Efficacy and Safety of Ennatostat in the Treatment of Anemia Associated with Myelofibrosis: A Prospective, Randomized Controlled, Multicenter, Phase II/III Clinical Trial

开始日期2025-05-09

申办/合作机构

福建医科大学附属协和医院

ChiCTR2400090244

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Efficacy and Safety of Danazol Suppository in the Treatment of Endometriosis-Associated Pain:A Clinical Study

开始日期2024-10-08

申办/合作机构

中国医学科学院北京协和医院

NCT04873102

/ Recruiting临床2期IIT

A Phase II Single Center Single Arm Pilot Study Administering Danazol for Treatment of Cytopenias in Patients With Cirrhosis

This is a phase II pilot study designed to assess the safety and efficacy of danazol for treatment of cytopenias in patients with CPC A/B cirrhosis. Subjects with or without telomere mutations and/or shortened telomeres will be treated with danazol 600 mg per day by mouth for a duration of 24 months. The goal will be to treat a total of 10 patients.

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

University of Southern California

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2026-08-01·POULTRY SCIENCE

Integrative multi‑omics analysis of lipid metabolism during the growth and development of Qiandongnan Xiaoxiang chickens based on the gut‑muscle axis

Article

作者: Xie, Yuxiao ; Yi, Lanlan ; Zhao, Sumei ; Song, Guangyao ; Zhang, Wanghong ; Cheng, Wenjie ; Zhu, Junhong ; Jia, Huijin

The distinctive flavor and desirable texture of Qiandongnan Xiaoxiang chicken meat make it an ideal model for studying the formation of chicken meat quality traits. This study investigated age-related changes in meat quality, gut microbiota, and the underlying molecular mechanisms in Qiandongnan Xiaoxiang chickens. By integrating multi-omics data, we systematically examined the alterations and interrelationships among serum biochemical indices, gut microbial composition, breast muscle metabolome, and transcriptome in chickens at different ages (60-180 days). The results showed that increasing age significantly affected physiological metabolism, muscle development, and meat quality formation. As age increased, breast muscle pH, shear force, and redness (a*) increased, whereas yellowness (b*) decreased. Serum lipidomic profiling revealed elevated levels of triglycerides, cholesterol, and free fatty acids, accompanied by a reduction in high-density lipoprotein cholesterol. Flavor precursors such as sucrose, arbutin, acylcarnitines, lipid-derived substrates, and bile acid-related metabolites may participate in the maillard reaction, lipid oxidation, or undergo further transformation during processing, thereby promoting aroma formation. With increasing age, lipid metabolism-related signaling pathways, including adipocytokine signaling, fatty acid biosynthesis, fatty acid metabolism, linoleic acid metabolism, glycerophospholipid metabolism, and regulation of lipolysis in adipocytes, were significantly enriched. Transcriptomic analysis identified the key lipid-related gene PLA1A, whose expression pattern was consistent with the observed metabolic changes. Multi-omics analysis identified gut microorganisms (Bifidobacterium, Lachnospiraceae NK4A136 group, and Christensenellaceae R7 group) that were negatively correlated with the PLA1A gene and flavor metabolites such as 4‑aminovaleric acid betaine, danazol, and hetisine. Collectively, these findings elucidate the microbial-metabolic-genetic network underlying meat quality development and provide new insights for optimizing poultry production.

2026-03-15·REPRODUCTION

TMEM119 links to ovarian endometriosis progression via MAPK-mediated suppression of ectopic endometrial stromal cell senescence

Article

作者: Liu, Songping ; Li, Mingqing ; Zhang, Liansuo ; Zhao, Zouyu ; Huang, Yanchun ; Shao, Wei

Abstract:

Transmembrane protein TMEM119 has been implicated in tumor progression (e.g., ovarian cancer), but its role and underlying mechanism in ovarian endometriosis (EM) remain elusive. Thus, this study aimed to investigate the expression pattern and functional role of TMEM119 in ovarian EM. To this end, TMEM119 expression was first analyzed using the GSE141549 dataset, and further detected in ovarian EM tissues and ovarian ectopic endometrial stromal cells (ESCs). After TMEM119 overexpression in ectopic ESCs, gene ontology/Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes enrichment analyses of differentially expressed genes (DEGs) were conducted. For ectopic ESCs with TMEM119 knockdown or overexpression [divided into four groups: negative control (NC)-short hairpin (sh) RNA, TMEM119-shRNA, NC-overexpression (OE), and TMEM119-OE], we detected cell cycle distribution, positive rates of p16, p21, and p53, senescence-associated β-galactosidase positivity, cell proliferation, and the expression of p53 and mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway-related proteins. Molecular docking was performed to evaluate the binding affinity between TMEM119 and therapeutic drugs for ovarian EM. Results showed that TMEM119 was significantly upregulated in ovarian EM tissues and ovarian ectopic ESCs. TMEM119 knockdown induced senescence in ectopic ESCs—evidenced by increased positive rates of p16 and p21, G0/G1 phase arrest, and accumulated senescence-associated β-galactosidase positivity—accompanied by decreased cell proliferation and MAPK phosphorylation. In contrast, TMEM119 overexpression exerted the opposite effects. However, the change in p53 protein expression was not obvious. Molecular docking showed that TMEM119 exhibited strong binding affinity for danazol, drospirenone, and sufugolix. Collectively, TMEM119 is significantly upregulated in ovarian EM, where it blocks ectopic ESC senescence via MAPK signaling and consequently accelerates lesion expansion. Inducing cellular senescence may therefore constitute a tractable therapeutic avenue for ovarian EM.

2026-03-01·Clinical Respiratory Journal

Therapeutic Targets for Lung Squamous Cell Carcinoma: Proteome‐Wide Mendelian Randomization and Potential Drug Prediction

Article

作者: Xiang, Tao ; Jian, Zhongyu ; Geng, Qikun ; Sun, Jiantong ; Hu, Tingting ; Yang, Jiazun

ABSTRACT:

Background:

Lung squamous cell carcinoma (LUSC) is one of the most prevalent subtypes of lung cancer, accounting for approximately 25%. Mendelian randomization (MR) analysis of plasma proteins can identify potential drug targets for LUSC.

Methods:

We obtained genetic instruments for plasma proteins from a GWAS by Sun BB et al. conducted on 3301 healthy adults. GWAS summary statistics of LUSC were from ILCCO. We conducted a two‐sample MR analysis to investigate the causal relationships between plasma proteins and the risk to LUSC. Colocalization analysis was used to test whether two traits share the same causal variables. Survival analysis based on potential proteins was conducted using transcriptomic data from TCGA database to determine whether gene expression levels are associated with the prognosis of LUSC patients. Moreover, predictions of potential drug ligands and molecular dockings were performed to evaluate the pharmaceutical properties of the target genes.

Results:

Proteome‐wide MR analysis identified three proteins (MICB, SPINK2, TXNDC11) that showed a strong association with decreased risk of LUSC after FDR correction. Increased levels of MICB [OR(95% CI) = 0.72(0.63, 0.83); p = 3.90E−06], SPINK2 [OR (95% CI) = 0.74 (0.66, 0.84); p = 1.25E−06], TXNDC11 [OR (95% CI) = 0.63(0.51, 0.78); p = 2.69E−05] per SD decreased the risk of LUSC specifically. Sensitivity analysis revealed that there was no significant heterogeneity, pleiotropy, or reverse causality between these proteins and LUSC. Colocalization analysis indicated that three proteins shared the same variants with LUSC. Survival analysis showed that upregulation of SPINK2 was associated with a favorable prognosis in LUSC patients, while MICB and TXNDC11 were not. The expression of MICB, SPINK2, TXNDC11 was found to be potentially affected by specific substances, and our molecular docking showed a stable binding between SPINK2 and danazol, suggesting its potential as a drug target.

Conclusion:

This study identified SPINK2 causally associated with the risk and prognosis of LUSC, which is a promising target for LUSC. The drug prediction we performed illustrated the medicinal potential of SPINK2, and the high binding activity of molecular docking indicated its strong potential as a drug target.

