Pembrolizumab/vibostolimab

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2026年1月，《BMJ Oncology》发表了一项罕见的研究——不是临床试验，而是一次"临床试验考古学"：研究者系统清点了2016年5月至2025年9月间全球登记的全部TIGIT抑制剂试验。21家公司、30个资产、220项试验、累计入组48,731名患者，估算直接试验成本31亿至36亿美元；截至清点时，没有任何一个TIGIT药物获批上市，8个项目（27%）正式终止，仅被终止的试验就消耗了约14,901名受试者（BMJ Oncology，2026）。加上行业媒体按BD首付、股权与研发投入口径估算的大药企累计投入约60亿美元，TIGIT很可能是免疫肿瘤学史上单位资金密度最高、回报为零的靶点坟场（FierceBiotech，2025-06）。 这不是一个"靶点错了"的简单故事。它的反讽有三层：机制上，TIGIT生物学真实而优雅，与PD-1在约六成肺癌肿瘤浸润T细胞上共表达，临床前双重阻断协同明确；临床上，唯一双终点阳性的III期属于罗氏已经整体砍掉的管线，而在罗氏最看重的肺癌主战场，加用TIGIT抗体在两项随机对照中数值上反而更差；工程上，行业先把失败归咎于抗体骨架，押注Fc-silent路线自我救赎，结果Fc-silent的标杆资产在2025年底至2026年接连倒在III期——两条路线双双阵亡。 同属"IO 2.0"叙事的LAG-3抗体relatlimab，2022年获批、2025财年卖过10亿美元。同一个时代、同一种"下一个PD-1"的话术、同样的巨头押注，结局的分野值得拆开看看。一、一个"看上去必成"的靶点 TIGIT（T细胞免疫球蛋白与ITIM结构域受体）于2009年由基因泰克与华盛顿大学团队独立鉴定，表达于调节性T细胞（Treg）、活化CD4+/CD8+ T细胞和NK细胞表面。它的高亲和力配体是CD155（即脊髓灰质炎病毒受体PVR），低亲和力配体为CD112；与CTLA-4/CD28竞争B7分子的格局类似，TIGIT与共刺激受体CD226竞争结合PVR，且TIGIT对CD155的亲和力约为CD226的10倍——肿瘤细胞高表达PVR，等于稳稳踩住刹车（Frontiers in Immunology综述，2021）。 "双重刹车"假说的奠基文献是基因泰克Johnston等2014年发表于Cancer Cell的研究：肿瘤浸润T细胞高度共表达TIGIT与PD-1，TIGIT+PD-1双阳性CD8+ T细胞是耗竭最严重的群体，小鼠模型中同时阻断两个受体产生协同抗肿瘤效应（Cancer Cell，2014）。在非小细胞肺癌中，约60%的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞共表达PD-1与TIGIT。这套逻辑直接支撑了罗氏后续十年的开发决策：PD-1单药只松开一个刹车，同时松开TIGIT，理应让被唤醒的T细胞跑得更远。 假说是干净的，小鼠数据是漂亮的。事后复盘时，一位行业分析师的话被反复引用："大家选择Fc-competent，是因为它在小鼠身上效果最好。"这句话里藏着整个故事的一半病根。二、小鼠投的票：一场Fc骨架的路线战争 抗TIGIT抗体与抗PD-1抗体有一个本质差异：PD-1表达在效应T细胞上，药物只需阻断受体，所以所有已获批PD-1/PD-L1抗体都用IgG4或Fc沉默骨架，避免杀伤被激活的免疫细胞；而TIGIT同时高表达于Treg、效应T细胞和NK细胞——这给了抗体工程师一个诱人的选择：保留完整Fc效应功能（未突变IgG1，Fc-enabled），让药物在阻断受体的同时，通过ADCC/ADCP耗竭肿瘤微环境中TIGIT高表达的免疫抑制性Treg。 2026年1月《Journal of Clinical Oncology》的一篇评论系统清点了11个已获国际非专利名的抗TIGIT单抗骨架（另有PD-1×TIGIT双抗rilvegostomig同表列示），结果触目惊心：首批冲向III期、也首批失败的四大资产——罗氏tiragolumab、默沙东vibostolimab、百济ociperlimab、GSK/iTeos的belrestotug——全部是未突变IgG1，保留完整CDC/ADCC/ADCP效应；Merck KGaA的dargistotug、Mereo的etigilimab、康方lancastotug、Arcus的ralzapastotug同样如此。而Arcus的domvanalimab、BMS的renvistobart、阿斯利康/Compugen的双抗rilvegostomig同样采用Fc-silent IgG1骨架；信达的tamgiblimab为Fc-silent IgG4（JCO评论，2026）。 Fc-enabled路线的临床前依据并非虚构。基因泰克自己的转化研究（Guan等，Nature2024）对CITYSCAPE样本分析发现：基线肿瘤相关巨噬细胞/Treg比例高的患者更能从tiragolumab获益，获益与FcγR依赖的髓系激活相关（Nature，2024）。问题在于这套机制高度依赖"正确的肿瘤微环境"——髓系区室组成、FcγR多态性、TIGIT在效应细胞与Treg上的表达比例，在未选择的大样本人群中无法复现小鼠模型里的干净结果；而未突变IgG1对同样高表达TIGIT的效应T/NK细胞的误伤，构成持续的负向拖曳。 Fc-silent路线的理论主张由Piovesan等2024年发表于Cancer Research的研究阐明：Fc沉默的抗TIGIT抗体增强抗肿瘤免疫而不耗竭Treg，从而保留TIGIT+效应细胞。