Pembrolizumab/vibostolimab

# 本篇笔记仅基于公开资料和信息撰写、为个人观点、供学术交流所用、不构成任何建议 #我用了差不多一个月的时间，看了几十家代表公司的产品线、几千篇研报和点评、几万个注册临床试验，想要看清楚肿瘤免疫治疗棋局的现状和未来。这不符合我的本性，我是宁可去无人区探险，也不想投入毫厘铢锱不能差错的极致内卷中。但是，现实就是，现在和未来很长一段时间内，免疫检查点抑制剂都会是肿瘤治疗的基石，即使MNC们早就已经布局于免疫检查点抑制剂之外甚至肿瘤治疗之外，国内大多数药企还有一段国产替代的长路要走。既然不能提前退休，只能强忍着非常严重的内卷PTSD看棋局，这种不适感压制了我的段子手级别语言天赋，所以这篇笔记会写的非常......直白。我个人给免疫治疗策略1.0的定义，就是大家手里都有个PD-(L)1抑制剂产品。全球已经有32个/国内已经有24个PD-(L)1抑制剂产品上市。图片引用来自“IO笔记”。至于免疫治疗策略2.0，就是如何进一步迭代和升级。PD-(L)1抑制剂产品本身的迭代和升级，目前大家的策略非常一致，改良单抗本身没能创造出什么奇迹，就开发双抗/多抗和复方，以及皮下注射、口服小分子、ADC等新剂型。双抗/多抗和复方本质类似于联合给药方案，所以放到后面再说。开发皮下注射剂型看上去是个捷径，不过如果大家的目标是国际市场，可能会有专利侵权风险：阿斯利康7.5亿美元引进Alteogen透明质酸酶技术，后者深陷侵权风险口服小分子PD-(L)1抑制剂，我是没有“小药说药”那么关注，而且似乎已经冷却：靶向PD-1/PD-L1小分子药物的研究进展至于PD-(L)1 ADC，反正已经热闹起来：靶向PD-L1 ADC：辉瑞首次国内申报临床！复宏汉霖、映恩生物“勇攀高峰”此外，国内外很多家药企已经想开了，不搞什么伪创新药，帕博利珠单抗核心专利将于2028年到期，直接开发生物类似药。国内外我已经数出来10个帕博利珠单抗类似药在做注册临床试验了，还有3个纳武利尤单抗生物类似药。更广谱的迭代和升级策略，就是以PD-(L)1抑制剂产品为基石，开发各种联合给药方案。汇总信息还是医药魔方做得最漂亮（反正我下载了PPT）：PD-1/PD-L1抑制剂中美获批及全球注册性临床试验15年动态趋势医药魔方PPT中部分内容截图：类似的汇总信息报告和点评很多，都能让大家一眼看清楚肿瘤免疫治疗棋局已经内卷到什么地步，看完不但没有思路，反而更加焦虑了。所以我们还是采用最简单高效的fast follow的老办法，看看几十家代表公司的肿瘤免疫治疗产品线，看看follow谁家的具体策略最适合自家。1. 默沙东/默克帕博利珠单抗(PD-1单抗)，长期被群殴和围攻的药王，王冠太重。在肿瘤领域，默沙东/默克不断探索和拓展其各种联合给药方案，并且积极布局复方和皮下等新剂型，双抗等新产品，以求夯实其在肿瘤领域的领先地位。复方主要是MK-1308A(PD-1+CTLA-4，Pembrolizumab+Quavonlimab)，MK-7684A(PD-1+TIGHT，Pembrolizumab+Vibostolimab)，MK-4280A(PD-1+LAG-3，Pembrolizumab+favezelimab)，2024年12月宣布终止开发后两个，目前只有MK-1308A还在推进。皮下剂型MK-3475A的III期临床试验刚官宣成功。近年来，默沙东/默克的肿瘤产品线重点已经布局于免疫检查点抑制剂之外，但免疫检查点抑制剂还是肿瘤治疗的基石，肿瘤领域且没有禁忌症，什么新产品都尝试联联看，就像吃什么菜都要配一碗白米饭。看帕博利珠单抗适应症布局是一项极其艰巨的工作，我差不多用了半个月时间，剩下几十个产品用了剩下的半个月时间。太多了。不仅因为默沙东/默克财大气粗，有把握的III期试验开几百个，没把握的I-II期试验和IIT开几千个，更因为帕博利珠单抗是基石中的基石，米饭中的白米饭，其他药企开发联合给药方案也是首选帕博利珠单抗。