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遗传性血管性水肿：一次输液，六成患者半年零发作 部分患者会在深夜感受到咽喉发紧，仿佛有外力压迫气道。 短时间内肿胀组织可堵塞声带。既往该类型发作的死亡率可达30%~40%。 这是遗传性血管性水肿（HAE），属于罕见遗传病，约每5万人中有1例。发作表现易和严重过敏混淆，很多患者长期被误诊，使用抗过敏药物无效，多次面临气道梗阻风险。 就在本周，两项重磅临床成果同期公布： 10月8日，《柳叶刀》发布III期临床数据，一款口服急救药，可在1.28小时启动肿胀缓解，安慰剂组则需要超过12小时。 10月15日，《新英格兰医学杂志（NEJM）》公布III期结果，一款体内基因编辑药物，单次静脉给药后，患者月发作频次下降87%，62%患者半年内无发作，无需额外用药。 一款用于急性发作时快速施救，一款通过单次静脉输注从根源减少发病。同一周，两种完全不同的治疗方案，分别在两大顶刊公布III期结果。 一、认识这个疾病：水肿本质是血管通透性异常升高 理解这两项成果的价值，先要了解疾病发病机制。 血管内壁如同一层薄膜。遗传性血管性水肿患者体内缺乏C1酯酶抑制剂（C1-INH）。 该物质是体内通路的关键抑制因子。当其不足，激肽释放酶会持续活化，大量生成缓激肽。 缓激肽会提升血管通透性，血浆渗出到组织间隙就形成水肿： • 累及皮肤：面部、口唇、肢体突发肿胀，一般无疼痛瘙痒； • 累及胃肠道：剧烈腹痛、呕吐，容易被误判为急腹症，甚至接受不必要手术； • 累及咽喉：风险最高，可造成气道阻塞，引发窒息。 疾病发作无法预判，可能长期不发病，也可能短期内多次发作。不少患者需要随身携带急救注射剂，常备在身边。 该病误诊问题突出。常规抗过敏药物，例如抗组胺药、激素、肾上腺素，对本病无效。患者从初次发病到确诊，平均需要5年以上。 二、治疗发展：过去只能被动应对 近百年，临床可选的治疗手段有限。 早年可使用达那唑这类雄激素衍生物减少发作，但存在肝肾损伤、女性男性化等副作用；急性发作时，可输注新鲜冰冻血浆或者C1-INH浓缩物，后者来源于人血浆提取，供给有限、价格高，且需要静脉给药。 2011年后，治疗方案逐步改善：皮下注射艾替班特，可供患者急性发作时自救；后续出现每两周一次的拉那利尤单抗，以及每日口服的预防药物。 但这些方案都只能控制症状，无法修复先天基因缺陷。患者需要长期持续用药控制病情。 三、《柳叶刀》研究：将注射急救转为口服给药 第一项成果来自10月8日《柳叶刀》发表的RAPIDe-3研究，药物为deucrictibant，是全球首款口服缓激肽B2受体拮抗剂，同类已上市药物艾替班特需要皮下注射。 作用原理简单：阻断缓激肽结合受体，抑制水肿效应。 III期核心数据： • 服药后中位1.28小时症状开始缓解，安慰剂组超过12小时； • 症状完全消退中位时间11.95小时，安慰剂组超过48小时； • 83%的发作仅需单次服药即可控制，93%发作不需要追加补救治疗； • 安全性表现良好，未出现药物相关严重不良事件。 咽喉水肿发作进展极快，时间窗口直接关乎生命。起效时间从12小时缩短至1.28小时，能大幅降低气管插管风险。 目前该药的美国NDA、欧盟MAA正在审评。如果获批，将成为全球首个口服B2受体拮抗剂。 四、NEJM研究：单次静脉输注，长期控制疾病 口服药属于急性发作急救方案，而NEJM这项研究，尝试从源头减少致病因子生成。 10月15日《新英格兰医学杂志》发布lonvoguran ziclumeran（NTLA-2002）III期HAELO研究，是体内CRISPR基因编辑首次在III期临床验证疗效。 药物作用流程： 1. 将编码CRISPR-Cas9的序列封装在脂质纳米颗粒（LNP）内； 2. 单次静脉输注，颗粒随血液循环到达肝脏； 3. 在肝细胞内靶向敲除KLKB1基因，减少激肽释放酶合成； 4. 体内缓激肽生成源头被抑制，水肿发作大幅减少。 区别于体外基因编辑，该方案直接在人体肝脏细胞完成基因修饰，是基因疗法迈向便捷给药的重要进展。 III期结果： • 50mg单次静脉输注对比安慰剂，共80例受试者，2:1分组； • 给药后第5~28周，月发作频次0.26次对比2.10次，降幅87%； • 62%患者半年内无发作、无需额外用药，安慰剂组仅11%； • 急救发作减少89%，中重度发作减少91%； • 生活质量评分改善达到显著临床获益标准； • 无严重不良事件，多见轻度输液反应、头痛、乏力。 早期I/II期长期随访数据显示：首批受试者单次给药后，疗效稳定维持4年。单次给药实现长期疾病控制，对符合条件的患者接近功能性治愈。 五、两条路线，互为补充 deucrictibant作为口服药物，定位是急性发作急救，机制为阻断缓激肽受体，按需口服给药，核心数据是1.28小时起效，83%的发作可通过单次服药控制，现阶段处于美国NDA与欧盟MAA审评阶段。 lonvoguran ziclumeran属于一次性长效治疗方案，通过单次静脉输注给药，作用机制是从源头减少激肽释放酶生成，临床试验显示发作率下降87%，62%的患者半年内实现零发作，目前III期论文已经发表，BLA正在滚动提交。 一个用于急性发作急救，一个用于长期减少发作。二者不存在竞争，而是互补。基因编辑方案并不适合全部患者，需要评估年龄、合并基础病以及对永久基因修饰的接受度；口服急救药则可以作为所有患者的应急保障。 对于罕见病群体，多条技术路线同步开发意义重大。过去罕见病领域新药研发投入少，如今同一个疾病，小分子、体内基因编辑赛道同步推进，罕见病逐步摆脱无药可用，进入多方案可选的阶段。 六、客观看待：论文成果距离临床使用还有距离 需要客观说明：两种药物目前均未正式获批。基因编辑药物预计最早2027年上半年在美国上市；口服药审评工作仍在推进。对于国内患者，药物引进、医保谈判、落地可及，都还需要较长周期。 同时，基因编辑带来的基因改变具有不可逆性，长期疗效持久，潜在影响也会长期存在。现有最长随访仅4年，药物面向年轻人群，数十年远期安全性仍需要持续观察。 但治疗方向已经清晰，这种存在窒息风险的罕见病，正在被新的医学手段逐步攻克。 搜索关键词：遗传性血管性水肿、遗传性血管水肿、HAE、血管性水肿、缓激肽、CRISPR基因编辑、体内基因编辑、deucrictibant、lonvoguran ziclumeran、NTLA-2002、罕见病新药、NEJM 2026、Lancet 2026 话题标签：#遗传性血管性水肿 #罕见病 #基因编辑 #CRISPR #体内基因治疗 #缓激肽 #血管性水肿 #新药进展 #健幸之目 #全球生物医药前沿资讯 参考文献 1. Cohn DM, et al. Lonvoguran Ziclumeran — In Vivo CRISPR Gene Editing in Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2026（2026年10月15日刊）. DOI: 10.1056/NEJMoa2600931. 2. Riedl MA, Li P, Adatia A, et al. Oral deucrictibant for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial (RAPIDe-3). The Lancet. 2026. DOI: 10.1016/S0140-6736(26)01296-1. 3. Maurer M, Stobiecki M, Valerieva A, et al. Oral deucrictibant for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks (RAPIDe-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2026;13(4): e200-e214. DOI: 10.1016/S2352-3026(25)00341-2. 4. Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, et al. US Hereditary Angioedema Association Medical Advisory Board 2020 Guidelines for the Management of Hereditary Angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9(1): 82-112.e2. DOI: 10.1016/j.jaip.2020.08.046. 免责声明：本文为医药科普文章，仅供健康知识传播，不构成任何临床诊疗、用药建议。文中图片由AI辅助设计制作，仅供本文科普。 健幸之目公众号 · 全球生物医药前沿资讯

子宫内膜异位症和腺肌症、子宫肌瘤，专辑，第（271）篇。 这是山东中医药大学第一临床医学院，山东中医药大学附属医院麻醉科，内蒙古内蒙古母婴保健医院生殖医学部，东中医药大学附属医院妇科，山东中医药大学附属医院中央实验室等中国学者发表在 Int J Mol Med. 2026 May;57(5):107. doi: 10.3892/ijmm.2026.5778. Epub 2026 Mar 6.的一篇 Review 文章。 摘要 子宫腺肌症（AM）是一种与雌激素相关的慢性炎症性疾病，发病率呈上升趋势，已成为育龄女性不孕及临床妊娠率下降的主要原因之一，严重损害生殖健康和生活质量。AM的核心病理机制与局部炎症细胞因子异常表达密切相关，包括白细胞介素（IL）-6、C-X-C基序趋化因子配体8（CXCL8）、IL1B、肿瘤坏死因子-α、NF-κB、环氧化酶-2和转化生长因子-β等，这些因子破坏了子宫内膜与肌层交界处的免疫屏障。这种破坏进一步打破促炎性与抗炎性细胞因子之间的关键平衡，最终形成不利于胚胎存活的免疫微环境。同时，炎症细胞因子激活的细胞过程，如增殖、侵袭、组织损伤与修复、上皮-间质转化以及纤维化，进一步诱导病理性新生血管形成，并损害交界区的血流灌注。这些病理改变反过来影响子宫内膜容受性并抑制蜕膜化，最终导致着床失败。基于这些机制，IL-6、CXCL8、IL1B和IL-10等关键炎症细胞因子有望作为腺肌症相关不孕的诊断生物标志物，并为开发针对炎症级联反应的保育生育力疗法（如IL-6受体单克隆抗体和TGF-β抑制剂）提供理论依据。这些发现为临床实践中实现病灶控制与生育力保护的双重目标提供了新思路。   关键词：腺肌症；免疫细胞；不孕；炎症细胞因子；组织损伤与修复 1. 引言 子宫腺肌症（AM）是一种妇科疾病，其特征是子宫内膜组织侵入子宫肌层，在临床上表现为痛经、月经过多和不孕（1）。流行病学数据显示，其发病率约为21.9%（2），其中5%-25%的病例发生在39岁以下女性中。尽管经阴道超声和磁共振成像（MRI）等影像技术的进步显著提高了育龄女性AM的诊断率（3），但晚婚晚育趋势的增加使该病成为继发性不孕的重要诱因，而慢性炎症反应和免疫失调则被认为是连接AM病理进展与生殖功能障碍的核心机制。此外，由于该病起病隐匿，早期和轻症患者常被漏诊，提示实际患病率可能被低估。 大量研究证实，不孕女性常伴有AM的超声影像特征，并表现出明显的免疫功能紊乱（4,5）。AM（子宫腺肌症）已成为影响女性生育力及辅助生殖技术（ART）结局的关键7）。组织特异性免疫细胞亚群（如巨噬细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞）的异常浸润，以及促炎性细胞因子（如白细胞介素-6、IL-1B和C-X-C基序趋化因子配体8，CXCL8）与抗炎性细胞因子（如IL-4和IL-10）之间的失衡，共同导致病理性血管生成、子宫内膜蜕膜化障碍以及子宫内膜容受性（ER，endometrial receptivity）下降。这些改变最终导致胚胎着床失败（8），从而引发不良妊娠结局。血清和腹腔液中炎症标志物水平升高表明，慢性炎症和免疫失调并非局部孤立现象，而是AM中免疫-炎症网络系统性紊乱的表现（9）。因此，阐明以慢性炎症和免疫失调为核心的AM独特免疫调节网络，识别具有诊断价值的炎性细胞因子，并制定针对性干预策略，对于改善受影响患者的生殖结局至关重要。 2. AM相关生殖功能障碍的发病机制及临床证据   AM引起的生殖功能障碍源于三个相互关联的病理维度的相互作用：子宫和输卵管的结构紊乱、卵巢和子宫肌层生理功能的受损，以及子宫内膜微环境的分子失调。持续存在的炎症信号通路作为核心介质，将这些维度连接成一个自我强化的病理循环（10）。多项研究一致证实，这些多方面的异常共同影响自然受孕及辅助生殖技术（ART）的结局（11），具体如下所述。   发病机制   与AM相关的不孕症发病始于破坏生殖道正常生理结构的结构性异常。通过子宫输卵管造影进行的结构评估显示，与对照组相比，AM患者子宫腔变形的发生率显著更高：弥漫性AM为78%，局灶性AM为54%，而无AM人群仅为37%（6）。子宫壁的解剖结构扭曲，表现为肌层肥厚以及内膜向肌层内陷，不仅破坏了胚胎着床所需的空间完整性，还会对输卵管产生机械性牵拉，影响其运输功能（11）。Kissler 等人（12）通过T2加权MRI和子宫输卵管闪烁造影发现，与局灶性腺肌症患者及健康对照组相比，弥漫性腺肌症患者输卵管运输功能障碍的发生率显著更高。这种输卵管功能异常会阻碍配子的及时相遇，以及胚胎向宫腔的输送，直接妨碍受精过程。同时，子宫结构的紊乱进一步加重了功能障碍：异常的子宫肌层收缩模式（表现为收缩频率增加且不协调）扰乱了胚胎在子宫内的定位，并减少了对植入关键区域——基底层（JZ）的血流灌注（13）。此外，AM患者卵巢反应性降低与局部和全身性炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6）密切相关，这些因子干扰了颗粒细胞功能和卵泡发育，导致卵子质量和数量下降（11）。   这些结构和功能异常的根本在于分子与免疫系统的失调，而持续存在的炎症微环境则起着核心驱动作用。