这一路线在2023至2025年间被行业视为"纠错方向"——直到domvanalimab的两项III期同样失败，人们才不得不承认：Fc骨架可能是放大器，但不是失败的主因；受体阻断本身在未选择人群中的临床增益，本来就极其有限。（Cancer Research，2024；Piovesan等） 另外两个机制假设后来也被证明过于简化。其一是"Treg耗竭"：Treg耗竭在人体肿瘤中从未被可靠证实为疗效驱动因素，反而与自身免疫样毒性相关——默沙东KeyVibe-010中复方组出现2例治疗相关死亡（重症肌无力、心肌炎）。其二是通路冗余：TIGIT并非孤立刹车，PVRIG（CD112R）结合CD112、CD96与CD226竞争PVR，构成一张代偿网络；Compugen的抗PVRIG抗体COM701联合方案曾在铂耐药卵巢癌报出20% ORR（4/20，小样本单臂），但信号从未推进为III期项目（Compugen，2022-12）。阻断任一节点，其他节点可能迅速填平药效——人体的免疫网络，远比小鼠模型复杂。三、29个人点燃的火：CITYSCAPE与2021年的夏天 所有故事的源头是CITYSCAPE（NCT03563716），一项仅135人的II期随机试验：初治转移性NSCLC，tiragolumab+atezolizumab对比安慰剂+atezolizumab。 2021年1月4日，FDA授予tiragolumab突破性疗法认定——全球第一个抗TIGIT资产的BTD（Genentech公告，2021-01-04）。2021年12月ESMO免疫肿瘤学会议更新（中位随访2.5年）：意向治疗人群ORR 38.8% vs 20.6%，PFS HR 0.62，OS HR 0.69；而在PD-L1 TPS≥50%亚组——仅29人——ORR高达69% vs 24.1%，PFS HR 0.29，OS HR 0.23（Lancet Oncology，2022；Cho等）。 正是这个29人亚组的数字，让罗氏在2021年9月的Pharma Day上把tiragolumab列为肿瘤增长核心：9项II/III期在推、2022年4项读出、宣称有"重置标准治疗"的潜力，对标PD-1/L1肺癌超过100亿美元的市场（Roche Pharma Day，2021-09）。也正是在2021年这个顶点，GSK、BMS、诺华先后以数十亿美元级交易涌入。 事后看，CITYSCAPE的信号有三个致命的外推风险：亚组样本仅29人，HR 0.29的置信区间极宽；ITT人群的PFS HR 0.62在小样本中同样不稳定；对照组是atezolizumab单药——而随后III期的对照与backbone五花八门（atezo单药、atezo+化疗、pembro+化疗、durvalumab、纯化疗），II期的获益场景从未被精确复制。更具决定性的是，SKYSCRAPER-01的生物标志物分析后来明确显示：高TIGIT表达对PFS/OS既无预后价值也无预测价值（JCO，2026）——行业连"谁会获益"的分层工具都没有找到，就铺开了全球最大的III期矩阵之一。四、SKYSCRAPER：大厦是怎样一层层塌的 罗氏（基因泰克）是TIGIT赛道下注最早、试验矩阵最大、失败也最系统的玩家。tiragolumab（RG6058）的SKYSCRAPER系列覆盖肺癌、小细胞肺癌、食管、肝、宫颈、头颈与围术期几乎所有IO敏感瘤种。 表1. tiragolumab（SKYSCRAPER系列）主要III期/关键试验结局 来源：罗氏/基因泰克公告、Lancet Oncology、JCO、Annals of Oncology、ESMO 2025。 旗舰-01的双终点陷落。这项22国122中心、534人的试验2022年5月首先报告PFS未达预设统计学阈值（p=0.02，阈值p<0.01）；罗氏选择等待OS成熟。2024年11月26日，最终OS分析公布：23.1 vs 16.9个月、HR 0.87（95%CI 0.7–1.1）、p=0.22，未达显著；ORR 45.8% vs 35.1%（罗氏公告，2024-11-26）。CITYSCAPE中TPS≥50%亚组ORR 69%的耀眼信号，在534人的同人群III期中缩水为约10个百分点的绝对差异、OS无获益。配套生物标志物论文给出最致命的结论：无论TIGIT表达阈值如何设定，均"既非预后因素也非预测因素"。 第一块多米诺。SKYSCRAPER-02在广泛期小细胞肺癌中，tira+atezo+化疗对比标准atezo+化疗，PFS HR 1.11、OS HR 1.14——连趋势都没有，2022年3月29日公告失败，全文2024年发表于JCO（JCO，2024；Rudin等）。值得玩味的是，中国队列-02C后来报告PFS HR 0.65、OS HR 0.89的改善趋势，但已无开发意义。 最后的等待也落空。罗氏在2024至2025年管线重组中保留了两项已入组完成的III期等待读出：-03头对头挑战durvalumab的PACIFIC巩固模式，PD-L1+人群PFS HR 0.96（p=0.76）、OS HR 0.98，全面阴性（OncLive/ESMO，2025-10）；-14/IMbrave152肝癌，PFS HR 0.97（p=0.75）（Medscape/ESMO，2025-10）。 罗氏的终止时点清晰而决绝：2024年Q4管线大规模剔除；2024年11月26日公告-01 OS阴性；2025年Q1终止食管局晚III期；2025年7月24日半年报再砍7项，tiragolumab最后两项在研III期（-03、-14）宣告终止（罗氏2025半年报；Oncology Pipeline）。