Danazol

抗磷脂综合征（APS）专辑，第（85）篇，总目录在文末。这是发表在 Biomedicines. 2021 Sep 6;9(9):1170.的一篇Review 文章。摘要 抗磷脂综合征（APS）常伴有血小板减少症，多数情况下程度较轻且无严重出血。在一些确诊为 APS 的患者中，继发性免疫性血小板减少症（ITP）可能导致严重血小板减少症，并引发严重出血。同时，多项研究报道，在确诊为原发性 ITP 的患者中也存在抗磷脂抗体（aPL），尽管具有某些特定特征，尤其是与抗原靶点的多样性有关。尽管血小板减少症不在 APS 的定义标准中，但应将其视为“高风险”APS 的警示信号，从而进行彻底评估。对于 ITP 患者，也应评估 aPL 的存在，以评估矛盾性血栓形成的风险。具体而言，除了继发性血小板减少症的高出血风险外，同时诊断为 APS 或仅存在抗体的患者还存在动脉和静脉血栓形成的风险。在这篇综述中，我们探讨了抗磷脂抗体综合征（APS）与免疫性血小板减少症（ITP）之间的关联，以及上述报道的相关机制，旨在帮助临床医生为这些患者确定最合适的治疗策略，尤其是在可能需要抗凝或抗血小板药物的情况下。 关键词：抗磷脂抗体；抗磷脂综合征；免疫性血小板减少症；狼疮抗凝物；血小板减少症。1. 引言抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）是一种自身免疫性获得性血栓形成倾向，其特征是在存在抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodys，aPL）的情况下反复出现血栓形成和妊娠并发症，抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体（anti-cardiolipin antibody，aCL）、抗β2糖蛋白I（Anti-β2GPI）抗体和狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）[1,2,3]。抗磷脂抗体是一组异质性抗体，可与磷脂（PL）、磷脂-蛋白质复合物和磷脂结合蛋白发生反应。这些抗体的主要抗原靶点是β2GPI和凝血酶原，它们共同占APS中抗体结合活性的90%以上；抗原靶点还包括组织型纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator，tPA）、磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）、纤溶酶、膜联蛋白2、活化蛋白C（activated protein C，APC）、凝血酶、抗凝血酶III（ANTITHROMBIN III，AT-III）和膜联蛋白V[4,5,6,7,8,9,10]。抗磷脂抗体是动脉和静脉血栓形成的最强获得性危险因素，也是最常见的获得性血栓形成倾向。APS的临床症状包括任何器官任何血管的血栓形成，静脉和动脉之间没有实质性差异。原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一种自身免疫性疾病，其特征为孤立性血小板减少，这是由于抗血小板抗体（antiplatelet plate plate glycoprotein， GPs）介导的血小板破坏所致，这些抗体通常识别血小板膜糖蛋白（GPs），同时伴有血小板生成受损，且无其他可能导致血小板计数低的原因或疾病。原发性 ITP 会增加出血风险，不过有些患者可能无症状[11]。（25）抗磷脂综合征中的血小板减少症：是否总是需要抗凝和/或抗聚集治疗？1.1. 抗磷脂综合征的诊断 抗磷脂综合征（APS）的诊断目前依据的是 2006 年更新的札幌标准（表 1）。诊断需满足至少一项临床标准和一项实验室标准。 （2023年新的标准参见下文链接）。表 1. 抗磷脂综合征分类的札幌标准。临床和实验室标准血管血栓形成≥1 次动脉、静脉或小血管血栓形成的临床发作。必须客观确认血栓形成。为了组织病理学确认，必须存在血栓形成而没有血管壁炎症。妊娠发病率≥1 形态正常胎儿不明原因死亡≥妊娠 10 周。≥1 形态正常的胎儿早产<妊娠 34 周，因为。严重先兆子痫或根据标准定义定义的子痫。胎盘功能不全的公认特征。≥妊娠 10 周< 3 次不明原因的连续流产，排除了母系和父系因素（解剖学、激素或染色体异常）。