空间转录组学分析显示，在腺肌症（AM）中异位子宫内膜侵入过程中，SFRP5+上皮细胞通过激活印度刺猬信号通路促进子宫内膜增殖和血管生成，从而引发基底层内陷；而ESR1+平滑肌细胞则通过降解胶原蛋白促进侵袭性通道的形成（13）。这些过程不仅加剧了子宫结构的扭曲，还持续维持炎症状态，进一步抑制与着床相关的分子通路。具体而言，腺肌症微环境中升高的促炎性细胞因子（如IL-6和TNF-α）以及氧化应激标志物会下调HOX A10、HOXA11和白血病抑制因子（LIF）等关键着床基因，削弱子宫内膜容受性（ER）功能并抑制蜕膜化过程（6）。一项基因组学研究进一步证实，在着床窗口期，34个与生育相关的基因出现调控紊乱，其中包括基质金属蛋白酶（MMPs）/组织抑制剂（TIMPs）系统的失衡，该系统是蜕膜化和滋养层侵入的关键调节因子（14）。   值得注意的是，这些病理过程相互促进：结构扭曲通过破坏组织完整性而加剧炎症信号传导，而炎症又通过纤维化（由CNN1+间质成纤维细胞驱动）和持续的组织损伤加重结构与功能损害（13）。这一恶性循环最终导致子宫内环境不利于胚胎存活和着床。   临床证据   临床数据一致证实了AM的病理特征与不良生殖结局之间的关联，并且观察到效应具有明显的严重程度依赖性。在辅助生殖技术（ART）结果方面，荟萃分析数据显示，患有AM的患者在接受体外受精（IVF）/卵胞浆内单精子注射后临床妊娠率为40.5%，而对照组为49.8%[风险比（RR），0.72；95%置信区间（CI）为0.55-0.95，同时流产率显著升高（31.9% vs. 14.1%；相对风险比RR=2.12；95% CI 1.20-3.75）(15)。进一步支持这种与严重程度相关的效应，Mavrelos等人的前瞻性多中心研究(16)显示临床妊娠率呈阶梯式下降：无超声AM特征的女性妊娠率为42.7%（95% CI，37.1-48.3），具有四项特征者为22.9%（95% CI，13.4-32.6），而具备全部七项特征者则降至13.0%（95% CI，2.2-23.9），表明疾病严重程度与生育力下降之间存在强烈关联。流行病学数据进一步凸显了AM在生殖失败中的作用：不孕人群中AM的患病率为24.4%，在复发性流产队列中升至38.2%，在反复着床失败（RIF）群体中达34.7%（17），这一发现与持续存在的炎症及分子调控紊乱对反复生殖损失女性影响更为显著的观点一致。即使在卵子受体周期中，AM仍会独立增加早期流产风险并降低足月妊娠率，这可能与子宫内膜功能障碍导致滋养层发育和早期胎盘形成受损有关（18）。综上所述，这证实了宫腔内的病理改变（而非仅卵巢因素）是导致不良生殖结局的主要原因（11）。   综合上述机制和临床证据，我们认为，尽管解剖结构异常和子宫肌层功能障碍属于相对固定的病理终点，但异常的炎症微环境（作为病理循环的核心介质）则是一个可干预的治疗靶点。阐明炎症驱动损伤背后的关键信号通路和免疫调节网络，有助于开发新的干预策略，以打破这一病理循环，恢复子宫内膜容受性，并最终改善AM患者的生育结局。该框架也为未来转化研究指明了方向，即通过临床试验验证这些靶点的有效性。 3. AM中炎症细胞因子的异常表达促进不孕   促炎性细胞因子IL-6增强正常位置子宫内膜的增殖和侵袭能力 IL-6 主要由活化的巨噬细胞分泌（19），在巨噬细胞共培养系统中，子宫内膜间质细胞（ESCs）中 IL-6 的表达水平升高（20）。空间转录组学分析发现，在腺肌症病灶中存在一个以 IL-6 为中心的蛋白质-蛋白质相互作用子网络，该网络与 CXCL8 和 TNF-α 等细胞因子协同形成促炎轴，通过 Toll 样受体（TLR）4/NF-κB 信号通路激活局部炎症级联反应（21）。从机制上看，经典的 IL-6 信号通路涉及可溶性 IL-6 受体与 gp130 共受体形成复合物（22），从而触发 Janus 激酶（JAK）2/信号转导与激活转录因子（STAT）3 通路的活化，其特征为 STAT3 的磷酸化及核转位（23）。IL-6/JAK2/STAT3 通路的失调已被证实与自身免疫性疾病、慢性炎症以及某些恶性肿瘤的发生发展相关（24）。在腺肌症（AM）中，已发现子宫内膜细胞来源的外泌体可激活该信号通路，从而促进 ESC 的增殖、迁移和细胞周期进程。托珠单抗是一种IL-6受体抑制剂，能够有效逆转这些效应（25）。此外，IL-6跨膜信号传导可激活PI3K/AKT/mTOR通路，从而抑制异位子宫内膜细胞的自噬性死亡，促进病灶形成（26）。同时，RAS/RAF/MEK/ERK通路的激活增强了细胞迁移能力，加速了AM的疾病进展（27）。 在生殖生理学中，IL-6在胚胎着床、胎儿发育及其他妊娠相关过程中发挥着关键的调控作用（28）。实验表明，IL-6基因敲除小鼠的囊胚发育受到损害，从而对妊娠结局产生不利影响。IL-6不仅可诱导蜕膜间质细胞分泌单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），促进巨噬细胞募集并引发局部炎症反应，进而损害胚胎着床（20），还可通过激活JAK/STAT3信号通路干扰内质网功能，影响胚胎着床（29）。此外，IL-6在母胎界面（胎盘/蜕膜）处介导血管和免疫功能紊乱，并被提出作为子宫内膜异位症（EMs）相关不孕的潜在诊断标志物或生物标志物候选者（30）。   促炎性细胞因子CXCL8可诱导正常子宫内膜的增殖和血管生成。   作为α-趋化因子家族的关键成员，CXCL8通过与特异性受体CXCR1和CXCR2结合，介导中性粒细胞的趋化和活化。在AM患者中，CXCL8的mRNA和蛋白表达在异位病灶及正常子宫内膜中均显著上调（31），同时伴随子宫内膜上皮细胞在增殖期CXCR1/CXCR2受体的上调（32）。通过旁分泌信号传导，CXCL8-CXCR1轴被激活，从而促进异位子宫内膜组织的侵袭性生长（33）。   生理状态下，正常子宫内膜中的CXCL8表达在分泌晚期达到高峰，有助于中性粒细胞募集和间质增生，为月经来潮做准备（32）。然而，在AM的发病机制中，CXCL8周期性节律的丧失会导致子宫内膜正常位置修复缺陷以及病理性血管生成。TLR4/p38/ERK通路的激活可诱导CXCR1表达并促进CXCL8分泌（34）。临床分析显示，与AM相关的不孕患者宫颈黏液中CXCL8浓度降低（35），而血清CXCL8水平升高及自身抗体阳性则提示其作为免疫介导性不孕诊断生物标志物的潜力（36）。Singh等人（37）发现CXCL8水平与卵母细胞成熟度及胚胎质量呈负相关。另一项研究进一步证实，CXCL8通过子宫内膜旁分泌信号调节早期妊娠结局，并经由CXCR1结合介导胚胎着床，在AM患者中发挥双重作用（38）。 IL1B通过调控炎症级联反应、免疫稳态及激素间相互作用，参与与AM相关的不孕机制。IL1B是一种典型的促炎性细胞因子，通过结合IL-1受体Ⅰ型（IL-1R1）并招募IL-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP），形成高亲和力受体复合物，从而启动生物反应（39）。IL1B可通过脂多糖（LPS）与Toll样受体（TLR）结合而被经典激活。该结合事件促使TLR通过其胞内Toll/IL-1受体结构域招募衔接蛋白MyD88，最终导致IL1B的转录激活（40）。在AM患者中，无论是在正常位置还是异位的子宫内膜中，均持续观察到IL1B表达升高（19），其作为病理炎症级联反应的关键启动因子发挥作用。MyD88还可激活IRAK激酶及IκB激酶（IKK）复合物，导致NF-κB抑制蛋白（IκB）降解，并促进NF-κB进入细胞核（41），从而通过经典的NF-κB通路启动下游炎症级联反应。此外，IL1B的上调被认为会破坏辅助性T细胞17（Th17）与调节性T细胞（Treg）之间的平衡，导致母胎界面免疫耐受性受损，这是胚胎着床失败的关键机制之一（42）。参与胚胎-母体交流的调控因子，如IL-1RAcP和IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）的功能也可能受到损害。IL-1RA与IL1B的比值已被提出作为预测AM患者不良妊娠结局的潜在标志物（43）。   另外，Wang等人（44）研究发现，IL1B的表达水平与血清雌二醇（E2）、孕酮及子宫内膜厚度之间存在显著正相关（P<0.05），提示IL1B可能与E2和孕酮协同作用以改善子宫内膜容受性，并可作为妊娠结局的预测指标。最后，已有报道指出IL1B会损害精子在子宫内膜异位症（EMs）中与透明带的结合能力（45），表明该机制也可能参与AM患者的不孕问题。   抗炎性细胞因子IL10有助于异位子宫内膜组织中的免疫耐受作为代表性的抗炎细胞因子，IL-10通过与IL-10受体1和IL-10受体2形成功能性的异二聚体受体复合物发挥作用（46）。一方面，IL-10通过抑制Th1细胞活性并打破Th1/Th2平衡来抑制免疫反应；另一方面，它还能通过激活CD8+ T细胞、NK细胞和B细胞的功能来增强免疫应答（47）。 多项研究证实，与正常子宫内膜相比，子宫腺肌症（AM）患者在正常位点和异位的子宫内膜上皮组织中，IL-10的表达显著升高（48-50）。从机制上看，AM中的异位子宫内膜组织表现出类似肿瘤的侵袭性和免疫逃逸特性，因为它们必须逃避宿主免疫监视才能在肌层内定植和增殖（51）。这一过程与IL-10的免疫抑制功能高度一致。在肿瘤细胞中，IL-10已被证实通过诱导人白细胞抗原-G（HLA-G）的表达，并下调经典MHC I类和II类抗原的水平，从而抑制抗原呈递细胞功能和T细胞活化，减少促炎性细胞因子的产生，实现免疫逃逸（52）。这表明IL-10可能在子宫腺肌症（AM）中发挥类似作用，促进免疫逃逸，使异位子宫内膜细胞侵入肌层并建立局部免疫耐受（53）。   在母胎界面，IL-10通过STAT3/HOXA10介导的子宫内膜容受性（ER，endometrial receptivity）调控，在维持免疫耐受中起关键作用（54）。在着床窗口期，IL-10通过降低蜕膜-胎盘界面处子宫自然杀伤细胞（uNK）的比例及其功能活性，有助于建立一种耐受性的免疫微环境。在复发性流产和子痫前期等妊娠相关并发症中，已观察到子宫内膜或胎盘组织中IL-10水平异常偏低（55）。在着床窗口期，AM患者子宫内膜局部IL-10水平显著降低，这可能是其胚胎着床率低于正常子宫内膜女性的关键因素之一（20）。   其他炎症性细胞因子在AM相关不孕中的作用：COX-2通过介导细胞增殖、血管生成以及多种信号通路，促进与AM相关的生殖功能障碍 COX-2 是一种参与花生四烯酸转化为多种内源性前列腺素的关键酶。在正常组织中通常检测不到，但 COX-2 可被炎症刺激诱导表达，因此被称为“应激基因”（56）。在子宫腺肌症（AM）中，已观察到在正常位置和异位的子宫内膜中均存在 COX-2 表达升高；它通过调控与细胞增殖、血管生成及免疫抑制相关的炎症通路，参与疾病的发生发展（57）。此外，COX-2 被认为可能是早期 AM 患者痛经的潜在分子生物标志物或治疗靶点（58）。一项体外研究表明，COX-2 抑制剂可显著抑制子宫内膜间充质干细胞的迁移和侵袭能力（59），支持其作为 AM 新型治疗靶点的潜力。 COX-2 通过多种机制加重与 AM 相关的不孕。首先，其上调会增加前列腺素 E2（PGE2）的生成，引发慢性炎症，导致卵巢凋亡、盆腔粘连、输卵管功能障碍以及黄体期缺陷。其次，COX-2产生的PGE2可激活芳香化酶，促进局部雌激素的合成，从而在雌激素与炎症之间形成正反馈循环，加速异位病灶的生长。此外，COX-2/PGE2信号通路会下调孕酮受体（PR）的表达，导致孕酮抵抗，并损害子宫内膜的蜕膜化过程（60）。进一步研究表明，COX-2可能破坏间质中telocytes的功能，影响子宫-输卵管连接处的结构完整性，进而干扰配子运输及胚胎着床微环境（61）。通过这些对激素平衡、组织结构以及免疫-内分泌相互作用的协同调控，COX-2成为AM（子宫腺肌症）生殖功能障碍的核心调节因子。 NF-κB通过调控炎症细胞因子网络、免疫耐受和孕酮抵抗，介导AM的发病机制   NF-κB是炎症反应的核心调控因子。当受到LPS、TNF-α或IL-1等促炎因子刺激时，IKKβ介导IκB的磷酸化，导致其降解，从而使活性p50/p65异二聚体释放并进入细胞核发挥作用。该复合物可转运至细胞核，启动促炎性细胞因子（如IL-6、TNF-α和CXCL8）以及COX-2的转录（62）。一项临床前研究证实了NF-κB在子宫内膜异位症（AM）中的致病作用：子宫内膜微环境异常持续激活NF-κB，引发具有细胞毒性的炎症反应，损害胚胎存活能力及子宫内膜上皮完整性，最终降低着床率；而在小鼠AM模型中，通过抑制NF-κB可逆转上述效应（63）。   在妊娠方面，TLR4/NF-κB通路通过调节Th17/Treg细胞比例来维持母胎免疫耐受。这种平衡对于胎盘界面处滋养层细胞的正常侵入和血管生成至关重要，而这些过程是确保胎儿获得充足血液供应、营养输送以及实现良好妊娠结局的关键（64）。此外，NF-κB还与孕激素受体（PR）亚型存在相互作用：慢性炎症信号诱导NF-κB持续活化，选择性下调PR-B的表达，从而促进孕酮抵抗。这种分子紊乱会损害子宫内膜的蜕膜化过程，并形成不利于着床的环境。图1展示了多种与炎症相关的细胞因子（包括IL-1、IL-6、IL-8和IL-10）及其下游信号通路（如NF-κB和STAT3）在上述过程中的调控网络（65）。 图1 炎症因子通过主要的炎症通路促进子宫腺肌病的发生与发展。本综述中主要涉及的炎症因子包括IL-1、IL-6、CXCL8和IL-10，它们在促进子宫腺肌病形成和发展过程中主要参与JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/ERK以及NF-κB等信号通路。AKT，蛋白激酶B；CXCR1/2，C-X-C趋化因子受体1/2；ERK，细胞外信号调节激酶；FAK，黏着斑激酶；gp130，糖蛋白130；IKKa/b，IκB激酶a/b；IκBa，核因子κB抑制蛋白a；IL，白细胞介素；IL-1R1，白细胞介素-1受体1；IL-1Rap，白细胞介素-1受体辅助蛋白；IRAK，白细胞介素-1受体相关激酶；JAK，Janus激酶；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；MyD88，髓样分化初级反应蛋白88；NF-κB，核因子κB（激活B细胞的κ轻链增强子）；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；RAF，快速加速纤维肉瘤；RAS，大鼠肉瘤病毒癌基因同源物；STAT3，信号转导与激活转录因子3。