在2025年7月25日的财报电话会上，管理层的原话被广泛引用："我们在去年年中就停掉了所有能停的……剩下的只能让它们跑完。"（Roche Q2 2025电话会）五、反证：加一针TIGIT，可能更糟 SKYSCRAPER系列中最值得临床医生细读的，不是失败本身，而是两项超出"无效"范畴、指向净损害的随机对照。 SKYSCRAPER-06在1L非鳞NSCLC中头对头比较tira+atezo+化疗vs pembro+化疗：中位OS 18.9 vs 23.1个月（HR 1.3，95%CI 1.0–1.7），PFS同为HR 1.3，ORR 50% vs 57%（罗氏forpatients平台，2026-05）。这不是"没赢K药"，而是在化疗backbone上加入atezo+tira的组合，生存数值劣于K药+化疗。 SKYSCRAPER-07在不可切局晚食管鳞癌放化疗后巩固治疗中设了三臂：tira+atezo、atezo单药、安慰剂。结果atezo单药对比安慰剂显著改善生存（PFS HR 0.74、OS HR 0.69）——PD-L1巩固治疗本身有效；而tira+atezo对比atezo单药反而更差：PFS HR 1.13、OS HR 1.36（Annals of Oncology，2026-08）。这是迄今最强的"在PD-L1骨干上加用TIGIT抗体造成净损害"的随机证据，机制上与Fc介导的效应细胞损伤、免疫耗竭假说相容。 唯一阳性的-08，为什么救不了tiragolumab？2024年ASCO GI首次报告、2026年1月全文发表于Lancet Oncology的SKYSCRAPER-08是整个系列唯一双主要终点阳性的试验：461名亚洲（中国大陆/韩/泰/台/港，67中心）1L食管鳞癌患者，tira+atezo+化疗对比安慰剂+化疗，PFS HR 0.56（p<0.0001）、OS HR 0.70（p=0.0024），ORR 59.7%（CR 11.5%）vs 45.5%（CR 3.2%）（Lancet Oncology，2026；Hsu等）。但它无法逆转项目命运：①对照组是纯化疗而非当下的PD-1+化疗标准，阳性只证明"PD-L1+TIGIT+化疗>化疗"，回答不了与PD-1+化疗相比是否有增量；②全亚洲人群、食管鳞癌特定场景，与罗氏商业上最看重的欧美NSCLC市场错位；③读出时管线已在清退通道中，战略窗口关闭。一个靶点唯一的III期阳性结果随其管线一起被埋葬——这是整场溃败中最具讽刺性的注脚。六、默沙东的一刀两断 默沙东的vibostolimab（MK-7684）是未突变IgG1κ抗体，开发策略极具默沙东特色：不做单药，直接做成与pembrolizumab的固定剂量复方MK-7684A，为Keytruda打造"下一代搭档"，KEYVIBE项目共布局9项试验（PMC综述，2025；ImmunoTargets & Therapy，2024）。这一策略的结局是整个赛道中最决绝的——2024年12月16日，默沙东一次性公告终止vibostolimab与LAG-3抗体favezelimab的全部开发（默沙东公告，2024-12-16）。 表2. KEYVIBE项目关键试验结局 来源：默沙东各期公告、Lancet Oncology（Dummer等，2026）。 预警其实早到了。2023年3月16日，默沙东公告KeyVibe-002开放标签单药臂未达PFS主要终点，且数值上劣于多西他赛（HR 1.40），建议患者换用标准治疗（默沙东公告，2023-03-16）。这是全赛道最早的公开负面信号之一，但彼时行业仍沉浸在"罗氏II期信号、GSK/诺华大单"的热潮中，默沙东自己也继续推进四项III期。 KeyVibe-010的"双杀"。这项1402人黑色素瘤辅助治疗III期在首次中期分析（仅119起事件、随访4.2个月）即被独立数据监测委员会建议终止：复方组RFS事件67/701 vs 52/701，HR 1.25（95%CI 0.9–1.8）；G≥3治疗相关不良事件16% vs 7%、严重TRAE 11% vs 4%、因TRAE停药12% vs 6%；复方组2例治疗相关死亡（重症肌无力、心肌炎），对照组1例（肌炎）（Lancet Oncology，2026；Dummer等）。在辅助治疗这种"低肿瘤负荷、健康人群长期用药"的场景下，未突变IgG1的Fc活性带来的免疫毒性被放大到不可接受，而疗效方向却是负的。 值得注意的是，默沙东同时砍掉LAG-3资产favezelimab，意味着其"Keytruda后时代IO组合"策略整体收缩——而BMS的relatlimab（同为Fc-silent IgG4）此后一路爬坡、于2025财年迈过年销10亿美元门槛，形成鲜明对照。七、两条路线，双死：20.75亿美元与十年长约 在进入复盘前必须澄清两个长期被中文媒体混淆的资产：belrestotug（EOS-448，GSK/iTeos）是未突变IgG1、Fc-enabled路线的代表；domvanalimab（AB154，Arcus/吉利德）是Fc-silent IgG1、受体阻断路线的代表。两者分属2020至2021年两笔最大的TIGIT BD交易，也分别在2025年和2025至2026年倒下，构成Fc之争的完整终局。 GSK/iTeos：20.75亿美元交易与Biotech清盘。2021年6月14日，GSK与iTeos达成全球合作：6.25亿美元首付+最高14.5亿美元里程碑（总额约20.75亿美元），美国共同商业化、利润平分（GSK公告，2021-06）。