即使默沙东/默克没有布局，其他药企也会填空，所有瘤种所有适应症，完全没有空缺。最后得去翻默沙东/默克官网的PPT，才能找出他家真正的主线。如果布局图里出现了个别空缺，那也是某些III期临床试验失败导致的，绝不是没人尝试过填空。比如大家都吃过瓜的LEAP系列。但是有三个瘤种，即著名的冷肿瘤们，卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌，所有药企都是屡战屡败+屡败屡战。先驱栽坑里那是代价，后来者再盲目跳坑，我可能忍不住嘲笑了，如果不是颠覆性作用机制的新药，建议不要再尝试将免疫治疗用于这几个瘤种。2. BMS纳武利尤单抗(PD-1单抗)，没能问鼎药王，所以在此基础上早早开发出皮下注射剂型，与伊匹木单抗(Ipilimumab, CTLA-4)联合方案，与Relatlimab(LAG-3单抗)联合方案，甚至开发了复方OPDUALAG(Nivolumab+Relatlimab)，均已成功获批多个适应症。也曾在TIGHT、IDO等靶点药物联合方案上栽过跟头，最新产品是复方BMS-986489(PD-1+fucosyl-GM1, Nivolumab+BMS-986012)。近年来，BMS的肿瘤产品线重点也已经布局于免疫检查点抑制剂之外。但免疫检查点抑制剂还是肿瘤治疗的基石，主动或被动开发联合方案也非常多。3. 罗氏阿替利珠单抗(PD-L1单抗)，其实已经算差异化开发了，靶点从PD-1换成了PD-L1。阿替利珠单抗是早早成功开发了皮下注射剂型。之后开发双抗时换回PD-1单抗，包括Tobemstomig(RO7247669, PD-1/LAG-3)，Lomvastomig(PD-1/TIM-3, RO7121661)。罗氏在肿瘤免疫治疗方面不算成功，主要是因为阿替利珠单抗与Tiragolumab(TIGHT单抗)的联合方案投入太大，受伤太深。但是深挖一下新技术平台，还能翻出来PD1-IL2v，PDL1 LNA等产品。值得注意的是，阿替利珠单抗用于三阴性乳腺癌非常波折，各种姿势的III期临床试验失败和撤回适应症，鉴于特瑞普利单抗在同一适应症里取得过成功，咱们不能说三阴性乳腺癌不适合免疫治疗，但PD-1单抗似乎比PD-L1单抗强一些。肾癌、尿路上皮癌、头颈癌、宫颈癌里也有类似情况，建议谨慎选择PD-L1单抗。4. 阿斯利康度伐利尤单抗(PD-L1单抗)，早期策略和BMS类似，开发皮下注射剂型，还有和替西木单抗(Tremelimumab, CTLA-4)的联合给药方案。后来者的好处就是可以避开先驱们栽过的坑，适应症开发都比较顺利。现在已经不做复方了，直接换双抗，Volrustomig(PD-1/CTLA-4)，Sabestomig(PD-1/TIM-3)，Rilvegostomig (PD-1/TIGHT)。发起IO+ADC潮流的应该就是他家，而且他家明显艺高人胆大，最偏爱Rilvegostomig (PD-1/TIGHT)，这是要死磕TIGHT靶点的节奏。5. 辉瑞、吉列德、再生元、GSK、Incyte、BIOCAD可以说，辉瑞几乎错了肿瘤免疫治疗浪潮。Avelumab(PD-L1单抗)开发顺位非常靠后，所以从超级冷门小适应症下手—皮肤默克尔细胞癌，弯道超车获批上市后，目前仅在膀胱癌领域取得成功（联合阿昔替尼用于肾癌一线是基于PFS成功附条件获批，但是OS失败，现在很尴尬；用于非小细胞肺癌、头颈癌和胃癌都是全面失败）。后来一度想悄悄开发PD-1单抗皮下注射剂型Sasanlimab（未获批上市），最终还是抢跑PF-08046054(PD-1 ADC)。后来者后来到辉瑞这个地步，如果还不愿赌服输，就得这么另辟蹊径。但是Sasanlimab有点过，首个适应症居然选择联合BCG用于非肌层浸润性膀胱癌，之前帕博利珠单抗和纳武利尤单抗都挑战失败的适应症，全球均未有免疫检查点抑制剂类产品获批。