TIR，即 Toll/白细胞介素-1 受体结构域。 免疫细胞来源的炎症性细胞因子导致不孕   免疫细胞是炎症性细胞因子的主要来源，其异常激活和相互作用会破坏子宫内膜免疫微环境及母胎界面的稳态，最终导致与子宫腺肌症（AM）相关的不孕。   巨噬细胞   巨噬细胞是组织炎症与修复的关键调节者，其表型和功能异常与AM的发病机制密切相关。研究一致表明，与正常子宫内膜相比，AM患者在正常位点和异位子宫内膜组织中巨噬细胞密度显著升高（66,67），且出现表型转变：促炎性M1型巨噬细胞减少，而抗炎性M2型巨噬细胞增加。这种转变形成一种免疫抑制性微环境，有利于异位病灶的存活。   M2型巨噬细胞在AM中的致病作用具有多方面特征：首先，过量的M2型巨噬细胞分泌的细胞因子（如IL-10和TGF-β）促进血管生成，加速异位子宫内膜细胞增殖，并诱导病理性组织纤维化。其次，M2型巨噬细胞可激活异位子宫内膜细胞中的STAT3信号通路，进一步增强其增殖和侵袭能力（68）；第三，M2型巨噬细胞的积聚会改变子宫平滑肌的收缩功能，干扰胚胎在输卵管内的运输，并破坏着床微环境的稳定性（69）。   从机制上看，一项体外研究证实，AM来源的蜕膜间充质干细胞（ESCs）分泌趋化因子CCL2，通过雌激素受体β（ERβ）/NF-κB信号通路招募单核细胞（70）；这些被招募的单核细胞随后在CCL2-CCR2轴的作用下发生过度的M2型极化。此外，ESCs释放的外泌体中含有的microRNA（miRNA/miR）-301a-3p可通过PTEN/PI3K通路介导M2型极化（71），从而形成恶性循环。上调的Legumain假基因1不仅促进M2型极化，还可作为预测病灶复发的无创性生物标志物（72）。由此导致的M1/M2失衡破坏了母胎界面在着床阶段的炎症稳态，影响胚胎的附着能力（73）。   自然杀伤细胞子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）是子宫内膜中最丰富的淋巴细胞亚群，占子宫内膜淋巴细胞的30%至50%，以及蜕膜淋巴细胞的70%。在生理条件下，uNK细胞通过分泌TNF-α、IL-10、IL-1β和LIF等细胞因子，发挥调节子宫内膜容受性、滋养层侵袭及胎盘血管重塑的重要作用（74）。uNK细胞的数量和功能在整个月经周期中呈现动态变化：增殖期数量较低，排卵后显著增加，并在妊娠早期达到峰值（75）。在分泌期，uNK细胞参与螺旋动脉的重塑；胚胎着床后，它们通过促进滋养层侵袭和优化螺旋动脉扩张，推动胎盘早期发育，从而确保母体与胎儿之间营养物质和氧气的有效交换（76）。此外，在妊娠早期，uNK细胞可清除被感染的母体蜕膜细胞，在维持局部免疫监视的同时不损伤胚胎（77）。异常的uNK细胞功能与多种生殖障碍有关，包括反复流产和多次着床失败，这凸显了其在生殖成功中的关键作用（78）。 尽管目前的研究尚未证实子宫腺肌症（AM）女性在NK细胞表达方面存在显著差异，但一项关键研究报道，在重度AM患者（弥漫型或腺肌瘤型）的正常位置子宫内膜中，uNK细胞数量有所增加。更值得注意的是，无论数量如何，AM中uNK细胞的功能缺陷（特别是杀伤性免疫球蛋白样受体KIRs表达降低）是影响胚胎着床的主要因素之一（79）。此外，uNK细胞与其他子宫内膜/蜕膜免疫细胞协同作用，建立以Th2为主的免疫环境，这是母胎免疫耐受的标志。而在AM中，异常的uNK细胞亚群或失调的uNK来源细胞因子网络会破坏这种Th2主导状态，增加母体免疫系统对胚胎排斥的风险，从而阻碍妊娠成功（80）。 肥大细胞和T细胞   肥大细胞和T细胞等免疫细胞的异常活化通过调节炎症微环境，对生殖功能产生不利影响。表SI总结了关键的免疫细胞亚群（包括肥大细胞、T细胞及其他相关群体）、其相关的促炎/促纤维化介质，以及对子宫内膜和生殖结局的下游病理效应。具体而言，活化的肥大细胞释放促纤维化介质，如TGF-β1和成纤维细胞生长因子（FGF），从而加速子宫内膜纤维化（81）；这不仅破坏子宫内膜结构（影响胚胎着床），还增强了异位病灶的侵袭能力。此外，肥大细胞来源的炎症介质（如组胺和前列腺素）会破坏子宫内膜上皮完整性并改变局部血流，为胚胎着床创造不利的微环境（82）。   T细胞亚群（尤其是Th17细胞和调节性T细胞）在维持母胎界面免疫稳态中起着核心作用。在子宫腺肌症（AM）中，这种平衡被严重打破：促炎性Th17细胞数量增加，而具有免疫抑制功能的调节性Treg细胞的数量及其功能活性则下降（83）。这种Th17/Treg失衡加剧了局部子宫内膜炎症（如IL-17分泌升高），并损害了母胎免疫耐受。 AM中的炎症微环境影响妊娠结局 肿瘤微环境常被称为恶性肿瘤生长的“土壤”，通过炎症介质、免疫细胞浸润、血管生成和基质重塑等机制，在协调肿瘤侵袭和免疫逃逸方面发挥关键作用。值得注意的是，AM中也存在一个高度相似的动态系统。尽管AM被视为良性病变，但其病灶表现出多种恶性特征。具体而言，异位的子宫内膜细胞可通过MMP-2和MMP-9降解基底膜，以非对称模式浸润肌层，破坏血管和淋巴系统，并促进子宫内膜组织在肌层内的种植，这些过程与恶性肿瘤的局部侵袭行为极为相似（84）。此外，病灶细胞可通过激活NF-κB信号通路上调抗凋亡蛋白Bcl-2，从而逃避细胞凋亡（85）。同时，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的持续活化会驱动细胞向糖酵解代谢重编程转变，导致乳酸过度生成。这不仅维持了细胞的能量稳态，还形成类似肿瘤的酸性微环境，从而建立一个恶性循环，赋予细胞生存优势（86）。值得注意的是，慢性炎症刺激已被证实可诱导上皮-间质转化（EMT）标志物如Snail和波形蛋白的表达，增强病灶细胞的侵袭能力，并显著增加异位子宫内膜病变恶变的风险（87）。 与AM相关的免疫失调显著导致不孕；它会损害排卵功能，引发输卵管功能障碍或粘连，并干扰精子和胚胎的运输（88）。此外，以分泌免疫抑制因子为特征的免疫抑制微环境，会干扰正常胚胎发育所需的免疫支持，从而导致妊娠失败（图2）（89）。部分患者还可能产生针对子宫内膜组织或胚胎的自身抗体（如抗磷脂抗体和抗子宫内膜抗体），直接损伤子宫内膜或攻击胚胎，进而影响着床（90）。此外，趋化因子和黏附分子的异常表达可能破坏胚胎与子宫内膜之间的信号传导，降低着床率。最近的一项单细胞RNA测序研究发现，在异位病灶中，上皮细胞、间质细胞、血管周围细胞、内皮细胞和免疫细胞之间的细胞间通讯发生了改变。这些改变导致与细胞增殖、血管生成和免疫反应相关的通路发生变化，凸显了AM微环境的动态重塑。这种时空上的失调最终会损害胚胎着床（91）。 图2 炎症因子异常聚集影响炎症微环境，并干扰胚胎着床的多个阶段。子宫内膜与肌层交界处的组织损伤是炎症因子异常聚集的关键触发因素。其中，IL-6、CXCL8、VEGF、IL10、COX-2、IL1B和MCP-1表达上调，而LIF、HOXA10、HOXA11、IGβ3、OPN、IL11、HIF-2α和IHH则表达下调。异常的炎症微环境导致子宫蠕动增强、输卵管输送功能下降、胎盘形成异常以及子宫内膜容受性降低。COX-2，环氧化酶-2；HIF-2α，缺氧诱导因子-2α；HOXA10，同源异形框A10；HOXA11，同源异形框A11；IHH，印度刺猬蛋白；IGβ3，整合素β3；IL，白细胞介素；LIF，白血病抑制因子；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；OPN，骨桥蛋白；VEGF，血管内皮生长因子。 4. 炎症性细胞因子在子宫肌层蠕动、组织损伤与修复以及AM中上皮-间质转化（EMT）的调控机制   炎症性细胞因子通过改变免疫微环境破坏子宫蠕动功能   在生理状态下，JZ（子宫内膜与子宫肌层之间的过渡区域）具有两大核心功能：一方面通过周期性收缩模式调节月经脱落、生殖细胞运输及胚胎着床（92）；另一方面作为生理性的免疫调节屏障，通过免疫细胞（如巨噬细胞和NK细胞）及细胞因子网络维持生殖道微生物稳态，并优化胚胎着床的微环境（93）。   在MRI诊断中，JZ增厚（>12 mm）是AM的明确病理特征（94）。Maubon等人（95）证实了JZ厚度与着床率之间存在阈值依赖性关联：当JZ厚度<10 mm时，着床率为45%；在10–12 mm时急剧下降至16%；而当JZ厚度>12 mm时，着床率进一步降至5%。他们进一步总结指出，经MRI量化测定的JZ厚度是着床失败的主要负性预测因素。具体而言，当子宫内膜基底层厚度超过7毫米的关键阈值时，着床失败的风险呈指数级上升（95）。这种厚度与着床成功率之间的负相关关系在各种诊断方法中均持续存在。值得注意的是，Tellum等人（96）强调，应将JZ（子宫内膜基底层）的形态学异质性，特别是由子宫肌层囊肿或腺肌瘤形成所致的局灶性不对称增厚，纳入腺肌症（AM）的鉴别诊断标准中。 腺肌症患者中JZ功能障碍会损害胎盘形成过程。蜕膜化受损导致滋养层细胞滞留于JZ区域，阻碍螺旋动脉重塑，造成深部胎盘形成缺陷（17）。单细胞RNA测序进一步证实，在JZ增厚区域，uNK细胞数量减少且促血管生成因子分泌不足，这直接限制了滋养层细胞的侵入深度，并加重了深部胎盘形成的异常（16）。因此，腺肌症患者中观察到的异常增厚的JZ不仅可能阻碍胚胎运输和着床前定位，还会在蜕膜化过程中破坏子宫内膜与肌层交界处（EMJ）的微环境稳态（12）。从生理学角度看，子宫蠕动具有阶段特异性的动态特征。增殖期的前向蠕动波介导月经脱落，排卵期的逆向收缩促进精子迁移，而黄体期的静息性收缩则为胚胎着床创造有利的微环境（97）。因此，正常的子宫蠕动对于协调宫腔内精子和胚胎的移动至关重要。在AM患者中，斑点追踪经阴道超声显示其具有特征性的病理性收缩模式，包括排卵期收缩方向紊乱以及黄体期过度收缩（98）。这种病理性收缩的核心机制与子宫颈管区域（JZ）局部前列腺素F2α（PGF2α）和IL-6的过度生成有关（99）。这些因子共同导致黄体期子宫过度蠕动，影响胚胎定位与着床。慢性过度收缩进一步加重JZ区域的微创伤，持续激活炎症级联反应，并形成“炎症-雌激素”正反馈环路，从而加速AM的发病进程。临床上，这些功能失调表现为产科并发症，包括子宫收缩乏力、胎盘滞留和产后出血，这凸显了JZ功能障碍在AM的病理机制和临床后果中的核心作用（100）。 组织损伤与修复机制（TIAR）   TIAR假说为解释子宫腺肌症（AM）发病机制的核心框架，其强调炎症和免疫失调是疾病发生与进展的关键驱动因素，升高的炎症介质以及子宫内膜免疫微环境的紊乱最终会损害胚胎着床（101）。本节系统阐述了TIAR的触发因素、其所介导的病理级联反应，以及维持AM发展的后续放大循环。   AM中TIAR的激活源于两种主要的机械应力来源。内源性方面，超生理性的子宫蠕动及宫腔内压力升高（AM的典型特征）直接损伤位于子宫内膜与肌层之间的重要物理屏障——基质区（JZ）中的肌细胞和成纤维细胞（102），这种机械性损伤启动了TIAR级联反应。外源性方面，医源性损伤（如刮宫术、分娩、人工流产和剖宫产）对子宫施加超生理性的机械应变，直接诱导成纤维细胞表达COX-2和CXCL8（4）。即使是轻微的机械性牵拉，也会激活培养的成纤维细胞中的COX-2，促进PGE2和CXCL8的生成，从而引发TIAR（4）。值得注意的是，医源性损伤常会损害子宫内膜基底层（JZ）（103）；由于JZ作为防止子宫内膜侵入的屏障，其破坏会进一步促进子宫内膜向肌层浸润，并增加宫腔操作后发生AM的风险（104）。   一旦被触发，TIAR级联反应便通过一系列病理过程推动AM的发展。首先，TIAR诱导的微小创伤导致肌层出现裂隙，使子宫内膜碎片发生异位移位（105）。这些异位的碎片被免疫系统识别为受损组织，从而启动以IL1B/IL-6上调、血小板聚集和HIF-1α稳定化为特征的局部特异性炎症启动，进而引发从局部到全身的炎症级联反应（102）。在分子水平上，IL1B在放大炎症反应中起着核心作用；它通过一种依赖于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的通路激活COX-2的转录，从而增强COX-2与cAMP反应元件的结合，招募免疫细胞并进一步放大炎症级联反应（106），同时激活ERK1/2和NF-κB信号通路以诱导COX-2表达；升高的COX-2随后促进PGE2的合成（9），而PGE2又上调IL-6和CXCL8的表达，形成正反馈环路，持续维持炎症状态。 除了炎症的放大作用外，TIAR介导的反应还与雌激素代谢相互作用，形成恶性循环，加速腺肌症（AM）的慢性化过程。PGE2可上调类固醇生成急性调节蛋白和CYP19A1的表达，促进局部雌二醇（E2）的生物合成（67）；E2进一步激活雌激素受体（ERα/ERβ），促进细胞增殖，同时反式激活COX-2基因，从而增加PGE2的产生，持续推动炎症进程。值得注意的是，异位病灶（主要位于子宫前后壁及宫底角区域，这些部位承受着集中的机械应力）会加重子宫过度蠕动，从而强化TIAR-炎症-雌激素的循环，进而推动疾病进展（107）。 上皮-间质转化（EMT）、成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化（FMT）与纤维化：在腺肌症（AM）中的致病作用及其对妊娠的影响 EMT是一种生物学过程，上皮细胞在此过程中丧失极性和细胞间连接，获得间质细胞特征，包括增强的迁移能力和侵袭性（108）。EMT的典型标志包括E-钙黏蛋白表达下调，以及N-钙黏蛋白和波形蛋白表达上调，导致上皮极性丧失并增强侵袭潜能。在腺肌症中，EMT通过使子宫内膜细胞穿越子宫内膜-肌层交界处（EMJ），从而形成腺肌症病灶，成为异位病灶形成的关键驱动因素（67），同时通过促进纤维化和子宫功能障碍加剧疾病进展。 多种细胞因子和信号通路共同调控AM中的EMT过程。CXCL8通过激活FAK/PI3K/AKT通路，增强正常位置子宫内膜间质细胞（ESC）的增殖、迁移和侵袭能力（34），有助于其在异位环境中存活（59）。