LIGHTBEAM-U01 Substudy 01B: A Phase 1/2 Substudy to Evaluate the Safety and Efficacy of Pembrolizumab in Combination With Investigational Agents in Pediatric and Young Adult Participants With Hematologic Malignancies or Solid Tumors

This study is a rolling arm study of pembrolizumab in combination with investigational agents in pediatric participants with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (cHL) solid tumors with microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair deficient (dMMR) or tumor mutational burden-high (TMB-H). This study will have 2 parts: a safety lead-in to demonstrate a tolerable safety profile and confirm a preliminary recommended phase 2 dose (RP2D) (Part 1) followed by an efficacy evaluation (Part 2). Participants will be assigned to a treatment arm (either Part 1 or Part 2) that is open for enrollment.
There will be no hypothesis testing in this study.

开始日期2025-01-15

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT04303169

/ Active, not recruiting临床1/2期

A Phase 1/2 Open-Label Rolling-Arm Umbrella Platform Design of Investigational Agents With or Without Pembrolizumab or Pembrolizumab Alone in Participants With Melanoma (KEYMAKER-U02): Substudy 02C

Substudy 02C is part of a larger research study that is testing experimental treatments for melanoma, a type of skin cancer. The larger study is the umbrella study.
The goal of substudy 02C is to evaluate the safety and efficacy of investigational treatment arms in participants with Stage III melanoma who are candidates for neoadjuvant therapy to identify the investigational agent(s) that, when used in combination, are superior to the current treatment options/historical control available.
Arm 1: Pembrolizumab + Vibostolimab, Arm 2: Pembrolizumab + Gebasaxturev, and Arm 3: Pembrolizumab were added in the base protocol on 13-Nov-2019, and enrollment into those arms has been completed. Arm 4: Pembrolizumab + MK-4830 was added in Amendment 04 on 20-Dec-2021, and enrollment into that arm has been completed. Arm 5: Favezelimab + Pembrolizumab and Arm 6: Pembrolizumab + all-trans retinoic acid (ATRA) were added in Amendment 06 on 25-Jun-2022, and enrollment is ongoing.

开始日期2020-06-26

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT04165070

/ Recruiting临床1/2期

KEYMAKER-U01 Substudy 01A: A Phase 1/2, Umbrella Study With Rolling Arms of Investigational Agents With Pembrolizumab With or Without Chemotherapy in Treatment-Naive Participants With Stage IV Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of pembrolizumab (MK-3475) with or without chemotherapy in combination with vibostolimab (MK-7684), boserolimab (MK-5890), MK-4830, MK-0482, I-DXd, or HER3-DXd in treatment-naïve participants with advanced squamous or non-squamous NSCLC.
This study is one of the pembrolizumab substudies being conducted under one pembrolizumab umbrella master protocol (MK-3475-U01/KEYMAKER-U01).

开始日期2019-12-19

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

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100 项与维博利单抗相关的临床结果

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100 项与维博利单抗相关的专利（医药）

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项与维博利单抗相关的文献（医药）

2025-01-01·NATURE MEDICINE

Neoadjuvant anti-PD-1 alone or in combination with anti-TIGIT or an oncolytic virus in resectable stage IIIB–D melanoma: a phase 1/2 trial

Article

作者: Menzies, Alexander M ; Hill, Andrew ; Long, Georgina V ; Grob, Jean-Jacques ; Khattak, Muhammad A ; Robert, Caroline ; Dummer, Reinhard ; Shapira-Frommer, Ronnie ; Mehmi, Inderjit ; Meyer, Nicolas ; Fukunaga-Kalabis, Mizuho ; Portnoy, David C ; Lebbe, Celeste ; Tetzlaff, Michael T ; Bar-Sela, Gil ; Cohen, Jonathan ; Krepler, Clemens ; Webber, Andrea L ; Ren, Yixin ; Scolyer, Richard A ; Taube, Janis M

Neoadjuvant immunotherapies have shown antitumor activity in melanoma. Substudy 02C of the global, rolling-arm, phase 1/2, adaptive-design KEYMAKER-U02 trial is evaluating neoadjuvant pembrolizumab (anti-PD-1) alone or in combination, followed by adjuvant pembrolizumab, for stage IIIB-D melanoma. Here we report results from the first three arms: pembrolizumab plus vibostolimab (anti-TIGIT), pembrolizumab plus gebasaxturev (coxsackievirus A21) and pembrolizumab monotherapy. Pathologic complete responses occurred in 10 of 26 patients (38%) with pembrolizumab plus vibostolimab, 7 of 25 (28%) with pembrolizumab plus gebasaxturev and 6 of 15 (40%) with pembrolizumab monotherapy. Major pathologic responses occurred in 13 (50%), 10 (40%) and 7 (47%) patients, respectively. Safety was manageable. Treatment-related adverse events occurred in 24 of 26 patients (92%) with pembrolizumab plus vibostolimab, 21 of 25 (84%) with pembrolizumab plus gebasaxturev and 12 of 15 (80%) with pembrolizumab monotherapy; grade 3 or 4 treatment-related adverse events occurred in 2 (8%), 7 (28%) and 1 (7%) patient in each arm, respectively. No deaths due to adverse events occurred. Exploratory objective responses per RECIST v1.1 were observed in 13 (50%), 8 (32%) and 4 (27%) patients, in each arm, respectively. In a post hoc analysis, scores for tumor mutational burden and an 18-gene T cell-inflamed gene expression profile were generally higher in patients with major pathologic response. Longer follow-up will provide insight into the incremental benefit of combining neoadjuvant pembrolizumab with other therapies in stage IIIB-D melanoma. ClinicalTrials.gov registration: NCT04303169 .