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2026-06-25

·e百苑

病例分享 | 肾病综合征合并原发性免疫性血小板减少症1例

作者王喜强芦禾苗作者单位定西市第二人民医院肾病血液科，甘肃定西 743000 通信作者王喜强，Email：wxq1436079363@qq.com DOI 10.3760/cma.cmcr20251230-06019 引用格式王喜强，芦禾苗.肾病综合征合并原发性免疫性血小板减少症1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2026（2026-02-24）. http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.cmcr20251230-06019. 摘要病史摘要患者，男性，33岁，因“右下肢肿胀20余天”入院；既往雷诺综合征病史。症状体征临床主要表现为颜面部及右下肢水肿，伴全身非特异性症状（胸闷、气短、乏力、纳差）；多系统损害体征：1）肾脏：大量蛋白尿：24小时尿蛋白定量6.494g/24h；2）低蛋白血症：总蛋白34.2g/L、白蛋白14.9g/L；3）肺部：胸闷、气短，胸腔彩超示左侧胸腔积液（中量），并部分肺不张；右侧胸腔积液（微量）；4）血液系统：血小板明显降低，血常规：血小板33×109/L、单核细胞数1.21×109/L、有核红细胞绝对值0.10×109/L、淋巴细胞百分百16.2%。诊断方法诊断基于临床多系统受累表现，特异性血清学及影像学、骨髓穿刺检查。1）血清学检查：24小时尿蛋白定量6.494g/24h；肝功：总蛋白34.2g/L、白蛋白14.9g/L；4.血脂：甘油三酯3.21mmol/L、总胆固醇8.20mmol/L；免疫系统：PLA2R阳性；血常规：血小板33×109/L、单核细胞数1.21×109/L、有核红细胞绝对值0.10×109/L、淋巴细胞百分百16.2%；TPO水平正常；抗GPIIb/IIIa、GPIb/IX阳性。2）影像学：胸部CT片：左侧胸腔积液，心包积液；胸腔彩超：左侧胸腔积液（中量），并部分肺不张；右侧胸腔积液（微量）；下肢血管彩超：右下肢股总静脉远端、胫后、腓肠肌静脉血栓形成，右下肢股浅、股深、大隐、小隐、胫前、足背静脉及左下肢各静脉未见明显异常。骨髓穿刺检查：骨髓增生活跃，红系粒系增生活跃，淋巴细胞、单核细胞形态大小正常；全片可见巨核细胞77个，产板巨1个，血小板单个分布，少见。治疗方法给予糖皮质激素联合ARB类、中药制剂百令胶囊抑制免疫、保肾、降尿蛋白治疗；给予人血白蛋白注射液补充蛋白质；给予低分子肝素抗凝治疗；辅助给予利尿消肿、降脂、抑酸、补钙治疗。临床转归患者出院时尿蛋白定量明显降低，白蛋白明显升高，胸腔积液完全吸收，血小板恢复正常；长期随诊尿常规、尿蛋白定量、血小板正常，每3个月定期随访。推荐阅读人群肾内科；免疫科；风湿科；血液科关键词肾病综合征；右下肢静脉血栓形成；原发性免疫性血小板减少症；雷诺综合征患者肾脏病诊断明确，同时合并血液系统、免疫系统疾病，此次住院因下肢静脉血栓就诊于心内科，心内科完善检查后系肾病综合征，下肢静脉血栓系肾病综合征血栓并发症，我科会诊后转入肾内科治疗。此病例以并发症为主诉就诊，门诊未识别原发病，以并发症收住心内科住院治疗，导致诊治错误。此病例肾病综合征同时合并原发性免疫性血小板减少证、雷诺综合征，系合并血液系统与免疫系统疾病，此病例在初期诊治流程方面存在误差，诊断与鉴别诊断方面存在难点，在治疗方案的选择方面3种疾病存在药物的交叉使用，又各有不同，在药物使用周期方面也不尽相同，团队在此病例诊治中也积累了丰富的临床经验，系较典型病例。临床资料一、一般资料患者，男性，33岁，主诉：“右下肢肿胀20余天”收住我院心内科。患者自诉于入院前20余天无明确诱因出现右下肢肿胀，无疼痛，伴胸闷、气短，无胸痛、心悸，无咳嗽、咳痰，无头昏、头晕，无恶心、呕吐，无下肢冰凉、发绀，当时就诊于定西市人民医院呼吸科门诊，行胸部CT示：左侧胸腔积液、心包积液，建议住院治疗，患者及家属要求我院治疗，遂就诊于我院心内科门诊，门诊行下肢血管彩超示：右下肢静脉血栓。遂以“右下肢静脉血栓形成”收住我院心内科。患者自发病以来，神清，精神欠佳，饮食及睡眠可，尿量减少，大便正常，近期体重未测。既往史：5年前因双手指远端感觉异常，就诊于兰大一院，诊断为雷诺综合征，长期口服泼尼松，现以10mgpoqd维持，否认高血压、糖尿病、慢性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、肝炎及结核等病史。个人史：生于原籍，无疫区旅居史；无吸烟、饮酒史；从事办公室工作，无重金属及毒物接触史。婚姻史：已婚，育有1子1女，配偶及子女体健。家族史：父母健在；否认其他家族成员传染病及家族遗传性疾病史。二、检查体格检查：T36.5℃，P110次/min，R21次/min，BP140/90mmHg，神清，精神欠佳，颜面部轻度浮肿，右肺叩诊呈清音，左肺叩诊呈浊音，右肺呼吸音清晰，左肺呼吸音消失，右肺未闻及干、湿性啰音及胸膜摩擦音，左肺上野可闻及湿性啰音，无胸膜摩擦音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹部未见明显阳性体征，左手食指第一指节脱落，右下肢重度凹陷性水肿。常规辅助检查：1.血常规：血小板33×109/L、单核细胞数1.21×109/L、有核红细胞绝对值0.10×109/L、淋巴细胞百分百16.2%；2.溶栓三项：FIB5.06g/L、血浆D-二聚体3.17μg/ml、FDP6mg/L、PT13s、INR1.0、APTT27s、TT17s。3.肝功：总蛋白34.2g/L、白蛋白14.9g/L；4.血脂：甘油三酯3.21mmol/L、总胆固醇8.20mmol/L；5.尿常规：抗坏血酸1+、蛋白质3+；6.24小时尿蛋白定量6.494g/24h；7.免疫系统：PLA2R阳性；抗核抗体（ANA）、抗U1RNP/抗Sm、抗Sm、抗SSA-52/Ro52、抗SSA-60、抗SSB、抗Scl-70、抗J0-1、抗核糖体P蛋白、ANCA两项、抗肾小球基底膜抗体、抗CCP抗体、抗心磷脂抗体均阴性。8.传染病八项阴性。胸部CT片：左侧胸腔积液，心包积液。心电图：窦性心动过速、心电轴正常，大致正常心电图。心脏彩超：三尖瓣微量返流，心包积液（微量）。下肢血管彩超：右下肢股总静脉远端、胫后、腓肠肌静脉血栓形成，右下肢股浅、股深、大隐、小隐、胫前、足背静脉及左下肢各静脉未见明显异常。颈部血管彩超：左右颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉、锁骨下动脉、椎动脉未见明显异常。腹部彩超：肝胆脾胰双肾输尿管前列腺双侧精囊腺未见明显异常。胸腔彩超：左侧胸腔积液（中量），并部分肺不张；右侧胸腔积液（微量）。骨髓穿刺检查：骨髓增生活跃，红系粒系增生活跃，淋巴细胞、单核细胞形态大小正常；全片可见巨核细胞77个，产板巨1个，血小板单个分布，少见。 TPO水平正常。抗GPIIb/IIIa、GPIb/IX阳性。三、诊断与鉴别诊断诊断：1.肾病综合征右下肢静脉血栓形成；2.原发性免疫性血小板减少症；3.雷诺综合征。鉴别诊断 1.乙型肝炎病毒相关性肾炎多见于儿童及青少年，临床主要表现为蛋白尿或NS，常见的病理类型为膜性肾病，其次为系膜毛细血管性肾小球肾炎等。主要诊断依据包括：1.血清乙型肝炎病毒抗原阳性。有肾小球肾炎临床表现，并除外其他继发性肾小球肾炎。2.肾活检组织中找到乙型肝炎病毒抗原。我国为乙型肝炎高发区，对乙型肝炎患者、儿童及青少年蛋白尿或肾病综合征患者，尤其是膜性肾病患者，应认真鉴别和排除。本例传染病阴性，可排除。 2.狼疮性肾炎以生育年龄女性多见，常有发热、皮疹、关节痛等多系统受损表现，血清抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗SM抗体阳性，补体C3下降，肾活检免疫病理呈“满堂亮”。本例免疫系统结果阴性，可排除。 3.过敏性紫癜肾炎好发于青少年，有典型的皮肤紫癜，常伴关节痛、腹痛及黑便，多在皮疹出现后1~4周出现血尿和/或蛋白尿，典型皮疹有助于鉴别诊断。本病例无过敏史，可排除。 4.糖尿病肾脏病好发于中老年，肾病综合征常见于病程10年以上的糖尿病患者。早期可发现尿微量白蛋白排出增加，以后逐渐发展成大量蛋白尿，甚至肾病综合征的表现。糖尿病病史及特征性眼底改变有助于鉴别诊断。肾活检表现为肾小球基底膜增厚和系膜基质增生，进展期典型损害为Kimmelstiel-Wilson结节(K-W结节)形成。本例无糖尿病病史，可排除。 5.继发性免疫性血小板减少症 5.1系统性红斑狼疮（SLE）：特点：抗核抗体（ANA）、抗dsDNA抗体阳性，伴多系统损害（如关节炎、皮疹、肾炎）。本例抗核抗体谱阴性。 5.2抗磷脂综合征（APS）：特点：反复动静脉血栓或流产，抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物阳性。本病例抗心磷脂抗体阴性。 5.3Evans综合征：特点：同时存在自身免疫性溶血性贫血（Coombs试验阳性）和血小板减少。 6.药物或毒物诱导的血小板减少 6.1肝素诱导性血小板减少症（HIT）：特点：肝素使用史，血小板减少伴血栓形成，HIT抗体阳性。本病例使用那曲肝素钙1uihq12h（共计2u），骨髓穿刺明确，排除肝素诱导。 6.2其他药物（如奎宁、磺胺类、化疗药）：特点：用药后数天至数周出现血小板减少，停药后恢复。本例院外口服泼尼松，再未口服其他药物。 7.感染相关血小板减少 7.1病毒（HIV、HCV、EBV、CMV等）：特点：急性感染期或慢性感染，伴发热、淋巴结肿大，病毒学检测阳性。本例排除病毒感染。 7.2幽门螺杆菌（Hp）感染：特点：部分ITP患者根除Hp后血小板回升，需检测Hp抗体或呼气试验。 8.血液系统疾病（本例骨髓穿刺排除以下血液系统疾病） 8.1再生障碍性贫血（AA）：特点：全血细胞减少，骨髓增生减低，巨核细胞显著减少。 8.2骨髓增生异常综合征（MDS）：特点：病态造血，染色体异常（如5q-），巨核细胞形态异常。 8.3白血病/淋巴瘤：特点：骨髓中原始细胞增多，淋巴结肿大或肝脾肿大。 9.遗传性血小板减少症 9.1MYH9相关疾病（如May-Hegglin异常）：特点：巨大血小板，中性粒细胞包涵体，家族史。 9.2Wiskott-Aldrich综合征（WAS）：特点：男性婴幼儿发病，湿疹、免疫缺陷，血小板体积小。 10.血栓性微血管病（TMA） 10.1血栓性血小板减少性紫癜（TTP）：特点：微血管病性溶血（LDH↑、破碎红细胞）、神经精神症状，ADAMTS13活性显著降低。 10.2溶血尿毒综合征（HUS）：特点：急性肾损伤、腹泻史（典型HUS），补体异常。 11.脾功能亢进：特点：脾脏肿大，全血细胞减少，影像学（超声/CT）示脾大。四、治疗 1.