巨噬细胞诱导的人子宫内膜细胞中IL-6过度活化，可通过JAK2/STAT3通路抑制E-钙黏蛋白启动子活性，并上调N-钙黏蛋白和波形蛋白表达，直接诱导EMT发生（67）。IL1B 激活 Wnt/β-catenin 通路，该通路是上皮-间质转化（EMT）的关键调控因子，而 COX-2 进一步放大这一效应，推动异位子宫内膜的进展（109,110）。异位微环境中的缺氧条件还会诱导 HIF-1α 表达，进而上调 IL-6、CXCL8 和 CXCL12。CXCL12 通过其受体 CXCR4 促进血管生成，而 IL-6 和 CXCL8 则增强炎症和促纤维化信号（103）。   此外，Notch1 在异位子宫内膜中表达上调，并通过调节 NF-κB 等通路间接促进 EMT，导致 N-钙黏蛋白/Snail/Slug 上调及 E-钙黏蛋白丢失；Notch 的负性调控因子 Numb 的下调可能进一步加剧由 EMT 引发的纤维化和病灶浸润（111）。尽管 IL-10 在与 AM 相关的 EMT 中的直接作用尚未被研究，但其在癌细胞和肾细胞中促进 EMT 的作用提示其可能存在相关性（112）；值得注意的是，源自胚胎干细胞和巨噬细胞的胸腺表达趋化因子可在异位微环境中上调调节性 T 细胞（Tregs），促进 IL-10/TGF-β1 分泌，从而抑制自然杀伤细胞的细胞毒性及 Th1 型免疫反应，形成免疫抑制微环境，保护异位子宫内膜细胞免于清除（113）。除了驱动异位病灶外，上皮-间质转化（EMT）还与纤维化协同作用，加重腺肌症（AM）的发病机制，因为AM中的纤维化源于伤口愈合过程的失调。与正常组织修复的再生阶段（受损细胞被替代而不形成瘢痕）不同，AM的特点是出现纤维化阶段，即实质组织被纤维性结缔组织取代，并伴有细胞外基质（ECM）过度沉积和重塑失衡（114）。 上皮-间质转化（EMT）和纤维母细胞-肌成纤维细胞转化（FMT）是该过程的核心，推动病灶稳定及子宫肌层增厚（115），而异位的子宫内膜干细胞则直接与子宫肌层相互作用，诱导平滑肌细胞融合及异常扩张，从而改变子宫的形态与功能。作为关键的纤维化调控因子，巨噬细胞通过M1-M2极化以及经典TGF-β/Smad3通路的激活，协调调控EMT、FMT和平滑肌细胞的重塑，协同促进细胞外基质（ECM）中胶原蛋白的合成；在吞噬清除细胞碎片的过程中，巨噬细胞还通过基质金属蛋白酶（MMPs）与其抑制剂TIMPs之间的动态平衡调节ECM的代谢更新，介导ECM重建的降解-沉积循环（84,116），该通路进一步与PI3K/AKT和MAPK信号通路交叉对话，放大促纤维化效应。在TIAR机制下，异位子宫内膜细胞经历周期性出血引发的慢性炎症，触发EMT、FMT和平滑肌细胞的调控，形成纤维化瘢痕，其中α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原等纤维化标志物与子宫体积呈正相关，将纤维化程度与疾病进展紧密关联（114）。从生殖角度来看，上皮-间质转化（EMT）和纤维化通过多种途径破坏与子宫内膜相关的生殖功能：它们导致子宫内膜-肌层交界处的结构紊乱，干扰胚胎着床和胎盘发育；引发子宫过度蠕动，影响胚胎和配子的运输（117）；并促进过度瘢痕形成，增加宫腔粘连风险，最终导致不孕（118）。图3系统性地总结了将这些关键致病过程（炎症细胞因子信号、TIAR级联反应、上皮-间质转化、纤维化和纤维化）与AM相关生殖功能障碍相联系的整合调控网络。 图3 本综述中腺肌症相关不孕症中炎症性细胞因子之间的相互作用概览。然而，这些相互作用并不一定代表实际或完整的生物通路。NF-κB，核因子κB；HIF1A，缺氧诱导因子1α；VEGF，血管内皮生长因子；TGF-β，转化生长因子β；MMP，基质金属蛋白酶；HLA-G，人类白细胞抗原-G；COX2，环氧化酶2；PGE2，前列腺素E2；TF，组织因子；BMP-2，骨形态发生蛋白-2；CEBPE，CCAAT/增强子结合蛋白ε；EMT，上皮-间质转化；FMT，成纤维细胞-肌成纤维细胞转化；FOXO1，叉头框O1；HAND2，心脏和神经嵴衍生物表达2；HOXA10，同源异形框A10；HOXA11，同源异形框A11；IHH，印度刺猬；IL，白细胞介素；JAK，Janus激酶；KLF5，Kruppel样因子5；LIF，白血病抑制因子；NK细胞，自然杀伤细胞；gp130，糖蛋白130；SMM，平滑肌化生；STAT，信号转导与激活转录因子；TIAR，组织损伤与修复；Tregs，调节性T细胞。 5. 炎症性细胞因子对AM妊娠结局的影响   新生血管化对妊娠的影响   在AM（子宫腺肌症）中，促血管生成因子（如VEGF和FGF）异常升高，而抗血管生成活性降低，导致过度的新生血管形成。这不仅为异位病灶提供营养支持[促进其侵袭、存活和增殖，形成恶性循环(119)]，还会引起新生血管结构异常。这些脆弱的血管容易破裂，导致异常子宫出血、子宫内膜稳态紊乱以及子宫内膜容受性（ER）受损(120)。异常的血管网络进一步干扰胚胎定位与着床，导致着床失败。   AM中的病理性血管生成主要由TIAR触发，与周期性子宫内膜出血引起的血管损伤密切相关(121)。在生理条件下，子宫内膜修复经历四个阶段：止血、炎症、增殖和重塑(122)。这一有序过程确保组织得以正常恢复，避免持续性损伤。然而，在病理状态下，该修复过程受到破坏。无序的修复过程会导致血管结构形成，进而加重局部炎症和纤维化，从而持续引发组织损伤与异常修复之间的恶性循环。在修复的初期阶段，活化的血小板促进止血（123），并释放多种生物活性分子（如血栓素A2、5-羟色胺、血小板源性生长因子PDGF和表皮生长因子EGF），这些分子可上调促炎基因（包括VEGF、COX-2和MMP-9），从而营造出一个促血管生成的微环境（124）。值得注意的是，作为血管生成关键特异性标志物的VEGF，不仅直接促进内皮细胞增殖，而且在子宫内膜异位症（EMs）患者的卵泡液中水平升高；临床上VEGF水平升高与卵巢反应不良、卵母细胞成熟率降低以及流产风险增加显著相关（125）。此外，血小板还能分泌血小板源性生长因子、表皮生长因子和成纤维细胞生长因子，直接刺激内皮细胞增殖，并招募巨噬细胞和中性粒细胞至损伤部位。这些免疫细胞随后释放炎症性细胞因子（如IL-6、IL-10、CXCL8、TGF-β、IL-22和NF-κB），以增强局部炎症反应（图4）（126,127）。血小板还会上调组织因子，该因子与循环中的因子VIIa结合，从而激活凝血级联反应。由此产生的凝血酶生成可促进血小板持续活化，形成“凝血-炎症”正反馈环路（128）。Salim等人（129）证实，在腺肌症病灶中这些与血管生成和炎症相关的因子表达上调，支持了病理性新生血管增多的观点。越来越多的证据表明，血小板不仅是止血细胞，更是重要的免疫调节因子（130），其与异位病灶的相互作用有助于形成促进病灶进展和纤维化的微环境（131）。 图4 血管生成的主要过程。首先，子宫内膜周期性出血作为组织损伤的标志。其次，血小板黏附和聚集参与止血过程。第三，血小板吸引炎症细胞因子和免疫细胞聚集到伤口处。第四，炎症细胞因子作为促血管生成因子，诱导异位子宫内膜新生血管形成，并上调与血管生成直接相关的因子，如VEGF、FGF和PDGF，其中缺氧是关键的诱导因素。第五，异常的血管生成导致子宫内膜容受性下降，影响胚胎着床。EC，内皮细胞；FGF，成纤维细胞生长因子；PDGF，血小板源性生长因子；VEGF，血管内皮生长因子。 血管生成、免疫细胞与炎症之间的相互作用已被广泛认识（132）。血管生成受到免疫细胞和炎症介质的调控（133-135），并反过来影响免疫反应。Wei 等人（136）证实，IL-6 通过激活 STAT3 信号通路上调 VEGF 表达，从而促进病理性血管生成。临床数据显示，血清 IL-6 水平与病变部位微血管密度呈显著正相关，提示 IL-6 可作为疾病进展的潜在生物标志物（137）。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）通过 ERK1/2 通路诱导宫颈癌细胞分泌 CXCL8，进而刺激人脐静脉内皮细胞增殖和血管生成，该机制在子宫腺肌症患者的异位子宫内膜中也得到重现，提示 TSLP 是一个潜在的治疗靶点（138,139）。IL1B 通过上调 ICAM-1 和 VCAM-1 的表达，增强 CXCL8 和 VEGF 的表达，促进子宫内膜癌细胞的侵袭性迁移，并促进免疫细胞渗出，从而推动组织重塑（140）。沉默COX-2基因可显著降低异位子宫内膜中VEGF和MMP-9的表达，凸显了COX-2作为AM上游调控因子的关键作用（141）。此外，临床标本显示，COX-2阳性与痛经严重程度及病灶体积之间存在显著相关性（58）。作为核心转录因子，NF-κB直接调控COX-2、VEGF、MMPs以及纤溶酶原激活系统（142,143），并介导由IL-1β和TNF-α诱导的内皮炎症（144），突显了COX-2/NF-κB轴的核心地位。   与正常子宫内膜相比，腺肌症组织中IL-10的表达下降了62%，削弱了其对COX-2、MMP-2和MMP-9的调控作用，导致血管生成失控（145）；这种失调与着床窗口期因异常的IL-10/IL-6比例而导致的子宫内膜容受性（ER，endometrial receptivity）功能受损密切相关。IL-22是IL-10细胞因子家族的一员，可通过上调VEGF、IL-6和CXCL8的表达增强间质细胞的侵袭性（146）。临床数据显示，不孕患者血清中IL-22水平显著升高，并与体外受精周期中的胚胎着床率呈负相关（147）。Fischer等人（148）通过免疫组化证实，子宫腺肌症患者的正常子宫内膜细胞对IL-1的敏感性增强，且CXCL8、CXCL8受体及VEGF的表达增加，提示过度的新生血管形成会损害子宫内膜容受性。正常子宫内膜和异位子宫内膜中促血管生成标志物的表达表明，血管生成不仅促进正常子宫内膜组织的侵袭，还支持异位病灶的维持，从而成为着床失败的关键因素（128）。此外，组织损伤引起的血管通透性增高、血液成分渗出以及间质液量增加（149），可能与子宫腺肌症患者常见的异常子宫出血和不孕等临床症状有关（150）。血管损伤导致灌注不足及随后的缺氧，可激活HIF-1α/NF-κB通路，显著上调VEGF表达（151），并驱动COX-2-PGE2-P450芳香化酶正反馈环路，从而引起子宫异常蠕动；临床数据显示COX-2与VEGF表达之间存在强相关性（152）。在此过程中，上调的PGE2激活P450芳香化酶，促进局部雌激素合成，进而诱导上皮-间质转化（EMT）并增加血管通透性，促使异位子宫内膜细胞进入促血管生成状态（67,153）。此外，渗出的血小板可能为异位间质细胞提供保护屏障，使其免受物理清除和免疫监视的影响（133）。 子宫内膜容受性（ER）障碍的调控   AM中正常子宫内膜容受性（ER）及激素-免疫失衡的调控基础   胚胎着床依赖于母体与胚胎界面所建立的动态激素-免疫平衡（154）。子宫内膜支持正常胚胎着床的能力，即子宫内膜容受性（ER），主要由分泌中期精确且短暂的着床窗口期（WOI）所决定。在此期间，以自然杀伤细胞（NK细胞）为主导的免疫抑制状态有助于防止母体免疫系统对半同种异体胚胎的排斥反应（155）。然而，在腺肌症（AM）异常患者中，这种激素-免疫平衡遭到破坏，表现为促炎性细胞因子、趋化因子和免疫调节因子表达异常。该失衡导致子宫内膜容受性受损，并降低对孕酮的敏感性（156）。此外，胚胎在着床窗口期之后延迟着床，会被母体系统识别为胚胎位置异常，从而增加前置胎盘、胎盘形成异常及胎盘功能不全的风险，这些情况均可导致早产、胎儿宫内生长受限，甚至子痫前期（157）。AM子宫内膜中的免疫细胞因子改变及关键基因失调   在自然周期和促排卵周期中，AM患者的子宫内膜均表现出免疫细胞浸润和细胞因子谱的特征性改变，包括巨噬细胞浸润增加、IL-6表达升高，以及IL-11及其受体表达降低。而IL-11及其受体是着床过程中的关键调控因子（158）。值得注意的是，IL-6受体广泛表达于囊胚滋养层细胞和子宫内膜上皮细胞表面，提示慢性局部炎症可能损害胚胎与子宫内膜之间的相互交流，并直接削弱子宫内膜容受性（159）。此外，COX-2在子宫内膜血管周围区域显著上调，通过诱导IL-6和CXCL8加剧炎症反应，同时促进异常血管生成，共同破坏了着床所需的微环境。这些发现使COX-2成为子宫内膜容受性受损的潜在生物标志物（160）。在着床窗期（WOI）期间的免疫耐受也依赖于充足的IL-10分泌；然而，研究发现子宫腺肌症（AM）患者蜕膜中的IL-10水平显著降低，这种缺乏与反复流产和子痫前期相关（161）。此外，子宫自然杀伤细胞（uNK）表现出功能异常，包括血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子分泌减少，可能影响着床部位的滋养层细胞迁移和血管生成（162）。其他炎症介质，如IL-1B和促肾上腺皮质激素释放激素，在受影响患者的子宫内膜中也异常升高，进一步导致着床失败（19）。 除了免疫细胞和细胞因子的失调外，子宫内膜容受性（ER）的内在分子调控因子，特别是同源异形框基因，在AM中也出现显著紊乱。同源异形框基因HOXA10和HOXA11是ER的关键调节因子，通过调控β3-整合素表达及间质细胞微绒毛形成，促进胚胎黏附（163）。一项临床研究表明，着床失败患者常表现为HOXA10和HOXA11表达下调（164）。在AM中，HOXA10和HOXA11均显著下调，而HIF-2α则上调。研究表明，通过药理学抑制HIF-2α可恢复HOX基因的表达（165），提示缺氧微环境可能通过HIF-2α-HOX轴损害子宫内膜容受性（ER）（166）。值得注意的是，动物实验进一步支持了HOX基因与ER之间的这种关联。具体而言，Hoxa10/A11缺失的小鼠表现出子宫腺体形成减少以及LIF分泌下降（164）。   LIF是IL-6细胞因子家族的一员，在囊胚发育、蜕膜化和滋养层分化中起关键作用（167），并通过STAT3/ERK信号通路调控胚胎着床（168）。在腺肌症（AM）患者中，LIF表达异常以及IL-11失调共同导致gp130介导的信号转导受损（157）。