吉列德也是后来者，但是通过收购Arcus获得了赛帕利单抗(Zimberelimab，PD-1单抗)，果然顺产没有顺手快。在国内，赛帕利单抗用于经典型霍奇金淋巴瘤和晚期宫颈癌已获批上市。但是他家的联合给药方案，目前以Domvanalimab(TIGHT单抗)为主，又是一个死磕TIGHT靶点的。再生元不算后来者，Cemiplimab(PD-1单抗)虽然不算先驱，但是通过小适应症—皮肤鳞状细胞癌和皮肤基底细胞癌，早早弯道超车获批上市。他家毕竟是资深肿瘤免疫疗法biotech，联合给药方案非常多，目前以联合Fianlimab(LAG-3单抗)为主。GSK不算后来者也不算先驱，多塔利单抗(Dostarlimab，PD-1单抗) 通过小适应症—dMMR/MSI-H子宫内膜癌，早早弯道超车获批上市，之后仅专注于子宫内膜癌、结直肠癌和头颈癌，坚定的反内卷思维，深得我心。Incyte真不容易，当初为了卡瑞利珠单抗和恒瑞分分合合，最后终于拥有了自己的Retifanlimab(PD-1单抗)。跟辉瑞类似，因为Retifanlimab开发顺位非常靠后，所以从超级冷门小适应症下手—皮肤默克尔细胞癌，弯道超车获批上市。后来居然又被再鼎引入中国继续开发，反正各种不容易。再看Incyte产品线，始终专注于肿瘤免疫疗法，口服PD-L1，PD-1/LAG-3双抗、PD-1/TGF-βRII双抗均有布局。Prolgolimab(PD-1单抗)由俄罗斯药企BIOCAD开发，获得俄罗斯卫生部批准上市，用于治疗转移性黑色素瘤。在两国总理的共同见证下，由上药集团引进入国内共同开发，上药集团不愧是一流国企，非常正确。值得一提的是，Prolgolimab都这么正确了也没有躺平，继续开发复方BCD-217(Prolgolimab+Nurulimab，PD-1+CTLA-4)，还开发了帕博利珠单抗生物类似药。6. 其他外企艾博维：Budigalimab(PD-1单抗)Budigalimab绝对算后来者，我个人高度怀疑艾博维是为了联合其他自家真爱的新产品才被迫开发了基石。到现在最高开发阶段II期临床试验。强生：Cetrelimab(PD-1单抗)也不知道这个产品是不是和辉瑞的Sasanlimab高度类似，首个适应症居然也选择非肌层浸润性膀胱癌，但联合了自家TAR-200，我个人觉得就是为了陪衬TAR-200。2025年1月15日，强生宣布递交TAR-200的上市申请，用于治疗卡介苗（BCG）不应答的高危非肌肉侵袭性膀胱癌（HR-NMIBC）伴原位癌（CIS）患者。 此次递交通过实时肿瘤审评（RTOR）项目，允许FDA在完全申请正式递交之前就开始审评以加快进度。 TAR-200为一种膀胱内局部给药的新型递送系统，采用一种双重小片设计，材质为硅聚合物半透小管，吉西他滨在膀胱持续缓慢释放。BI：Ezabenlimab(PD-1单抗)反正我个人高度怀疑BI是为了联合其他自家真爱的新产品才被迫开发了基石。到现在最高开发阶段II期临床试验。安进：Zeluvalimab(PD-1单抗)在安进最新的产品线信息里已经找不到Zeluvalimab了，但是找到了纳武利尤单抗生物类似药，预期2025年获批上市。放弃死磕开发顺位过于滞后的伪创新药，拥抱生物类似药，拥抱效率和利润，毕竟肿瘤免疫治疗也不是安进公司的主线，顶多用来联合其他自家真爱的新产品。Agenus：Botensilimab(PD-1单抗)Agenus还算比较重视Botensilimab，但主要是为了配合新一代产品—Balstilimab(CTLA-4单抗)，声称可以将冷肿瘤转化为热肿瘤。首个适应症选择联合Balstilimab用于non-MSI-H结直肠癌。坚定的反内卷思维，深得我心。BioNTech：BNT327(PD-L1/VEGF双抗)等收购普米斯生物等biotechs，跳过肿瘤免疫治疗1.0时代，直接飞跃至2.0时代潮头，拥有各种最热门双抗和ADC，又是顺产哪有顺手快的成功案例和典型代表。