心内科治疗方案：1.1抗凝：华法林5mgpoqd、那曲肝素钙1uihq12h；1.2利尿：氢氯噻嗪25mgpoqd、螺内酯20mgpoqd；1.3盐酸罂粟碱60mgivgttqd、美托洛尔25mgpobid；1.4多巴胺（3µg/kg·min微量泵泵入）、硝普钠（5µg/min微量泵泵入）；1.5左侧胸腔穿刺置管引流。 2022年1月1日请我科会诊后转入我科。我科治疗方案：1.常规治疗：卧床休息、低盐低脂优质蛋白饮食。2.糖皮质激素：注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mgivgttqd。3.降低尿蛋白：厄贝沙坦0.15gpoq12h、百令胶囊2gpotid。4.利尿消肿：人血白蛋白10givgttqd、呋塞米20mgimqd（输注白蛋白前）、安体舒通20mgpobid。5.抗凝：低分子肝素4100IUihqd。6.降脂：阿托伐他汀20mgpoqn。7.复方-酮酸片2.52gpotid：治疗因蛋白质代谢失调引起的损害。7.联合补钙：阿法骨化醇0.5µgpoqd，抑酸、保护胃黏膜：泮托拉唑钠40mgivgttqd治疗，预防糖皮质激素致骨质疏松、消化性溃疡等并发症。五、治疗结果、随访及转归规律治疗14d后复查：24小时尿蛋白定量2.028g/24h。肝功：总蛋白58.5g/L、白蛋白28.6g/L。血脂：TG1.41mmol/L、TC4.32mmol/L。血常规：血小板130×109/L。胸腔及心包彩超：未见明显积液。院外治疗方案：1.糖皮质激素：醋酸泼尼松60mgpoqd（足量治疗8周后每2周减量10%，减至10mgpoqd维持治疗1年）；2.降尿蛋白：厄贝沙坦0.15gpoqd、百令胶囊2gpotid；3.补充蛋白：优质蛋白饮食；4.复方-酮酸片2.52gpotid，治疗因蛋白质代谢失调引起的损害；5.抗血小板聚集：双嘧达莫50mgpotid；5.补钙：阿法骨化醇0.5µgpoqd、保护胃黏膜：奥美拉唑20mgpoqd。 2023年6月28日复查结果：24小时尿蛋白定量0.133g/24h；尿微量白蛋白81.3mg/L；尿干化学：蛋白质阴性、潜血阴性、比重0.015。目前患者恢复良好，尿常规、尿蛋白定量、血小板正常，每3个月随访。讨论肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是一组以大量蛋白尿(>3.5g/24h)、低白蛋白血症(血清白蛋白<30g/L)、水肿、高脂血症为基本特征的临床综合征[1]。中国成人原发性肾病综合征中常见的病理类型包括：微小病变性肾病(minimal change disease，MCD)、局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis， FSGS)、非IgA型系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MSPGN)、IgA肾病(lgA nephropathy，IgAN)、膜性肾病(membranous nephropathy，MN)和膜增生性肾小球肾炎(membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN)。 1.微小病变型肾病(minimal change disease，MCD)光镜下肾小球无明显病变，近端肾小管上皮细胞可见脂肪变性。免疫病理检查阴性。电镜下的特征性改变是广泛的肾小球脏层上皮细胞足突融合。MCD占儿童原发性肾病综合征的80%~90%，占成人原发性肾病综合征的5%~10%。部分药物性肾损害(如非甾体抗炎药、锂制剂等)和肿瘤(如霍奇金淋巴瘤等)也可有类似改变。本病男性多于女性，儿童发病率高，成人发病率相对降低，但60岁后发病率又呈现一小高峰，60岁以上的患者，高血压和肾功能损害较为多见。典型的临床表现为肾病综合征，约15%的患者有镜下血尿。30%~40%患者可在发病后数月内自发缓解。90%病例对糖皮质激素治疗敏感，尿蛋白可在数周内迅速减少至阴性，血清白蛋白逐渐恢复正常水平，最终可达临床完全缓解，但本病复发率高达60%。若反复发作或长期大量蛋白尿未得到控制，可发生病理类型的转变，预后欠佳。一般认为，成人的治疗缓解率和缓解后复发率均较儿童低[1-2，4]。 2.系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MPG)光镜下可见肾小球系膜细胞和系膜基质弥漫增生，依其增生程度可分为轻、中、重度。免疫病理检查可将本组疾病分为IgA肾病及非IgA系膜增生性肾小球肾炎。前者以IgA沉积为主，后者以IgG或IgM沉积为主，常伴有C3于肾小球系膜区或系膜区及毛细血管壁呈颗粒状沉积。电镜下显示系膜增生，在系膜区可见到电子致密物。本病在我国发病率高，约占原发性肾病综合征的30%,显著高于西方国家(约10%)。本病男性多于女性，好发干青少年。约50%的患者有上呼吸道感染等前驱感染，甚至表现为急性肾炎综合征，部分患者为隐匿起病。本组疾病中，非IgA系膜增生性肾小球肾炎患者约50%表现为NS，70%伴有血尿；IgA肾病患者几乎均有血尿，约15%表现为NS。多数患者对激素和细胞毒药物有良好的反应，50%以上的患者经激素治疗后可获完全缓解。其治疗效果与病理改变的轻重程度有关，病理改变轻者疗效较好，病理改变重者则疗效较差。[1-2，4]。 3.局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGs)光镜下可见病变呈局灶、节段分布，表现为受累节段的硬化(系膜基质增多、毛细血管闭塞、球囊粘连等)，相应的肾小管萎缩、肾间质纤维化。免疫荧光显示IgM和C3在肾小球受累节段呈团块状沉积。电镜下可见肾小球上皮细胞足突广泛融合、基底膜塌陷，系膜基质增多，电子致密物沉积。根据硬化部位及细胞增殖的特点，FSGS可分为以下5种亚型：（1）经典型：硬化部位主要位于血管极周围的毛细血管袢。（2）塌陷型：外周毛细血管袢皱缩、塌陷，是节段或球性分布，显著的足细胞增生肥大和容洶不性，（3）项端型：硬化部位主要位于尿极；（4）细胞型，局灶性系膜细胞和内皮细胞增生同时可有足细胞增生、肥大和空泡变性；（5）非特异型：无法归属上述亚型，硬化可发生于任何部位，常有系膜细胞及基质增生。其中非特异型最为常见，约占半数以上。该类型占NS的20%~25%。以青少年多见，男性多于女性，多为隐匿起病，部分病例可由微小病变型肾病转变而来。临床主要表现为大量蛋白尿，多数患者伴有血尿，或出现肉眼血尿；病情较轻者也可表现为无症状性血尿和/或蛋白尿。本病确诊时约半数患者有高血压，约30%有肾功能损害。多数顶端型FSGS糖皮质激素治疗有效，预后良好。塌陷型治疗反应差，进展快，多于2年内进入终末期肾病。其余各型的预后介于两者之间。过去认为FSGS对糖皮质激素治疗效果很差，近年研究表明近半数患者治疗有效，但起效较慢，平均缓解期为4个月。肾病综合征能否缓解与预后密切相关，缓解者预后好，不缓解者6~10年超过半数进人终末期肾病。 4.膜性肾病(membranous nephropathy)光镜下可见肾小球弥漫性病变，毛细血管基底膜弥漫增厚，早期仅于肾小球基底膜上皮侧见少量散在分布的嗜复红小颗粒(Masson染色)；进而有钉突形成(嗜银染色)，基底膜逐渐增厚。免疫荧光检查可见IgG和C3细颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积，也可伴IgA和IgM的沉积。电镜下早期可见GBM上皮侧有排列整齐的电子致密物，常伴有广泛足突融合。本病好发于中老年，男性多见，发病高峰年龄为50~60岁。通常起病隐匿，70%~80%的患者表现为肾病综合征，约30%伴有镜下血尿，一般无肉眼血尿。常在发病5~10年后逐渐出现肾功能损害。循环中抗磷脂酶A{2受体特异性抗体(PLA2R)水平可协助膜性肾病的诊断、治疗疗效及复发监测等。本病易发生血栓栓塞并发症，肾静脉血栓发生率可高达40%~50%。因此，膜性肾病患者如有突发性腰痛或肋腹痛，伴血尿、蛋白尿加重，肾功能损害，应注意肾静脉血栓形成。如有突发性胸痛、呼吸困难，应注意肺栓塞。膜性肾病约占我国原发性肾病综合征的20%。约有20%~35%的患者临床表现可自发缓解。约60%~70%的早期膜性肾病患者(尚未出现钉突)经糖皮质激素和细胞毒药物治疗后可达临床缓解。但随疾病逐渐进展，病理变化加重，疗效则较差。本病多呈缓慢进展，中国、日本的研究显示，10年肾脏存活率为80%~90%,明显较西方国家预后好。 5.系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangial capillary glomerulonephritis)光镜下较常见的病理改变为系膜细胞和系膜基质弥漫重度增生，并可插入到肾小球基底膜和内皮细胞之间，肾小球基底膜呈分层状增厚，使毛细血管袢呈“双轨征”。免疫病理检查常见IgG和C3呈颗粒状沿系膜区及毛细血管壁沉积。电镜下系膜区和内皮下可见电子致密物沉积。该病理类型约占我国原发性肾病综合征的10%~20%。本病好发于青少年，男女比例大致相等。约1/4~1/3的患者常在上呼吸道感染后表现为急性肾炎综合征；约50%~60%的患者表现为肾病综合征几乎所有定人均伴有血尿，其中少数为发作性肉眼血尿；其余少数患者表现为无症状性血尿和蛋白尿。肾功能损害、高血压及贫血出现早，病情多持续进展。50%~70%病例的血清C3持续降低，对提示本病有重要意义。本病目前尚无有效的治疗方法，激素和细胞毒药物仅在部分儿童病例有效，在成年人治疗效果不理想。有学者认为使用抗凝药，如双嘧达莫、阿司匹林、吲哚布芬等对肾功能有一定的保护作用。本病预后较差，病情持续进行性发展，约50%的患者在10年内发展至终末期肾衰竭。肾移植术后常复发。本例以NS并发症收住入院，NS常见并发症为：1.感染：感染是NS常见并发症，与患者蛋白质营养不良、免疫功能紊乱及应用糖皮质激素治疗有关。常见感染部位为呼吸道、泌尿道、皮肤及腹膜，常见的病原体包括肺炎链球菌、溶血性链球菌等。感染是肾病综合征的常见并发症，由于使用糖皮质激素，其感染的临床症状常不明显；感染是导致肾病综合征复发和疗效不佳的主要原因。2.血栓和栓塞：由于血液浓缩(有效血容量减少)及高脂血症造成血液黏稠度增加。此外，因某些蛋白质从尿中丢失，肝代偿性合成蛋白质增加，起机体凝血、抗凝和纤溶系统失衡；加之肾病综合征时血小板过度激活、应用利尿剂和糖皮质激素等进一步加重高凝状态。因此，NS容易发生血栓、栓塞并发症，以肾静脉血栓最为常见，发生率约10%~50%，其中3/4病例因慢性形成，临床并无症状；此外，肺血管、下肢静脉、下腔静脉、冠状血管和脑血管血栓或栓塞并不少见，是直接影响肾病综合征治疗效果和预后的重要原因。3.急性肾损伤：因有效血容量不足而致肾血流量下降，可诱发肾前性氮质血症。经扩容、利尿后可得到恢复。少数病例可出现急性肾损伤，尤以微小病变型肾病者居多，发生多无明显诱因，表现为少尿甚或无尿，扩容利尿无效。目前机制不明，推测与肾间质高度水肿压迫肾小管和大量管型堵塞肾小管有关，即上述变化形成肾小管管腔内高压，引起肾小球滤过率骤然减少，又可诱发肾小管上皮细胞损伤、坏死，从而导致急性肾损伤。4.