2024-08-26·Future Oncology

The KEYVIBE program: vibostolimab and pembrolizumab for the treatment of advanced malignancies

Article

作者: Ahn, Myung-Ju ; Peters, Solange ; Shouse, Geoffrey ; Lugowska, Iwona ; Garassino, Marina C. ; Zhao, Bin ; Sands, Jacob ; Niu, Jiaxin ; Keenan, Tanya ; Perets, Ruth ; Healy, Jane ; Shapira-Frommer, Ronnie

Vibostolimab, a humanized IgG1 monoclonal antibody, blocks the interaction between TIGIT and its ligands, preventing the immunosuppressive effects of TIGIT. The addition of vibostolimab to the PD-1 inhibitor pembrolizumab has shown promising antitumor activity, warranting further exploration of vibostolimab as a potential therapeutic option. The KEYVIBE program consists of nine trials that will evaluate the safety and efficacy of vibostolimab monotherapy and vibostolimab-based combination therapy in advanced solid tumors and hematological malignancies. These studies will also evaluate coformulated immunotherapy addressing issues that occur with the sequential administration of immunotherapy. The KEYVIBE program will provide further insight into the clinical utility of vibostolimab-based therapy across multiple indications and various stages of disease.

2023-08-01·Cancer letters

TIGIT immune checkpoint blockade enhances immunity of human peripheral blood NK cells against castration-resistant prostate cancer

Article

作者: Xing, Nianzeng ; Wang, Jing ; Li, Jianxing ; Ma, Jianlin ; Wang, Fangming ; Liu, Fei ; Yang, Feiya ; Xu, Tianli ; Liang, Jing ; Liu, Shuai ; Liu, Donghua

Castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients have a 14-month median survival, emphasizing the need for alternative treatments. Previously, we demonstrated that expanded high-dose natural killer (NK) cells derived from human peripheral blood exhibit therapeutic efficacy against CRPC. However, which immune checkpoint blockade promotes NK cell antitumor immunity against CRPC remains unknown. Here, we explored immune checkpoint molecule expression in NK and CRPC cells during their interactions, and identified that the T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain (TIGIT) monoclonal antibody (mAb), vibostolimab, significantly enhanced NK cell cytotoxicity against CRPC cells and cytokine production in vitro, demonstrated by upregulation of degranulation marker CD107a and Fas-ligand (Fas-L) and increased interferon-gamma (IFN-γ) and tumor necrosis factor-alpha secretion. TIGIT blockade increased Fas-L expression and IFN-γ production via the NF-κB signaling pathway and restored degranulation via the mitogen-activated protein kinase ERK (extracellular signal-regulated kinase) kinase/ERK pathway in activated NK cells. Vibostolimab significantly enhanced NK cell antitumor effects against CRPC in two xenograft mouse models. Vibostolimab also increased T cell chemotaxis induced by activated NK cells in vitro and in vivo. Overall, blocking TIGIT/CD155 signaling enhances the antitumor effect of expanded NK cells against CRPC; this finding supports the translational application of TIGIT mAb and NK cell combination strategies from bench to bedside for CRPC treatment.

