（2009 第三完成人）等国家省部级奖6项 参考文献 1.中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版）[J]. 中华血液学杂志,2025,46(12)：1105-1113. 2.Yu Y, et al. Am J Hematol. 2020 Dec; 95(12): 1542-1552. 3.Zhou H, et al. Blood. 2015;125(10): 1541-1547. 4.梁子杨, 等. 免疫性血小板减少症治疗新进展. 血栓与止血学,2023,29(2): 89-96. 5.Chen Y, et al. EClinicalMedicine. 2025;87:103459. 6.重组人血小板生成素注射液说明书. 7.艾曲波帕乙醇胺片说明书 8.海曲泊帕乙醇胺片说明书 9.Kuter DJ, et al. Blood. 2002,100(10):3457-69. 10.Yuan J, et al. Int Immunopharmacol. 2021,99:107982. 11.Kaushansky K. et al. N EnglJ Med. 1998, 339(11):746-54. 12.Drugs. 2021 Jul:81(11):1285-1305. 13.Liu G, et al. World J Gastroenterol. 2025 Apr 14;31(14):105004. 14.https://www.3sbio.com/news/details.aspx?id=330 15.侯明等.重组人血小板生成素注射液上市后不良反应监测研究[J]. 中国新药与临床杂志,2015, 34(8): 642. 16.中华医学会血液分会血栓与止血学组.促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）[J].2023,44(7): 535-542.