实验室标准存在 aPL，两次或两次以上，间隔至少 12 周且在临床表现前不超过 5 年，如以下 ≥1 所示。LA。中高滴度（>40 GPL 或 MPL，或>第 99 个百分位）aCL IgG 或 IgM。抗 β2 糖蛋白-I（抗 β2GPI）IgG 或 IgM >第 99 个百分位数。（26、1）2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准（链接）（26、2）2023 年 ACR/EULAR 抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接）（26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接）（27）灾难性抗磷脂综合征的诊断和管理以及 2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准的潜在影响（28、1）2023 年 ACR-EULAR 分类标准对妊娠期原发性抗磷脂综合征女性的影响（28、2）复发性流产患者中抗磷脂抗体综合征的患病率：2023 年修订版 ACR/EULAR 抗磷脂综合征诊断标准的影响现有的队列研究已经评估了APS患者血小板减少的频率和血小板减少患者aPL的频率；血小板减少症目前被认为是APS诊断的“非标准”表现；然而，这一点仍存在争议。抗磷脂综合征临床特征技术工作组报告的最后一次报告会议建议，事实上，考虑血小板减少症作为APS[13]的分类标准。目前正在进行的前瞻性多中心研究旨在更好地定义血小板减少症在APS中的特征和作用，目的是改善APS的管理并识别血栓形成风险较高的患者。1.2. 原发性免疫性血小板减少症（ITP）的诊断原发性免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia， ITP）属于排除性诊断，需要与继发性形式进行准确鉴别诊断，因为在这些病例中，血小板减少症可能仅对基础疾病的治疗有反应。此外，在某些继发性 ITP 病例中，对原发性 ITP 进行治疗甚至可能使病情恶化（例如，抗磷脂综合征相关 ITP 和单系骨髓增生异常综合征）。患者访谈应重点关注是否接触过任何可能引发 ITP 的潜在诱因（药物、疫苗和输血），以及评估继发性形式的风险因素（体重减轻、自身免疫性疾病、慢性感染——主要是病毒性感染，如 HIV、HBV 或 HCV）。家族史对于排除可能与遗传性血小板减少症相关的遗传性血小板疾病病例非常重要。在体格检查期间，临床医生必须寻找潜在的出血部位（皮肤和黏膜），并识别继发性 ITP 的提示性体征（肝脾肿大、腹部肿块、淋巴结病和骨痛）[11,15]。外周血涂片检查也是必须的，以排除假性血小板减少症或血小板卫星现象。1.3. 抗磷脂抗体（aPL）与特发性血小板减少性紫癜（ITP）的共存Harris等人首次报道了在特发性血小板减少性紫癜（ITP）病程中存在抗磷脂抗体（aPL）[16]，而比多等人则将抗磷脂抗体水平与特发性血小板减少性紫癜（ITP）的加重和缓解联系起来[17]。在同一篇文章中，比多报告了一些有关特发性血小板减少性紫癜（ITP）和抗磷脂综合征（APS）中抗体特征差异的有趣发现：· 抗β2糖蛋白1（b2GP1）的IgG和IgM抗体以及抗凝血因子VII/VIIa的IgM抗体在抗磷脂综合征（APS）中更为常见，抗磷脂（aCL、aPC、aPS、aPE）的IgM抗体也是如此；· 抗磷脂的IgG抗体在特发性血小板减少性紫癜（ITP）中更为常见，并且通常比在 APS 中检测到的抗体 （>3） 识别更少的抗原 （<3）。这一特殊发现可能是因为抗磷脂综合征（APS）中的靶组织种类更多，而在特发性血小板减少性紫癜（ITP）中，抗原靶点仅仅是血小板膜糖蛋白。因此，抗磷脂综合征（APS）期间的特发性血小板减少性紫癜（ITP）是原发性还是继发性的问题就出现了。有趣的是，正如Stasi等人所述，在抗磷脂综合征（APS）期间为治疗血小板减少症（ITP）而使用免疫抑制疗法会降低在抗磷脂综合征（APS）（以及无抗磷脂综合征的特发性血小板减少性紫癜（ITP））中可检测到的抗GP抗体滴度，但不会降低抗磷脂抗体（aPL）滴度[18]。这表明抗磷脂综合征（APS）期间出现的血小板减少症可能是由于与特发性血小板减少性紫癜（ITP）中检测到的抗体不同的抗体所致，从而成为一种临床独立的病症。