此外，IL-10/磷酸化STAT3/HOXA10信号轴的破坏与不孕及早期妊娠丢失密切相关（54）。IL-33/ST2通路也调控HOXA10的表达，并参与蜕膜化过程（156）。另外，在AM患者的子宫内膜中，对囊胚黏附至关重要的β3整合素及其配体骨桥蛋白（OPN）的表达显著降低（169）。这种减少可能是由IL-6/CXCL8介导的αvβ3整合素表达下调所致（170）。HOXA10可直接促进β3整合素的表达，而OPN则通过结合CD44受体增强囊胚的黏附能力。这两种分子功能受损会进一步加重着床失败。 与子宫内膜容受性相关的信号通路失调及潜在治疗靶点   在AM（子宫腺肌症）中，NF-κB信号通路的异常激活会诱导TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞因子的产生，这些分子可损伤子宫内膜上皮并降低胚胎着床率（171）。动物模型研究表明，在窗口期（WOI）NF-κB的激活会干扰LIF的表达，从而损害子宫内膜容受性（ER），并对妊娠结局产生不利影响（172）。尽管ER与子宫内膜纤维化之间的直接关联尚不明确，但一项临床前研究揭示了一个潜在的治疗方向：使用抗TGF-β1治疗可改善AM模型中的纤维化程度并提高妊娠成功率（173）。这表明，TGF-β1可能作为恢复子宫内膜容受性（ER）的潜在治疗靶点，因为它既能调节纤维化进程，又能调控免疫微环境（174）。   子宫内膜蜕膜化异常   正常蜕膜化过程及AM中的核心缺陷   蜕膜化是胚胎着床和胎盘发育的关键过程（175）；它指的是在孕酮调控下，胚胎干细胞转化为具有分泌功能的特化蜕膜细胞的过程，进而建立免疫耐受性微环境，参与胚胎营养供应，并维持母胎界面的稳态（157）。生理上，蜕膜化经历两个动态阶段：早期急性炎症阶段依赖趋化因子介导的免疫细胞募集以支持间质重塑，而随后的抗炎阶段则建立母胎免疫耐受（157）。Salker 等人（176）的转录组分析显示，在蜕膜化的起始阶段（第2天），有70种细胞因子/受体显著上调；而在终末分化阶段（第8天），仅有12个关键调节因子（包括IL-11Rα和LIFR）仍保持高表达。然而，在AM患者中，蜕膜化常受到损害，主要由慢性炎症、氧化应激和免疫失调等病理因素驱动，这些因素正是不孕及不良妊娠结局的核心机制（177）。子宫腺肌症（AM）的一个典型病理特征是子宫基底层（JZ）破坏，导致促炎性细胞因子（如IL-6、IL1B和CXCL家族趋化因子）上调以及活性氧（ROS）的积累，从而破坏了正常蜕膜化所必需的促炎/抗炎平衡（178,179）。值得注意的是，上述细胞因子表达的时间性紊乱进一步加剧了AM中的蜕膜化缺陷。 AM中蜕膜化障碍的关键致病机制   炎症介质的异常在AM相关的蜕膜化缺陷中起核心作用。IL-6在腺肌症组织的蜕膜细胞中高表达（180），通过gp130/JAK/STAT3通路促进异位子宫内膜增殖，同时抑制孕激素诱导的蜕膜化相关基因（如KLF5和FOXO1），从而阻碍间质细胞的分化（181）。STAT3通路在胚胎着床、蜕膜转化（68）、卵巢类固醇生成、卵泡发育、子宫内膜蜕膜化以及胚胎植入早期事件中均具有关键作用（182），而在AM中该通路出现异常激活，可能降低生育力并增加流产风险（183）。IL1B 在生理上通过上调整合素 αvβ3 并经由 COX-2/PTGS2/PGE2 通路介导黏附，对胚胎着床至关重要，但在子宫腺肌症（AM）中异常升高（184,185）。这种升高会触发 NF-κB 驱动的过度炎症反应，损害早期蜕膜-滋养层及绒毛膜-蜕膜之间的相互作用（186），降低子宫内膜容受性（ER），并导致胎盘功能不全，这一机制也与子宫腺肌症相关的不良妊娠结局相关（187）。此外，趋化因子如 MCP-1、CXCL1/2/3 和 MIP-3α 在 AM 中也出现异常上调（188）。这种上调诱导了过多的 uNK 细胞浸润，并破坏 T 细胞极化，进而影响胚胎选择，导致着床失败（189）。其中，MCP-1 特别作为该过程中的主要免疫效应分子发挥作用（66）。 除了异常的炎症介质外，AM患者子宫内膜中调控蜕膜化的多个关键基因表达显著下调。胚胎着床相关基因（如FOXO1、KLF5、CEBPB和HAND2）的表达减少，直接损害了蜕膜细胞的分化并降低着床率（180）。骨形态发生蛋白2分泌减少会降低滋养层干细胞（ESCs）中HOXA10和LIF的表达，影响胚胎定位及滋养层侵入（190）。表皮生长因子（EGF）和肝素结合型表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）表达不足，会削弱β3整合素的表达，抑制上皮-间质转化（EMT），破坏蜕膜化早期阶段的旁分泌调节（191）。此外，将已蜕膜化的人类滋养层干细胞与发育停滞的胚胎共培养，可减少关键着床调节因子（包括IL1B、HB-EGF、IL-6和IL-10）的分泌（192）。由于蜕膜因子的分泌对筛选存活胚胎至关重要，这一发现提示，患有AM和反复流产的患者可能缺乏选择存活胚胎的能力。 母胎界面免疫稳态失衡是AM（腺肌症）中蜕膜化受损的另一关键机制。滋养层细胞缺乏经典的MHC-I类抗原，以避免母体T细胞攻击，但这也使其容易受到蜕膜uNK细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞）的监视（193）。在AM患者中，蜕膜调节性T细胞（Treg）浸润减少，破坏了免疫平衡，增强了细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的活性（194），从而增加了复发性流产的风险。uNK细胞对于调控滋养层细胞侵入子宫颈内口区域及螺旋动脉重塑至关重要（195），其功能依赖于HLA-C与KIR之间的相互作用，以实现母体对半同种异体胎儿的识别（193）。AM中的蜕膜化缺陷会改变HLA-C的表达，破坏配体-受体间的平衡，进而损害免疫耐受。此外，参与蜕膜化和免疫调节的关键细胞因子（如IL-11、IL-15和IL-33）在AM中表达异常（176,196,197）。IL-11的失调会损害蜕膜化进程，而IL-15的上调则促进uNK细胞异常增殖，并加重异位子宫内膜病灶处的炎症反应（198）。AM患者蜕膜中基质金属蛋白酶（MMPs）与其组织抑制剂（TIMPs）之间的失衡也导致了不孕和蜕膜化缺陷（199）。 此外，子宫腺肌症（AM）和月经过多患者中观察到的凝血酶水平升高，也与蜕膜化受损密切相关。凝血酶对蜕膜化具有多种有害作用：上调促炎性趋化因子，诱导内皮功能障碍和通透性增加，促进血小板聚集，抑制催乳素分泌（蜕膜化的标志物），并改变蜕膜化间质细胞的形态（200）。凝血酶还会激活参与细胞外基质降解和趋化因子生成的相关基因，进一步加重蜕膜化缺陷。这一效应属于更广泛的多通路调控网络的一部分，该网络涵盖组织损伤与修复级联反应、巨噬细胞极化、上皮-间质转化（EMT）、血管生成失调以及子宫内膜接受性降低等多个方面，最终共同导致AM患者的不孕，如图5系统总结所示。 图5 子宫腺肌症相关女性不孕的主要发病机制。炎症性细胞因子主要通过促进TIAR和上皮-间质转化（EMT）来推动子宫腺肌症的发生与发展，并通过促进血管生成干扰正常的胚胎着床过程，导致子宫内膜容受性下降及蜕膜化障碍。BMP-2：骨形态发生蛋白-2；CEBPB：CCAAT/增强子结合蛋白β；COX-2：环氧化酶-2；E2：雌二醇；EMT：上皮-间质转化；ERα：雌激素受体α；ERβ：雌激素受体β；FAK：黏着斑激酶；FOXO1：叉头框O1；HIF-1α：缺氧诱导因子-1α；Hox-A10/A11：同源异形框A10/A11；IL：白细胞介素；JAK2：Janus激酶2；KLF5：Kruppel样因子5；LIF：白血病抑制因子；MMP：基质金属蛋白酶；OPN：骨桥蛋白；PGE2：前列腺素E2；STAR：类固醇生成急性调节蛋白；TGF-β：转化生长因子-β；TIAR：组织损伤与修复；uNK细胞：子宫自然杀伤细胞；VEGF：血管内皮生长因子。 6. 针对子宫腺肌症相关不孕的炎症性细胞因子靶向临床药物   非甾体抗炎药（NSAIDs）   NSAIDs 主要通过抑制环氧化酶（COX）活性，进而减少前列腺素的合成，在子宫腺肌症（AM）中发挥治疗作用（201）。研究表明，NSAIDs 可降低子宫内膜向肌层浸润的深度，抑制子宫内膜间质细胞（ESCs）的迁移和侵袭，并诱导其凋亡（202,203）。此外，NSAIDs 还可抑制纤维化、血管生成和上皮-间质转化（EMT）等关键病理过程（204）。因此，NSAIDs 被认为是临床管理 AM 具有前景的药物候选者。   塞来昔布是一种高选择性的 COX-2 抑制剂，可通过抑制促炎细胞因子（如 IL-1β、IL-6 和 TNF-α）以及转录因子 NF-κB 的表达，显著减轻子宫腺肌症中的炎症反应及病灶浸润深度（205）。研究提示，在辅助生殖技术（ART）中，局部炎症反应可能通过前列腺素介导的机制，导致子宫收缩异常并降低子宫内膜容受性（ER，endometrial receptivity）水平，从而损害胚胎着床（10,206）。理论上，非甾体抗炎药（NSAIDs）可能通过减轻前列腺素的有害作用来改善辅助生殖技术（ART）的结局；然而，这一假设仍需进一步实验验证（207）。   激素治疗   促性腺激素释放激素（GnRH）   GnRH 是一种下丘脑肽类激素，通过垂体门脉系统作用于腺垂体，调节卵泡刺激素和黄体生成素的合成与脉冲式分泌。Zippl 等人（89）的一项研究显示，子宫腺肌症（AM）患者与复发性流产或反复着床失败（RIF）患者的子宫内膜免疫特征无显著差异。该研究还发现，GnRH-a 可通过调节单核吞噬细胞系统，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症细胞因子的产生，从而抑制炎症反应和血管生成。类似地，Khan 等人（208）证实，GnRH-a 治疗可下调腺肌症子宫内膜细胞中细胞因子（如 IL-1β、MCP-1 和 VEGF）的分泌，减弱冯·维勒布兰德因子相关的免疫反应，并改善炎症微环境，最终提高子宫内膜容受性（ER，endometrial receptivity）。此外，研究表明GnRH-a治疗可上调子宫内膜中关键着床标志物的表达，包括HOXA10、HOXA11、整合素β3和LIF，从而促进胚胎着床（209）。多例病例报告证实，接受GnRH-a治疗后，先前不孕的AM女性成功妊娠（210,211）。值得注意的是，GnRH-a与手术干预联合应用似乎能取得更优的疗效。一项大型前瞻性研究显示，在165名AM患者中，有55人通过单纯手术或手术联合GnRH-a治疗成功受孕，临床妊娠率达77.5%，在为期两年的随访期内，69.0%的患者顺利分娩（212）。 促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-A）   GnRH-A通过竞争性阻断垂体中的GnRH受体，直接抑制促性腺激素的分泌而发挥作用。与GnRH激动剂（GnRH-a）相比，GnRH-A的优势在于可避免治疗初期出现的“flare-up效应”（即治疗开始时促性腺激素短暂升高），并且停药后卵巢功能恢复更快，因此特别适用于希望保留生育能力的患者（213）。目前上市的GnRH-A包括艾拉戈利克斯（elagolix）、雷卢戈利克斯（relugolix）和林扎戈利克斯（linzagolix）。一项临床研究显示，在辅助生殖技术（ART）操作或手术干预前使用GnRH-A，可能改善胚胎移植结果并提高手术成功率（209）。   Lessey等人（214）的研究表明，使用艾拉戈利克斯治疗两个月可上调多种抗炎介质，包括IL-10、IL-13、CCL18和TWIST2；同时观察到miRNA介导的炎症相关成分（如NOTCH1、NF-κB、T细胞和NK细胞）表达下调，提示艾拉戈利克斯能显著调节全身性炎症微环境。此外，与口服避孕药相比，艾拉戈利克斯（elagolix）与更高的妊娠率和活产率相关，尽管仍需进一步研究以证实这些发现（215）。   地诺孕素（DNG）   DNG是一种对孕激素受体（PR）具有高度选择性的孕激素，可产生轻度抑制排卵的作用；它能直接抑制子宫内膜间质细胞的增殖并诱导其凋亡。作为DNG的主要作用靶点，PR的激活还能调节子宫内膜的炎症反应（216）。一项前瞻性研究证实，地诺孕素和达那唑可通过失活NF-κB，减轻子宫腺肌症间质细胞中TNF-α诱导产生的IL-6和CXCL8（217）。口服地诺孕素还可增加异位子宫内膜腺体中浸润的自然杀伤细胞（NK细胞）数量，有助于治疗结束后妊娠时的胚胎着床和胎儿保护（218）。   免疫调节剂   免疫调节剂作为一种有前景的保育治疗策略，通过靶向炎症反应、调节免疫微环境以及抑制异位病灶生长，有望在保护生育力方面发挥作用。值得注意的是，这些药物可改善输卵管通畅性、提高卵子质量并恢复盆腔微环境，且不会干扰雌激素分泌或排卵周期，因此是希望保留生育能力患者的理想选择（219）。 IL靶向治疗   一项研究显示，IL-6受体拮抗剂托珠单抗能有效抑制由子宫内膜细胞来源的外泌体诱导的异位病灶细胞增殖和迁移（220）。托珠单抗可诱导G1/S期细胞周期阻滞，并显著抑制IL-6/JAK2/STAT3信号通路的激活，从而发挥强效的抗炎和抗增殖作用（25）。 AMY109是一种靶向CXCL8的长效循环抗体，在癌症模型中显示出良好的抗肿瘤活性，可减轻纤维化和免疫抑制（221）。在非人灵长类子宫腺肌症模型中，AMY109显著减少了结节样病灶的体积，并改善了纤维化和粘连情况；其作用机制与抑制中性粒细胞募集及MCP-1生成有关，且值得注意的是，该药物并未损害卵巢功能（222）。经典降糖药二甲双胍在子宫腺肌症（AM）中显示出治疗潜力（223），其通过调节氧化应激、炎症和凋亡发挥有益作用。具体而言，二甲双胍可下调促炎性细胞因子（包括IL-6和CXCL8）及血管生成因子（包括VEGF和MMP-9），同时上调LIF和HOXA10，从而增强子宫内膜容受性并促进胚胎着床（224）。一项临床研究证实，高强度聚焦超声联合二甲双胍能显著减少AM患者的子宫体积并降低复发率，这主要归因于对炎症介质的抑制作用（225）。   阿那白滞素是一种IL-1受体拮抗剂，可与IL-1R1竞争性结合。