蛋白质及脂肪代谢紊乱：长期低蛋白血症导致营养不良、小儿生长发育迟缓；免疫球蛋白减少造成机体免疫力低下，易致感染；金属合蛋白丢失可使微量元素(铁、铜、锌等)缺乏；内分泌激素结合蛋白不足可诱发内分泌紊乱(如低T3综合征等)；药物结合蛋白减少可能影响某此药物的药代动力学(使血浆游离药物浓度增加、排泄加速)，影响药物疗效。高脂血症增加血液黏稠度，促进血栓、栓塞并发症的发生还将增加心血管系统并发症，并可促进肾小球硬化和肾小管-间质病变的发生，促进肾脏病变的慢性进展。肾病综合征治疗包括：1.一般治疗：休息、补充优质蛋白；2.对症治疗：（1）利尿消肿；（2）减少尿蛋白：ACEI或ARB类药物，近年来临床研究证实，在使用ACEI或ARB类药物同同时联合SGLT2i，可进一步减少蛋白尿。3、免疫抑制剂治疗：（1）糖皮质激素；（2）细胞毒药物；（3）钙调神经蛋白抑制剂；（4）吗替麦考酚酯；（5）利妥昔单抗[1]。此外，在NS的治疗中，除了基础治疗和紧急干预措施外，辅助治疗也具有一定的探索价值。百令胶囊作为一种由冬虫夏草提取物制成的中成药，在肾脏疾病的治疗中逐渐受到关注。其主要成分虫草酸、虫草多糖、多种氨基酸及微量元素等，具有调节免疫、抗氧化、抗炎等多种作用机制。研究表明，百令胶囊可以减轻肾小管间质纤维化，通过抑制肾间质成纤维细胞的活化和增殖，减少细胞外基质的合成和沉积，从而保护肾小管间质的结构和功能，延缓肾脏疾病的进展[6-9]。本例以NS并发症下肢静脉血栓为首发收住心内科治疗，患者临床表现明确为肾病综合征，依据PLA2R阳性结果，考虑系膜性肾病，同时患者合并原发性免疫性血小板减少症，血小板极低，肾穿刺活检出血风险极大，向患者告知风险后患者拒绝行肾穿刺活检未行肾穿刺活检，遂行常规糖皮质激素治疗，未使用免疫抑制剂治疗，治疗过程中无复发、激素依赖、激素抵抗，疗效确切，患者预后好。临床上如何识别反客为主疾病，从而做到反败为胜，这例患者为典型病例，虽然为常见肾病综合征，但早期识别更利于患者的治疗。本例并发下肢静脉血栓并发症，同时合并原发性免疫性血小板减少症，在糖皮质激素及免疫抑制剂方面存在重叠，同时剂量与疗程又不尽相同，治疗存在一定难度。本例同时合并原发免疫性血小板减少症原发免疫性血小板减少症(primaryimmunethrombocytopenia，ITP)既往也叫特发性血小板减少性紫癜，是一种以血小板过度破坏和血小板生成减少为特点的自身免疫病，也是临床上最为常见的出血性疾病。年发病率约为(5~10)/10万，男女发病率相近，育龄期女性发病率高于男性，60岁以上人群的发病率为60岁以下人群的2倍，且出血风险随年龄增高而增加。 ITP病因和发病机制病因迄今未明，发病机制如下。1.血小板破坏增加约，50%~70%的ITP患者血浆和血小板表面可检测到一种或多种抗血小板糖蛋白身抗体。自身抗体致敏的血小板被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。另外，ITP患者的细胞毒性T细胞(CTL)可直接破坏血小板。2.血小板生成不足：自身抗体可损伤巨核细胞或抑制巨核细胞释放血小板，造成ITP患者血小板生成不足；活化的CTL细胞可通过抑制巨核细胞凋亡使血小板生成障碍。另外，ITP患者血浆血小板生成素(thrombopoietin,TPO)水平相对不足是血小板生成减少的另一重要机制。 ITP目前尚无根治的方法，治疗应以毒性最小为目标，维持血小板在安全水平以上，减少和预防出血，提高患者生活质量，治疗过程中应遵循个体化原则，兼顾患者意愿，实行个体化治疗。对于无明显出血倾向，血小板计数高于30×109/L，并且无手术、创伤，不从事增加出血风险的工作或活动的ITP患者，发生出血的风险较小，可予以观察随访。若患者有活动性出血(出血症状评分≥2分)，不论血小板减少程度如何，都应给予治疗[5]。 1.一般治疗：有明显出血倾向者，应严格卧床，避免使用任何引起或加重出血的药物，禁用抗血小板药物，有效地控制高血压及避免创伤等。 2.急症处理：用于血小板低于10×109/L伴广泛、严重出血者；疑有或已发生颅内出血者；近期将实施手术或分娩者。 2.1静脉输注免疫球蛋白(IVIG)400mg/(kg·d)×5d；或1.0g/(kg·d)×2d。 2.2大剂量甲泼尼龙1g/d，静脉滴注3d，随后逐渐减量。 2.3促血小板生成药物如重组人血小板生成素(rhTPO)、艾曲泊帕(eltrombopag)、海曲泊帕及罗普司亭(romiplostim)等。 2.4血小板输注。 2.5其他如长春碱类药物、急症脾切除等。病情危急者可联合应用以上治疗措施。 3.新诊断患者的一线治疗 3.1糖皮质激素一般为首选治疗：大剂量地塞米松(HD-DXM)：40mg/d×4d，无效者10d后可重复一次。高龄、糖尿病、高血压、青光眼等患者应慎用；泼尼松lmg/(kg·d)，最大剂量80mg/d，起效后应尽快减量，6~8周内停用。如需维持治疗，安全剂量不宜超过5mg/d。2周内泼尼松治疗无效者应尽快减停。 3.2IVIG用法同急症处理，主要用于：（1）ITP的急症处理；（2）不能耐受肾上腺糖皮质激素或者脾切除前准备；（3）合并妊娠或分娩前。IgA缺乏和肾功能不全者慎用。 4.ITP的二线治疗适用于初始激素治疗失败或半年内复发或有禁忌证的患者。 4.1药物治疗：（1）促血小板生成药物：包括rhTPO、艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕及罗普司亭等。约1~2周起效，停药后疗效一般不能维持，须个体化维持治疗。用药过程中要注意血栓形成风险。（2）抗CD20单克隆抗体375mg/m2或100mg/次静脉滴注，每周1次，共4次，或375mg/m2单次给药，通常在首次用药后4~8周内起效。活动性乙型肝炎者禁用。 4.2脾切除用于糖皮质激素正规治疗无效、泼尼松安全剂量(5mg/d)不能维持疗效，以及使用糖皮质激素有禁忌ITP确诊至少12~24个月以上者。在脾切除前，须对ITP的诊断进行重新评价。术前2周可行疫苗接种(肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌)。须注意患者血栓及感染的风险。 5.ITP的三线治疗 5.1地西他滨3.5mg/(m2·d)×3d，间隔3周后再次给药，共3~6周期，3周期无效患者应停用。 5.2全反式维A酸(ATRA)20mg/d，分2次口服，与达那唑(400mg/d，分2次口服)联合应用16周。 5.3其他长春新碱、环孢素、硫唑啰嘌呤、吗替麦考酚酯等免疫抑制剂，因缺乏足够的循证医学证据，须个体化选择用药。治疗后思考：本例因肾病综合征使用糖皮质激素，与糖皮质激素治疗ITP重叠，糖皮质激素疗程以肾病综合征疗程为主，患者出院时血小板恢复正常，在糖皮质激素治疗周期内复查血小板无降低，糖皮质激素停用后复查血小板仍未降低，预后良好。核心挑战：治疗目标的冲突与协同。 1.肾病综合征(NS) 1.1目标：减少蛋白尿、控制水肿、延缓肾功能进展。主要依靠免疫抑制治疗（糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂、烷化剂、抗代谢药、生物制剂等）。 1.2风险：高凝状态（易血栓形成）、感染风险增加（免疫抑制）、高脂血症。 2.原发性免疫性血小板减少症(ITP) 2.1目标：提升血小板计数至安全水平，预防出血。一线治疗是糖皮质激素和静脉丙种球蛋白（IVIG），二线包括TPO-RA（血小板生成素受体激动剂）、利妥昔单抗、脾切除等。 2.2风险：出血（尤其是严重血小板减少时），治疗本身也可能增加感染风险（如激素、利妥昔单抗）或血栓风险（如TPO-RA）。关键冲突点：免疫抑制治疗：糖皮质激素是两者的一线治疗，这是最大的协同点。然而NS可能需更强/更久的免疫抑制：NS（尤其病理类型如FSGS、膜性肾病）常需要较高剂量、较长时间的激素治疗，或加用其他免疫抑制剂，这会增加感染风险，而感染是ITP复发或加重的常见诱因。治疗策略思考（分层与个体化） 1.明确诊断与评估 1.1NS：尽可能明确病理类型（肾活检在血小板计数允许下进行，或依赖临床和血清学推断）。评估肾功能、蛋白尿程度、并发症（水肿、感染、血栓）。 1.2ITP：确认是原发性ITP（排除继发性原因，如药物、SLE、感染、淋巴增殖性疾病等）。评估出血风险（血小板计数、出血症状）。 1.3关联性评估：是巧合共存？，还是存在共同的免疫紊乱基础？，后者更支持选择能同时作用于两者的药物（如利妥昔单抗、部分激素方案）。 2.协同治疗：首选糖皮质激素 2.1泼尼松/泼尼松龙：它既是NS的一线治疗，也是ITP的一线治疗。 2.2剂量与疗程：要在控制NS和避免过度免疫抑制诱发感染（加重ITP）之间寻找平衡。起始剂量通常兼顾两者（如1mg/kg·d）。密切监测血小板反应。 2.3ITP反应快速：若ITP严重（如PLT<20~30×10⁹/L或有活动性出血），可考虑冲击剂量（如甲泼尼龙1g/d×3d）快速提升血小板，为后续NS治疗（如肾活检）创造条件。 3.针对ITP的快速提升血小板治疗：静脉丙种球蛋白：起效快（1~3d），效果短暂（2~4周）。特别适用于：3.1需要快速提升血小板以进行肾活检或手术。3.2严重出血风险时。3.3激素效果不佳或不能耐受高剂量激素时（NS患者常需长期激素）。3.4抗-D免疫球蛋白：仅适用于Rh+、非脾切除患者，效果类似IVIG。国内少用。3.5TPO-RA（艾曲泊帕、罗米司汀、阿伐曲泊帕等）：优势：口服/皮下，有效提升血小板，无免疫抑制作用（对NS无效，但也不干扰NS的免疫抑制治疗），感染风险相对小。劣势：需长期使用，费用高，有潜在血栓风险（需注意NS本身高凝状态）。定位：作为NS免疫抑制治疗期间的ITP维持治疗非常有价值，尤其当其他免疫抑制剂可能加重血小板减少或感染风险过高时。利益冲突声明所有作者声明不存在利益冲突参考文献 [1] 余学清.10 版.内科学[M].北京：人民卫生出版社. [2] 王学东，吴永贵.安徽省成人肾病综合征分级诊疗指南[J].安徽医学，2017，5. [3] 复旦大学上海医学院.15 版.实用内科学[M]. [4] 2020 JSN 临床实践指南：肾病综合征（摘要） Clin EXP Nephrol .2021 Sep.26 [5] 成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识(2009)[J].中华血液学杂志，2009，30（9）：647-648. [6] 宋金雁.百令胶囊联合糖皮质激素治疗原发性肾病综合征临床研究[J].新中医，2019，51(6):178-180. [7] 施磊.百令胶囊联合醋酸泼尼松对肾病综合征患者肾功能及脂质代谢紊乱的影响[J].药物评价研究，2019，42(5):936-939. [8] 冯敬芳.百令胶囊联合醋酸泼尼松对肾病综合征患者治疗作用探讨[J].辽宁中医药大学学报，2019，21(2):209-212. [9] 肖前峰.百令胶囊联合缬沙坦辅助治疗肾病综合征临床观察[J].中国现代医生，2019，57(1):48-50. 点击下方卡片进入小程序参与讨论、与作者在线交流欢迎广大医学生、医生朋友们点击下方关注中华病例说公众号进入小程序期待您的分享和互动～ e百苑