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项与维博利单抗相关的新闻（医药）

2025-06-03

·药事纵横

盘点：免疫检查点抑制剂的失败与成功案例

截至 2025 年 4 月，FDA 已批准了 14 种检查点抑制剂，例如我们熟知的默沙东重磅 PD-1 抑制剂 Keytruda已成为拥有 40 多种癌症适应症疗法，包括各种形式的肺癌和妇科癌症等。该药连续位居制药公司最畅销产品榜首。2024 年，Keytruda 同比增长18%，销售额达到 294.8 亿美元。面对如此巨大的成功，制药公司纷纷投入到免疫检查点抑制剂研究中。然而，有成功必然有失败，本文盘点了一些免疫检查点抑制剂的失败与成功案例，由此可以看出免疫检查点抑制剂领域的研发趋势。失败案例：TIGIT2021 年 12 月，FDA授予罗氏TIGIT靶点新型癌症免疫疗法Tiragolumab突破性治疗药物（BTD），联合抗PD-L1疗法Tecentriq（泰圣奇），一线治疗肿瘤呈现PD-L1高表达、无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。虽然II 期临床试验结果令人鼓舞但这种情况并没有持续下去。2024年，在一项 II/III 期研究中，与 Keytruda 和化疗相比，该联合疗法未能显著改善 NSCLC 的无进展生存期和总生存期。同年5月，Tiragolumab单抗与Atezolizumab联用一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其无进展生存期（PFS）的主要终点。7月，Tiragolumab+Atezolizumab+化疗用于一线治疗NSCLC的III期临床研究SKYSCRAPER-06没有达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的主要终点，Tiragolumab成为全球首个TIGIT III期临床失败案例。在此之前，默沙东也传出了同样令人失望的消息，。2023年3月，II期KeyVibe-002研究表明Vibostolimab与PD-1联用治疗NSCLC的中治疗效果不如多西他赛；2024年5月，因为免疫副作用，默沙东停止了Vibostolimab联用K药辅助治疗黑色素瘤的III期临床；8月，默沙东再次终止了Vibostolimab联用K药用于一线治疗小细胞肺癌的III期临床；12月，默沙东不得不遗憾地终止Vibostolimab临床研究。该领域的其他参与者包括百济神州、阿斯利康、吉利德和 Arcus Biosciences等也同样命途多舛，至今未能成药。究其原因，可能是TIGIT靶点在肿瘤免疫调节中的作用从一开始就被高估了，也可能TIGIT参与的免疫调节机制十分复杂，与其他免疫检查点以及免疫细胞之间存在着错综复杂的相互作用。也可能是由于联合用药用药顺序、剂量、治疗周期等因素还有优化空间。2024年 9 月，iTeos Therapeutics 的抗 TIGIT belrestotug 与 GSK 的抗 PD-1 疗法Jemperli 联合治疗，在 NSCLC 的确认客观缓解率方面优于 Jemperli 单药治疗 30%，这一结果让研发人员看到了TIGIT靶点的新希望。成功案例：PD-1/VEGF双抗TIGIT靶点固然有其局限性，但让制药巨头纷纷终止临床试验的另一个原因或许还有双抗的崛起。依达方®（依沃西单抗康）是康方生物自主研发的、全球首创PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物。2024年5月获得中国国家药品监督管理局批准上市，联合化疗用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）。此外，依达方®单药一线治疗PD-L1表达阳性的晚期NSCLC的新药上市申请（sNDA）已获受理并被纳入优先审评品种名单，有望成为肺癌一线“去化疗”治疗的新标准方案。该sNDA是基于AK112-303 / HARMONi-2试验，该研究表明，依达方®是全球迄今唯一在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于“药王”帕博利珠单抗的药物。依达方®已通过单药和联合用药，在包括肺癌、头颈鳞癌、胆道癌、胰腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌等17个适应症领域布局。BioNTech 也是该领域的竞争者，2024 年 11 月， BioNTech斥资9.5亿美元收购合作伙伴中国创新药企普米斯生物后获得了 PD-L1/VEGF-A 双特异性抗体 BNT327/PM8002 的全部权利。BioNTech将先支付8亿美元，并可能在开发和商业里程碑达成后支付额外的1.5亿美元。在2024年美国圣安东尼奥乳腺癌学术会议（SABCS）上， 1b/2期研究的结果表明PM8002/BNT327联合白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane），治疗转移性三阴性乳腺癌（TNBC），取得了非常显著的疗效。BNT327/PM8002联合化疗在 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变 NSCLC 患者中也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。2025年5月20日，辉瑞公司投入了高达 12.5 亿美元的前期资金，与三生合作开发 PD-1/VEGF 双特异性抗体。该交易还包括高达 48 亿美元的可能里程碑，以及 SSGJ-707 药物上市后的销售特许权使用费。SSGJ-707是三生制药开发的靶向PD-1/VEGF双特异性抗体，可同时抑制PD-1和VEGF双靶点。II期临床阶段性分析数据显示，SSGJ-707在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗上获得了优异的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），无论单药还是与化疗联用，均展示出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性，具有best-in-class（同类最优）的潜力。4月17日，SSGJ-707获中国药监局突破性治疗药物认定，适应症为一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。而除非小细胞肺癌外，SSGJ-707用于治疗结直肠癌、妇科肿瘤等领域的临床研究也在推进中。值得注意的是康方、普米斯生物、三生都是中国制药公司，他们在PD-1/VEGF双特异性抗体领域的研发已走在了世界前列，因此，西方制药巨头转向中国寻求创新、突破。尽管面临监管障碍和地缘政治紧张等挑战，中国生物技术领域已成为突破性药物开发的热点，吸引了全球关注。总结：免疫检查点抑制剂作为一种革命性的免疫疗法药物，通过阻断免疫系统中的关键通路，增强机体对癌细胞的攻击能力。这类药物主要针对关键性免疫检查点分子，通过激活患者的免疫反应来有效抗击癌症。然而，此类药物机制比较复杂，免疫检查点分子种类也较多，找到合适的靶点、或联用靶点去开发新的药物存在挑战，且在FDA 已批准检查点抑制剂中，患者对对此类免疫疗法的反应率也只有30% 左右。高效精准的靶点筛选平台或许可以提高免疫检查点抑制剂研发的成功率。期待更多的突破性免疫检查点抑制剂药物可以上市，早日造福患者。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