一项临床研究显示，该药物能显著降低子宫内膜异位症（EMs）患者的视觉模拟评分（VAS）疼痛程度，并改善生活质量，且在治疗期间未对排卵功能或月经规律性产生不良影响（226）。 脂氧素A4是一种具有抗炎和促消退作用的脂质介质，可通过下调促炎性细胞因子（包括IL-1β和IL-6）以及抑制病灶组织和腹膜液细胞中COX-2和PGE2的表达，显著减小子宫内膜异位病灶的大小（227）。此外，它还能抑制血管生成因子（如VEGF、HIF-1α和MMP-9）的表达，从而抑制新生血管形成，并调节TGF-β亚型的表达，降低子宫内膜异位细胞的粘附性和侵袭性（228）。这些效应共同促进了病灶的消退，并可能改善生育能力。 NF-κB抑制剂   双硫仑是硫胺素的衍生物，最近研究发现其具有抗子宫内膜异位作用。一项动物研究表明，双硫仑可显著降低血清中TNF-α和IL-1β水平，并通过抑制NF-κB核转位，下调VEGF-A和MMP-2的表达，从而抑制异位病灶内的血管生成（229）。此外，双硫仑还能减轻与子宫内膜异位症（EMs）相关的术后炎症性粘连，有助于预防因粘连形成导致的不孕（230）。   动物实验还表明，褪黑素可通过阻断NF-κB信号通路对腺肌症（AM）产生治疗作用。褪黑素可下调活性氧（ROS）及TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子，同时上调VEGF表达，改善子宫内膜微环境，减少子宫内膜细胞凋亡并恢复子宫内膜容受性（ER）功能，最终在腺肌症小鼠模型中改善妊娠结局（231）。此外，褪黑素还可减轻子宫氧化应激，改善子宫胎盘血流动力学，为胚胎着床和发育创造有利环境（232）。   TNF-α抑制剂依那西普是一种TNF抑制剂，能有效阻断TNF-α/β介导的NF-κB激活（233）。实验研究表明，在狒狒子宫内膜异位症（EMs）模型中使用依那西普，可显著减少子宫内膜异位病灶的数量和体积（234）。在小鼠模型中，依那西普治疗可缩小病灶大小，并下调VEGF、IL-6和TNF-α的水平（235）。一项针对68名不孕合并子宫内膜异位症（EMs）女性的回顾性研究显示，治疗组（n=19）于月经周期第2天单次肌肉注射50 mg依那西普后，临床妊娠率和胚胎着床率均有所提高（236）。 己酮可可碱是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，已被证实可抑制TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子的分泌，同时下调关键的促血管生成因子（237）。一项随机对照试验证实，术后使用己酮可可碱可显著降低子宫内膜异位症（EMs）患者的VAS疼痛评分，并改善其长期预后（238）。另一项随机对照试验表明，在轻度或无症状子宫内膜异位症患者中，接受己酮可可碱治疗组的妊娠率是对照组的两倍（239）。 新兴技术   特异性靶向材料   Intralipid 是一种由大豆多不饱和脂肪酸和蛋黄磷脂制成的静脉用脂质乳剂，因其免疫调节特性而在生殖医学领域受到广泛关注。基础研究表明，Intralipid 通过特异性抑制自然杀伤细胞（NK细胞）活性，发挥广泛的抗炎和免疫稳态作用（240）。在合并NK细胞过度活化的反复着床失败（RIF）患者中，使用Intralipid治疗后的活产率可达33%至42%；而在复发性流产患者中的临床观察显示，活产率甚至更高，达到75%至91%，显著改善了不良妊娠结局（241）。因此，基于脂质的Intralipid给药方式可被视为子宫腺肌症（AM）患者的一种新型给药途径（242）。 近年来，基于纳米颗粒的精准诊断与治疗技术取得了突破性进展。一种基于二氧化硅纳米颗粒构建的数字液滴酶联免疫吸附测定系统，实现了对经血中OPN、IL-6和IL-10等炎症标志物的飞摩尔级灵敏度检测，首次揭示了子宫内膜异位症（EMs）患者在分子水平上的免疫-炎症特征，并提供了可靠的无创生物标志物（243）。此外，10纳米磁性氧化铁纳米颗粒可通过磁共振成像实现异位病灶的原位可视化与定位，显著提高了诊断准确性（244）。 已开发出经外膜囊泡修饰的聚（乳酸-羟基乙酸）纳米颗粒，可将IL-4质粒特异性递送至巨噬细胞，成功逆转M2型极化，并显著抑制病灶进展，同时不损害卵巢储备功能（245）。此外，二氧化铈纳米颗粒已被证实可减轻氧化应激并抑制血管生成，从而在小鼠模型中缓解诱导的子宫内膜病变，同时保持卵母细胞的数量和质量（246）。 靶向非编码RNA（ncRNA）的精准治疗   miRNA是一类通过结合mRNA抑制目标基因翻译的小分子非编码RNA，在子宫内膜异位症（EMs）发病过程中调控血管生成和炎症反应。异位病灶中促血管生成因子和炎症因子（如VEGF-A、IL-6和CXCL8）水平升高，与miRNA调控网络的异常激活密切相关，包括miR-21和miR-135b（247）。值得注意的是，miR-199a 在胚胎性干细胞（ESCs）中靶向并抑制 IKKβ，从而抑制 NF-κB 激活和 CXCL8 的产生，进而减弱 ESC 的黏附、迁移和侵袭能力（248）；通过子宫内膜异位症来源的细胞外囊泡（EMs-EVs）递送的 miR-25-3p 靶向 PTEN/AKT 通路，诱导胶原沉积并抑制蜕膜化，最终降低子宫内膜容受性（ER）（220）。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了基于 RNA 干扰的治疗药物，如 patisiran，该药物利用脂质纳米颗粒在病灶部位沉默致病性 RNA（249）。此外，外泌体已被研究作为治疗性非编码 RNA（如 miR-141-3p 或 let-7b）的天然载体，可实现对异位病灶的靶向递送并增强局部摄取（250）。子宫腺肌症（AM）患者子宫内膜分泌的 EMs-EVs 中存在21种与生育相关的 miRNA 表达异常，这可能揭示了不孕的潜在机制（251）。针对与子宫内膜异位症（EMs）相关的 miRNA（如 miR-135 或 miR-196 抑制剂）的小分子药物已进入 II 期临床试验，表明基于非编码 RNA 的疗法有望成为保护子宫内膜异位症（EMs）患者生育力的新策略。   人工智能驱动的新靶点发现由人工智能驱动的药物靶点发现平台PandaOmics（外部链接，新标签页打开：https://pandaomics.cn/access）在子宫内膜异位症（EMs）研究方面近期取得突破性进展。通过智能算法筛选，该平台发现了两个新的免疫调节治疗靶点——鸟苷酸结合蛋白2基因（GBP2）和造血细胞激酶（HCK）。关键验证实验表明，沉默GBP2或HCK基因可显著抑制EMs细胞增殖并诱导其凋亡，证实了它们作为治疗靶点的潜力（252）。在治疗方面，经外膜囊泡功能化的聚乳酸-羟基乙酸纳米颗粒可精准靶向巨噬细胞，调节免疫微环境，在不损害卵巢储备的前提下显著抑制病灶进展，为育龄期患者提供了全新的非激素治疗选择（245）。 中医药   包括口服中药制剂、针灸及外用疗法在内的综合中医药治疗已被证实可降低炎症因子水平，在子宫腺肌症（AM）的诊断与治疗中展现出独特优势。例如，芍药甘草汤及其活性成分芍药苷可显著降低PGE2和PGF2α水平，从而缓解与AM相关的痛经（253）。 图6 子宫腺肌症相关女性不孕的主要治疗策略。以炎症性细胞因子为核心调控靶点，本图涵盖了多种治疗方式，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、激素治疗、白细胞介素靶向治疗、免疫调节剂、中医中药以及新兴治疗技术，并展示了每种治疗方式对应的具体药物及其作用靶点。这些治疗策略可通过调节炎症性细胞因子，改善子宫腺肌症相关的病理过程，进一步增强子宫内膜容受性并逆转蜕膜化功能障碍，从而有助于改善子宫腺肌症女性的不孕结局。TCM：中医；GnRH-a：促性腺激素释放激素激动剂；GnRH-A：促性腺激素释放激素拮抗剂；IKKβ：IκB激酶β；IL：白细胞介素；MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1；NSAIDs：非甾体抗炎药；PR：孕激素受体。 此外，丹参酮ⅡA磺酸钠可抑制血小板聚集，并抑制TGF-β1/Smad3和NF-κB信号通路，从而减轻纤维化（258）。口服大黄素可剂量依赖性地抑制IL-1β诱导的NF-κB表达及Wnt/β-catenin信号通路激活，用于治疗AM（109）。黄连素能显著减少LPS诱导的子宫内膜侵袭，并下调IL-6和CXCL8的表达，促进增殖期子宫内膜间质细胞（ESCs）的凋亡（259）。总体而言，越来越多的证据支持这些发现。在中医辨证论治和个体化治疗原则指导下，患者可实现症状缓解并改善生育能力，临床疗效显著。这些源自中药的生物活性成分列于表SII中，全面总结了治疗AM的各类药物。这些药物靶向炎症因子，同时保护女性生殖功能。 7. 讨论 子宫腺肌症（AM）通常被认为是一种慢性炎症性免疫疾病。我们认为，慢性炎症是AM中免疫异常的上游诱导因素，随后促炎与抗炎信号之间的失衡则成为下游的病理后果；这一系列过程共同构成了影响患病女性生育力的关键核心因素。值得注意的是，该致病过程起源于子宫内膜-肌层交界处（EMJ）持续存在的创伤性损伤：EMJ处反复的月经期微小创伤会持续释放促炎细胞因子，从而引发慢性炎症。这种慢性炎症环境进一步诱导正常子宫内膜细胞发生上皮-间质转化（EMT），增强其侵袭能力以浸润肌层，同时破坏局部免疫稳态，导致免疫失调，形成炎症与免疫功能障碍之间的相互促进循环，从而推动AM的发病机制。 促炎细胞因子作为关键的免疫标志物，在子宫内膜病灶、血清及腹腔液中异常积聚，并在AM相关不孕中发挥着核心作用。在慢性炎症的驱动下，并因免疫失调而加剧，这些异常表达的因子导致多阶段的生殖功能障碍。一方面，它们通过促进新生血管形成，为异位病灶提供丰富的血液供应；同时，子宫内膜-肌层交界处（EMJ）的炎症改变（由上皮间质转化介导的组织重塑所加重），导致子宫内膜容受性下降和蜕膜化受损。另一方面，免疫失调破坏了胚胎着床所需的母胎免疫耐受。 上述因素共同作用，最终阻碍胚胎着床，引发不孕、体外受精失败以及反复妊娠丢失。此外，炎症细胞因子水平的紊乱还与分娩及产后不良免疫环境相关，增加早产、产后出血和胎膜早破等风险。子宫腺肌症（AM）的其他症状，如月经过多和痛经，也源于这一慢性炎症与免疫失调的级联反应，因为促炎因子可使疼痛通路敏感化，并扰乱子宫内膜的止血机制。 目前，子宫腺肌症（AM）的临床诊断主要依赖于经阴道超声或磁共振成像等无创方法，而CA-125是唯一常规检测的生物标志物。然而，CA-125的诊断价值有限，对早期和轻度AM的检出敏感性不足，且无法及时诊断并预防与AM相关的慢性疼痛和不孕问题（260）。因此，对于有长期生育计划的AM患者而言，开发新型血清生物标志物至关重要。研究表明，炎症性细胞因子具有较高的诊断敏感性和特异性（261），其中IL-6、CXCL8和IL1B在临床转化方面展现出最显著的潜力。血清IL-6是诊断与子宫内膜异位症（EMs）相关的不孕症的可靠早期指标。CXCL8可能作为评估接受体外受精（IVF）治疗的AM患者胚胎和卵子质量的特异性预测因子，并可独立评估胚胎移植前的发育潜能（238）。此外，IL1B水平升高也可能成为早期诊断AM的一种高敏感性和高特异性的潜在指标（262）。此外，外周血中中性粒细胞与淋巴细胞比值已被认为是子宫内膜异位症（EMs）女性不孕的重要标志物，而抗炎细胞因子（如IL-10、IL-4和IL-1RA）水平的升高则与疾病预后相关（263）。子宫内膜自身抗体也为诊断提供了新的无创方法（264）。然而，要基于炎症细胞因子实现AM的有效诊断或治疗，需要高灵敏度的细胞因子芯片以及多变量统计分析（以考虑个体间的表型差异），这凸显了优化诊断工具的必要性。当评估多个生物标志物时，必须采用多变量统计分析，并仔细考虑不同个体间EMs的表型变异。因此，诊断工具和技术的进一步发展至关重要。   本综述还讨论了针对IL-1B、IL-6、CXCL8、IL-10、NF-κB和COX-2等炎症细胞因子的药物治疗领域的最新进展。由于腺肌症（AM）的治疗策略通常取决于患者的具体症状，一些对痛经和月经过多有效的药物可能会影响生育能力，其中部分药物会显著损害生殖功能（242）。因此，在治疗前，必须对患者的炎症和免疫状态进行个体化评估，以确定最合适的治疗方案，从而有助于开发更有效、更安全的AM相关不孕症管理方法。 未来的研究应聚焦于三个具体重点以推动该领域发展：首先，应开展大规模前瞻性研究，以验证IL-6和IL-1β在早期AM及AM相关不孕症中的诊断临界值，并建立联合生物标志物面板以提高诊断准确性；其次，应启动临床试验，评估针对IL-6的疗法（如托珠单抗）在改善AM患者体外受精（IVF）着床率方面的疗效，并探索NF-κB抑制剂与IL-1β拮抗剂联用的协同作用。第三，应阐明慢性炎症诱导的上皮-间质转化与EMJ处免疫失调之间的串扰机制，以识别可同时靶向病灶侵袭和免疫耐受、用于保护生育力的新干预节点。 总之，慢性炎症驱动的免疫失调是AM相关生殖功能障碍的核心发病机制，而IL-6、CXCL8和IL-1β则是优化诊断和推动治疗创新最具前景的靶点。进一步开展相关研究将为改善AM患者的生殖结局提供关键支持。 8. 结论 本综述总结了炎症性细胞因子在AM相关不孕症发病机制中的作用，特别强调AM的病理进展和生育力受损在很大程度上依赖于炎症性细胞因子的调控。这些细胞因子通过调节多种信号通路，影响包括细胞增殖与侵袭、上皮-间质转化（EMT）、肿瘤免疫逃逸（TIAR）、血管生成及子宫内膜容受性（ER）等关键生理过程，从而直接或间接地影响AM患者的生育能力。鉴于其在疾病进展中不可替代的核心作用，这些炎症性细胞因子作为AM相关不孕症早期诊断和靶向治疗的重要生物标志物具有巨大潜力。然而，目前关于其临床应用价值的研究仍处于探索阶段，尚需进一步开展针对性研究，以深入挖掘其在优化诊断方法和治疗策略方面的潜力。 参考文献（略）。 多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；王若光（若光医学）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）。 