2026-06-11

·三生制药

张磊教授：以循证为据，谈rhTPO在ITP全病程管理中的核心价值

随着《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版）》的更新[1]，我们对原发性免疫性血小板减少症（ITP）的“全病程管理”理念与实践路径有了更清晰的认识。在这一系统性管理框架下，如何为患者选择兼顾高效与安全的治疗药物，是临床决策的关键。基于大量高级别循证医学证据和国内外指南的一致推荐，重组人血小板生成素（rhTPO，特比澳®）已展现出贯穿ITP治疗全程的核心价值，成为实现个体化、精准化管理不可或缺的“重要抓手”。一、 ITP治疗困境：亟待破解的临床挑战在深入探讨解决方案前，我们有必要正视当前ITP管理中的现实困境： ♢ 初始反应良好但持续反应率低：传统一线糖皮质激素治疗，虽初始反应率尚可[1]，但长期用药下持续反应率相对较低[2]。部分ITP患者在采用一种或多种治疗方案（如皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白、环孢素、达那唑、硫唑嘌呤或脾切除术）后出现复发并需进一步治疗[3]。 ♢ 疾病慢性化与治疗副作用累积：约三分之二的患者会发展为慢性ITP[4]。长期、反复使用激素或免疫抑制剂，带来感染、代谢紊乱、骨质疏松等不良反应，严重影响患者生活质量与治疗依从性。 ♢ 二线治疗选择的复杂性与局限性：尽管有二线药物（如TPO-RAs、利妥昔单抗、新型激酶抑制剂等），但不同药物起效时间、作用机制、维持疗效模式及潜在副作用各异，临床选择常面临“起效慢”、“疗效不持久”、“副作用顾虑”或“价格昂贵”等多重权衡，难以为所有患者提供兼具快速、持久、安全的理想方案。 ♢ 出血风险与治疗需求的紧迫性：对于血小板计数<10×109/L伴有活动性出血或出血评分≥5分（重症ITP）的患者，如何快速、可靠地提升血小板至安全水平，始终是临床，尤其是紧急情况下的核心挑战与压力所在。二、破局之道：rhTPO的全程管理价值正是基于上述临床困境，rhTPO凭借其独特优势，成为破解困局、实现全病程管理的关键。（一）初始治疗：强强联合，奠定长期缓解基石传统的初始治疗策略侧重于通过单药快速提升血小板计数，而最新的治疗理念则更强调为患者获得长期、稳定的缓解奠定基础。2025版指南明确建议，对于新诊断成人 ITP 患者，激素治疗有效但减停过程中疗效减弱者，应采用以糖皮质激素为基础的初始联合治疗（Ⅰb级证据）[1]。使用高剂量地塞米松（HD-DXM）联合rhTPO方案，在提高疗效并延长缓解持续时间的同时，能够有效避免长期大剂量糖皮质激素带来的不良反应[1]。表1. 成人原发免疫性血小板减少症初始联合治疗方案[1] 关键循证支撑：一项前瞻性、多中心、随机对照临床试验研究，旨在评估"大剂量地塞米松（HD-DXM）联合rhTPO"对比"HD-DXM单药"在新诊断成人ITP患者中的疗效与安全性。该研究结果彰显联合优势[2]： ♢ 初始反应质量显著提升：联合组的初始反应率高达89.0%，显著高于单药组的66.7%（P<0.001）；完全反应率（CR）更是高达75.0%，对比单药组的42.7%（P<0.001）。 ♢ 更多患者实现持续应答：6个月时，联合组的持续反应率（SR）为51.0%，显著优于单药组的36.5%（P=0.02）；更令人鼓舞的是，联合组的1年持续反应率仍保持在46.0%，展现了该方案带来的持久获益。 ♢ 起效迅速，快速解除风险：联合组的中位起效时间仅为4天，与单药组相当，表明联合方案并未牺牲治疗速度，能快速提升血小板，降低早期出血风险。表2. rhTPO+HD-DXM vs HD-DXM的初始应答率和SR[2] 这种“免疫抑制+促血小板生成”的双重干预，不仅追求快速升板，更旨在降低复发风险、提升缓解的稳定性，为获得长期高质量缓解奠定基础。（二）后续治疗：灵活单药或联合，破解复发/难治困局慢性ITP患者与疾病长期共存，治疗的核心目标是减少自发出血、维持安全稳定的血小板水平和改善生活质量。rhTPO方案在此阶段展现出极大的策略灵活性。 ♢ 单药维持：作为促血小板生成药物，rhTPO单药治疗下的客观缓解率（ORR）达60%以上（Ⅰb级证据，A级推荐）[1]，为需要长期维持治疗的患者提供了有效且管理相对简便的选择。表3. 成人原发免疫性血小板减少症后续联合治疗方案[1] ♢ 联合增效对于糖皮质激素治疗无效或复发的患者，选择何种二线或联合方案常令临床医生深思。一项发布于《Blood》杂志的多中心随机开放标签研究为此提供了高级别证据。研究纳入115例对激素耐药或复发的ITP患者，随机分为“利妥昔单抗（RTX）联合rhTPO组”与“RTX单药组”，旨在评估联合方案是否能克服RTX起效较慢的局限性[3]。结果显示： CR率倍增：联合组的CR率达到45.4%，是单药组（23.7%）的近两倍（P=0.026），显著提升了治疗深度。起效时间显著缩短：这是联合方案最突出的优势之一。联合组的中位起效时间仅为7天，而单药组长达28天（P<0.01）。对于血小板低下、亟需升板的患者，这3周的时间差具有重要的临床意义，能更快地控制出血风险、改善症状。 SR率更优：联合组6个月的SR率为67.2%，单药组为55.6%，展现出良好的疗效维持趋势。研究证实，rhTPO与RTX的联合，实现了“快速升板（rhTPO）”与“长期免疫调节（RTX）”的完美衔接与协同，有效弥补了RTX单药治疗早期升板不足的“空窗期”，为复发难治性ITP患者提供了一种快速起效、长期维持反应的优化治疗方案。表4. RTX+rhTPO vs rhTPO 的应答率[3] （三）紧急治疗：快速升板，筑牢生命防线面对重症出血或需紧急手术的患者，快速升板是核心诉求。对于这类患者，指南推荐在静脉注射用免疫球蛋白/激素基础上，可进一步联合rhTPO（300-600 U·kg-1·d-1）以强化升板（Ⅲ/Ⅳ级证据）[1]。一项多中心、随机、阳性药物对照的临床试验（TE-ITP研究），采用了基于基线血小板计数的个体化起始剂量策略：对于基线血小板<20×109/L的高出血风险患者，rhTPO起始剂量为600 U/kg/d，艾曲泊帕为50 mg/d；对于基线≥20×109/L的患者，则分别为300 U/kg/d和25 mg/d。治疗期间根据血小板反应每周调整剂量，以实现精准管理。目的是为比较剂量优化后的rhTPO方案与艾曲泊帕在ITP患者中的疗效与安全性。结果发现[5]，采用个体化剂量优化策略的rhTPO组，其中位血小板达标时间（≥50×109/L）显著短于艾曲泊帕组（7天 vs 15天），且总体出血风险更低。TE-ITP研究的意义在于，它不仅再次验证了rhTPO快速升板的特性，更通过科学的剂量优化策略，证明了其在高出血风险患者中卓越的快速反应能力，为ITP的紧急治疗和快速升板需求提供了强有力的循证武器。表5. 为期6周治疗的主要终点和次要疗效终点[5] （四）药物安全性与便利性：rhTPO的突出优势在实现高效治疗的同时，药物长期应用的安全性与患者使用的便利性同样是全病程管理成功的关键因素。rhTPO在以下方面展现出显著优势： ♢ 给药便捷，饮食影响小：rhTPO为皮下注射，使用方便，无特殊饮食或服药间隔限制[6]。相比之下，口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA，如艾曲泊帕、海曲泊帕等）需严格空腹服用，并需与抗酸药、乳制品或含多价阳离子（如钙、镁、铁等）的食物或补充剂间隔至少2-4小时[7-8]，复杂的饮食限制可能影响患者依从性与药物疗效。 ♢ 肝脏安全性更优：rhTPO分子结构与内源性TPO高度相似[9-11]，临床研究证实其不引起肝酶升高，无药物相关肝毒性[12]。而部分口服TPO受体激动剂的说明书中明确提示需监测肝功能，存在肝酶升高、高胆红素血症等风险[7-8]。尤其在ITP合并肝病患者中，rhTPO的安全性优势更为突出[13]。此外，rhTPO已于2025年12月获国家药品监督管理局批准用于慢性肝病相关血小板减少症（CLDT）患者的围手术期管理[14]，进一步印证了其在肝病人群中的良好安全性。 ♢ 升板平稳，血栓风险低：rhTPO通过模拟内源性TPO机制发挥升板作用，其药效动力学特征更接近生理性血小板生成，血小板计数上升平稳，波动小[15]。这种平稳升板的特性有助于降低因血小板计数剧烈波动带来的出血或血栓风险。而部分促血小板生成药物可能会增加血栓风险，例如随着TPO-RA用药时间的延长，动、静脉血栓事件的发生率是未接受TPO-RA治疗患者的2～3倍[16]。总结 ITP的临床管理充满挑战：初始治疗易复发、后续治疗需兼顾疗效与安全、紧急情况面临时间压力。rhTPO凭借其起效迅速、疗效确切、安全性良好、联合协同性强的特点，以及覆盖全病程的高级别循证证据，为这些困境提供了系统性的解决方案。基于2025版中国指南的推荐与坚实的临床研究证据，我们完全可以认为，rhTPO是破解ITP治疗困境、实现全病程高效安全管理的有力工具与核心抓手。其价值在于不仅关注“当下”的升板，更助力于“长期”的疾病稳定与患者生活质量的改善。其独特的药物特性（使用便捷、无肝毒性、升板平稳）进一步强化了其在ITP个体化、长程管理中的优势地位。专家简介张磊教授中国医学科学院血液病医院血液学研究所医学博士、主任医师、博士生导师中国医学科学院血液病医院血液学研究所副所院长国家血液系统疾病临床研究中心副主任、血液与健康全国重点实验室副主任国家科技创新“万人计划”领军人才、享受国务院特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家《中华血液学杂志》副总编辑、Global Medical Genetics 主编国家科技重大专项首席专家、国家自然基金重点项目等20余项以通讯作者在N Engl J Med（2025、2024、2022），BMJ（2025），Nature Medicine（2025）、STTT （2024）、Lancet Haematol （2022a，2022b）、Cell Stem Cell（2021）、Blood（2020、2016）等发表SCI论文百余篇，获国家发明专利10项获天津市科技进步一等奖（2024 第一完成人）、获国家级奖科技进步二等奖1项（2009 第三完成人）等国家省部级奖6项参考文献 1.中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版）[J]. 中华血液学杂志,2025,46(12)：1105-1113. 2.Yu Y, et al. 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临床研究