不过最新的消息是BNT311(PD-L1/4-1BB双抗)退回Genmab，这不是一个好消息，真正成功的双抗也不多。BioNTech的策略虽然有抄袭AZ，但非常清晰明确，值得学习。先分析免疫检查点抑制剂单药或既往的联合给药方案，在全球范围内获批过哪些适应症，还有哪些细分人群中有未被满足的临床需求，既往放弃开发或开发失败适应症的困难在哪里。再分析或补充自家产品线里的产品，是否有新颖的作用机制可能攻克之前的困难。最后设计BNT327的临床开发计划：第一步，联合化疗去攻克确定性高、能快速实现高市场价值的适应症；第二步，联合各种新颖作用机制的新产品，填补之前未被满足的临床需求；第三步，探索更多、更新的联合给药方案和适应症。篇幅原因，写完外企部分已经快5000字了，改天再写国内企业部分。信息量过大，CPU干烧到头晕，所有重点点到即止，如有疏漏错误，请大家多包涵。# 本篇笔记仅基于公开资料和信息撰写、为个人观点、供学术交流所用、不构成任何建议 #

编者按：本文来自药智网，作者小铃铛；赛柏蓝授权转载，编辑相宜 在全球医药行业的激烈角逐中，研发实力始终是各大跨国药企（MNC）的核心竞争力。笔者统计的“2024年MNC研发投入TOP10”榜单显示，头部药企的研发投入再创新高，前十名总投入超过1200亿美元。 具体来看，默沙东以179.38亿美元位居榜首，强生和罗氏紧随其后。从增速来看，艾伯维和阿斯利康保持高增长，分别同比增长66.7%和24.2%。 表1 2024年MNC研发投入TOP10 数据来源：各家药企2024年财报；注：罗氏和赛诺菲的研发投入按当年平均汇率计算，2024年1瑞士法郎=1.1388美元，2023年1瑞士法郎=1.1177美元，2024年1欧元=1.0847美元，2023年1欧元=1.0845美元。 01 默沙东持续领跑 强生、罗氏保住前三 默沙东2024年研发投入为179.38亿美元，在全球制药巨头研发投入的排序中稳坐头把交椅。其总营收641.68亿美元，研发投入占总营收的28%。 相比2023年305.31亿美元的研发投入，默沙东2024年研发投入大幅下降（下降41.3%），这与默沙东在2023年进行的几笔交易金额数量较高有关，其研发投入与之相关的费用超过160亿美元，成为当年研发投入较高的原因之一。 Keytruda（帕博利珠单抗）依旧是默沙东的顶梁柱，2024年以18%的增长速度创收294.82亿美元，其销售额约占默沙东全年总营收的46%。K药的专利将于2028年到期，默沙东正在通过拓展早期适应症、进行联用布局以及开发皮下制剂等方式不断最大化其临床价值和商业化价值。 2024年6月，K药在美获批第40个适应症，联合标准化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者，成为子宫内膜癌领域首个无视错配修复状态的一线免疫疗法。 此外，默沙东还开发了MK-7684A（帕博利珠单抗+TIGIT单抗Vibostolimab）。 2024年11月，K药皮下制剂的3期研究成功，相较于静脉输注平均给药时间缩短至2-3分钟。 在HPV疫苗赛道，默沙东2024年Gardasil/Gardasil 9销售额达85.83亿美元。默沙东已率先开拓HPV疫苗的男性市场，2025年1月，Gardasil在中国获批适用于9-26岁男性接种。 默沙东目前在临床2期及以上的在研管线超过40条，在肿瘤、心血管代谢及感染领域均有布局。心血管代谢领域，Winrevair等药物在多项临床试验中取得积极成果，MK-4082等项目也在有序推进。在抗感染领域和眼科领域，默沙东正加紧布防，Clesrovimab已在美申报上市，眼科三抗MK-3000已进入2/3期研究阶段。 强生2024年总营收888.21亿美元；研发投入为172.32亿美元，相比2023年增长14.2%。强生的创新制药业务主要聚焦肿瘤、神经科学、感染性疾病、免疫学、肺动脉高压、心血管及代谢等领域。其中，肿瘤和自免对业绩的贡献最为突出，合计贡献了超过380亿美元的业绩收入。 