Galli等人的一项研究表明，约 40% 的患有血小板减少症和抗磷脂综合征的患者存在针对 GPIIb-IIIa 或 GPIb-IX-V 复合物的抗体[19]。2. 抗磷脂抗体综合征（APS）与血小板减少症 抗磷脂抗体综合征患者中血小板减少症的发生率在 20% 至 50% 之间，与之相关的出血风险远低于抗磷脂抗体相关的血栓形成风险。尽管如此，探究抗磷脂抗体阳性患者血小板减少症的发病机制对于确定这些患者最合适的治疗策略仍十分重要，尤其是在需要使用抗凝剂或抗血小板药物时[12]。 抗磷脂抗体阳性患者血小板减少症的发病机制尚未完全明了。然而，基于目前可获得的数据[20,21,22,23,24,25,26]，我们在此总结了四种不同的机制，见表 2。 表 2. 抗磷脂抗体综合征（APS）背景下血小板减少症的发病机制。发病机制假说路继发性免疫性血小板减少症aPL刺激后血小板膜糖蛋白，尤其是GPIIb/IIIa的表达增加，抗β2GPI-β2GPI复合物与血小板膜上的受体结合诱导血小板的活化和聚集。已在 40%-70% 的血小板减少症 APS 患者中鉴定出针对血小板细胞壁 GP 的抗体（GPIIb/IIIa、GPIb/IX、GPIa/IIa 和 GPIV）。血小板生成减少APS 可与噬血细胞综合征（尽管极为罕见）和骨髓坏死有关。这两种情况都可能导致血小板生成减少。增加血小板淤积在继发于门静脉的脾肿大或 APS 引起的脾静脉血栓形成的患者中，可以怀疑这种情况。血小板消耗增加aPL 可以介导内皮细胞和直接血小板激活血管性血友病因子 （vWF） 产生的上调，从而增加 vWF-血小板结合。抗磷脂抗体（APL）阳性在特发性血小板减少性紫癜（ITP）中的临床意义 一项国际共识在实验室检测出抗磷脂抗体（aPL）与特发性血小板减少性紫癜（ITP）相关但不符合抗磷脂综合征（APS）定义标准的情况下，引入了“抗磷脂抗体相关血小板减少症”的定义[3]。 根据 ITP 指南，当在无血栓形成或产科并发症病史的 ITP 患者中检测到 aPL 时，这一发现不会改变原发性 ITP 的诊断，也不会改变推荐的治疗方案（但需注意血小板生成素受体激动剂，将在专门章节讨论）。然而，最新的美国血液学会（ASH）“ITP 实践和指南小组”则认为，由于缺乏临床关联的良好证据[28]，对 ITP 患者进行 aPL 检测没有必要[27]。另一方面，一些研究则持不同观点：Diz-Kücükkaya等人的一项研究发现，在一组持续抗磷脂抗体（aPL）阳性的特发性血小板减少性紫癜（ITP）患者中，有 45.1% 的患者后来发展为抗磷脂综合征（APS）[29]；Machin等人的一项研究表明，在血小板减少症患者中，平均随访 5 年，与抗磷脂综合征共诊断是血栓形成的统计学上最相关的危险因素[30]；Hisada 等人的一项研究发现，在平均 10 年的随访中，抗磷脂抗体和血小板减少症的组合使未来血栓形成的风险增加了一倍[27]Funauchi等人的一项研究证明，与抗磷脂抗体阴性的组相比，患有 ITP 且抗磷脂抗体阳性的女性有更高的血栓形成和产科并发症风险[31]；一项有趣的研究报告称，在被诊断为高危抗磷脂综合征（三联阳性：狼疮抗凝物、抗β2-GPI 和抗心磷脂抗体）的患者中，血小板计数在出现完全临床表现的灾难性抗磷脂综合征之前更早下降[32]。因此，抗磷脂抗体的筛查可能有助于识别出 ITP 患者中血栓形成风险更高的亚组。 上文已提及的国际共识小组指出，持续抗磷脂抗体（aPL）阳性患者出现的血小板减少症与血栓形成风险增加有关，因此应将其视为不同于单纯免疫性血小板减少症（ITP）的情况[3]； 意大利抗磷脂抗体登记处的数据表明，40%中度血小板减少的抗磷脂综合征（APS）患者和 9%重度血小板减少的 APS 患者出现了血栓形成[24]； Frison 等人对 233 名原发性或继发性血小板减少症（血小板计数<100×109/L）门诊患者的记录进行的回顾性研究得出结论，三重抗体阳性患者的中位血小板计数明显低于其他 aPL 阳性患者[33]。尽管血小板减少症不在抗磷脂综合征的定义标准内，但至少在评估高危抗磷脂综合征时，应将其视为一个警示信号，并进行彻底评估。同时，在免疫性血小板减少症（ITP）患者中应评估 aPL 的存在，以对血栓形成风险进行分层。3. 