Danazol

北京时间2024年7月25日，国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》 (《New England Journal Of Medicine》，NEJM，IF：96.2)在线发表了北京协和医院风湿免疫科曾小峰教授、李梦涛教授及血液内科周道斌教授牵头的靶向CD19嵌合抗原受体自体T（CD19 CAR-T）细胞注射液（纳基奥仑赛注射液）治疗系统性红斑狼疮相关免疫性血小板减少症（SLE-ITP）的研究论文“Anti-CD19 CAR T cells in refractory immune thrombocytopenia of SLE”, 该报道展现了CAR-T（纳基奥仑赛）治疗在系统性红斑狼疮免疫性血小板减少症中良好并持久的疗效和安全性，显示了CAR-T在SLE及ITP治疗中的应用潜力。  系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性系统性自身免疫性疾病，常导致全身多器官损害，B细胞异常及自身抗体产生在其发病中起到至关重要的作用。SLE可引起免疫性血小板减少，在中国SLE患者中占16%，其中相当一部分患者对糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂均反应不佳，此类患者预后不佳，长期存在重要脏器出血风险，是SLE治疗中的一大难点。 该文章报道一例女性患者，于2014年确诊系统性红斑狼疮，存在持续性重度免疫性血小板减少症。该患者既往接受甲泼尼龙冲击、羟氯喹、静脉注射免疫球蛋白、他克莫司、环孢素、西罗莫司、利妥昔单抗、达那唑、艾曲波帕和促血小板生成素治疗均无效，血小板计数始终处于20×109/L以下，并伴有皮肤黏膜出血表现。该患者于2023年9月接受自体CD19 CAR-T（纳基奥仑赛）细胞一次回输并持续随访。 • 应用CD19 CAR T细胞治疗系统性红斑狼疮患者难治性血小板减少症 图中显示该患者的治疗时间表，包括重组人血小板生成素（Rh-TPO）和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）（图A）。CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞的剂量为0.5×106个细胞/kg体重。图中还显示CD19 CAR T细胞输注之前和之后的B细胞计数（图B）和血小板计数（图C），以及在生理盐水中测定的血清抗核抗体滴度（图D）。图中显示抗SSA（干燥综合征抗原A）抗体（图E）和抗Ro52抗体（图F）变化情况。在图B至F中，灰色阴影区域表示正常范围。 患者治疗疗效：纳基奥仑赛注射液回输后CAR-T细胞在患者体内扩增良好，回输第28天血液中CD19阳性B细胞被清除，第三个月时B细胞重建。血小板计数治疗后的六个月内持续上升，由4×109/L上升到第一个月时的29×109/L ，第三个月75×109/L，第六个月109×109/L，达到临床完全缓解，且患者停用了糖皮质激素和所有免疫抑制剂。患者抗核抗体滴度也明显下降。 该患者仅在回输后第9天出现一过性1级发热（38.1℃），通过物理降温恢复正常。未观察到CAR-T细胞治疗相关的其他不良事件。 接受治疗的患者王女士（化名）： 这个病（难治性系统性红斑狼疮相关免疫性血小板减少症）困扰了我十年，身上经常突然出现出血点，几乎每天都在担心自己会不会受伤流血，浑身没有力气，精神压力也特别大。所有的治疗方法我也都试过了，但还是特别顽固（血小板没有增加），用了很多激素治疗也不管用，还对股骨头造成了损伤。感谢北京协和医院风湿免疫科的医生团队，推荐了CAR-T治疗（纳基奥仑赛）这一新兴疗法并在治疗过程中对我非常关照，我的血小板在接受治疗后很快就达到了正常水平，让我不再过以往这样担心的日子，基本回归了正常生活！ 北京协和医院风湿免疫科李梦涛教授： 这一病例是全球首次将CD19 CAR-T细胞疗法应用于系统性红斑狼疮相关免疫性血小板减少症的治疗，显示了CAR-T细胞疗法治疗难治性SLE及难治性ITP的良好疗效和巨大应用前景。协和多学科团队将不断探索CAR-T细胞疗法在难治性自身免疫性疾病中的应用，以期推动自身免疫疾病治疗领域的进步，造福广大患者 合源生物首席执行官吕璐璐博士： 对于纳基奥仑赛注射液在治疗难治性系统性红斑狼疮血小板减少症方面取得的研究成果在《New England Journal Of Medicine》上发表，我们感到极为振奋。这一里程碑式的成果不仅仅是“全球首个”，更有力证明了纳基奥仑赛注射液在治疗自身免疫性疾病的临床价值和广阔前景。实现纳基奥仑赛注射液临床价值最大化是我们的重要目标，其治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病已于2023年11月获得国家药监局正式批准上市，治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤和治疗儿童和青少年复发或难治B细胞急性淋巴细胞白血病的注册临床研究及新药上市工作也在有序推进过程中。