子宫内膜异位症和腺肌症、子宫肌瘤专辑—目录 （1）子宫内膜异位症和腺肌症等生殖病理，孕前孕后及全孕期风险 （2）子宫内膜异位症、疼痛及相关心理障碍：揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用作为共同线索 （3）子宫内膜异位症和腺肌症是生殖免疫和免疫炎症衰老的核心，影响几乎所有女性 （4）免疫因素真是妊娠失败主要原因吗？ （5）大月份（12周以上）流产、胎停，以及早产，科学还有多远？ （6）内质网应激与氧化应激之间的相互作用：聚焦于蛋白质二硫键异构酶和内质网氧化酶 1 （7、1）水飞蓟素作为一种天然抗氧化剂：当前证据及展望综述 （7、2）对某些具有抗炎和抗增殖作用的药用植物在子宫内膜异位症中的机制研究 （7、3）一项评估水飞蓟素对子宫内膜异位囊肿相关症状疗效的随机试验 （8）男性生殖功能下降，男性衰老 （9）孕期抗凝及其判断，抗板及其误区，内异症纤溶、慢性炎症病理 （10）国际，国内对复发性流产认知和诊疗中的局限性 （11）孕龄，胎龄，胚胎发育有序性，及孕酮和雌激素在孕期使用的科学要求 （12）巧克力囊肿（子宫内膜异位囊肿）超声检查：评估、复发，表现与诊断准确性（链接） （13）子宫肌瘤超声检查评估：基准专业要求的图文报告（链接） （14）子宫腺肌病：是一种疾病，或子宫衰老过程导致的症状，还是两者兼而有之？（链接） （15）子宫腺肌症影像诊断：肌层与子宫肿块，子宫形态超声评估（MUSA）（链接） （16）经阴道超声作为深部子宫内膜异位症的一线检查方法：图解说明文（链接） （17）深部子宫内膜异位症的经阴道超声检查：图解说明及（IDEA）小组共识意见宫旁组织的超声评估（链接） （18）超声在子宫内膜异位囊肿与出血性卵巢囊肿鉴别诊断中的作用：纹理分析的角色（链接） （19）子宫内膜异位症的磁共振（MRI）成像与#Enzian 分类的相关性：适用性及结构化报告（链接） （20）经阴道超声在子宫内膜异位症术前分期和分类中的应用专家意见（链接） （21）浅表子宫内膜异位症的超声诊断标准建议（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（上）（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（下）（链接） （23）交界区增厚：子宫内膜肌层单位紊乱（链接） （24）卵巢子宫内膜异位囊肿对不孕症影响的叙述性综述 （25）青少年严重痛经需要进行无创超声检查以早期发现子宫内膜异位症/子宫腺肌症 （26）修订版MUSA 共识所定义的子宫腺肌病超声特征的可重复性如何？ （27）子宫腺肌病的分类及其影像学和组织病理学表型与临床结局相关性及子宫腺肌病的诊断分类（MRI和超声）图文（链接） （28）继发性痛经的多模态影像学表现 （29）子宫腺肌病超声分类与评分系统建立及磁共振成像经典图解综述 （30）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育力方面的最新进展 （31）从诊断到生育：优化子宫腺肌病治疗以促进生殖健康 （32）子宫结合带与子宫腺肌病：磁共振成像、经阴道超声与组织学的比较（链接） （33）子宫腺肌病子宫与正常子宫收缩力的定量超声测量：一项多中心前瞻性研究 （34）子宫腺肌病：诊断与分类的最新进展，及基于MRI的影像组学作为子宫腺肌病有前景无创诊断技术（链接） （35）子宫腺肌病患者术前磁共振成像对深部浸润型子宫内膜异位症的评估 （36）子宫肌层与宫颈比值：在地区医疗环境中，一项简单的超声测量能否提高子宫腺肌病的诊断水平？（链接） （37）异常子宫出血：介入放射学管理中鉴别诊断及不常见病例的图示综述 （38）青春期月经失调：诊断与治疗的挑战 （39）子宫内膜异位症的多种面孔（表现形式） （40）异常子宫出血：为人熟知的一面与不为人知的一面 （41）子宫腺肌病和子宫内膜异位症是同一疾病过程的不同表现吗？ （42）子宫内膜异位症中抑制细胞迁移和侵袭的分子机制：药理学研究进展（综述） （43）子宫内膜异位症理论成因的新视角：综述性评论 （44）过氧化物酶体增殖物激活受体在子宫内膜异位症中的作用 （45）子宫腺肌病/子宫内膜异位症的体外受精患者呼吁临床关注 （46）铁死亡在女性不孕症中的研究进展 （47）揭开卵泡液的复杂面纱：对其成分、功能及临床意义的洞悉 （48）NF-κB作为薄型子宫内膜的炎症生物标志物：在反复种植失败中对活产的预测价值 （49）子宫内膜干细胞：协调子宫内膜动态再生及其在多种子宫内膜疾病中的意义 （50）子宫内膜容受性与妊娠结局 （51）抗氧化剂用于女性不孕症 （52）抗氧化疗法在不孕不育夫妇中的应用：当前状况的全面综述及未来前景的思考 （53）卵巢早衰：氧化应激的作用及抗氧化剂的应用综述 （54）特异性促消退介质：胎盘功能及妊娠并发症的关键调节因子 （55）抗氧化剂和天然产物在炎症中的作用 （56）PI3K/AKT信号通路与子宫内膜异位症患者的细胞焦亡和炎症相关 （57）子宫腺肌病的当前药物治疗：从实验室到临床 （58）子宫腺肌病的突变谱及染色体异常 （59）不孕女性自然受孕或使用体外受精时子宫内膜异位症进展的风险 （61）地诺孕素治疗子宫腺肌病期间异常子宫出血的风险因素及应对措施：综述 （62）子宫腺肌病异位及在位子宫内膜的激素受体谱：一项系统综述 （63）青少年及年轻女性中痛经和月经过多患者的子宫腺肌病诊断 （64）子宫腺肌病对妊娠的影响 （65）子宫腺肌病相关不孕症的分子机制的当前认识及辅助生殖技术治疗策略 （66）MicroRNAs、子宫内膜容受性及分子通路 （67）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病的潜在关系 （68）子宫腺肌病与不孕症：文献综述 （69）子宫腺肌病与不孕症之间的关联：顶浆膜异位症中轴丝改变的作用 （70）子宫内膜异位症与排卵性月经：超越Sampson原理 （71）子宫内膜异位囊肿中的免疫失调：对炎症的影响 （72）子宫内膜异位囊肿所致卵巢损伤的机制：误区与事实 （73）针对子宫内膜异位症中免疫相关因素的潜在治疗前景（综述） （74）绝经作为脂肪水肿的关键转折点：雌激素受体失衡、细胞内雌激素及脂肪组织功能障碍模型 （75）子宫腺肌病诊断不确定性与症状严重程度的超声特征（链接） （76）不孕女性的交界区(juncional zone，JZ) ：一项三维超声研究（链接） （77）子宫腺肌症和子宫内膜异位症发病机制与病理生理学的归一， Archimetrosis：一种疾病的演变及其现存的表现（链接） （78）子宫因素在复发性流产中的重要性：一项通过三维经阴道超声筛查女性的回顾性队列研究 （79）子宫因素在复发性流产中的影响 （80）子宫内膜蜕膜反应停滞决定了流产的复发风险 （81）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育能力相关研究进展 （82）子宫腺肌病患者子宫蠕动情况：迈向功能评估的一步（链接） （83）子宫腺肌病的内、外在表型：超声特征及其与临床结局的关系 （84）盆腔子宫内膜异位症的磁共振成像（MRI）：对 MR#Enzian分类的评估及子宫腺肌病亚型的重要性（链接） （85）急性盆腔疼痛：磁共振成像的图解综述 （86）急性产科疾病的影像学表现：图解式综述 （87）妇科急腹症的成因：常见与不常见的影像学表现 （88）愤怒腹膜的多种表现 （89）子宫腺肌病：藏于迷宫之内；腺肌病与宫颈弹性成像特征，及其子宫僵硬：哪个是因？哪个是果？ （90）子宫异常出血及治疗选择，月经大量出血，缺铁与缺铁性贫血亟待解决的问题 （91）育龄妇女和女孩缺铁和缺铁性贫血证据差距及月经，孕期及产后 （92）排卵障碍FIGO新分类综述，PRO 和 CON （93）АРХІМЕТРА：获得的子宫内膜和子宫肌层病理学的可视化方面 （94）超声在子宫内膜异位症精准影像学发展中的作用 （95）典型及非典型子宫腺肌病的影像学表现谱系（链接） （96）子宫腺肌病概览：经阴道超声与磁共振成像表现的综合评述（链接） （97）适应在衰老中的意义-从细胞衰老、表观遗传学时钟和干细胞改变中的见解 （98）子宫腺肌病与异常子宫出血：证据综述 （99）交界带子宫内膜的形态特征及功能：文献综述（链接） （100）美国母胎医学会胎盘植入谱系疾病超声标志物工作组特别报告：关于胎盘植入谱系疾病高危妊娠超声检查标志物定义及检查方法的共识 （101）非妊娠期女性子宫憩室的超声检查：一种改良的Delphi法程序 （102）早期妊娠剖宫产瘢痕妊娠的定义及超声报告系统：改良delphi法 （103）剖宫产瘢痕（缺损，凹陷，壁龛或憩室，峡部膨出）等形成、变化与后果（出血，不孕，妊娠风险）等进展 （104）胎盘植入谱系影像诊断与后果诊断等进展 （105）先天性子宫畸形的生殖影响及管理（2024 年第二版）BJOG - 2025  （106）对子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病机制的组织损伤与修复（TIAR）理论的评估 （107）过渡性病变，进一步理解子宫腺肌病发病机制的又一关键步骤 （108）血小板在子宫腺肌病发病机制及病理生理学中的作用 （109）异位子宫内膜中雌激素信号逐渐减弱与纤维化程度增加相一致 （110）异位子宫内膜中纤维化程度增加与前列腺素 E2 信号传导逐渐减弱相一致 （111）子宫腺肌病病灶中纤维化程度如何导致月经过多？ （112）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的靶向、新进化导向的二级预防提案。第一部分：致病方面 （113）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的定向、新进化导向的二级预防提案。第二部分：医疗干预措施 （114）新生儿子宫出血与早发性子宫内膜异位症有关吗？ （115）峡部憩室 - 影像学诊断的准确性和与组织学的临床相关性：一项前瞻性队列研究 （116）峡部憇室妊娠的组织病理学模式 （117）峡部憩室与不孕症 （118）子宫内膜异位症和腺肌症为何多为血泪史，问题解答 （119）子宫内膜异位症相关不孕症的精准治疗与预防分子策略 （120）子宫内膜异位症和子宫腺肌病：共同的病理生理学 （121）从逆流经血到子宫内膜决定论以及子宫内膜异位症“根治”的新世界：是宿命还是虚幻的乌托邦？ （122）破解子宫腺肌病之谜：其发病机制与病理生理学的最新进展 （123）子宫内膜异位症中的癌症驱动突变：纤维化这一主要主题的变奏曲 （124）分子分析表明子宫内膜异位症病灶在解剖学定义的亚型间存在寡克隆性和转移性 （125）患有卵巢子宫内膜异位囊肿和子宫腺肌病的女性肛门生殖器距离较短，但子宫肌瘤患者并非如此 （126）月经期糖酵解减少与月经失血量增加有关 （127）子宫腺肌病与子宫畸形：两者之间存在关联吗？宫腔镜下子宫成形术后的生殖结局分析 （128）子宫腺肌病的发病机制：内陷还是化生？ （129）树突状细胞在复发性流产中的作用 （130）促炎和抗炎细胞因子在复发性流产中的免疫调节更新作用 （131）探究复发性流产和反复着床失败的免疫学方面及治疗措施 （132）反复妊娠丢失的同种免疫病因：细胞机制及治疗手段概述 （133）早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题 （134）妊娠免疫生物学：从基础科学到转化医学 （135）2025 年美国生殖免疫学会（ASRI）复发性流产治疗指南：ASRI临床生殖免疫学研究会实践建议 （136）美国生殖免疫学会（ASRI）关于复发性流产的指南：基于循证实践与过度医疗化之间的平衡 （137）2023+RCOG指南：复发性流产（No.17） （138）ESHRE指南：复发性妊娠丢失：2022年更新 （139）胎盘滋养层合胞体化通过 mTOR 信号传导增强巨胞饮作用以适应氨基酸供应减少 （140）（140）对2022年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）新子宫内膜异位症指南的评论 （141）ESHRE循证指南：不明原因不孕 （142）孕龄小胎儿和生长受限胎儿的研究与护理（Green-top指南第31号） （143）ESHG–ESHRE关于医学辅助生殖中扩展携带筛查现行做法的调查 （143）人脐带血小板富血浆治疗子宫内膜病变：方法学、成分及临床前模型 （144）世界卫生组织关于不孕症预防、诊断和治疗指南的建议† （145）腹腔镜确诊子宫内膜异位症与长新冠的关联：一项前瞻性队列研究 （146）不孕不育（若光问答） （147）胎停和复发流产系列（若光问答） （148）减数分裂基因的常见变异塑造了人类的重组和非整倍体 （149）染色体相互易位个体的生殖结局 （150）人类非同源罗伯逊易位染色体分离：来自胚胎植入前遗传学检测的见解 （151）基于植入前遗传学检测的单管长片段读取全基因组测序鉴定隐匿性断点 （152）应用第三代基因测序技术对平衡易位携带者进行基因测序及结果分析 （153）采用全面基因组拷贝数分析的胚胎植入前遗传学检测对平衡易位携带者有益 （154）染色体倒位携带者中不平衡配子发生的减数分裂决定因素 （155）胎停和复发流产系列（若光问答） （156）子宫内膜异位症和腺肌症是输卵管不通，宫外孕的主因 （157）子宫内膜异位症和腺肌症最怕什么？及早诊断的意义重大 （158）子宫内膜异位症和腺肌症相关出血、不孕，胎停，妊娠病理等机制与应对 （159）子宫内膜异位症和腺肌症，内膜息肉，复发或移植失败后迅速进展或复发？ （160）子宫内膜异位症和腺肌症等生殖病理，孕前孕后及全孕期风险 （161）若光观点：子宫内膜异位症和腺肌症的进展性，广泛性，炎症免疫衰老性及科学应对 （162）免疫炎症与衰老机制——复发性流产相关免疫因素：若光医学观点 （163）子宫内膜异位症的分类、分期及报告系统：迈向全球公认子宫内膜异位症分类体系的综述 （164）慢性炎症与抗炎、抗氧化 （165）此次流产物绒毛CNV异常，下次怀孕还可能出现胚胎染色体异常吗？复发性流产如何及时止损？ （166）基因组差异——不同路径、层级而非进化 （167）慢性炎症与免疫衰老：生殖免疫的核心？——保持科学的方向 （168-1）性早熟，初潮早，异常出血或量多，男女生殖病理，环境内分泌干扰物多系统危害超乎想象：生殖性发育之殇 （168-2）性早熟，初潮早-发育之殇，异常出血或量多，男女生殖病理，肿瘤风险，环境内分泌干扰物多系统危害超乎想象--文献摘汇 （168-3）双酚类和全氟烷类等EDCs对孕妇的毒性：人类相关文献的首次综述及产前产后影响，儿童，男性影响 （169）孕期抗凝、抗板及其误区，内异症纤溶、慢性炎症病理 （170）雌激素介导的炎症免疫反应，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷 （171）再谈生化妊娠，反复种植失败，胎停和流产相关病因与应对 （172）鞍状，纵隔，双角，残角等子宫畸形的生殖病理与后果 （173）女性畏寒怕冷或腰膝冷痛，或四肢不温，或手足心发热等，中西医病因病理如何？ （174）大月份（12周以上）流产、胎停，以及早产，科学还有多远？ （175）再谈慢性子宫内膜炎 （176）胎停，流产，复发流产的胚胎因素占多少比例？ （177）子宫内膜息肉和内膜增生过长：子宫内膜异位症和子宫腺肌病的在位内膜表型 （178）胎停，流产，复发性流产如何走向科学 （179）压力应激，焦虑会带来什么？ （180）妊娠异常出血如何应对 （181）孕酮的药理效应及其抗炎作用 （182）为什么子宫内膜异位症和腺肌症获卵率，优卵率，优胚率低？不孕且胎停率高？ （183）衰老，女性衰老，男性衰老，生殖衰老与代谢衰老，慢性炎症 （184）人类卵子非整倍体的起源及形成机制 （185）哺乳动物卵母细胞中的非整倍体及母体衰老的影响 （186）ChromInst：一项多中心评估非整倍体和结构重排检测稳健性的研究 （187）ELL3调控纺锤体组装，以防止母系遗传的非整倍体和不育症ELL3调控纺锤体组装，以防止母系遗传的非整倍体和不孕不育 （188）母体 ELL3 功能缺失会导致卵母细胞非整倍体和早期流产 （189）减数分裂不分离产生非整倍体 （190）癌症和先天性综合征中非整倍体的特征 （191）通过许可：论 p53 在非整倍体中的看门人作用 （192）单细胞测序显示大多数人类胚胎存在镶嵌型非整倍体 （193）人类胚胎在早期发育过程中存在复杂的嵌合现象，非整倍体细胞广泛存在 （194）非整倍体：致癌物和生殖毒物的常见且早期的基于证据的生物标志物 （195）非整倍体的蛋白质稳态负担 （196）非整倍体作为癌症的脆弱性 （197）父母年龄对胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）中染色体异常的影响：母亲年龄的影响呈指数级增长，而父亲年龄的影响则完全为零 （198）基于 Haplotyping的植入前基因检测揭示了非整倍体形成的亲本特异性机制 （199）反复流产患者胚胎植入前遗传学检测非整倍体率及体外受精结局与不孕症患者相似 （200）与高龄产妇相关的卵母细胞非整倍体机制 （201）高龄产妇卵母细胞的非整倍体：对致因减数分裂错误的分析及其对胚胎发育的影响 （202）社论：高龄产妇卵母细胞非整倍体和不孕的原因及新的治疗方法 （203）母亲年龄对卵子非整倍体的影响：生殖后果、分子机制及未来方向S （204）母体外周血端粒缩短与胎儿非整倍体的相关性 （205）母体减数分裂交换异常的染色体景观会导致人类胚胎非整倍体 （206）母体高胆固醇血症会增加反复着床失败夫妇中胚胎非整倍体的发生率 （207）预防非整倍体相关细胞衰老和衰老：问题多于答案？ （208）母源性减数分裂非整倍体对体外早期胚胎发育的影响 （209）性染色体非整倍体引起环状RNA谱的变化环状转录组范围的研究 （210）染色体不稳定性和炎症的减轻是适应非整倍体的常见方面 （211）性染色体非整倍体在产前人群中的发生率意大利北部27年的纵向研究 （212）性染色体非整倍体患者及其家庭的研究重点 （213）减数分裂非整倍体的严重程度与小鼠卵母细胞成熟的形态动力学变量改变有关 （214）人类胚胎在早期发育过程中存在复杂的嵌合现象，非整倍体细胞广泛存在 （215）减数分裂和有丝分裂非整倍体导致体外受精的人类植入前胚胎发育停滞 （216）在单个滋养外胚层活检样本中对基因分型和拷贝数数据进行校准以预测非整倍体：揭示不完全一致性 （217）母系遗传的驱动蛋白运动结构域变异会过早增加卵子非整倍体 （218）探究β-大马酮诱导非整倍体过程中氧化应激和线粒体功能障碍的作用 （219）关于有丝分裂衍生的人类胚胎非整倍体的起源 （220）食品接触材料的风险评估（非整倍体） （221）囊胚腔液 DNA 水平、凋亡基因表达与植入前非整倍体之间的相关性 （222）特定染色体的非整倍体对缺乏纺锤体检查点蛋白 Bub3 的细胞有益 （223）孕激素预处理卵巢刺激在胚胎植入前非整倍体遗传学检测中的应用：一项回顾性研究及荟萃分析 （224）目前用于胚胎植入前遗传学检测的定量方法常常将减数分裂非整倍体误判为嵌合体 （225）载脂蛋白 A1：整倍体和非整倍体人类胚胎分泌组中的潜在生物标志物 （226）生殖衰老、胚胎植入前非整倍体遗传学检测以及囊胚直径：大小真的重要吗？ （227）卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老：综述 （228）一种多功能的黏连操控系统揭示了着丝粒蛋白 A 功能障碍会加速女性生殖年龄相关的卵子非整倍体 （229）肿瘤在抗癌药物作用下通过非整倍体实现进化性拯救 （230）减数分裂基因的常见变异塑造了人类的重组表型和非整倍体风险 （231）基于单倍型的胚胎植入前遗传学检测揭示了非整倍体形成的亲源特异性机制 （232）整倍体胚胎移植后染色体非整倍体的产前游离 DNA 筛查显示与植入前非整倍体结果的基因检测高度一致，阳性预测值低 （233）通过全外显子组测序鉴定与人类胚胎减数分裂非整倍体相关的新候选基因 （234）颗粒细胞甲羟戊酸途径异常导致卵母细胞减数分裂缺陷和非整倍体 （235）子宫内膜异位症与营养：治疗视角 （236）子宫自然杀伤细胞在反复着床失败及反复流产女性子宫腺体周围聚集：一项免疫组化研究 （237）植物化学物质抗氧化活性从自噬和细胞凋亡的视角调节以治疗癌症 （238）mTORC1 信号支持细胞代谢以决定早期妊娠蜕膜自然杀伤细胞功能 （239）天然抗氧化化合物对女性不孕症的改善作用：综述 （240）天然抗氧化剂减轻重金属诱导的生殖毒性：潜在机制与生物标志物 （241）子宫内膜异位症和腺肌症：遗传-表观遗传-环境交互作用（王若光课件20250523） (242）促甲状腺激素受体抗体（TRAb）——子宫内膜异位症的一种潜在新生物标志物 （243）甲状腺自身免疫性疾病及其对女性生育能力和妊娠结局的负面影响 （244）子宫内膜异位症与系统性红斑狼疮共病的遗传学方面 （245）子宫内膜异位症患者患类风湿性关节炎风险增加：遗传学方面 （246）子宫内膜异位症与银屑病及银屑病关节炎共病：遗传学见解（综述） （247）子宫内膜异位症与甲状腺自身免疫性疾病之间存在关联吗？ （248）子宫内膜异位症与免疫性疾病之间的表型和遗传关联 （249）子宫内膜异位症与甲状腺自身免疫在不孕女性中的共存：对体外受精及生殖结局的影响 （250）影响复发性着床失败女性子宫内膜容受性的因素 （251）子宫腺肌病中异常蜕膜化导致子宫内膜容受性降低的分子机制 （252）子宫内膜异位症与特定过敏性疾病、自身免疫性疾病及饮食习惯之间的关联 （253）揭示雌激素组改变对子宫内膜异位症发病机制的影响 （254）子宫内膜异位症：流行病学、分类、发病机制、治疗及遗传学（文献综述） （255）精准医疗时代子宫内膜异位症及其对不同人群全生命周期性与生殖健康的影响 （256）自身免疫性甲状腺疾病及其与女性生育力复杂相互作用综述 （257）桥本甲状腺炎与女性生育力：辅助生殖中的内分泌、免疫及微生物群视角——综述性文章 （258）迈向对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解：关于子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述 （259）子宫内膜异位症及其合并症：分子机制与临床意义 （260）子宫内膜异位症与慢性子宫内膜炎的共性与差异：针对异位子宫内膜的新抗生素治疗策略的潜在疗效 （261）复发性子宫内膜异位症是一种被重新编程的疾病吗？手术清除后的分子持续存在 （262）子宫内膜异位症揭秘：从慢性炎症到生殖功能障碍及辅助生殖技术结局受损 （263）子宫内膜异位症作为一种系统性且复杂的疾病：迈向基于表型的分类与个体化治疗 （264）母体子宫内膜异位症：子女长期感染性疾病发病率的独立危险因素 （265）肠道菌群在子宫内膜异位症发病机制和不孕症中可能起作用吗？一项系统综述 （266）激素失衡介导的免疫炎症在子宫内膜蜕膜化障碍中的作 （267）子宫腺肌症中炎症与雌激素的相互作用：从分子机制到治疗策略 （268）子宫腺肌症与慢性子宫内膜炎：病因、后果还是巧合？一项系统综述与荟萃分析 （269）子宫内膜息肉、子宫肌瘤、腺肌症和子宫内膜异位症对子宫内膜容受性的影响：表型、分子通路及临床意义 （270）子宫腺肌症及宫内膜-肌层交界区对自发性早产的影响：一项病例对照研究 本文：（271）子宫腺肌症导致不孕中炎症性细胞因子的机制研究进展（综述） （272）子宫内膜异位症AGCES分类系统：将腺肌症纳入生殖器及非生殖器分期——美国与全球子宫内膜异位症专家学院（AGCES）专家共识框架 （273）子宫腺肌症的发病机制：细胞起源、分子机制及关联疾病的综合评述 （274）应对复杂性：子宫内膜异位症与腺肌症影像学的回顾与更新 （275）子宫内膜异位症的治疗：并非一种方案适合所有人 （276）工程化人类子宫内膜-胚胎界面：三维子宫模型的突破 （277）子宫内膜免疫特征：妊娠成功的预测指标 （278）子宫内膜异位症和腺肌症中的血管受累 （279）雄激素是影响免疫相关疾病的关键因素 （280）子宫内膜异位症（JAMA2025）综述 （281）子宫内膜异位症的疼痛 （282）女性微生物组与慢性盆腔疼痛：一篇简要综述 （283）子宫内膜异位症的遗传基础及其与其他疼痛和炎症性疾病的共病关系 （284）原发性痛经的遗传学：一项系统综述 （285）子宫内膜异位症的分类、分期与报告系统：迈向全球公认子宫内膜异位症分类的综述†，‡ （286）自身免疫性甲状腺功能亢进与子宫内膜异位症的关联：以子宫内膜异位囊肿破裂为并发症——一例病例报告及文献综述 （287）p53介导的表观遗传调控在子宫内膜异位症发病机制中的作用 （288）子宫内膜异位症微环境的代谢重塑：能量应激与免疫逃逸 （289）子宫内膜异位症患者中早发性卵巢功能不全和手术绝经的发生率 （290）卵巢功能不全：临床表现谱及管理挑战 （291）循证指南：卵巢早衰 （292）因化疗等生殖毒性治疗或自发性早发性卵巢功能不全导致的早绝经而接受卵巢组织移植的女性中的子宫内膜异位症 （293）打破子宫内膜异位症-中风轴：以病灶为中心的水凝胶重编程血栓炎症网络 （294）血小板驱动的免疫性血栓重塑程序将异位子宫内膜转化为纤维化、具有免疫豁免特性的病灶 （295）生物信息学分析表明，铁死亡及关键枢纽基因参与了子宫内膜异位症的发病机制 （296）子宫内膜异位症相关疼痛的激素治疗：炎症限制与药理学挑战 （297）弥合诊断差距：回顾当前子宫内膜异位症的筛查工具与模型 （298）FAPI PET/MRI评估子宫内膜异位症范围的初步结果 （299）子宫内膜异位症发病机制的最新研究进展：聚焦肠道菌群 （300）从儿科及青少年妇科向复杂良性妇科的过渡——对象、内容与时机？ （301）青少年子宫内膜异位症：文献综述 （302）生殖期两端的子宫内膜异位症：从生命历程视角看青少年和绝经后女性的年龄特异性表型 （303）探索未解的科学：寻找合适的子宫内膜异位症治疗 （304）子宫内膜异位症揭秘：诊断与管理的新进展 （305）子宫内膜异位症中的月经中期疼痛：临床相关性及潜在病因因素 （306）盆腔外子宫内膜异位症：临床表现、诊断与治疗 （307）子宫内膜异位症患者健康相关决策经历的定性分析 （308）共同应对：对子宫内膜异位症患者伴侣所面临挑战的定性研究 （309）子宫内膜异位症相关不孕：多组学视角下的发病机制与精准治疗 （310）更年期生活方式管理：早发性卵巢功能不全女性的系统综述 （311）巨噬细胞：女性生殖与相关疾病中的双刃剑 （312）子宫内膜异位症揭秘：诊断与管理的新进展 （313）子宫内膜异位症相关疼痛的激素治疗：炎症限制与药理学挑战 （314）打破子宫内膜异位症与中风的关联：以病灶为中心的水凝胶重编程血栓炎症网络 （315）血小板驱动的免疫性血栓重塑程序将异位子宫内膜转化为纤维化、具有免疫豁免特性的病灶 （316）调节性T细胞通过向子宫内膜异位微环境分泌sFGL2，诱导促修复巨噬细胞的极化 （317）基于病理生理学的子宫腺肌症药物研发 （318）破解子宫腺肌症之谜：前景与挑战 （319）卵泡液中的单核细胞和巨噬细胞：肥胖和不孕女性胚胎质量的预测标志物 （320）肥胖不孕女性卵泡液中的单核细胞和巨噬细胞：胚胎质量的预测标志物（原创研究） （321）卵巢子宫内膜异位症破坏卵母细胞-卵丘通讯和线粒体功能，褪黑激素减轻影响 （322）子宫内膜异位症患者中早发性卵巢功能不全和手术绝经的发生率 （323）子宫内膜异位症患者的卵巢储备功能下降是否与全身性炎症有关？抗苗勒管激素和炎症标志物的调查研究 （324）子宫内膜异位囊肿手术后20年卵巢损伤情况：提高认知是否改善了现状？ （325）系统性炎症是否与子宫内膜异位症患者的卵巢储备下降有关？抗苗勒管激素及炎症标志物的研究 （326）子宫内膜异位症患者腹腔液中的抑制性调节性T细胞和潜伏表达转化生长因子-β的巨噬细胞发生改变 （327）卵巢子宫内膜异位症对自然妊娠结局的影响 （328）子宫内膜异位囊肿介导的卵巢损伤机制：误区与事实 （329）子宫内膜异位囊肿对卵巢衰老的影响：从基础科学到临床管理 （330）打破沉默：细胞外囊泡在子宫内膜异位症诊断与治疗中的作用 ~~，等。