系统性红斑狼疮（SLE）患者血小板减少症及抗磷脂抗体（aPL）阳性的临床意义 在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者中，血小板减少症的检出率在 20% 至 40% 之间。通常为轻度（血小板计数＞50×10⁹/L），但也可能出现重度（血小板计数＜25×10⁹/L），从而需要进行针对性治疗。在少数情况下，血小板减少症可作为免疫抑制治疗（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤，更少见的是羟氯喹）的不良事件出现。在这些特殊病例中，其发病机制与药物有关，还可能涉及其他血细胞减少症[34]。 在 SLE 相关血小板减少症中发现的大多数自身抗体是抗血小板表面糖蛋白（如抗 GPIIb/IIIa），与特发性血小板减少性紫癜（ITP）中发现的类似，但血小板暴露于类似心磷脂的膜磷脂也可能导致抗心磷脂抗体的产生。Nakamura等人的一项研究探讨了抗 CD40L 抗体的作用，这种抗体能够介导 T 细胞表面的 CD40L 与 B 细胞表面的 CD40 抗原之间的相互作用，从而促进 B 细胞活化和抗体生成[35]。在特发性血小板减少性紫癜（ITP）中观察到，这些抗体可能并非特异性抗体；在 30%至 70%的病例中可检测到。然而，免疫抑制治疗可降低其滴度，而治疗中断则会使其升高，这表明其在系统性红斑狼疮（SLE）相关血小板减少症的发病机制中起作用[36]。 抗磷脂抗体在 SLE 患者中的检出率为 30%至 40%。它们与 SLE 并发症的更高发生率相关，如静脉和动脉血栓形成、妊娠并发症、继发性免疫性血小板减少症、溶血性贫血、肾微血管病、心血管和脑血管疾病。在 SLE 病程中常见的抗磷脂抗体是狼疮抗凝物（LA）和抗心磷脂抗体（aCL）[37]。已知，系统性红斑狼疮（SLE）患者中抗心磷脂抗体（aCL）或狼疮抗凝物（LA）滴度高者发生继发性免疫性血小板减少症的几率更高，尤其是强阳性 LA 者。Love 等人的一项综述和 Chock 等人的一项荟萃分析表明，强阳性 LA 的 SLE 患者发生血小板减少症的风险至少是 LA 阴性者的两倍[38,39]。3.1. 系统性红斑狼疮（SLE）相关血小板减少症的治疗管理 系统性红斑狼疮（SLE）中的血小板减少症很少严重，大多数患者的血小板（PLT）计数约为 50×10/L，且无出血表现。然而，在某些情况下，可能需要紧急治疗以预防出血并发症。这通常通过使用大剂量糖皮质激素来实现，有时还会联合使用大剂量静脉注射免疫球蛋白。通常，这种治疗能使血小板完全恢复；若治疗失败，二线治疗可采用多种免疫抑制剂，如羟氯喹（HCQ）、达那唑（danazol）、硫唑嘌呤（azathioprine）、环孢素（cyclosporine）、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和抗 CD20 单克隆抗体（anti-CD20 monoclonal antibodies，利妥昔单抗，ituximab）。对于复发/难治性血小板减少症，可进行脾切除术以获得持久的疗效。血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs），如艾曲波帕（Eltrombopag）和罗米司亭（Romiplostim），于 2008 年获批作为难治性特发性血小板减少性紫癜（ITP）的二线治疗药物，但仅有少数研究报道了其在免疫性血细胞减少症（如 SLE 相关血小板减少症）中的疗效。一些报告表明，单药 TPO-RA 治疗可使血小板减少症完全缓解[36]。图 1 报道了系统性红斑狼疮相关血小板减少症一线和二线治疗的算法。系统性红斑狼疮相关血小板减少症一线和二线治疗算法。PDN：泼尼松；MP：甲泼尼龙；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；HCQ：羟氯喹；CS：皮质类固醇；AZA：硫唑嘌呤；CSA：环孢素；CYC：环磷酰胺；MMF：吗替麦考酚酯；d = 天。新型的减少使用皮质类固醇的疗法包括利妥昔单抗（ituximab），其给药方案多样，剂量从每周 100 至 200 毫克持续 1 至 4 周，到单次 1000 毫克不等。这种疗法的疗效差异很大，且通常不能持久[36]。3.2.系统性红斑狼疮患者（SLM）中aPL相关并发症的预防 抗磷脂抗体是动脉和静脉血栓形成的最强获得性危险因素。