与此同时，治疗自身免疫性疾病也是我们的重点疾病领域拓展方向，我们正积极加速推进纳基奥仑赛注射液在多类型自身免疫性疾病的临床研究，加速其临床应用进程，让更多患者获益这一创新疗法。 关于合源生物 （上下滑动查看更多） 合源生物创立于2018年6月，已成长为中国细胞药物产业自主创新的引领者，致力于成为全球领先的细胞与基因创新技术驱动的新一代生物医药企业。公司首个核心产品源瑞达®（纳基奥仑赛注射液，CNCT19）于2023年11月正式获国家药品监督管理局批准上市。该产品是中国白血病治疗领域首个CAR-T药物，也是中国全自主创新的首个CD19 CAR-T药物。公司深度合作国家一流院所，构建了以CAR技术平台、iPSCs技术平台以及基因编辑技术平台等为核心的国际化新药研发体系，拥有覆盖血液肿瘤、实体肿瘤及自身免疫性疾病等疾病领域的10余种管线产品在研。 源瑞达®（纳基奥仑赛注射液，CNCT19，Inaticabtagene Autoleucel Injection）是具有自主知识产权的靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，拥有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构和国际领先的生产制造工艺，先后获得国家药品监督管理局三项新药临床试验许可（IND），用于治疗成人复发或难治性急性淋巴细胞白血病、治疗复发或难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤和治疗儿童和青少年复发或难治B细胞型急性淋巴细胞白血病，并获得国家药品监督管理局药品审评中心“突破性治疗药物”认定和美国FDA孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation, ODD）。2022年12月，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理纳基奥仑赛注射液治疗成人r/r B-ALL的新药上市申请（NDA）并纳入优先审评。2023年3月，纳基奥仑赛注射液用于治疗成人r/r B-ALL IND申请也获得美国食品药品监督管理局（U.S.FDA）许可。2023年11月，源瑞达®（纳基奥仑赛注射液）正式获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。 公司坚持以满足临床需求为导向，通过严格的细胞治疗产品生产和质量体系，为患者打造安全、高效、可及的免疫细胞治疗产品。公司具有世界一流研发技术平台，工艺开发平台，质量控制体系以及商业化生产基地，并于2021年6月获得天津市首张细胞药物《药品生产许可证》。公司拥有多项发明专利，入选国家科技部国家重点研发计划项目即“科技助力经济2020重点专项项目”。 关于同写意  同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。 尊享多重企业/机构会员特权  ● 分享庞大新药生态圈资源库； ● 同写意活动优享折扣； ● 会员专属坐席及专家交流机会； ● 同写意活动优先赞助权； ● 机构品牌活动策划与全方位推广； ● 秘书处一对一贴心服务。 入会请联系同写意秘书处  同写意创新链盟机构  （上下滑动查看更多） 科济药业丨立迪生物 | 森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 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2024年4月11日，国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示，齐鲁制药注射用罗普司亭N01（瑞立升®）获得国家药监局上市批准，成为首款获批上市的国产注射用罗普司亭。瑞立升®适用于对其他治疗（例如皮质类固醇、免疫球蛋白）反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者。罗普司亭N01是第二代长效血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），此前，原研罗普司亭已在全球70多个国家和地区获批上市。本次罗普司亭N01获批将为中国ITP患者带来全新的治疗选择。来自：NMPA 官网01新药上线，ITP治疗格局改变原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点，主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。成人ITP 年发病率为（2～10）/10 万，60 岁以上老年人是高发群体。该病临床表现变化较大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。