belrestotug的II期GALAXIES Lung-201（1L NSCLC联合dostarlimab）曾给出戏剧性数据：2024年5月中期分析声称超过预设疗效标准、GSK据此启动III期Lung-301；但2024年9月ESMO公布的完整数据显示，1000mg组（II期小样本队列）ORR 76.7% vs dostarlimab单药组37.5%的高缓解率背后，PFS次要终点未达统计学显著，且安全性不佳（JCO评论引ESMO 2024数据）。又是一次"ORR亮眼、PFS不显著"的II期信号陷阱。 2025年5月13日，GSK官方公告：Lung-201与头颈鳞癌H&N-202的中期分析均未达到继续开发所需的疗效标准，合作终止、Lung-301停止入组（GSK公告，2025-05-13）。iTeos当日股价不跌反涨（收盘+11%，盘前一度+20%）——市场将其解读为"卸下每年数亿美元烧钱负担"的止损利好；公司账面现金近6亿美元，随后聘请投行评估战略选项并宣布关闭运营（BioSpace，2025-05）。一家因TIGIT上市、因TIGIT清盘的Biotech，以"失败后股价上涨"的方式完成了资本市场的荒诞注脚。 Arcus/吉利德：Fc-silent救赎论的破产。domvanalimab从一开始就走Fc-silent路线。2020年5月27日，吉利德与Arcus达成为期10年的战略合作：Arcus获1.75亿美元首付+2亿美元股权投资（33.54美元/股、溢价35%、约占10%股份），opt-in与里程碑合计最高12.25亿美元，吉利德另提供4亿美元研发支持；2021年11月吉利德行使三项期权（Gilead公告，2020-05/2021-11）。 domvanalimab的II期信号曾是Fc-silent阵营最大的希望：ARC-7（1L PD-L1≥50% NSCLC，151人）中domva+zimberelimab对比zimbe单药，mPFS 12 vs 5.4个月，HR 0.55，但95%CI为0.31–1.00——置信区间已经跨过1（JCO，2023；TPS8609）。这个信号当时被解读为"与CITYSCAPE相当且骨架更优"；事后看，CI跨1本身就是外推风险的明牌警告。 终局在2025年底至2026年接连到来：STAR-221（1040人、近30国，1L HER2阴性胃/胃食管结合部/食管腺癌，dom+zim+化疗vs纳武利尤单抗+化疗）2025年12月12日被独立数据监测委员会建议因无效终止，OS未改善；II期EDGE-Gastric（n=41，ORR 59%、mOS 26.7个月）的惊艳信号同步归零。Arcus同日宣布研发重心转向HIF-2α抑制剂casdatifan及炎症/免疫小分子，凭约10亿美元现金转型，消息日盘前股价-16%（Arcus/Gilead官方声明/FierceBiotech，2025-12-12）。STAR-121（约720人，1L mNSCLC，dom+zim+化疗vs pembro+化疗）2026年4月20日经SEC披露已因无效终止；吉利德对Arcus资产的期权于2026年7月14日到期不予行使，十年长约收窄（FierceBiotech，2026-04-21）。 至此，"Fc-silent才是正确骨架"的救赎论被证伪：四大未突变IgG1先锋死于2022至2025年，Fc-silent的domvanalimab死于2025至2026年，停留在II期的Fc-silent renvistobart早已悄然止步。一个更诚实的解释是：在未选择人群、在PD-(L)1骨干之上，TIGIT阻断的边际疗效本来就接近零；Fc骨架决定毒性分布，却无中生有不了疗效。 唯一仍待读出的domvanalimab III期是PACIFIC-8（约860人，不可切III期NSCLC同步放化疗后durva+domva vs durva+安慰剂巩固，主要终点为PD-L1 TC≥50%人群BICR评估PFS）：截至2026年年中注册状态显示入组已完成，结果尚未公布（ClinicalTrials.gov NCT05211895）。这是Fc-silent路线、也是整个TIGIT单抗赛道在III期层面的最后一个悬念——若阴性，TIGIT单抗作为一个药物类别可以正式盖棺；若阳性，也只会是"巩固治疗+PD-L1高选择+durvalumab backbone"的窄门胜利，无法改变整体格局。八、最早离场的人，与悄悄停下的人 大型药企中最早退出TIGIT的，恰恰是在行业顶点到来之前。安斯泰来的ASP-8374来自其2018年12月以约4.04亿美元收购Potenza获得的资产组合，是一个全人源、Fc失活的IgG4抗TIGIT抗体，曾与pembrolizumab联合开展约300人的I期试验。2020年10月30日，安斯泰来在季度管线更新中悄然将其列为"终止的I期肿瘤项目"——比罗氏BTD（2021年1月）、比2021年三笔数十亿美元BD都早了大半年（AdisInsight；1stOncology，2020-10）。当2021年全行业为"下一个PD-1"疯狂时，最早看到I期数据的安斯泰来已经离场。同一时间窗内，数据是可以读出"放弃"这个答案的，差别在于决策纪律。 BMS在TIGIT上有两条并行资产线，恰好覆盖两种工程哲学，也两次失意：自研的Fc-silent IgG1单抗renvistobart（BMS-986207）全球仅开展4项试验、最高停留II期，在Compugen COM701三联方案短暂亮相后即无实质推进；源自Agenus的Fc增强型CD96×TIGIT双抗BMS-986442（AGEN1777），2021年7月以2亿美元首付+最高13.6亿美元里程碑引入，其1b/2期试验在ClinicalTrials.gov已登记为Terminated（BMS公告，2021-07；BMJ Oncology，2026）。