因此，强烈建议监测患者可能存在的其他危险因素[37]。 对于无血栓病史的高危抗磷脂抗体谱型，如三重抗体阳性无症状携带者，应采用低剂量阿司匹林（LDA）进行预防性治疗。然而，这种做法并未得到随机对照试验的证据支持[37]。 目前关于系统性红斑狼疮（SLE）管理的建议是，对于高危抗磷脂抗体谱型的患者，应像治疗原发性抗磷脂综合征（APS）一样进行治疗，因为这些患者出现抗磷脂抗体（aPL）相关并发症的风险增加[37]。对于患有 SLE 且持续抗磷脂抗体（aPL）阳性的患者，如果出现静脉或动脉血栓形成并伴有血小板减少症，应谨慎给予抗凝治疗。对于中重度血小板减少症（血小板计数<50×109/L）的患者，应停用维生素 K 拮抗剂治疗，并给予低分子量肝素或磺达肝癸钠，直至血小板计数恢复。抗磷脂综合征（APS）及抗磷脂抗体（aPL）持续阳性的治疗建议总结于表 3 中。 表 3. 抗磷脂综合征（APS）伴或不伴血栓形成的潜在治疗方法。患者群体临床病史I 线疗法非三阳性 aPL 携带者无血栓事件无需预防三阳性 aPL 携带无血栓事件可以考虑使用 LDA 进行一级预防血栓性APSVTELT-VKA 二级预防（目标 INR 2.5，范围 2-3）血栓性APS动脉血栓形成使用 LT-VKA（目标 INR 3.5，范围 3-4）或 LDA 进行二级预防产科APSVTE/动脉血栓形成LDA + LMWHCAPS无继发性 CTD *抗凝 + 糖皮质激素 + HD-IVIG + PEXCAPS继发性CTD抗凝+糖皮质激素+HD-IVIG+PEX+环磷酰胺血栓性 APS/CAPS难治性疾病;微血管病性溶血性贫血抗凝 + 糖皮质激素 + HD-IVIG + PEX + 利妥昔单抗*：结缔组织病，包括系统性红斑狼疮。4. 抗磷脂抗体综合征治疗概述：最新指南在无既往血栓事件或其他风险因素（如自身免疫性疾病）的抗磷脂抗体（aPL）阳性患者中，每年血栓形成的风险报告为<1%。因此，对于无既往血栓的抗磷脂抗体综合征患者（无症状aPL携带者）进行“血栓形成的一级预防”时使用低剂量阿司匹林（LDA）存在争议[40]。根据最近的一项荟萃分析，与安慰剂相比，LDA 仅在动脉血栓形成方面显著降低了风险，而在静脉血栓形成方面则无显著差异[41]。（26、1）2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准（链接）（26、2）2023 年 ACR/EULAR 抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接）（26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接）（27）灾难性抗磷脂综合征的诊断和管理以及 2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准的潜在影响（28、1）2023 年 ACR-EULAR 分类标准对妊娠期原发性抗磷脂综合征女性的影响（28、2）复发性流产患者中抗磷脂抗体综合征的患病率：2023 年修订版 ACR/EULAR 抗磷脂综合征诊断标准的影响目前，低剂量阿司匹林（LDA）在预防高危抗磷脂抗体（aPL）阳性患者血栓形成方面的作用尚无充分证据支持。因此，对于高危 aPL 患者，血栓形成的一级预防应根据个体情况来确定。这应基于定期检测抗体滴度、控制任何其他可改变的血栓形成风险因素，以及治疗任何已知的潜在自身免疫性疾病[42]，无论是否在此背景下。风险分层可能还需要包括其他“非标准”表现，如血小板减少症，但这一点仍需明确[43,44]。血栓性抗磷脂综合征的标准治疗是长期（LT，long-term）使用维生素 K 拮抗剂（VKA）进行抗凝治疗[45]。目前尚无充分证据推荐在血栓性抗磷脂综合征中使用直接口服抗凝剂（DOACs）替代 VKA。关于这一主题进行的最大规模的研究表明，与 VKA 相比，DOACs 与出血不良事件增加以及血栓形成发生率上升相关[46]。对于有静脉血栓栓塞（VTE）病史的抗磷脂综合征患者，使用 VKA 的建议是明确的，但对于有动脉血栓形成的抗磷脂综合征患者，长期使用 VKA 抗凝治疗是否比使用抗血小板药物（如低剂量阿司匹林）预防更有效，目前尚不明确。事实上，许多专家建议对有动脉血栓形成病史的抗磷脂综合征患者使用 VKA 治疗，因为这类患者有复发的倾向，这表明基于长期抗凝治疗的方法可能比单独使用低剂量阿司匹林更安全。