免疫疗法临床2期临床3期临床结果突破性疗法

2025-06-03

·E药经理人

“后PD-1时代”肿瘤药物新策略：新联合、新技术、新靶点

撰文｜Lei Chu2014年，O药和K药相继获批，拉开了肿瘤免疫治疗的大幕。中国PD-1第一梯队企业以精准的眼光和强悍的执行力，在2018-2019相继上市了4款PD-1单抗，将某些MNC甩在身后。后续更多PD-(L)1单抗在国内外相继上市，以广谱疗效改写了多种肿瘤的治疗指南，也深刻改变了创新药的研发格局。随着PD-(L)1单抗的临床应用日趋广泛，三个方面的问题逐渐凸显。第一是耐药性问题，对PD-(L)1有效的患者有60%以上会发生耐药，且耐药机制多样复杂。第二，疗效要求提升，不仅要PFS获益，更要OS的长期获益，PD-(L)1单药治疗的OS参差不齐，甚至不能达到OS获益。第三，生存期延长使肿瘤慢病化，对长期安全性和长期生活质量的需求提到更高位置。业界通常认为2021年之后，肿瘤免疫治疗进入“后PD1时代”。在这个阶段，针对癌症免疫循环(CIC)及肿瘤微环境的癌症免疫子循环的各个环节(图1)，可研发针对不同靶点、基于不同技术、呈现多种模式的肿瘤免疫治疗药物。实际上，不仅肿瘤免疫治疗进入了2.0时代，其他肿瘤治疗药物如ADC、激酶抑制剂等也进入了新阶段，对于各类药物的研发策略可概括为三新：新联合、新技术、新靶点。图1. 癌症免疫循环及肿瘤微环境的癌症免疫子循环来源：10.1016/j.immuni.2023.09.0112025 DIA药物信息大会暨展览会（以下简称“DIA”）专门设立了“肿瘤专场”，围绕“后PD-1时代”肿瘤治疗领域的技术进展、研发管线、临床研究、临床使用，企业界和医疗界的专家们分享了洞察和观点。图2. 2025DIA中国年会肿瘤专场现场新联用：设想简单，现实复杂随着研究的逐渐深入，肿瘤越来越多的特征被揭示出来，从2000年的6个到2011年的11个，再到2022年的14个。对于肿瘤治疗，同时针对多个特征很可能会比针对单个特征，表现出更好的疗效。基于这个思路，多种药物联用成为研发更优肿瘤药物的策略之一。图3. 对肿瘤特征的理解逐渐深入如果仅讨论肿瘤免疫治疗的联用，主要有三种情形：PD-(L)1+化疗、PD-(L)1+靶向药物、PD-(L)1+免疫检查点抑制剂。2021年之后联合治疗的临床研究达到高峰，但也暴露出一些问题。对于PD-(L)1+靶向药物的联用模式，以Roche的阿替利珠单抗(T药)联合抗血管生成药物为例，联合贝伐单抗的IMbrave150研究显示PFS和OS都有获益，在获批一线治疗肝细胞癌后成为著名的“T+A”疗法。然而，T药联合卡博替尼的COSMIC-312研究则未能显示OS获益，这可能由药物、瘤种、研究设计和执行三方面原因导致。卡博替尼二线治疗晚期肝细胞癌，ORR仅有4%。COSMIC-312研究仅有28%的受试者为亚洲人群，其肝癌病因大多为病毒感染，而Nature发表的一项1600例患者的荟萃研究显示免疫治疗对非病毒感染所致肝癌疗效不明显。COSMIC-312研究中，联合治疗组后线治疗比例为37%，高于索拉非尼单药治疗组的20%，这对OS可能有不利影响。与T+A疗法相比，类似的“可乐组合”(可瑞达+乐卫玛)的LEAP系列研究则屡战屡败。PD-(L)1和其他药物联用的真实机制可能比预想的复杂，对于与抗血管生成药物联用有好有坏，好处是促进肿瘤血管正常化，减轻肿瘤微环境的缺氧，增加免疫细胞效应因子的渗透，改善PD-(L)1在肿瘤微环境中的效果；坏处是过度修剪肿瘤血管加重缺氧，增加免疫抑制细胞的渗透，并减少药物渗透。对于单药治疗疗效不足的药物，选择与适当的药物联用能够实现疗效的极大提升。GSK的贝兰他单抗(BCMA-ADC)在2020年基于开放、单臂II期试验DREAMM-2获得FDA加速批准，然而因确证性III期试验DREAMM-3失败而在2022年撤市。在总结经验教训后，后续的DREAMM-7/8研究在2024年显示贝兰他单抗联合硼替佐米+地塞米松治疗RRMM达到主要终点PFS和次要终点OS，GSK再次向FDA提交了联合治疗的上市申请。新技术：春色满园，双抗争艳双抗既可以视为新技术，也可以视为特殊形式的新联用，即靶点及其相关作用机制的联合，但是在有效性上必须优于两种靶点药物的联用，实现“1+1>2”的效果。“新联用”策略下广泛研究的PD-(L)1+抗血管生成，在“新技术”策略下则变化为目前炙手可热的PD-1/VEGF双抗，其中的突出代表是康方生物的依沃西单抗(AK112)。图4.临床III期试验HARMONi-2的设计来源：2024年世界肺癌大会(WCLC)在随机、双盲的临床III期研究HARMONi-2中，一线治疗PD-L1阳性(PD-L1 TPS≥1%)、不伴EGFR突变/ALK重排的晚期(IIIB-IV期)非小细胞肺癌患者，对于mPFS，依沃西单抗以11.1个月超越K药的5.8个月(HR=0.51, p<0.0001)。此外，依沃西单抗在客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)上均优于K药。依沃西单抗的成功很可能与独特结构有关，连接在Fc部分的VEGF scFv使整个分子对PD-1的结合亲和力显著增强超18倍，从而极大提升了对PD-1/PD-L1信号通路的阻断效果，同时PD-1 Fab也使整个分子对VEGF的结合亲和力增强超4倍，从而强化了对VEGFR信号通路的阻断能力。图5. 依沃西单抗协同结合PD-1和VEGF来源：康方生物官网依沃西单抗优异的临床数据推动了PD-(L)1/VEGF双抗的BD交易。在DIA会议召开前夕，三生制药宣布将SSGJ-707中国以外的全球权益转让给辉瑞，预付款高达12.5亿美元，创造中国创新药出海交易的预付款最高纪录。该药基于专有的双抗技术平台CLF2(共轻链线性Fabs IgG)，具有独特结构。临床II期试验显示一线治疗PD-1阳性、无EGFR/ALK改变NSCLC，单药ORR为70.8%；联合化疗的ORR分别为58.30%(非鳞NSCLC)和81.30%(鳞状细胞NSCLC)。基于以上良好的数据，三生制药即将开展针对K药的头对头试验。表1. 国产PD-(L)1/VEGF双抗创新药重磅出海交易来源：公开资料与上述抗原交联双抗不同，T细胞衔接器(TCE)属于细胞桥接双抗，其中一个靶点为T细胞表面抗原CD3，另一个靶点为肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原(TAA)，如BCMA、DLL3、CD20等。