BMS最终把IO 2.0的资源压在了Fc-silent IgG4的LAG-3抗体relatlimab上——那是一个截然不同的结局。 其余玩家大多悄然止步：Mereo的etigilimab（最早进入临床的TIGIT抗体之一，未突变IgG1）仅完成23人I期，2024年报项目费用归零、列为寻求对外授权的非核心资产（Mereo 2024年报）；Merck KGaA的dargistotug（未突变IgG1）I期58人数据显示单药中位PFS仅1.4个月、最佳缓解仅为疾病稳定（SD率32.5%，无确认缓解），从未进入III期（JITC，2025）；辉瑞/Seagen采用糖工程化增强ADCC路线的SEA-TGT，登记的2项试验均已终止（BMJ Oncology，2026）。九、中国军团：20.9亿元的学费与双抗转向 百济神州ociperlimab：中国资产的最大出海与最深投入。ociperlimab（BGB-A1217）是百济自主开发的未突变IgG1抗体，临床前即以强ADCC活性为卖点。2021年12月20日，诺华与百济达成选择权合作：3亿美元首付；诺华若在2023年底前行权另付最高7亿美元，行权区域覆盖美/加/墨/欧盟/英/日等，百济保留中国权益并拥有美国50%共同推广权（诺华公告，2021-12-20）。这是当年中国创新药最大出海BD之一。 然而诺华在III期数据读出前就选择离场：2023年7月，双方共同终止合作、权益退回百济——3亿美元期权费不予退还，这笔交易后来被业内称为百济"当年最佳BD决策之一"（BioSpace，2023-07）。百济独自推进的旗舰III期AdvanTIG-302（1L PD-L1≥50% NSCLC，ociperlimab+替雷利珠单抗vs pembrolizumab vs替雷利珠单抗，入组超过2000人）于2025年4月3日被独立数据监测委员会判定OS主要终点"不太可能达标"、建议终止；百济2025年Q1财报披露，截至2024年上半年该项目累计投入已达20.90亿元人民币（CancerNetwork，2025-04；百济SEC财报）。宫颈癌II期AdvanTIG-202的ORR仅23.2%（PD-L1+ 27.4%）。 表3.中国主要TIGIT资产现状（截至2026年中） 来源：各公司公告/财报、港交所披露、Patsnap Eureka（2026-05）、BMJ Oncology（2026）。 中国军团的轨迹清晰地分为两段：2021年前后以单抗me-too快速跟进，2023至2024年随西方III期失败潮悄然收缩——诺华退回百济权益、Coherus退回君实权益（3500万美元执行费落袋）、信达资产从管线消失；2024年之后的新增投入几乎全部转向双抗/融合蛋白（PD-1×TIGIT、PD-L1×TIGIT、TIGIT×TGF-β、TIGIT×PVRIG），与全球"单抗已死、双抗待验"的判断同步。这一幕与合成致死、ADC等赛道反复出现的模式同构：单抗me-too是学费，双抗与新模态才是留下的座位。十、幸存者：双抗矩阵、PVRIG与最后一个III期 当单抗阵营全军覆没，赛道里还站着三类"幸存者"，共同特征是不再赌"单抗+PD-(L)1"的简单叠加。 阿斯利康/Compugen rilvegostomig（AZD2936）：PD-1×TIGIT双特异性抗体、Fc-silent IgG1骨架（TIGIT臂源自Compugen的COM902），一个分子同时阻断两个受体，理论上保证肿瘤微环境中TIGIT与PD-1在同一细胞上被同步封闭。早期临床ARTEMIDE-01给出混合信号：ICI经治人群83人、RP2D 750mg Q3W下ORR仅5.6%、mPFS 3.8个月——单药在PD-1耐药后活性有限；但在ICI初治、PD-L1 TPS≥50%扩展队列中，750mg组ORR达61.8%（1500mg组反降至36.7%，呈剂量-反应倒挂；均为小样本早期队列），TPS 1–49%组ORR 29%；安全性良好（imAE 18.1%、G3仅4.8%、无G4/5）（OncoDaily/PMC综述，2025-2026）。 阿斯利康据此推进了约10项III期的庞大矩阵，覆盖肺癌与消化道肿瘤：TROPION-Lung10（联合datopotamab deruxtecan对比pembro，PD-L1≥50%非鳞NSCLC，约675人）、ARTEMIDE-Lung02（鳞癌对比pembro+化疗）、Lung03（非鳞对比pembro+化疗，1160人）、Lung04（PD-L1≥50%对比pembro单药）、ARTEMIDE-Biliary01（胆道肿瘤）等（PMC12883807等，2025-2026）。截至2026年9月，上述III期均在进行中，尚无官方阳性读出公布；网络上流传的"rilvegostomig多项III期阳性"说法未经任何官方来源证实。BD层面，2025年12月16日AZ与Compugen修订协议：AZ追加6500万美元首付、BLA受理后再付2500万美元，Compugen保留最高1.95亿美元未来里程碑（Compugen/PRNewswire，2026-02）——在TIGIT资本全面退潮的2025年底，这是唯一一笔追加投入。 PVRIG/COM701：Compugen的抗PVRIG抗体代表"绕开TIGIT、打击平行代偿受体"的思路。