一些作者指出，对于有反复动脉血栓形成的抗磷脂综合征（APS）患者，应将国际标准化比值（INR）目标值维持在 3 至 4（而对于有反复静脉血栓栓塞病史的 APS 患者，目标值为 2 至 3）[34]；然而，对于有中风病史且抗心磷脂抗体滴度低的患者，仅使用低剂量阿司匹林（LDA）即可[45]。患有血栓性抗磷脂综合征（APS）的孕妇应接受低剂量阿司匹林（LDA）联合治疗剂量肝素（LMWH）治疗，无论其妊娠史如何。对于无血栓病史（包括产后 6 周内）的抗磷脂综合征孕妇，可使用低剂量阿司匹林或预防剂量低分子量肝素（LMWH）[45]。对于灾难性抗磷脂综合征（CAPS），可采用抗凝治疗、糖皮质激素、血浆置换（plasma exchange，PEX）和静脉注射大剂量免疫球蛋白（intravenous high dose immunoglobulin，HD-IVIG）的联合疗法。当灾难性抗磷脂综合征（catastroic APS， CAPS）与系统性红斑狼疮（SLE）等继发性自身免疫性疾病相关时，也可使用环磷酰胺[45]。对于难治性病例，在上述联合疗法失败或无法使用时，或存在微血管病性溶血性贫血的情况下，可使用利妥昔单抗（ituximab）[45]，见表 3。5. 抗磷脂抗体（aPL）相关血小板减少症的管理 抗磷脂综合征相关的血小板减少症通常较轻（70 - 120×10⁹/L），且为良性。在大多数情况下，无需干预。然而，在少数情况下，血小板减少症可能较为严重（血小板计数< 25×10⁹/L，世界卫生组织（WHO）分级 4 级），需要积极治疗。一般来说，患有血小板减少症的抗磷脂综合征患者可以给予血小板聚集抑制剂（如低剂量阿司匹林LDA）和/或抗凝治疗（如华法林）。只有在出现严重血小板减少症或出血的情况下，才应停止抗血栓治疗[45]。 抗磷脂抗体（aPL）阳性但无抗磷脂综合征临床表现的血小板减少症患者被诊断和治疗为原发性免疫性血小板减少症（ITP）。出于同样的原因，抗磷脂综合征相关的严重血小板减少症也被当作原发性免疫性血小板减少症（ITP）治疗（但不包括血小板生成素受体激动剂）[47]。 糖皮质激素（如泼尼松 1 至 2 毫克/千克/天，口服）和大剂量免疫球蛋白（high-dose immunoglobulins， IVIG）是抗磷脂综合征相关血小板减少症和抗磷脂抗体（aPL）阳性免疫性血小板减少症（ITP）的一线治疗药物。对于糖皮质激素治疗无效或不耐受的患者，二线治疗可包括免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和环磷酰胺[47]。5.1. 临床反应的定义 免疫性血小板减少症治疗反应的定义由Rodeghiero等人[11]提出：完全缓解（CR）定义为血小板计数≥100×10⁹/L，缓解（R）则表示血小板计数≥30×10⁹/L且至少为初始值的两倍。对脾切除术无反应的情况包含在“难治性”的定义中，根据Rodeghiero等人的说法，血小板计数对两种或更多种治疗均无反应的患者也可被视为“难治性”。一些证据表明，在宣布治疗无效时不应操之过急[48]，尤其是在使用免疫调节药物时。因此，评估血小板减少症治疗反应的时间与所采用的治疗类型有关。在免疫性血小板减少症的一线治疗中，近期指南建议将皮质类固醇（包括全剂量和减量）的使用限制在不超过八周，以避免其潜在的副作用[49]。 对于皮质类固醇和免疫球蛋白，一周的时间框架可能适合初步评估治疗反应[50]。对于其他可用的二线疗法，如利妥昔单抗（ituximab）和羟氯喹（HCQ），达到充分疗效所需的时间可能更长，可达四至六周。5.2. 抗 CD20 单克隆抗体（MoAb）在治疗抗磷脂抗体（aPL）相关血小板减少症中的作用 嵌合抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗通常被用作免疫性血小板减少症或其他免疫性细胞减少症的二线治疗药物；现有研究报道了该疗法的疗效，免疫性血小板减少症患者 1 年的应答率在 50% 至 60% 之间[51]，而温抗体型自身免疫性溶血性贫血患者的应答率可达 75%[52]。利妥昔单抗也已对其在系统性红斑狼疮（SLE）肾外和肾内症状中的疗效进行了评估。然而，在两项试验中，主要研究终点均未达成[53,54]。