TCE通过在空间上将T细胞拉近肿瘤细胞，进而促进T细胞杀死肿瘤细胞。这类药物的作用机制与CAR-T相似，不同点是CAR-T为单靶点，与肿瘤细胞表面的TAA结合后直接发挥杀伤作用。TCE使用方便，不用像CAR-T那样等待较长的制备周期，血液学不良事件相对较少，且成本相对较低。科睿唯安预测BCMA/CD3双抗teclistamab在G7市场的2031年销售额达到18亿美元。TCE也可用于治疗实体瘤，如安进和百济神州合作研发的DLL3/CD3双抗tarlatamab(塔拉妥单抗)。在临床II期试验DeLLphi-301中，对于经治的小细胞肺癌(SCLC)患者，10mg组的mPFS为4.9个月，mOS为14.3个月。基于此研究数据，FDA加速批准该药治疗广泛期小细胞肺癌，使其成为首款治疗实体瘤的BiTE药物，期待后续的确证性试验能否将其转为完全批准。靶向蛋白降解剂(TPD)可以克服一些不可成药性和耐药性，因此这个赛道从2001年开始不断有新药研发，在类型上包括分子胶、异双功能降解剂(如PROTAC)、SERD(选择性雌激素降解剂)。目前，全球在研TPD的适应症不仅有肿瘤，如前列腺癌、B细胞淋巴瘤，还涉及自免疾病，如特应性皮炎、化脓性汗腺炎。Arvinas公司为该领域的先驱，具有首个临床阶段PROTAC药物ARV-471。在III期试验中，ARV-471对比氟维司群治疗CDK4/6i和内分泌疗法耐药的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，在ESR1突变的患者亚组(约40%)中达到主要终点(mPFS)，但在更大的意向受试者(ITT)人群中未达到统计学显著性。除了核心产品泽布替尼，百济神州针对BTK靶点还在研发嵌合式降解激活化合物(CDAC)BGB-16673，其结构特征属于PROTAC一类的靶向蛋白降解剂。新靶点：前仆后继，持续努力PD-1/PD-L1药物的巨大成功引发了围绕免疫检查点的研发热情，但是目前仅有LAG-3单抗relatlimab获批与O药联用治疗黑色素瘤，靶向CTLA-4的伊匹单抗(Y药)获批单药治疗或与O药联用治疗，而针对其他免疫检查点(如TIGIT、CD47、BTLA、4-1BB、OX40)的研究大多遭遇了波折。TIGIT靶点由基因泰克(Genentech)在2002年发现，主要表达在T细胞和NK细胞上，研究显示在联合用药方面存在潜力。2020ASCO，罗氏发布TIGIT单抗tiragolumab联合自家PD-L1单抗T药一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者的II期试验CITYSCAPE数据，联合组ORR优于T药单药组(31.3% vs 16.2%)，在PD-L1高表达(≥50%)患者中优势则更大(55.2% vs 17.2%)。先行者的良好数据叠加PD-(L)1内卷，鼓动全球知名药企争相引进TIGIT管线。事与愿违，TIGIT单抗的临床失败接踵而至。2022年3月，tiragolumab联合T药和化疗一线治疗广泛期SCLC的III期研究SKYSCRAPER-02未达到共同主要终点PFS和OS；5月，联合T药治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的III期研究SKYSCRAPER-01未达到主要终点PFS。2025AACR，罗氏进一步披露了SKYSCRAPER-01完整的失败数据，共同终点PFS和OS均未达到。对TIGIT单抗寄予厚望的还有默沙东，但也未能幸免于败。2023年，vibostolimab与K药联用治疗NSCLC的II期研究KeyVibe-002显示疗效不如多西他赛；2024年，默沙东相继停止了TIGIT联合K药辅助治疗黑色素瘤、一线治疗SCLC的两项III期试验，最终在年末终止vibostolimab的临床开发项目。此外，BMS、诺华的TIGIT管线也相继遭遇临床失败，但阿斯利康、GSK、吉利德仍在坚持，TIGIT的命运或有转机。TIGIT的失败显示基础研究对机制的阐释可能并不透彻，理论上的联用潜力难以在复杂的临床研究中实现。TIGIT抑制剂与其他免疫检查点以及免疫细胞之间存在着错综复杂的相互作用(图5)，导致其在调节免疫系统时，可能会引发免疫相关不良反应。此外，联合用药的剂量、用药顺序、治疗周期等因素也需要仔细优化。图5. TIGIT靶点的作用机制针对非免疫检查点、相对较新的靶点，也有较多肿瘤治疗药物处于积极研发或已上市，如KRAS G12C小分子抑制剂、B7-H4 ADC、基于合成致死机制的SHP2小分子抑制剂、Claudin 6单抗/ADC/双抗/CAR-T、CDK2小分子抑制剂等。大约有三分之一的癌症携带KRAS(鼠类肉瘤病毒基因)突变，但是研发难点在于，KRAS蛋白缺乏明显的结合位点。KRAS G12C指第12位甘氨酸突变为半胱氨酸，药物分子可与半胱氨酸残基共价结合，从而发挥抑制效应。FDA分别在2021年5月和2022年12月，加速批准了全球首个和第二个KRAS G12C抑制剂，安进的sotorasib、Mirati(后被BMS收购)的adgrasib。中国药企快速跟进KRAS G12抑制剂的研发，信达生物的氟泽雷塞在2024年8月获批成为全球第三个KRAS G12C抑制剂。NMPA又在2024年11月、2025年5月相继批准益方生物/正大天晴的格索雷塞、艾力斯/加科思的戈来雷塞。这3个药物的首个适应症均为二线及以上治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC成人患者。值得注意的是，KRAS G12C抑制剂单药疗效可能会因为关联信号通路补偿性激活，安进和BMS的药物都是将KRAS锁定在off状态(与GDP结合状态)，而癌细胞可通过SHP2通路补偿KRAS通路信号。即使KRAS和SHP2均被抑制，癌细胞还可以通过PI3K通路来维持信号向下游传导。结语：新药研发，难而正确在“后PD-1时代”，肿瘤治疗药物的研发跳出了PD-(L)1研发内卷，呈现百花齐放、争奇斗妍的大好局面。科学界、企业界、资本界需要加强协作，推动更多源头创新的突破和转化。在新联合、新技术、新靶点的策略指引下，更多肿瘤疗法将不断问世，提供疗效更优、可负担性更好的治疗选择，加快向DIA会议提出的“全球人类健康共同体”迈进。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