其全球平台试验MAIA-ovarian（铂敏感复发卵巢癌维持治疗，单药、随机双盲安慰剂对照，60人2:1）于2025年7月21日完成首例给药，中期mPFS分析预计2027年Q1（Compugen公告，2025-07-21）。PVRIG轴能否独立成药，是TIGIT故事之外一个尚未关闭的科学问题。 PACIFIC-8：如第七章所述，domvanalimab联合durvalumab巩固治疗的这项约860人III期已完成入组、等待读出，是TIGIT单抗在III期层面最后一个未揭盅的试验。十一、60亿美元的羊群 表4. TIGIT五笔主要BD交易明细 来源：各公司公告。五笔交易现金首付合计约13.65亿美元（若计入吉利德2亿美元股权投资则约15.65亿美元）、潜在总额超过50亿美元，绝大多数里程碑从未触发。 这些交易的潜在总额超过50亿美元，而绝大多数里程碑从未触发。加上各公司内部研发与试验执行成本，行业口径累计投入约60亿美元；BMJ研究按试验执行成本核算的口径为31亿至36亿美元、48,731名受试者。 资本市场的反应构成一组耐人寻味的对照：iTeos在GSK公告终止当日股价上涨11%（盘前+20%），因为市场将其解读为"止损+现金返还预期"；Arcus在STAR-221终止当日盘前下跌16%，因为它是Fc-silent阵营最后的希望。同样是失败，"预期内的止损"与"最后信念的破灭"被差异化定价——而诺华2023年退回百济权益时支付的3亿美元"分手费"，可能是整个故事中性价比最高的一笔支出。 从时间分布看，所有天价BD都集中在2020年5月至2021年12月这19个月的窗口期：彼时唯一的人体数据是CITYSCAPE这个135人II期（其中关键亚组29人）。交易价格锚定的不是数据，而是叙事——"下一个PD-1"。21家公司、30个资产、220项试验在5年内涌入同一靶点，机制同质化（8个先锋资产中7个未突变IgG1）、试验设计同质化、适应症同质化——后进入者几乎不可能靠me-too胜出，却要承担同样的失败成本。结语：墓碑上的三行字 第一行，给机制：靶点是真的，药效是弱的。TIGIT生物学成立，但在PD-(L)1骨干之上、未选择人群中，阻断它的边际获益接近零，且可能被Fc毒性与通路代偿转为净损害。 第二行，给行业：信号是小的，赌注是大的。一个29人亚组的ORR数字，撬动了21家公司、30个资产、220项试验、48,731名患者和31亿至60亿美元。唯一的III期阳性随管线一起被埋葬，最清醒的退出者反而在狂欢开始前就已离场。 第三行，给后来者：救赎不在骨架，而在纪律。Fc-silent双杀之后，TIGIT的残余希望全部押注在双抗矩阵、PVRIG代偿通路与PACIFIC-8的最后悬念上。这些试验若想避免重蹈覆辙，需要的不是更好的故事，而是更硬的预测标志物、更克制的人群选择、更一致的对照设计，以及在II期信号面前保持怀疑的勇气。 下一个"下一个PD-1"出现时，CITYSCAPE的29人亚组，值得被每个决策者贴在案头。

点击蓝字 关注我们 编者按 局部晚期、不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）异质性强、预后欠佳，长期治疗选择有限。自2017年PACIFIC研究结果公布以来，以铂类药物为基础的同步放化疗（cCRT）序贯免疫巩固治疗已成为该领域标准模式。然而，其5年总生存（OS）率仅为42.9%，无疾病进展生存者仅占33.1%，现有疗效仍有显著提升空间。如何在当前标准治疗基础上进一步优化巩固策略，是该领域持续探索的核心方向。 在此背景下，靶向TIGIT的新型免疫检查点抑制剂联合策略备受关注。近期，III期SKYSCRAPER-03研究最新结果于Annals of Oncology杂志发表，该研究旨在评估抗TIGIT抗体Tiragolumab联合阿替利珠单抗对比度伐利尤单抗单药在cCRT后巩固治疗中的疗效与安全性。结果显示，联合治疗未能显示出优于当前标准治疗的临床获益。该阴性结果为TIGIT靶点在肺癌领域的临床转化提供了重要的循证信息，也为局部晚期NSCLC巩固治疗优化策略的探索带来深刻启示。 研究介绍 研究背景 对于体能状态良好、局部晚期、不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，基于铂类的同步放化疗（cCRT）是标准治疗选择。然而，该类患者5年生存率不足20%，预后亟待改善。III期PACIFIC研究首次证实，以铂类药物为基础的同步放化疗（cCRT）免疫巩固治疗，可显著改善此类患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），由此确立了免疫巩固治疗在该领域的标准地位。尽管这一进展具有里程碑意义，PACIFIC研究5年随访数据显示，度伐利尤单抗组5年总生存（OS）率仅为42.9%，无疾病进展生存者仅占33.1%，远期预后仍有较大提升空间，尤其在PD-L1阴性NSCLC患者中，仍存在明确的未满足临床需求。 在新型免疫靶点中，TIGIT作为CD28家族成员备受关注，其与PD-1/PD-L1通路可能存在协同抑制效应。Tiragolumab是一种Fc活性抗TIGIT人源化单克隆抗体，II期CITYSCAPE研究显示其联合阿替利珠单抗在PD-L1阳性晚期NSCLC患者中较阿替利珠单抗单药显著改善客观缓解率（ORR）（31.3% vs. 16.2%）和PFS（HR=0.57，p=0.02），获益主要见于PD-L1高表达（TPS≥50%）患者。基于上述证据，III期SKYSCRAPER-03研究旨在评估Tiragolumab联合阿替利珠单抗作为cCRT后巩固治疗，是否能为局部晚期、不可切除的III期NSCLC患者带来优于度伐利尤单抗单药的临床获益。 