一项观察性队列研究报道，在接受利妥昔单抗（ituximab）治疗的 SLE 患者中，多达 70% 的病例出现了临床反应[55]。一项初步的 2 期研究证实了利妥昔单抗在抗磷脂抗体（aPL）阳性患者中的安全性，并表明即使抗磷脂抗体（aPL）水平没有变化，利妥昔单抗也能控制抗磷脂综合征（APS）的一些非标准表现[56]。目前尚无对照临床试验探究利妥昔单抗在抗磷脂综合征中的疗效。然而，对于患有严重血小板减少症的 APS 患者，利妥昔单抗可能有助于平衡出血和血栓形成的影响。利妥昔单抗通过减少自身抗体的生成，能够同时提高血小板计数并降低血栓形成的风险[40]。5.3. 血小板生成素受体激动剂在结缔组织病（Connettive Tissue Disease）相关血小板减少症二线治疗中的应用 血小板生成素受体激动剂（Thrombopoietin receptor agonists）是一类新型分子，可与造血干细胞暴露的血小板生成素受体相互作用，促进骨髓中巨核细胞的增殖和分化，从而通过剂量依赖机制增加外周血功能血小板计数[57]。 血小板生成素受体激动剂艾曲波帕（Eltrombopag）于 2008 年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于慢性免疫性血小板减少症（ITP）的治疗，其疗效和安全性在过去的十年中已得到充分证实。目前尚无临床试验评估艾曲波帕在继发性 ITP 或结缔组织病（CTD）相关血小板减少症二线或后续治疗中的疗效或安全性，系统性红斑狼疮（SLE）除外。少数病例报告表明，艾曲波帕和罗米司亭（Romiplostim）均可成功用于一线免疫抑制治疗无效的 SLE 相关血小板减少症患者[58]。一些研究发现，在患有慢性肝病或获得性血栓形成倾向（如抗磷脂抗体阳性（aPL）或抗磷脂综合征APS）的患者中，TPO-RA 与静脉血栓栓塞症（VTE）和动脉血栓形成的发生率之间存在关联。这可能是由于 TPO-RA 可能会增强自身免疫反应所致[59]。5.4. 羟氯喹作为抗磷脂综合征（APS）相关血小板减少症的二线治疗药物的可能性 羟氯喹（HCQ）常用于系统性红斑狼疮（SLE）的治疗。迄今为止，仅有少数研究探讨了羟氯喹在治疗与 SLE 相关的血小板减少症中的作用；具体而言，在一组 59 名患有血小板减少症和 SLE 的患者中，泼尼松与羟氯喹联合治疗对 7/11（64%）的患者有效[60]。最近，羟氯喹被用于治疗一线口服泼尼松治疗失败后的血小板减少症（N = 40），患者包括患有 SLE（N = 12）或抗核抗体（ANA）阳性但无明显 SLE（N = 28）的患者，有效率良好（60%）[61]。有趣的是，在入组患者中，无明显 SLE 组也检测到了狼疮抗凝物（LA）、抗磷脂抗体（aPL）、抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白 1 抗体（b2GP1）。基于这些数据，在抗磷脂抗体相关血小板减少症的治疗中，应考虑使用羟氯喹作为潜在的二线治疗选择。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的最新建议[62]已将评估羟氯喹（HCQ）作为抗磷脂抗体（aPL）高危患者（包括具有非典型抗磷脂综合征（APS）表现的患者，如血小板减少症）的预防性治疗方案纳入研究议程。努里等人的一项研究表明，长期使用羟氯喹可降低抗心磷脂抗体（aCL）和抗β2糖蛋白I（β2GPI）IgG及IgM的滴度，且似乎对血栓形成风险无影响[63]羟氯喹（HCQ）还可能通过减轻抗磷脂抗体（aPL）诱导的内皮功能障碍来预防反常血栓形成[64]。6. 结论在确诊抗磷脂综合征（APS）的患者中，血小板减少症的发生率为 20% 至 50%，但其并非 APS 诊断的决定性标准，且通常不会带来显著的出血风险。因此，在开具长期抗凝或低剂量阿司匹林（LDA）处方前，血小板减少症目前并非标准临床评估的一部分。不过，一些研究表明，约 40% 的血小板减少症合并 APS 患者体内存在针对 GPIIb-IIIa 或 GPIb-IX-V 复合物的抗体，从而证实了 APS 患者体内存在抗血小板抗体。然而，这些抗体是否可用于 APS 患者的预后评估尚不确定，尽管有几项研究表明，血小板减少症实际上可被视为评估高危 APS 的警示信号。另一方面，在确诊为特发性血小板减少性紫癜（ITP）的患者中也发现了抗磷脂抗体（aPL），且与血栓风险相关，这在 ITP 本身中并不常见。