免疫疗法抗体药物偶联物

2025-05-26

·抗体圈

“黄金靶点”再添败绩，这个潜力方向或可期待？

在K药的带领下，PD-1成为抗肿瘤市场主流。同时，随着PD-1市场陷入红海竞争，药企正在急切寻找“下一个PD-1”。而与该靶点有诸多相似之处的TIGIT引起业界关注，曾一度成为巨头药企们争相布局的“黄金靶点”。TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，属于PVR（脊髓灰质炎病毒受体）样蛋白家族，是一种主要在T细胞和NK细胞表面表达的免疫检查点蛋白。TIGIT或通过与配体CD155结合，间接阻碍T细胞功能；或通过阻碍免疫细胞表面的共刺激受体CD266的激活，从而抑制免疫细胞活性。理论上，通过TIGIT抗体既能解除T细胞的抑制，又能解除NK细胞的抑制，达到加倍解除免疫抑制的功能。但是，就是这样被寄予厚望的“黄金靶点”，在现实中却并未如业界期望的那般顺利。近日， GSK宣布，将终止与iTeos Therapeutics 合作研发的TIGIT单抗EOS-448（belrestotug）项目。至此，TIGIT靶点的坟场再多一具英雄骨。那么，TIGIT靶点还有破局可能吗？ 01 超6亿美元打水漂，EOS-448高开低走2021年，GSK与 iTeos Therapeutics 达成协议，双方将共同开发和商业化后者的EOS-448，这是一种具有 Fc 活性的人类免疫球蛋白 G1 (IgG1)单克隆抗体，通过与TIGIT（ T 细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域）和FcγR（免疫反应的关键调节因子）结合的多方面免疫调节机制，来增强抗肿瘤反应。根据协议条款，iTeos Therapeutics将收到6.25亿美元的预付款，以及最高 14.5亿美元的开发和商业里程碑付款。GSK由此切入TIGIT赛道。在研发初期，EOS-448一直很顺利。2024年5月，在iTeos Therapeutics发布的用于一线治疗 PD-L1 高表达NSCLC的II期临床研究GALAXIES Lung-201中，EOS-448超出了预设疗效标准，并具有临床意义的肿瘤缩小。试验结果显示，所有剂量的EOS-448+dostarlimab组合疗法与dostarlimab（抗PD-1单抗）单药治疗相比，显著改善了患者的客观缓解率（ORR）。组合疗法组的确认ORR约为60%，而单药组的确认ORR为28.1%。基于此，公司CEO甚至公开宣称，“我们的TIGIT是最为与众不同的”。但是在最新的公告中，iTeos表示EOS-448的两项临床研究结果均没有达到继续开发的既定疗效标准。在一项关键II期临床研究中，评估了EOS-448与GSK的PD-1抑制剂Jemperli联合用于未经治疗、局部晚期或转移性PD-L1高表达NSCLC患者。虽然该联合疗法在主要终点ORR方面有所改善，但无进展生存期（PFS）的结果却未达到具有临床意义的水平。而在另外一项针对PD-L1阳性头颈鳞状细胞癌的II期临床试验中，通过对中期分析发现，EOS-448与Jemperli联用，与Jemperli单药治疗组相比，反应率趋势低于有意义的阈值。基于以上研究结果，GSK和iTeos决定终止EOS-448项目及其合作，至此，所有包含EOS-448的试验都将终止。GSK的6.25亿美元首付款打了水漂。 02 挫折频现，TIGIT迎来至暗时刻TIGIT作为继PD-1/PD-L1之后的新一代免疫检查点，其能够通过与CD155等配体结合，调控T细胞和NK细胞的活性。这种“双重免疫激活”的理论模型，让TIGIT迅速成为肿瘤免疫领域的焦点。一众MNC早已下场入局，但大部分吃了败仗。首先是TIGIT靶点发现者——罗氏，也是TIGIT赛道的领军者。其旗下Tiragolumab 是一款靶向TIGIT的单抗，2016年开始启动临床试验。当时行业预测TIGIT药物市场规模将在2030年突破50亿美元。然而后续的研究进展并不顺利，Tiragolumab 在广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和NSCLC两大适应症上连续失利，成为全球首个TIGIT III期临床失败案例。在 24 年财报中，罗氏放弃了Tiragolumab 的多项临床研究： 2 项 III 期临床、2 项 II 期临床、1 项 I 期联合治疗临床试验。2025 年 Q1 财报中，Tiragolumab 联合PD-L1单抗Tecentriq（阿替利珠单抗）治疗局部晚期食管癌的 III 期研究也被移除。诺华曾在2021年以3亿美元首付款引进百济神州的抗TIGIT疗法Ociperlimab（欧司珀利单抗，BGB-A1217），作为肺癌潜在治疗方法。