研究方法 SKYSCRAPER-03（NCT04513925）是一项III期、开放性、随机、多中心研究。入组患者须为基于第八版美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期手册评估的新诊断、经组织学或细胞学确认的局部晚期、不可切除的III期NSCLC，在完成≥2个周期基于铂类药物的cCRT后无疾病进展患者。关键排除标准包括：已知表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因阳性；随机分组前于根治性cCRT期间或之后出现进展；既往接受过除cCRT以外的抗肿瘤治疗或任何免疫检查点抑制剂患者。 随机与分层：符合条件患者按1：1比例随机分配至试验组或对照组，并按东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS评分）、PD-L1状态、分期和组织学类型进行分层。 治疗方案：试验组接受Tiragolumab 840 mg联合阿替利珠单抗1680 mg，每4周一次（Q4W）静脉给药，于每个28天周期第1天给药。对照组接受度伐利尤单抗，方案为10 mg/kg每2周一次（于周期第1天和第15天给药），或1500 mg Q4W（仅适用于体重≥30 kg患者）。两组治疗均最多持续13个周期。前24例患者完成至少2个周期治疗后，由独立数据监查委员会进行安全性导入期审查。 研究终点：主要终点为独立评审机构（IRF）依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估的PD-L1阳性（TC≥1%）人群的PFS。关键次要终点为OS和安全性。探索性终点包括依据免疫细胞TIGIT表达水平分层的PFS亚组分析。肿瘤影像学评估于筛选期、治疗期间每8周一次（共48周）、之后每12周一次进行，直至确认疾病进展、撤回知情同意或研究终止。 研究结果 患者基线特征 共829例患者被随机分配，其中试验组413例，对照组416例。PD-L1阳性分析集包含419例患者（试验组209例，对照组210例）。在PD-L1阳性人群中，男性占79.5%，鳞状细胞癌占59.4%，两组间基线特征均衡。PD-L1 TC评分为1%-49%者占50.7%（试验组）和55.7%（对照组），≥50%者两组分别占49.3%和44.3%。cCRT后最佳疗效为部分缓解者两组分别占63.0%和61.7%，疾病稳定者两组分别占37.0%和37.8%。 PFS结果 数据截止日期为2025年5月27日，在PD-L1阳性人群中，中位随访时间33.0个月，试验组中位IRF评估PFS为19.4个月（95% CI 13.8-29.5），对照组为16.6个月（95% CI 11.1-22.8），HR为0.96（95% CI 0.75-1.23，p=0.76），未达到主要终点。12个月PFS率分别为60.0%和55.4%，24个月PFS率分别为46.1%和42.9%。 在全部入组人群中，中位PFS分别为14.2个月和13.8个月（HR=1.00，95% CI 0.84-1.19），12个月和24个月PFS率分别为55.9% vs. 52.1%及39.0% vs. 38.5%。由于主要终点未达到统计学显著性，后续分析均为描述性。 OS结果 在PD-L1阳性人群中，试验组中位OS尚未达到，对照组为54.8个月（分层HR=0.99，95% CI 0.73-1.34）。12个月OS率分别为84.9%和86.5%，24个月OS率分别为72.2%和69.2%。 在全部入组人群中，中位OS分别为45.6个月和45.8个月（HR=0.98，95% CI 0.80-1.20），12个月OS率分别为83.7%和83.2%，24个月OS率分别为67.0%和66.3%。OS结果在各亚组间总体一致。 生物标志物探索 在PD-L1阳性及全人群中均未观察到基于免疫细胞TIGIT表达水平的PFS存在有意义的差异。 安全性结果 安全性分析集包含试验组407例和对照组413例。中位治疗持续时间分别为10.4个月和12.3个月。任何级别不良反应（AE）发生率两组相似（97.5% vs. 97.3%）。3/4级治疗相关AE（TRAE）发生率分别为13.8%和10.7%。导致治疗终止的AE在试验组更常见（15.5% vs. 9.0%），最常见的为肺炎（5.9% vs. 3.6%），此外试验组皮肤相关AE（1.2% vs. 0%）和结肠炎（1.0% vs. 0%）导致停药比例相较于对照组更高。 5级TRAE在试验组发生2例（0.5%），对照组发生7例（1.7%），未显示联合治疗增加致死性毒性。免疫相关不良事件（AESI）在试验组和对照组分别发生76.4%和62.2%。 研究结论 在局部晚期、不可切除的III期NSCLC患者cCRT后巩固治疗中，Tiragolumab联合阿替利珠单抗方案虽然耐受性可接受，但未能在PFS或OS方面展现出优于度伐利尤单抗单药的临床获益。该研究未达到预设的主要终点。 研究解读 SKYSCRAPER-03研究的阴性结果为局部晚期NSCLC巩固治疗的联合策略探索提供了重要的循证参考。 主要疗效与安全性结果 本研究在PD-L1阳性人群中，Tiragolumab联合阿替利珠单抗组中位PFS为19.4个月，度伐利尤单抗组为16.6个月（HR=0.96，p=0.76），未达到预设的统计学显著性边界。在全部入组人群中，两组中位PFS分别为14.2个月和13.8个月（HR=1.00）。