老年患者致命性出血发生风险明显高于年轻患者。ITP患者常存在乏力、焦虑症状，也极大影响了生活质量。[1]ITP的一线治疗主要是糖皮质激素和免疫球蛋白，如果一线治疗失败或复发，则需要进行二线治疗。近年来，随着ITP发病机制的深入研究，针对血小板生成减少或无效生成，促血小板生成药物迅速发展并应用于临床。第一代TPO药物为聚乙二醇化人巨核细胞生长发育因子(PEG-rhMGDF)和重组人血小板生成素(rhTPO)，在rhTPO临床研究中，单用达那唑的应答率为36.5%，rhTPO联合达那唑的PLT应答率为60%，仍然有40%的患者治疗无应答[2]。第二代TPO受体激动剂主要为大分子药物罗普司亭和小分子类如艾曲泊帕乙醇胺、海曲泊帕等[3]。小分子类药物需要每天服用，且易引起肝功能损伤，已被FDA警示需要密切监测肝功能，影响了其长期应用的安全性。与rhTPO和艾曲泊帕等不同，罗普司亭是通过DNA重组技术产生的人TPO模拟肽，由二硫键连接人Kappa轻链与IgG1重链的Fc恒定区形成的4肽结构域，可结合巨核细胞表面的TPO受体，激活其内源性通路促进巨核细胞产生血小板。Fc恒定区可延长药物的半衰期，因此罗普司亭每周仅需给药1次。另外，罗普司亭不具有内源TPO同源性序列，因此不会引起交叉反应产生中和抗体[4]。瑞立升®（罗普司亭N01）由齐鲁制药历时15年，从研发到报产，其药学特性、升板有效性和持续性、安全性均与原研药基本一致。02研究证实：罗普司亭N01疗效与安全性俱佳罗普司亭治疗ITP患者：一项双盲、随机对照III期临床研究[5]。罗普司亭N01的III期研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，共有216例患者于全国44家中心入组（罗普司亭N01组：144例；安慰剂组72例）。结果显示，治疗24周时，罗普司亭N01组有61.8%（95% CI，53.3-69.8）的患者产生持续性血小板反应，安慰剂组无患者产生持续性血小板反应。共20例（9.3%）患者既往接受过脾切除（罗普司亭N01组：13例；安慰剂组7例），其中罗普司亭N01组有61.5%的患者产生持续性血小板反应，安慰剂组无患者产生持续性血小板反应。罗普司亭N01组和安慰剂组不良事件的发生率相当（91.7% vs 88.9%）。最常见的不良事件为瘀斑（罗普司亭N01 vs 安慰剂，28.5% vs 37.5%）。罗普司亭N01组和安慰剂组≥3级不良事件的发生率分别为24.3%和43.1%。两组中最常见的≥3级不良事件均为血小板计数降低（罗普司亭N01 vs 安慰剂，12.5% vs 27.8%）。注射用罗普司亭N01在慢性成人原发免疫性血小板减少症患者临床试验中疗效显著优于安慰剂组，快速升高并维持血小板计数，耐受性良好，可为中国原发免疫性血小板减少症患者提供一种有效、可及的治疗选择。03罗普司亭N01，ITP治疗的全新选择综上所述，罗普司亭可长期维持血小板计数至安全范围，耐受性良好，且仅需1周给药1次，改善了患者的生活质量。作为第二代TPO受体激动剂，罗普司亭N01具有起效快、有效率高，给药频率低、安全性优等特点，大部分患者能够减少或停用其他ITP药物，弥补了现有治疗药物的不足。罗普司亭N01将进一步提升国内血小板减少相关疾病的药物可及性，为ITP患者提供了全新的治疗选择。齐鲁制药紧跟国际创新药物发展趋势，建立中美联动六大研发平台，整合全球优质资源，以临床未满足需求为目标，持续开发“全球新”“全球好”药物。齐鲁制药将继续秉持“大医精诚，家国天下”的核心价值观，坚定信念，以终为始，快速推动更多创新药物的上市，造福更多患者！参考文献：[1] 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）. 中华血液学杂志. 2020年8月第41卷第8期：617-624[2] 王书杰等，重组人血小板生成素治疗特发性血小板减少性紫癜的多中心随机对照临床试验. 《血栓与止血学》.2010年16卷4期 149-153[3] 郭妹, 沈文怡，陆化. 血小板生成素受体激动剂在血小板减少性疾病中应用的研究进展. 国际输血及血液学杂志, 2016,39(1) : 50-53.[4] 王美玲. 评价罗米司亭和安慰剂治疗成人ITP的安全性和有效性[D]. 郑州大学,2018.[5] Zhou H, Han SQ, Jin J, Huang RB, Guo XH, Shen XL, et al. Efficacy and safety of QL0911 in adult patients with chronic primary immune thrombocytopenia: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial. J Transl Int Med. 2023 Dec 20;11(4):423-432. doi: 10.2478/jtim-2023-0106.