但是2023年7月，由于“风险收益比不理想”，便将权益退还给了百济神州。在与诺华终止合作后，百济神州曾独立推进该项目，但最终仍未能突破肺癌疗效瓶颈。今年4月，百济神州宣布，将不再继续投资Ociperlimab的研发。而截至2024年上半年，百济神州已在Ociperlimab项目累计投入20.9亿元。同样在2021年，BMS通过和Agenus公司合作，获得Agenus专有双特异性抗体项目AGEN1777 的全球独家许可。Agenus将获得2亿美元的预付款和高达13.6亿美元的开发、监管和商业里程碑等。AGEN1777 是一种潜在FIC双特异性抗 TIGIT 抗体，采用增强的 Fc 区进行设计，具有高结合亲和力并可提高 T 细胞和 NK 细胞活化能力。在临床前研究中，这种方法在单独使用抗PD-1或抗 TIGIT单特异性抗体无效的肿瘤模型中显示出巨大的潜力。但是在后续研发中，AGEN1777 并未达到预期。2024年，BMS终止与Agenus的合作，将AGEN1777“退货”。此外，2023年，默沙东宣布其PD-1+TIGIT 复方制剂MK-7684A二线治疗转移性NSCLC的II期KeyVibe-002研究未达预期。2024年5月，默沙东宣布暂停其TIGIT疗法——Vibostolimab和K药联合用于可手术高危黑色素瘤辅助治疗的III期临床研究KeyVibe-010，原因是免疫副作用导致的脱落率太高。2024年8月，默沙东再次终止了Vibostolimab联用K药用于一线治疗SCLC 的III期临床；2024年12月，默沙东正式宣告终止Vibostolimab的临床开发项目。至此，TIGIT作为曾经被寄予厚望的肿瘤免疫治疗靶点，如今已进入至暗时刻。不过，也可能是黎明前的黑暗。目前，仍有药企坚持在TIGIT赛道。 03 双抗会成为突围方向吗？尽管在TIGIT的坟场，尸骨累累，但仍有一些孤勇者在这条赛道上继续深耕。在TIGIT下半场，这些药企或将双抗、或将药物联用作为主要突破口。其中多家企业放弃TIGIT单抗，直接从PD-1/TIGIT双抗切入。进展最快的当属阿斯利康，其PD-1/TIGIT双抗Rilvegostomig目前正在开展联合贝伐珠单抗 ±Tremelimumab （抗CTLA-4单抗）一线治疗肝细胞癌（HCC）的 III 期研究。这是该药首次针对 HCC 启动的 III 期临床研究。在国内，阿斯利康还开展了在PD-L1 TPS ≥50%的一线NSCLC患者中头对头对比K药的III期研究ARTEMIDE-Lung04。礼来和信达合作，共同开发了PD-1/TIGIT双抗IBI321曾在2021年启动1期临床试验，暂无更多公开信息公布。国内泽璟生物则开发了PD-1/TIGIT双抗ZG005。2024年，泽璟生物公布了ZG005针对晚期实体瘤患者的I/II期研究结果：ZG005呈现出良好的耐受性和安全性。特别是在接受20 mg/kg剂量治疗的晚期宫颈癌患者中初步结果显示疗效更优，ORR达到63%。目前，ZG005还在开展针对肝癌、神经内分泌瘤、NSCLC等的I/II期研究。另外，罗氏虽然屡战屡败，但其管线中仍有TIGIT的位置。目前，tiragolumab联合Tecentriq用于一线治疗不可切除III期NSCLC，以及联合Tecentriq和贝伐珠单抗用于一线治疗HCC的临床研究，都在进行中。诚然，针对TIGIT的药物研发基本以失败告终，短短几年间，这一靶点便由资本热捧变为弃子，但业界并未完全放弃这一靶点，双抗是否是未来的突围方向，目前仍存在诸多疑问。但几乎任何一个靶点的药物研发都不是一帆风顺的，PD-1(L1)也不例外。何况，TIGIT直到2009年才被罗氏旗下基因泰克发现，仍是一个年轻的靶点，未来变数很大。参考：GSK, iTeos pull the plug on belrestotug as TIGIT stumbles again；firstworld.https://www.biospace.com/business/beigene-scraps-tigit-candidate-after-underwhelming-lung-cancer-data.Innovent Announces the First Patient Dosed in the Phase 1 Study of IBI321 (Anti-PD-1/TIGIT Bispecific Antibody) in Patients with Advanced Malignant Tumors. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c.识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