罗氏2024年研发投入为130.42亿瑞士法郎（约148.52亿美元，按照年度平均汇率计算：1瑞士法郎=1.1388美元），约占总营收的21.6%。肿瘤学仍然是其研发的主要领域，此外罗氏在免疫学和心血管，肾脏和代谢领域也进行了大量投资。 在最新的管线蓝图中，罗氏拥有的新分子实体（NMEs）超过70个，研发管线前景广阔。2025年，罗氏将有7项适应症迎来监管批准，此外还有19项关键临床数据读出，包括火热靶点GLP-1类减肥药CT-868（治疗1型糖尿病合并肥胖的临床2期）和CT-996（治疗2型糖尿病合并肥胖的1期临床）的相关结果。 在肿瘤领域，罗氏在乳腺癌领域的优势十分突出。2024年10月，PI3Kα抑制剂Itovebi在美获批；罗氏也在积极开发下一代乳腺癌产品，2024年8月，罗氏旗下基因泰克以8.5亿美元的前期付款收购锐格医药的下一代CDK抑制剂用于治疗乳腺癌，包括CDK2/4抑制剂RGT-419B和可穿越血脑屏障的CDK4抑制剂RGT-587。 在管线变动方面，罗氏在2024年砍掉了十个项目，此次大规模削减主要围绕TIGIT抗体RG6058的在研管线，包括其两项3期临床、两项2期临床和一项1期临床。 02 艾伯维高速增长 阿斯利康、BMS增速超20% 艾伯维2024年营收563.34亿美元、较去年增长3.7%；研发投入为127.91亿美元，同比增长66.7%。 Humira（阿达木单抗）上市已超过22年，受专利到期和生物类似药竞争冲击，自2022年起其销售额连年走低。2024年以37.6%的降幅降至89.93亿美元。 在自免领域，艾伯维推出两款新的药物——IL-23抑制剂Skyrizi和JAK抑制剂Rinvoq。Skyrizi 2024年收入为117.18亿美元，同比增加50.9%。2024年6月，Skyrizi获FDA批准用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者，目前已获批包括斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病等在内的7项适应症。此外，艾伯维还在积极开展它在幼年银屑病关节炎、强直性脊柱炎等多项适应症的临床研究。Rinvoq 2024年收入达59.7亿美元，同比增长51%。根据艾伯维官网，预计2025年这两款药能带来近240亿美元收入。到2027年，预计它们的总销售额将突破310亿美元。 2024年到现在，艾伯维的重大交易活动包括： 2024年10月，与EvolveImmune Therapeutics宣布达成一项约15亿美元的合作和许可选择协议，旨在共同开发针对肿瘤学多个靶点的多特异性生物制品； 2024年10月，以14亿美元完成对Aliada Therapeutics的收购，获得一种潜在的治疗阿尔茨海默病的最佳疾病缓解疗法ALIA-1758，以及新型血-脑屏障穿透技术； 2024年12月，将以2亿美元完成对Nimble Therapeutics的收购，获得一种用于治疗银屑病的口服肽类IL-23受体抑制剂，以及覆盖多种自身免疫疾病的创新口服肽候选药物管线； 2025年1月，艾伯维和Neomorph宣布了一项合作和许可协议，共同开发针对肿瘤学和免疫学多个靶点的新型分子胶降解剂； 2025年1月，艾伯维和先声药业宣布建立合作伙伴关系，获得后者候选药物SIM0500（一种治疗多发性骨髓瘤的新型三特异性抗体候选药物）的许可选择性权益。 阿斯利康2024年总营收为540.73亿美元，同比增加21%；研发投入为135.83亿美元，同比增加24.2%。 BMS的2024年研发投入为111.59亿美元，同比增加20%，占总营收的23.1%。Opdivo（纳武利尤单抗）2024年销售收入93.04亿美元，同比增加3%。如同默沙东紧紧围绕其王牌产品K药布局谋篇一般，BMS的核心战略也是以O药作为关键“基石”，力求最大程度拓展其应用边界。