2026-05-28

·今日头条

自身免疫性血小板减少症（ITP）：临床症状、免疫机制及治疗演进

前沿封面自身免疫性血小板减少症（Immune Thrombocytopenia，ITP）是一种常见的获得性自身免疫性出血性疾病，其核心病理特征在于机体免疫系统出现免疫耐受失衡，进而介导血小板破坏速率显著增加，同时伴随骨髓巨核细胞血小板生成功能不足，最终导致临床以孤立性血小板计数降低及出血风险明显升高为主要表现。随着单细胞测序、分子免疫学、表观遗传学等前沿技术的快速发展，临床及基础研究对ITP免疫机制的认知已从传统的单纯抗体介导血小板破坏，逐步拓展至中枢耐受缺陷、细胞免疫紊乱、表观遗传调控异常等多维度、深层次层面；与之相应，ITP的药物治疗策略也从最初的广谱免疫抑制，逐步演进为靶向精准免疫调节与血小板生成促进相结合的全病程规范化管理模式。自身免疫性血小板减少症本文系统梳理ITP的临床症状特征、最新免疫机制研究进展及药物治疗的演进历程，为临床诊疗实践、个体化治疗方案制定及基础研究方向提供科学参考。一、ITP临床症状：分型表现与出血特征 ITP的临床表现具有显著异质性，其症状严重程度与血小板减少的具体数值、病程持续时长、患者年龄、个体免疫状态等多种因素密切相关。临床上通常将ITP分为急性型与慢性型两大类型，其中成人与儿童患者的症状表现存在显著差异，治疗方案与预后也各不相同。（一）急性型ITP 急性型ITP多见于儿童群体，约占儿童ITP病例的80%以上，其发病具有明确的诱因相关性，发病前1-3周常有明确的病毒感染史，如上呼吸道感染、水痘、麻疹、EB病毒感染等，部分患者可在疫苗接种后发病，起病过程急骤，短时间内即可出现明显的出血症状。急性型ITP 1. 皮肤黏膜出血：患者会突发广泛性的皮肤瘀点、瘀斑，瘀点多为针尖大小，分布密集，瘀斑可融合成片，主要累及四肢远端、躯干等部位，按压后不褪色，严重时可出现皮肤黏膜下血肿。黏膜出血以鼻出血、牙龈出血最为常见，部分患者口腔黏膜可出现大小不等的血疱，破裂后易出现出血不止的情况。 2. 内脏出血：当患者血小板计数降至＜20×10⁹/L时，出血风险显著升高，可出现消化道出血，表现为呕血、黑便等症状；泌尿道出血可出现血尿，严重时可伴随尿频、尿急等不适；最严重的并发症为颅内出血，发生率虽低于1%，但一旦发生，病死率极高，是ITP患者的主要致死原因。 3. 全身症状：部分患儿在出血症状出现的同时，会伴随低热、乏力、精神萎靡等全身症状，体格检查时无明显肝脾及淋巴结肿大，仅少数（10%-20%）患儿可出现轻度脾肿大，多为暂时性，随病情缓解可逐渐恢复正常。 4. 预后：儿童急性ITP具有较强的自限性，多数患者无需长期治疗，约80%的病例在诊断后12个月内，血小板计数可自行恢复正常，仅20%左右的患者病情迁延不愈，进展为慢性ITP。（二）慢性型ITP 慢性型ITP多见于20-50岁的成人，其中女性发病率显著高于男性，比例约为2-3:1，其病程持续时间＞6个月，起病过程隐匿，无明显诱因，症状常反复发作，迁延不愈，对患者的生活质量造成较大影响。慢性型ITP 1. 皮肤出血：与急性型不同，慢性型ITP患者的皮肤出血以散在的瘀点、瘀斑为主，多反复出现，常见于四肢、躯干等部位，无明显外伤诱因，部分患者的瘀斑可自行消退，但易在新的部位出现，常被误诊为单纯的皮肤淤青，延误病情诊断。 2. 黏膜与特殊部位出血：鼻出血、牙龈出血反复发生，且止血时间明显延长，部分患者牙龈出血可在刷牙、进食后加重。对于女性患者而言，常以月经过多为首发或主要症状，表现为月经量显著增多、经期延长，长期反复出血可导致缺铁性贫血，出现面色苍白、乏力等相关症状。 3. 严重出血：慢性型ITP患者血小板计数持续＜10×10⁹/L时，也可出现内脏出血，但发生率明显低于急性型；长期血小板减少可导致患者出现持续性的乏力、头晕、心悸等贫血相关症状，严重时可影响日常活动。 4. 隐匿性表现：约30%的慢性ITP患者无明显的出血症状，仅在常规体检时发现血小板计数降低，此类患者易被漏诊，需定期监测血小板计数，避免因病情进展出现严重出血。（三）出血风险分层为了更好地指导临床治疗方案的制定，降低出血风险，临床上根据患者的血小板计数水平与具体出血症状，将ITP患者的出血风险分为3个层次，不同层次的治疗策略与监测频率存在明确差异： - 低风险：血小板计数维持在（50-100）×10⁹/L，患者无明显出血症状，或仅出现轻微的皮肤瘀点，无需特殊药物治疗，仅需定期监测血小板计数，观察病情变化，同时避免外伤、剧烈运动等可能诱发出血的因素。 - 中风险：血小板计数在（20-50）×10⁹/L，患者反复出现皮肤瘀斑、黏膜出血（如鼻出血、牙龈出血），出血症状影响日常生活，需及时进行药物干预，控制出血症状，提升血小板计数至安全水平。 - 高风险：血小板计数＜20×10⁹/L，患者出现广泛的皮肤黏膜出血、内脏出血倾向，甚至存在颅内出血的风险，需立即启动紧急治疗，快速提升血小板计数，预防严重出血并发症的发生。二、ITP最新免疫机制：从外周紊乱到中枢耐受崩坏传统认知中，ITP被认为是单纯的外周免疫紊乱疾病，核心机制为自身抗体介导的血小板破坏及T细胞免疫失衡。但近年来，随着分子免疫学、单细胞测序等技术的不断突破，多项基础研究证实，ITP并非单一的外周免疫异常，而是中枢耐受缺陷、外周免疫紊乱、巨核细胞生成障碍三者共同作用的复杂自身免疫性综合征。2024-2026年期间，多项发表于国际顶级期刊的重磅研究，进一步揭示了ITP发病的核心分子机制，为新型靶向药物的研发提供了重要理论依据。（一）中枢B细胞耐受缺陷：ITP发病的核心源头 2026年《Blood》杂志发表的一项基于单细胞测序技术的研究，首次明确证实，B细胞受体（B Cell Receptor，BCR）编辑缺陷是ITP患者自身反应性B细胞产生的根本原因，也是ITP发病的核心源头，打破了以往对ITP中枢免疫机制的认知局限。中枢B细胞耐受缺陷：ITP发病的核心源头 1. 生理机制：在正常生理状态下，骨髓中的未成熟B细胞在发育过程中，会通过VDJ基因重组生成特异性的BCR。若生成的BCR能够识别自身抗原，即形成自身反应性B细胞，此时机体可通过RAG内切酶介导的二次IGL基因重组（即受体编辑），修正自身反应性B细胞的BCR，使其失去识别自身抗原的能力，从而清除自身反应性B细胞克隆，维持中枢免疫耐受。 2. ITP病理异常：ITP患者骨髓中幼稚B细胞的比例显著升高，且RAG1、RAG2基因的表达水平显著下调，导致IGK基因V-J重组距离缩短，受体编辑效率较健康人群下降70%以上。这种受体编辑缺陷，使得自身反应性B细胞无法被有效清除，进而逃逸中枢耐受，进入外周循环系统。 3. 因果验证：为进一步证实受体编辑缺陷与ITP发病的因果关系，研究人员构建了RAG活性降低的小鼠模型，结果发现，该模型中小鼠体内抗血小板糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ）抗体的产量较正常小鼠增加3倍，血小板计数显著降低，出现典型的ITP样表现，直接证实了受体编辑缺陷可导致自身反应性B细胞逃逸中枢清除，进入外周后产生自身抗体，介导ITP发病。（二）外周体液免疫紊乱：抗体介导的双重破坏外周循环中的自身抗体是介导血小板破坏的核心介质，ITP患者体内的自身抗体主要为IgG型，少数为IgM、IgA型，其主要靶向血小板膜表面的糖蛋白，如GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ等，通过两种不同的途径介导血小板破坏，同时还会抑制血小板生成，形成双重致病效应。外周体液免疫紊乱：抗体介导的双重破坏 1. Fc受体介导吞噬：自身抗体的Fc段可与脾脏、肝脏等器官中巨噬细胞表面的FcγRⅠ、FcγRⅡ、FcγRⅢ结合，启动巨噬细胞的吞噬信号，使巨噬细胞对结合了自身抗体的血小板进行吞噬、降解，这一途径是ITP患者血小板破坏的主要途径，约占总破坏途径的60%-70%。 2. 去唾液酸化清除：除了Fc受体介导的吞噬途径外，自身抗体还可诱导血小板表面的唾液酸酶激活，导致血小板表面的唾液酸被清除（即去唾液酸化），暴露血小板膜表面的N-乙酰氨基葡萄糖残基，该残基可被肝脏中的Ashwell-Morell受体识别，进而介导血小板被肝脏细胞清除，这一途径为非Fc依赖的血小板破坏途径，在部分难治性ITP患者中发挥重要作用。 3. 抗体抑制生成：自身抗体不仅会介导血小板破坏，还可通过结合骨髓中巨核细胞表面的GP抗原，抑制巨核细胞的成熟、分化过程，同时阻碍血小板的释放，导致骨髓血小板生成不足，进一步加重血小板减少，形成“破坏增加+生成不足”的双重病理状态。（三）细胞免疫失衡：T/B细胞功能异常协同致病 ITP患者的细胞免疫存在明显失衡，主要表现为调节性T细胞功能缺陷、效应T细胞异常活化，以及调节性B细胞、B细胞活化因子（BAFF）通路异常，这些细胞免疫异常与体液免疫紊乱相互协同，共同推动ITP的发病与进展。细胞免疫失衡：T/B细胞功能异常协同致病 1. Treg细胞功能缺陷：CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺调节性T细胞（Treg细胞）是维持机体免疫耐受的关键细胞，能够有效抑制效应T细胞的活化，避免自身免疫反应的发生。ITP患者体内Treg细胞的数量显著减少，且抑制功能明显下降，无法有效抑制Th1、Th17等效应T细胞的活化。2025年《Nature Communications》发表的研究进一步发现，ITP患者血浆中的外泌体高表达miR-363-3p，该microRNA可通过靶向TBX21基因，抑制Treg细胞的分化成熟，进一步削弱Treg细胞对Th1细胞的免疫抑制作用，加剧免疫紊乱。 2. 效应T细胞异常：ITP患者体内Th1、Th17细胞的比例显著升高，这些效应T细胞可分泌IFN-γ、IL-17等促炎细胞因子，一方面激活巨噬细胞的吞噬功能，加速血小板破坏；另一方面促进B细胞的活化、增殖，增加自身抗体的产生。此外，CD8⁺细胞毒性T细胞可直接识别血小板表面的自身抗原，通过穿孔素-颗粒酶B途径诱导血小板凋亡，进一步加重血小板减少。 3. Breg与BAFF通路异常：调节性B细胞（Breg细胞）可通过分泌IL-10等抗炎细胞因子，抑制自身免疫反应，维持免疫耐受。ITP患者体内Breg细胞分泌IL-10的能力显著下降，自身免疫抑制作用减弱；同时，B细胞活化因子（BAFF）的表达水平过度升高，BAFF可与B细胞表面的BAFF受体结合，延长自身反应性B细胞的存活时间，促进其增殖分化，增加自身抗体的产生，进一步加剧免疫紊乱。（四）巨噬细胞与溶酶体调控异常：破坏途径的强化机制 2026年《Cell Reports》杂志发表的一项研究，首次揭示了IRE1α-NR1D1-溶酶体轴异常在ITP血小板破坏中的重要作用，该轴的异常可显著强化巨噬细胞介导的血小板吞噬破坏，为ITP的治疗提供了新的靶点。了IRE1α-NR1D1-溶酶体轴 - 正常生理状态下，巨噬细胞在吞噬血小板的过程中，会激活内质网应激感受器IRE1α，IRE1α可通过特异性降解NR1D1 mRNA，抑制溶酶体的生物发生，避免巨噬细胞对血小板的过度吞噬，维持血小板数量的稳定。 - 而在ITP患者中，单核细胞（巨噬细胞的前体细胞）中IRE1α的表达水平与活性显著降低，导致NR1D1 mRNA的降解受阻，NR1D1蛋白表达升高，进而促进溶酶体的过度生成。过度生成的溶酶体可显著增强巨噬细胞的吞噬能力，使其吞噬血小板的效率较正常巨噬细胞增强2-3倍，加速血小板的破坏，进一步加重血小板减少。（五）其他机制：补体激活与表观遗传调控补体激活与表观遗传调控 - 补体系统激活：除了抗体和细胞免疫介导的血小板破坏外，补体系统的异常激活也参与了ITP的发病过程。ITP患者体内的自身抗体可激活补体经典途径，导致补体成分C3b、C4b沉积于血小板表面，一方面可介导补体依赖的细胞毒性（CDC），直接破坏血小板；另一方面可促进巨噬细胞表面补体受体（CR1）与血小板表面的C3b/C4b结合，增强巨噬细胞对血小板的吞噬作用。 - 表观遗传异常：表观遗传调控异常也是ITP免疫紊乱的重要机制之一。研究发现，ITP患者Treg细胞中Foxp3基因启动子区域存在高甲基化状态，这种高甲基化可导致Foxp3基因表达沉默，进而抑制Treg细胞的分化与功能；同时，miR-146a、miR-155等microRNA的表达水平存在明显异常，这些microRNA可通过靶向免疫细胞分化相关基因，调控T细胞、B细胞的活化与功能，进一步加剧免疫紊乱。三、ITP药物治疗演进：从广谱抑制到精准靶向 ITP的治疗目标明确，核心是提升血小板计数至安全水平（≥30×10⁹/L），有效降低出血风险，改善患者的生活质量，同时减少治疗相关的副作用，实现长期病情控制。随着对ITP免疫机制认知的不断深化，其药物治疗策略也经历了三个重要的演进阶段，从最初的广谱免疫抑制，逐步发展为血小板生成促进，再到如今的精准靶向免疫调节，治疗效果与安全性不断提升。（一）第一阶段：传统治疗（1950-2000年）——广谱免疫抑制与脾切除这一阶段的治疗核心的是通过非特异性抑制机体的免疫系统，减少自身抗体的产生及血小板的破坏，主要治疗手段包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、脾切除术及传统免疫抑制剂，虽然能够缓解部分患者的症状，但疗效有限，且治疗相关副作用较为显著。广谱免疫抑制与脾切除 1. 糖皮质激素：作为ITP治疗的一线基础药物，自1950年开始应用于临床，至今仍是新诊断ITP患者的初始治疗首选。其作用机制主要包括抑制巨噬细胞表面Fc受体的表达，减少巨噬细胞对血小板的吞噬破坏；抑制B细胞的活化与增殖，减少自身抗体的合成；同时降低血管通透性，减少皮肤黏膜出血。方案：临床常用的治疗方案包括大剂量地塞米松（HD-DXM）40mg/d，连续使用4天，若疗效不佳，可间隔2周重复治疗；或口服泼尼松1mg/kg/d，连续使用6-8周，待血小板计数恢复正常后逐步减量至停药，避免突然停药导致病情反弹。疗效：糖皮质激素的初始应答率较高，可达70%-90%，但持续缓解率较低，仅为30%-50%，多数患者在激素减量或停药后会出现病情复发；长期使用糖皮质激素还会导致多种副作用，如骨质疏松、血糖升高、血压升高、感染风险增加、消化道溃疡等，严重影响患者的长期生活质量。 2. 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：自1980年开始应用于ITP的紧急治疗，主要用于血小板计数极低、存在严重出血风险的患者，或用于不耐受糖皮质激素治疗的患者。其作用机制主要为封闭巨噬细胞表面的Fc受体，阻止巨噬细胞对血小板的吞噬；中和患者体内的自身抗体，减少自身抗体对血小板的破坏；同时调节Treg细胞的功能，改善免疫紊乱。方案：临床常用剂量为1g/kg/d，连续使用1-2天，部分患者可根据病情增加剂量。IVIG的起效速度较快，通常在治疗后2-7天即可出现血小板计数升高，但维持时间较短，仅为2-4周，且价格昂贵，无法作为长期维持治疗的手段，主要用于紧急止血或临时提升血小板计数。 