OS结果同样未显示联合治疗的优势：PD-L1阳性人群中位OS分别为尚未达到和54.8个月（HR=0.99），全部人群中位OS分别为45.6个月和45.8个月（HR=0.98）。 从安全性角度，联合治疗组3/4级TRAE发生率为13.8%，度伐利尤单抗组为10.7%，两组均未观察到非预期的安全性信号。联合治疗组因AE导致治疗终止的比例为15.5%，高于对照组的9.0%，差异主要来源于免疫相关性肺炎（5.9% vs. 3.6%）和皮肤毒性（1.2% vs. 0%）。然而，5级TRAE在联合治疗组反而低于对照组（0.5% vs. 1.7%）。上述结果表明，在cCRT后巩固治疗场景中，TIGIT联合PD-L1较PD-L1单药未显示出PFS或OS的额外获益。 同类研究的系统性回顾：超越PACIFIC的普遍困境 SKYSCRAPER-03的阴性结果与该领域内多项同类研究的发现具有一致性，反映出在PACIFIC模式基础上寻求突破所面临的普遍挑战。 同步治疗策略方面，PACIFIC-2研究探索了cCRT同步联合度伐利尤单抗后接度伐利尤单抗巩固治疗的方案，未显示出优于标准序贯模式的生存获益。CheckMate-73L研究中，纳武利尤单抗联合同步放化疗后序贯纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗，与放化疗后序贯度伐利尤单抗单药巩固治疗相比，生存结局未达到统计学显著差异。KEYNOTE-799研究中帕博利珠单抗联合cCRT的方案同样未观察到突破性进展。 TIGIT靶点特异性研究方面，除SKYSCRAPER-03外，KEYVIBE-006研究（MK-7684A联合cCRT后接MK-7684A巩固治疗）已终止，PACIFIC-8研究（Domvanalimab联合度伐利尤单抗）仍在进行中。已公布结果的两项研究均未显示抗TIGIT抗体在该场景中的临床获益。 后续研究布局方面，PACIFIC-9研究正在评估度伐利尤单抗联合Oleclumab或Monalizumab对比度伐利尤单抗的疗效，KEYLYNK-012研究则探索帕博利珠单抗同步cCRT后接帕博利珠单抗联合或不联合Olaparib的方案。 上述研究格局提示，在cCRT后这一特定治疗窗口，cCRT在诱导免疫原性细胞死亡、激活T细胞应答的同时，也可能通过上调抑制性免疫细胞群体和免疫检查点分子重塑微环境，联合免疫治疗的增效空间可能因此受到制约。 TIGIT靶点的挑战与研究启示 从靶点开发角度而言，SKYSCRAPER系列研究结果为TIGIT靶点的临床转化提供了重要参照。抗TIGIT抗体在肺癌及其他瘤种中的多项研究未获得阳性结果，提示在缺乏明确预测性生物标志物的情况下，仅依据通路协同的生物学假设进行靶点叠加，难以在临床试验中转化为确证的临床获益。CITYSCAPE研究中观察到的临床获益主要集中在PD-L1高表达患者，提示PD-L1表达水平可能与疗效相关。然而在SKYSCRAPER-03中，即便约半数患者为PD-L1高表达（TC≥50%），联合治疗仍未显示出获益趋势，探索性生物标志物分析亦未发现基于TIGIT表达水平的疗效差异。上述发现提示，目前对于可能从抗TIGIT治疗中获益的优势人群甄别，仍缺乏有效的生物标志物策略。此外，cCRT后肿瘤微环境的动态变化及其对抗TIGIT抗体巩固治疗疗效的影响，目前认知仍较为有限，值得进一步的基础与转化研究予以关注。 研究局限性思考 本研究的设计和实施存在若干值得关注的特点。其一，开放性设计。由于两组药物给药频率不同（试验组Q4W，对照组Q2W或Q4W），实施双盲在实际操作中存在困难。主要终点采用IRF评估以最大限度降低偏倚，但开放性设计仍可能对次要终点评估和安全性报告产生一定影响。 其二，未预设早期无效性分析。若研究方案中包含无效性期中分析，可能更早观察到联合治疗缺乏获益趋势，从而及时终止研究，这一设计选择使得阴性结果直至最终分析方得以揭示。 总结与展望 SKYSCRAPER-03研究结果表明，在局部晚期、不可切除的III期NSCLC患者cCRT后巩固治疗中，Tiragolumab联合阿替利珠单抗未能超越度伐利尤单抗单药标准治疗的PFS和OS获益。该结果为TIGIT靶点在该治疗场景中的临床价值评估提供了重要的循证信息，也为局部晚期NSCLC巩固治疗优化策略的探索带来了值得关注的思考方向。 这一结果的公布并不意味着局部晚期NSCLC巩固治疗领域的探索就此止步。目前，多项新型联合策略仍在积极推进中，包括PACIFIC-08研究、PACIFIC-09研究以及KEYLYNK-012研究等。上述研究能否在现有标准治疗基础上实现新的突破，仍有待最终数据的验证。如何筛选出cCRT后最有可能从特定联合方案中获益的患者群体、哪些微环境特征可作为疗效的潜在预测指标、以及如何通过生物标志物策略实现更加精准的患者分层，这些问题仍是该领域后续探索中值得持续关注的方向。 参考文献：Wakelee HA, Ahn MJ, et al. SKYSCRAPER-03:A Phase III Study of Tiragolumab Plus Atezolizumab Versus Durvalumab in Locally Advanced, Unresectable, Stage III NSCLC After Platinum-Based Concurrent Chemoradiation,Annals of Oncology (2026), doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2026.07.414. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。