引进/卖出临床2期免疫疗法

100 项与维博利单抗相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	智利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	危地马拉	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	俄罗斯	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	韩国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	土耳其	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	乌克兰	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
Turcot综合征	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-01-15
Turcot综合征	临床2期	中国台湾	Merck Sharp & Dohme LLC	2025-01-15

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04303169 (KEYMAKER-U02, ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	黑色素瘤	117	Pembrolizumab + Vibostolimab	願繭糧衊顧積繭鏇鑰齋(選蓋夢餘觸蓋網鏇繭積) = 齋鑰壓觸窪衊齋積蓋構鏇壓構選觸選齋鏇獵簾 (製遞淵鑰憲鑰遞醖齋築 ) 更多	积极	2024-09-14
				Pembrolizumab + Gebasaxturev	願繭糧衊顧積繭鏇鑰齋(選蓋夢餘觸蓋網鏇繭積) = 夢餘餘範壓夢衊窪鹽齋鏇壓構選觸選齋鏇獵簾 (製遞淵鑰憲鑰遞醖齋築 ) 更多
TIGIT (NEWS) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌	-	vibostolimab+Keytruda	襯鬱積遞齋構顧鏇選鹹(鹽膚餘繭廠選鬱鬱齋鏇) = 鬱選積遞憲願網鏇獵膚鏇窪膚膚糧廠製餘築齋 (襯衊蓋襯簾壓構簾壓獵 ) 更多	不佳	2023-12-07
				docetaxel	襯鬱積遞齋構顧鏇選鹹(鹽膚餘繭廠選鬱鬱齋鏇) = 築繭觸鑰夢廠襯廠網構鏇窪膚膚糧廠製餘築齋 (襯衊蓋襯簾壓構簾壓獵 ) 更多
NCT04303169 (KEYMAKER-U02 substudy 02C \| 3475-02C \| KEYMAKER-U02 \| MK-3475-02C, AACR2023) 人工标引	临床1/2期	黑色素瘤新辅助	66	pembrolizumab+vibostolimab (arm 1)	蓋廠襯築鹹獵簾選繭夢(憲鹹鹽淵鏇顧觸醖襯憲) = 襯蓋選餘顧艱淵積簾憲製艱獵鹹鏇艱構選齋簾 (鹽艱鏇廠膚鑰觸醖衊窪 ) 更多	积极	2023-04-14
				pembrolizumab+gebasaxturev (arm 2)	蓋廠襯築鹹獵簾選繭夢(憲鹹鹽淵鏇顧觸醖襯憲) = 鹹鹽選襯衊膚選網選膚製艱獵鹹鏇艱構選齋簾 (鹽艱鏇廠膚鑰觸醖衊窪 ) 更多
NCT02964013 (KEYVIBE-001, ESMO_GI2022)	临床1期	晚期胃癌 PD-L1-positive	27	Vibostolimab 200mg + Pembrolizumab 200mg	網顧製鬱餘窪醖襯顧醖(糧襯淵鑰鬱鹹襯獵窪蓋) = 衊獵壓襯淵窪餘積餘蓋鬱積鏇淵獵繭憲鹽鏇網 (衊衊構願壓壓憲壓顧鹽 ) 更多	积极	2022-07-02
NCT02964013 (MK-7684-001, AACR2022) 人工标引	临床1期	宫颈癌三线	80	vibostolimab 200 mg+pembrolizumab	壓糧膚築選繭壓簾窪簾(壓窪鏇網鏇鏇獵鏇構醖) = 鬱鹹積廠繭獵鏇觸憲築築簾憲憲膚鹹醖夢鏇膚 (衊糧鹹淵襯淵壓憲繭壓 ) 更多	积极	2022-06-15
				vibostolimab 700 mg+pembrolizumab	壓糧膚築選繭壓簾窪簾(壓窪鏇網鏇鏇獵鏇構醖) = 網簾製蓋餘壓繭構糧遞築簾憲憲膚鹹醖夢鏇膚 (衊糧鹹淵襯淵壓憲繭壓 ) 更多
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, AACR2022) 人工标引	临床1期	卵巢癌二线 PD-L1 Expression	61	vibostolimab+pembrolizumab	-	积极	2022-06-15
				vibostolimab/pembrolizumab
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, ESMO2020) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	41	Pembrolizumab+vibostolimab	積鹹醖糧製積遞膚顧遞(構製簾構獵獵壓遞選築) = 齋齋襯蓋廠憲艱鏇艱夢網繭願繭遞網齋構淵鏇 (積遞製範餘廠齋選壓構 ) 更多	积极	2020-09-17
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, ESMO2020) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	79	Vibostolimab	網顧鹽網製糧齋遞鏇窪(淵築衊糧餘窪衊簾製製) = 簾鹹選顧築夢獵鹽衊築構鹹夢構壓蓋淵廠夢膚 (獵觸繭製簾淵夢膚鑰衊 ) 更多	积极	2020-09-17
				Vibostolimab+pembrolizumab	網顧鹽網製糧齋遞鏇窪(淵築衊糧餘窪衊簾製製) = 顧築範構蓋膚憲鹽鏇願構鹹夢構壓蓋淵廠夢膚 (獵觸繭製簾淵夢膚鑰衊 ) 更多