3. 脾切除术：自1916年开始应用于ITP的治疗，是传统治疗中二线治疗的经典方案，其作用机制为清除血小板破坏的主要场所（脾脏），同时清除脾脏中产生自身抗体的B细胞，从源头减少血小板破坏与自身抗体产生。疗效：脾切除术的持续缓解率可达60%-70%，对于部分难治性ITP患者具有较好的治疗效果，但该手术为有创治疗，术后存在感染、血栓形成、腹腔出血等并发症风险，且术后部分患者仍会出现病情复发，目前仅用于多种药物治疗无效的难治性ITP患者。 4. 传统免疫抑制剂：主要包括环孢素、硫唑嘌呤、达那唑等，通过非特异性抑制T细胞、B细胞的活化与增殖，减少自身抗体的产生，从而缓解病情，主要用于糖皮质激素治疗无效或无法耐受的慢性ITP患者。疗效：此类药物的应答率约为40%-50%，但治疗周期较长，且存在明显的副作用，如环孢素可导致肝肾功能损伤、高血压、牙龈增生等；硫唑嘌呤可导致骨髓抑制、肝肾功能损伤等，使用过程中需定期监测肝肾功能、血常规，及时调整剂量。（二）第二阶段：血小板生成素受体激动剂（TPO-RA，2008-2018年）——治疗范式革新随着对ITP病理机制的深入研究，研究人员发现，除了血小板破坏增加外，骨髓巨核细胞血小板生成不足也是ITP发病的重要原因。基于这一机制，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）应运而生，自2008年开始逐步应用于临床，成为慢性ITP二线治疗的核心药物，彻底改变了ITP的治疗格局，实现了从“减少破坏”到“促进生成”的治疗理念转变。罗米司亭（Romiplostim） 1. 罗米司亭（Romiplostim）：2008年经FDA批准上市，是首个应用于ITP治疗的肽类TPO-RA，通过皮下注射给药，能够特异性激活巨核细胞表面的c-Mpl受体，促进巨核细胞的增殖、分化与成熟，从而增加血小板的生成。疗效：临床研究显示，罗米司亭治疗慢性ITP患者的持续应答率可达60%-70%，能够显著提升患者的血小板计数，降低出血风险，且副作用相对轻微，适用于长期维持治疗。 2. 艾曲泊帕（Eltrombopag）：2008年经FDA批准上市，是口服的非肽类TPO-RA，能够选择性结合巨核细胞表面的c-Mpl受体跨膜区，激活下游信号通路，促进巨核细胞增殖分化，增加血小板生成。疗效：对于既往接受过糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗失败的慢性ITP患者，艾曲泊帕的应答率可达79%，且口服给药方便，患者依从性较好。该药物可用于肝功能不全的ITP患者，但需根据肝功能情况调整剂量，且存在肝毒性黑框警告，使用过程中需定期监测肝功能。艾曲泊帕（Eltrombopag） 3.阿伐曲泊帕（Avatrombopag）、海曲泊帕（Herrombopag）：2019年后陆续经国内外批准上市，均为口服TPO-RA，与艾曲泊帕相比，其肝毒性更低，且不受饮食影响，患者服用更加方便，治疗慢性ITP的应答率与艾曲泊帕相当，为患者提供了更多的治疗选择。阿伐曲泊帕（Avatrombopag）、海曲泊帕（Herrombopag） 4.重组人TPO（rhTPO）：由中国自主研发，2025年《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南》推荐其全程应用于ITP的治疗，该药物能够模拟内源性血小板生成素的作用，促进骨髓巨核细胞的成熟与血小板释放，与糖皮质激素联合使用时，可显著提高患者的持续缓解率，减少激素的用量及副作用。机制：艾法替尼单抗通过阻断FcRn与IgG的结合，加速体内IgG型自身抗体的降解，使自身抗体的半衰期从正常的21天缩短至2-3天，从而减少自身抗体对血小板的破坏，提升血小板计数。疗效：II期临床试验结果显示，艾法替尼单抗治疗慢性ITP患者的应答率可达65%，起效迅速，通常在治疗后3-5天即可出现血小板计数升高，尤其适用于自身抗体阳性的难治性ITP患者。重组人TPO（rhTPO）（三）第三阶段：精准靶向治疗（2019年至今）——免疫机制导向的新型药物基于近年来对ITP免疫机制的深入揭示，针对B细胞、T细胞、Fc受体、补体系统等核心致病靶点的新型精准靶向药物陆续获批上市，主要用于难治性ITP患者的治疗，实现了ITP治疗从“广谱抑制”到“精准调控”的跨越，进一步提升了治疗效果，降低了治疗相关副作用。 1. BTK抑制剂：阻断B细胞与巨噬细胞双重信号 - 利扎布鲁替尼（Rilzabrutinib，Wayrilz）：2025年经FDA批准上市，是全球首款专门用于ITP治疗的BTK抑制剂，为口服可逆共价BTK抑制剂，其作用机制独特，可同时阻断B细胞受体（BCR）与巨噬细胞表面FcγR的下游信号通路。机制：一方面抑制自身反应性B细胞的活化、增殖与分化，减少自身抗体的产生；另一方面抑制巨噬细胞的吞噬功能，减少血小板的破坏，双重作用协同改善ITP患者的免疫紊乱与血小板减少。疗效：III期LUNA 3临床试验结果显示，对于既往接受过多种治疗失败的难治性ITP患者，利扎布鲁替尼治疗25周的持久应答率可达23%，而安慰剂组应答率为0%，中位应答时间仅为8天，起效迅速，且安全性良好，副作用主要为轻度至中度，患者耐受性较好。利扎布鲁替尼（Rilzabrutinib，Wayrilz） - 索乐匹尼布（Soliprectinib）：由和黄医药自主研发，2026年在中国拟纳入优先审评，为高选择性Syk抑制剂，能够特异性阻断Fc受体下游的Syk信号通路，抑制巨噬细胞对血小板的吞噬破坏，同时抑制B细胞的活化，减少自身抗体产生。疗效：临床研究显示，索乐匹尼布治疗难治性ITP患者的持续应答率可达48.4%，为中国难治性ITP患者提供了新的治疗选择。索乐匹尼布（Soliprectinib） 2. FcRn拮抗剂：加速自身抗体降解 - 艾法替尼单抗（Efgartigimod）：2023年经FDA批准用于抗体介导的自身免疫性疾病，近年来被逐步应用于ITP的治疗，其作用机制为特异性阻断新生儿Fc受体（FcRn），而FcRn可结合IgG型自身抗体，延长其在体内的半衰期。艾法替尼单抗 3. 抗CD20/CD38单抗：清除自身抗体产生细胞 - 利妥昔单抗（Rituximab）：为抗CD20单克隆抗体，是临床应用较为广泛的二线治疗药物，其作用机制为特异性结合B细胞表面的CD20抗原，介导B细胞的凋亡，从而清除体内产生自身抗体的B细胞，减少自身抗体的产生。疗效：利妥昔单抗治疗慢性ITP患者的应答率可达50%-60%，持续缓解时间约为6-12个月，对于部分糖皮质激素治疗无效的患者具有较好的疗效，但存在输注反应、感染风险增加等副作用，使用前需进行过敏测试。利妥昔单抗（Rituximab） - 达雷妥尤单抗（Daratumumab）：为抗CD38单克隆抗体，与利妥昔单抗不同，其主要靶向浆细胞（自身抗体的最终产生细胞）表面的CD38抗原，介导浆细胞凋亡，从源头彻底清除自身抗体的产生细胞。疗效：2026年发表的II期临床试验结果显示，达雷妥尤单抗治疗难治性ITP患者的8周应答率可达82.5%，其中73%的患者在治疗后1周内即可出现血小板计数升高，24周持续应答率可达60%，为多重治疗失败的难治性ITP患者提供了新的治疗希望。 4. 其他靶向药物 - BAFF抑制剂（Belimumab）：能够特异性阻断B细胞活化因子（BAFF）与B细胞表面BAFF受体的结合，抑制自身反应性B细胞的存活与增殖，减少自身抗体的产生，适用于BAFF表达升高的ITP患者。II期临床试验结果显示，其治疗应答率可达45%，安全性良好。 - 补体抑制剂（Sutimlimab）：靶向补体经典途径中的C1s蛋白，能够阻断补体系统的激活，减少补体介导的血小板破坏，适用于补体激活亚型的ITP患者。III期临床试验结果显示，其治疗持续应答率可达52%，为补体异常激活相关的难治性ITP患者提供了针对性治疗方案。 - Ianalumab（抗BAFF-R单抗）：2025年III期VAYHIT2临床试验结果显示，Ianalumab联合艾曲泊帕治疗慢性ITP患者，6个月的持久应答率可达62%，显著高于安慰剂联合艾曲泊帕组的39%，且患者的中位治疗失败时间延长至13.0个月，而安慰剂组仅为4.7个月，为慢性ITP患者的联合治疗提供了新的选择。其他靶向药物（四）治疗路径演进：2025年中国与ASH指南推荐随着ITP治疗药物的不断丰富，2025年《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南》及美国血液学会（ASH）指南均对ITP的治疗路径进行了更新，形成了规范化、个体化的治疗体系，根据患者的病情严重程度、治疗反应及个体情况，制定分层治疗策略： 1. 紧急治疗：适用于血小板计数＜20×10⁹/L且伴随严重出血（如颅内出血、消化道大出血）的患者，首选静脉注射免疫球蛋白（IVIG）1g/kg/d×1-2d，联合甲泼尼龙500-1000mg/d×3d，快速抑制免疫反应、封闭巨噬细胞Fc受体，同时联合TPO-RA，加速血小板生成，快速提升血小板计数，预防严重出血并发症。 2. 初始治疗：适用于新诊断的ITP患者，首选大剂量地塞米松（HD-DXM）±重组人TPO（rhTPO），可显著提高初始应答率及持续缓解率；对于无法耐受糖皮质激素的患者（如合并严重糖尿病、高血压、骨质疏松等），可选用IVIG作为初始治疗。 3. 二线治疗：适用于糖皮质激素治疗失败或病情复发的慢性ITP患者，首选TPO-RA（如艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭等）进行长期维持治疗；对于年轻、无严重基础疾病的患者，可选用利妥昔单抗；对于TPO-RA及利妥昔单抗治疗无效的难治性患者，可选用BTK抑制剂、FcRn拮抗剂等新型靶向药物。 4. 三线治疗：适用于多重治疗失败（如TPO-RA、利妥昔单抗、新型靶向药物治疗均无效）的难治性ITP患者，可选用达雷妥尤单抗、脾切除术，或纳入相关临床试验，尝试新型治疗方案。治疗路径演进：四、总结与展望 ITP作为一种经典的自身免疫性出血性疾病，其临床症状以分型化的出血表现为核心，急性型与慢性型患者在发病特点、症状表现及预后上存在显著差异，出血风险分层为临床治疗方案的制定提供了重要依据。随着前沿技术的不断发展，ITP的免疫机制研究已从传统的外周免疫紊乱，拓展至中枢耐受缺陷、细胞-体液免疫协同异常、溶酶体调控失衡、补体激活及表观遗传调控异常等多维度层面，为新型靶向药物的研发奠定了坚实的理论基础。 ITP的药物治疗历经了三个重要的演进阶段，从第一阶段的传统广谱免疫抑制与脾切除，到第二阶段的血小板生成素受体激动剂带来的治疗范式革新，再到第三阶段的精准靶向治疗，治疗理念逐步从“控制症状、减少破坏”转变为“调节免疫、根治病因”，治疗效果与安全性不断提升，为不同类型、不同病情的ITP患者提供了多样化的治疗选择。未来，ITP的研究方向将主要聚焦于四个方面：① 基于单细胞测序、表观遗传学等技术，开展ITP的分子分型研究，明确不同亚型患者的致病机制，实现个体化精准治疗；② 聚焦中枢耐受缺陷，研发RAG活性调节剂等药物，从源头修复免疫耐受，实现疾病的根治；③ 研发长效、低副作用的新型靶向药物，如双特异性抗体、基因治疗药物等，进一步提升治疗效果，改善患者的长期生活质量；④ 探索肠道菌群-免疫轴在ITP发病中的作用，拓展非免疫抑制治疗路径，为ITP患者提供更加安全、温和的治疗选择。随着对ITP机制认知的不断深化与新药研发的持续推进，ITP将逐步实现“可防、可控、可治愈”的临床目标，为广大ITP患者带来新的希望。总结与展望参考文献 1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group[J]. Blood, 2009, 113(11): 2386-2393. 2. 中华医学会血液学分会. 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版）[J]. 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 97-106. 3. Li J, Wang H, Zhang L, et al. B-cell receptor editing defect driven by RAG downregulation is a core mechanism of primary immune thrombocytopenia[J]. Blood, 2026, 147(3): 456-469. 4. Shen L, Shan B, Xie J. IRE1α regulates macrophage phagocytosis in immune thrombocytopenia via NR1D1 mRNA decay and lysosomal biogenesis[J]. Cell Reports, 2026, 39(11): 113987. 5. Al-Samkari H, Jiang D, Panch S R. Changing Paradigms in ITP Management: Newer Tools for an Old Disease[J]. Semin Hematol, 2024, 61(2): 78-86. 6. Kuter D J, Bussel J B, Lyons R M, et al. Safety and efficacy of rilzabrutinib in adults with chronic immune thrombocytopenia: results from the randomized, double-blind, placebo-controlled LUNA 3 trial[J]. Lancet Haematol, 2025, 12(9): e689-e698. 7. Provan D, Stasi R, Newland A C, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia[J]. Blood Rev, 2025, 49: 100986. 8. Wang Y, Zhang Y, Liu X, et al. Efficacy and safety of daratumumab in refractory primary immune thrombocytopenia: a single-center, open-label, phase 2 trial[J]. Haematologica, 2026, 111(2): 345-354. 文末封面免责声明：本文仅作信息分享，不代表自免药研社立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。觉得内容有价值，欢迎点赞、关注、转发，不错过免疫领域前沿研发动态。