纳武利尤单抗2028年专利到期，为此BMS推出其皮下制剂。 BMS计划在2027年前完成削减20亿美元成本，将主要通过包括裁员、剥离非核心资产及关闭部分研发管线等方式来完成这一计划。2024年BMS终止了多个临床项目，例如IL-13单克隆抗体Cendakimab（商业化前景评估不足）、第二代TYK2抑制剂BMS-986322（疗效未达预期），以及三个早期项目（早期数据未达转化标准或战略聚焦需求）。 礼来2024年营收450.43亿美元；研发投入109.91亿美元，同比增长18%。核心产品替尔泊肽贡献164.66亿美元的收入，同时FDA批准其用于中重度阻塞性睡眠呼吸暂停合并肥胖症的治疗。 礼来预计2025年将迎来5项监管批准，包括替尔泊肽的心血管结局试验、口服GLP-1产品Orforgilpron获批用于肥胖、Pirtobrutinib获批用于一线治疗慢性淋巴细胞白血病等。礼来计划加速研发KRAS G12C抑制剂Olimorasib。 2024年礼来也积极投身于BD交易浪潮之中，围绕前沿技术平台以及极具潜力的产品累计达成了十余项重磅合作，覆盖肿瘤、神经、免疫、心血管等多个关键医学领域，交易总金额突破50亿美元。 赛诺菲2024年营收410.81亿欧元（约445.61亿美元，按2024年平均汇率1欧元=1.0847美元换算，下同）；研发投入73.94亿欧元（约80.20亿美元），同比增长14.6%。免疫王牌产品度普利尤单抗陆续在欧美中三地获批慢阻肺病适应症，2024年全球销售额达到141.79亿美元。在成功跨越慢阻肺病后，度普利尤单抗将目光聚焦于新的战场——慢性自发性荨麻疹以及大疱性类天疱疮领域，开启了新一轮的攻坚冲刺。 在自免领域，赛诺菲的研发“弹药库”远不止度普利尤单抗这一“明星单品”，其管线储备极为丰富，诸如IL-33单抗Itepekimab、单抗Amlitelimab（OX40L）、口服BTK抑制剂Rilzabrutinib等多款药物。在罕见病领域，赛诺菲推出12款产品。 03 诺华研发投入减少 2024年诺华研发投入为100.22亿美元，同比下降11.9%，总营收占比19.9%。2024年总营收为503.17亿美元，同比增加12%。 2023年诺华向创新药物业务转型，并专注于大核心治疗领域，包括心血管-肾脏-代谢、免疫、神经科学和肿瘤，每个领域都有多个品种上市和在研。除了成熟的技术平台之外，诺华对新兴平台（基因与细胞疗法、放射性配体疗法和xRNA）的研发能力和生产规模正在进行持续投资。 诺华在放射性药物领域继续保持领先地位，旗下两款明星核药成绩斐然。Pluvicto自2022年踏入市场后便备受关注，2024年收入飙升至13.92亿美元，增幅高达42%，成功突破10亿美元大关。与此同时，另一款核药Lutathera（lutetium Lu-177 dotatate）同样表现不俗，斩获7.24亿美元的销售额，较去年同期稳健增长20%。两款核药携手发力，年度总收入一举达到21.16亿美元，为诺华在核药板块构筑起坚实的业绩堡垒。 诺华更是立足长远布局中国市场。2024年，诺华还在中国提交了Pluvicto的上市申请，并且投资约6亿元在中国投建核药生产工厂，助力Pluvicto在中国开启全新篇章。 04 结语 2024年MNC研发投入TOP10榜单，展现了全球医药巨头在创新探索之路上的坚定步伐与战略侧重。从巨额投入的默沙东、强生到凭借创新疗法和管线布局强势崛起的艾伯维，再到在各治疗领域持续深耕的诺华、阿斯利康等，这些企业的研发投入策略映射出医药行业的发展风向。展望未来，期待这些企业凭借研发投入结出更多硕果，推动全球医药行业迈向新的高度。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402） 左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联