此外，研究还表明，这些患者体内 aPL 的持续存在会因血栓形成风险增加而显著降低其总体生存率。可以假定，在特发性血小板减少性紫癜（ITP）期间，应定期评估抗磷脂抗体（aPL）及其持续阳性情况，以评估血栓形成的风险。关于抗磷脂综合征（APS）的预防和治疗，上述研究证实了当前指南的建议，即对于高危 APS 和有血栓事件的患者应进行长期抗凝治疗，即使存在轻度血小板减少症，也应预防性使用低剂量阿司匹林（LDA）。已有研究表明，用于诱导 ITP 临床缓解的免疫抑制治疗也能降低 aPL 滴度，其中利妥昔单抗是此类情况中最有效的药物之一。对于持续 aPL 阳性的慢性难治性 ITP 患者，应谨慎使用特异性长期治疗（如血小板生成素（TPO）受体激动剂），因为存在血栓事件的风险。APS 相关血小板减少症和 APS 相关 ITP 应被视为相似的情况，并采用相同的治疗方法。迄今为止，血小板减少症不能用于明确抗磷脂综合征（APS）的诊断，就像抗磷脂抗体（aPL）的存在不能用于明确特发性血小板减少性紫癜（ITP）的诊断一样，但可以认为对这些参数的评估有助于临床医生识别出高危患者亚组，在这些患者中应谨慎确定最佳治疗方案。参考文献（略）。欢迎指正错误和交流。若光医学中心，长沙诺光门诊部，下面图片右上角是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。中间是未来医生和好大夫网站咨询王若光教授。权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读!✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。预约咨询：19376950771 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抗磷脂综合征分类标准可识别并发症高风险患者（链接）（26、3）2023 年 ACR/EULAR APS 标准与修订后的札幌标准的评估和比较（链接）（27）灾难性抗磷脂综合征的诊断和管理以及 2023 年 ACR-EULAR 抗磷脂综合征分类标准的潜在影响（28、1）2023 年 ACR-EULAR 分类标准对妊娠期原发性抗磷脂综合征女性的影响（28、2）复发性流产患者中抗磷脂抗体综合征的患病率：2023 年修订版 ACR/EULAR 抗磷脂综合征诊断标准的影响（29）抗磷脂综合征 （APS） 管理：2023 年更新和基于算法的实用方法（30、1）抗磷脂综合征中的非标准抗磷脂抗体（30、2）抗磷脂综合征的血栓形成风险评估：非标准抗体有影响吗（31）纯产科抗磷脂综合征患者和抗磷脂抗体携带者的首次血栓事件：发生率和特征的比较（32）单一阳性抗磷脂综合征的血栓复发率低，与抗凝药物类型无关（33）抗磷脂抗体携带者和静态抗磷脂综合征患者表现出持续的亚临床补体激活（34）遗传性易栓症对产科抗磷脂综合征女性的影响：单中心研究和文献综述（35、1）产科和血栓性抗磷脂综合征患者抗磷脂抗体谱的差异（35、2）产科和血管性抗磷脂综合征：相同的抗体但不同的疾病？（36）抗磷脂综合征血管血栓形成的治疗：更新（37）抗磷脂综合征的血液学表现：超越血栓形成（38）抗凝治疗难治性血栓性抗磷脂综合征（39）血栓性抗磷脂综合征的抗凝和非抗凝治疗：旧药物和新治疗靶点（40）抗磷脂综合征患者动脉血栓形成：综述和荟萃分析（41）反思抗磷脂综合征以指导未来的管理和研究（42）抗磷脂综合征：分类还是不分类？（43）抗磷脂综合征的流行病学：大血管和微血管表现（44）抗磷脂综合征的演变（45）抗磷脂综合征和灾难性抗磷脂综合征：发病机制、临床特征和治疗策略的综合综述（46）灾难性抗磷脂综合征：当前证据和未来管理实践综述（47）原发性抗磷脂抗体综合征疾病过程中再血栓形成的真实定义特征（48、1）先兆子痫（48、2）理解先兆子痫的病理生理学探索抗磷脂抗体的作用和未来方向（48、3）子痫前期的最新情况 — 这是怎么回事？（48、4）免疫细胞和介质在子痫前期中的作用（48、5）细胞焦亡触发的发病机制：抗磷脂综合征的新见解（链接）（49）羟氯喹在产科抗磷脂综合征中的应用难治性病例观察性研究的理论与结果（50）抗磷脂综合征 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