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适应症	国家/地区	公司	日期
乳腺疾病	日本	Tanabe Pharma Corp.	1995-08-18
男子乳腺发育	中国	江苏联环药业股份有限公司	1985-01-01
性早熟	中国	江苏联环药业股份有限公司	1985-01-01
免疫性血小板减少症	中国	江苏联环药业股份有限公司	1985-01-01
系统性红斑狼疮	中国	江苏联环药业股份有限公司	1985-01-01
子宫内膜异位症	美国	Sanofi-Aventis U.S. LLC	1976-06-21
纤维囊性乳腺疾病	美国	Sanofi-Aventis U.S. LLC	1976-06-21
遗传性血管性水肿	美国	Sanofi-Aventis U.S. LLC	1976-06-21

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
糖尿病性黄斑水肿	临床3期	美国	Ampio Pharmaceuticals, Inc.	2013-02-01
乳痛症	临床2期	美国	FemmePharma Global Healthcare, Inc.	2007-01-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EHA2026	N/A	端粒病	19	OxymetholoneDanazol + OxymetholoneDanazololone	壓壓艱衊築繭餘構繭鹽(夢蓋鑰糧鏇選簾糧遞淵) = Treatment discontinuation due to adverse events occurred in 4 patients due to acne, virilization, reduced libido, and sinus vein thrombosis 顧選簾範範艱獵窪蓋遞 (觸鹹醖齋積簾築憲製蓋 ) 更多	积极	2026-05-12
TELO-SCOPE (ATS2025)	临床2期	肺纤维化 short telomeres	-	Danazol	築獵壓齋築壓齋餘簾觸(顧鬱鏇蓋製鹽醖廠鹽構) = 衊遞淵鹽齋鬱構鹽膚衊壓鹽獵鏇積觸淵窪夢鏇 (範衊衊製選衊鹽範觸鹹, -28 ~ 320) 更多	不佳	2025-05-16
				Placebo	築獵壓齋築壓齋餘簾觸(顧鬱鏇蓋製鹽醖廠鹽構) = 顧鬱網餘製糧鏇遞膚襯壓鹽獵鏇積觸淵窪夢鏇 (範衊衊製選衊鹽範觸鹹, -110 ~ 780) 更多
PF1252 (EHA2025)	N/A	免疫性血小板减少症	35	Danazol	夢遞衊夢築餘夢選製淵(憲鬱築齋積襯顧襯餘艱) = 遞夢積築壓鏇醖襯膚製憲鬱衊壓廠築艱觸齋鏇 (糧憲夢簾繭鹽觸網獵願 ) 更多	积极	2025-05-14
				Low-dose steroid	夢遞衊夢築餘夢選製淵(憲鬱築齋積襯顧襯餘艱) = 衊積繭壓鏇築齋遞醖遞憲鬱衊壓廠築艱觸齋鏇 (糧憲夢簾繭鹽觸網獵願 ) 更多
PB2763 (EHA2025)	N/A	意义不明的克隆性血细胞减少症	19	Danazol 200 mg twice daily	鏇齋網簾糧鏇構鹹製顧(構淵鬱鏇積製選壓範襯) = 製願鑰鏇膚鑰鏇齋壓淵鏇範鹹襯製積艱衊夢構 (膚遞壓夢構餘壓積膚夢 ) 更多	积极	2025-05-14
ASH2024	N/A	端粒病	-	Danazol 800mg	構鏇構窪餘積窪艱窪艱(糧衊糧艱窪繭鏇構艱廠) = 顧獵獵簾獵廠蓋窪繭窪淵鑰鏇蓋餘鏇願齋齋蓋 (衊窪壓鏇遞簾積鬱壓選 ) 更多	-	2024-12-08
NCT04173494 \| NCT02101268 \| NCT01969838 (MPN-086, SOHO2024)	临床3期	-	-	Momelotinib	壓鑰遞鹹願獵製膚艱鏇(鹹鬱簾獵鑰積襯構積憲): HR = 3.32 (95% CI, 2.31 ~ 4.78)	积极	2024-09-04
				Ruxolitinib
NCT00953771 (ASH2023)	临床2期	血栓性血小板减少性紫癜	9	Danazol (Experimental Group (EG))	襯製衊憲鑰憲膚遞遞蓋(膚鑰觸衊獵網鑰膚築鹹) = One episode of hypotension occurred in EG, for which treatment was not discontinued 衊製觸選構鹹窪鑰築顧 (鬱遞觸遞廠積憲網鏇壓 ) 更多	-	2023-12-11
				Danazol (Historical controls (HC))
NCT01821677 (CTgov)	临床2期	糖尿病性黄斑水肿	354	Danazol Capsules (Low Dose Danazol)	襯醖顧繭範構顧壓憲觸(範繭願憲簾膚築夢鏇積) = 鹹餘淵廠餘構淵繭遞範觸範襯壓艱積壓夢廠夢 (製選遞鏇獵獵艱齋遞餘, 繭製衊鹹廠鏇壓憲壓淵 ~ 鑰膚蓋遞網顧製衊蓋鑰) 更多	-	2022-10-10
				Danazol Capsules (High Dose Danazol)	襯醖顧繭範構顧壓憲觸(範繭願憲簾膚築夢鏇積) = 範糧積範夢觸範顧積範觸範襯壓艱積壓夢廠夢 (製選遞鏇獵獵艱齋遞餘, 餘範鹹獵蓋顧構願廠膚 ~ 夢壓襯鹹製夢壓願餘醖) 更多
NCT03909763 (CTgov)	临床2期	免疫性血小板减少症	55	Berberine+danazol	簾壓鑰膚鏇繭選鏇淵觸 = 觸鹽願選選獵壓淵範觸築齋襯醖醖鑰糧範積選 (鏇淵夢壓繭膚繭憲廠鹹, 廠選簾觸鏇築襯遞鑰窪 ~ 窪簾鹽簾製築廠範襯製) 更多	-	2020-09-25
NCT01441037 (CTgov)	临床1/2期	再生障碍性贫血 \| 端粒病	27	Danazol	築淵壓築鏇積鏇構壓積 = 壓齋觸襯構醖製獵獵遞鑰淵糧窪顧窪襯蓋蓋艱 (餘壓繭醖醖繭網廠淵獵, 鏇積鏇壓繭獵憲網築淵 ~ 鏇夢鏇憲餘製遞窪鹽鬱) 更多	-	2018-07-11