LIGHTBEAM-U01 Substudy 01B: A Phase 1/2 Substudy to Evaluate the Safety and Efficacy of Pembrolizumab in Combination With Investigational Agents in Pediatric and Young Adult Participants With Hematologic Malignancies or Solid Tumors

This study is a rolling arm study of pembrolizumab in combination with investigational agents in pediatric participants with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (cHL) solid tumors with microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair deficient (dMMR) or tumor mutational burden-high (TMB-H). This study will have 2 parts: a safety lead-in to demonstrate a tolerable safety profile and confirm a preliminary recommended phase 2 dose (RP2D) (Part 1) followed by an efficacy evaluation (Part 2). Participants will be assigned to a treatment arm (either Part 1 or Part 2) that is open for enrollment.
There will be no hypothesis testing in this study.

开始日期2025-01-15

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT04305054

/ Completed临床1/2期

A Phase 1/2 Open-Label Rolling-Arm Umbrella Platform Design of Investigational Agents With or Without Pembrolizumab or Pembrolizumab Alone in Participants With Melanoma (KEYMAKER-U02): Substudy 02B

Substudy 02B is part of a larger research study where researchers are looking for new ways to treat advanced melanoma that has not been treated before. The larger study is the umbrella study. Researchers want to know if adding other treatments to pembrolizumab can treat advanced melanoma. The goals of this study are to learn:
* About the safety and how well people tolerate pembrolizumab given with other treatments
* How many people have melanoma that responds (gets smaller or goes away) to treatment

开始日期2020-07-01

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

NCT04303169

/ Completed临床1/2期

A Phase 1/2 Open-Label Rolling-Arm Umbrella Platform Design of Investigational Agents With or Without Pembrolizumab or Pembrolizumab Alone in Participants With Melanoma (KEYMAKER-U02): Substudy 02C

Substudy 02C is part of a larger research study that is testing experimental treatments for melanoma, a type of skin cancer. The larger study is the umbrella study.
The goal of substudy 02C is to evaluate the safety and efficacy of investigational treatment arms in participants with Stage III melanoma who are candidates for neoadjuvant therapy to identify the investigational agent(s) that, when used in combination, are superior to the current treatment options/historical control available.
Arm 1: Pembrolizumab + Vibostolimab, Arm 2: Pembrolizumab + Gebasaxturev, and Arm 3: Pembrolizumab were added in the base protocol on 13-Nov-2019, and enrollment into those arms has been completed. Arm 4: Pembrolizumab + MK-4830 was added in Amendment 04 on 20-Dec-2021, and enrollment into that arm has been completed. Arm 5: Favezelimab + Pembrolizumab and Arm 6: Pembrolizumab + all-trans retinoic acid (ATRA) were added in Amendment 06 on 25-Jun-2022, and enrollment is ongoing.

开始日期2020-06-26

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

100 项与维博利单抗相关的临床结果

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项与维博利单抗相关的文献（医药）

2026-06-15·CANCER

No RFS benefit found from adding vibostolimab to pembrolizumab in patients with high‐risk melanoma

作者: Lawrence, Leah

This news section offers Cancer readers timely information on events, public policy analysis, and topical issues. In this issue, the coformulation of vibostolimab with pembrolizumab did not improve recurrence‐free survival in comparison with pembrolizumab alone in patients with resected stage IIB–IV melanoma. In addition, the use of AI–supported mammography improved screening performance for the detection of interval breast cancers in comparison with standard double reading, and first‐line use of CDK4/6 inhibitors did not improve overall survival in comparison with second‐line use in patients with advanced breast cancer.

2026-06-01·ESMO Open

Concordance of pathologic response assessment between local and central review in melanoma: a post hoc analysis of KEYMAKER-U02 substudy 02C

Article

作者: Tetzlaff, M ; Fukunaga-Kalabis, M ; Menzies, A M ; Krepler, C ; Dummer, R ; Taube, J M ; Robert, C ; Long, G V ; Portnoy, D C ; Scolyer, R A ; Lebbe, C ; Gaudy-Marqueste, C ; Xu, J ; Krishnan, R ; Hill, A

BACKGROUND:

Substudy 02C of the phase I-II KEYMAKER-U02 study was designed to evaluate neoadjuvant pembrolizumab as monotherapy and in combination with investigational agents, followed by surgery and adjuvant pembrolizumab in participants with resectable stage IIIB-D melanoma. Here, we report a post hoc analysis of concordance of pathologic response assessment between local and central review and among central reviewers in the KEYMAKER-U02 substudy 02C.

PATIENTS AND METHODS:

Participants received neoadjuvant pembrolizumab plus vibostolimab, pembrolizumab plus gebasaxturev, or pembrolizumab monotherapy followed by resection and adjuvant pembrolizumab. Pathologic response was categorized by percent age of residual viable tumor (%RVT) in the treated tumor bed as follows: pathologic complete response (pCR; 0% RVT), near-pCR (RVT >0% but ≤10%), partial pathologic response (pPR; RVT >10% but ≤50%), and pathologic nonresponse (pNR; RVT >50%).

RESULTS:

By local review of 60 participants, 24 (40%) had pCR, 7 (12%) had near-pCR, 12 (20%) had pPR, and 17 (28%) had pNR. By central review of 60 participants, 23 (38%) had pCR, 7 (12%) had near-pCR, 14 (23%) had pPR, and 16 (27%) had pNR. The weighted kappa for concordance between local and central review for these categories was 0.79 (95% CI 0.70-0.89). The three central reviewers agreed on the response category for 54 of 61 participants (89%). For the seven participants (11%) without agreement, the maximum difference in response was one category; for four of these participants, the dissenting response assessment was close to a %RVT category cut point. The weighted Gwet's agreement coefficient was 0.94 (95% CI 0.90-0.98).

CONCLUSION:

These results confirm a high level of concordance in pathologic response assessment between local and central review and among central reviewers and provide confidence in the accuracy of pathologic response assessment following neoadjuvant therapy.

2026-03-01·LANCET ONCOLOGY

Vibostolimab coformulated with pembrolizumab versus pembrolizumab alone as adjuvant therapy for high-risk stage IIB–IV melanoma (KEYVIBE-010): a randomised, double-blind, phase 3 study

Article

作者: Khattak, Muhammad A ; Luke, Jason J ; Ribas, Antoni ; Dummer, Reinhard ; Schadendorf, Dirk ; Villarroel, Rodrigo U ; Mujika, Karmele ; Hauschild, Axel ; Coetzee, Corlia ; Markel, Gal ; Chen, Jing ; Rivalland, Gareth ; Carlino, Matteo S ; Shin, Sang Joon ; Long, Georgina V ; Grebennik, Dmitri ; Krepler, Clemens ; Rutkowski, Piotr ; Donovan, Kevin ; Luo, Zhiguo ; Dizdar, Omer ; Chen, Yu ; Ascierto, Paolo A ; Guo, Jun ; Caglevic, Christian

BACKGROUND:

Combination therapy with vibostolimab plus pembrolizumab has previously shown promising antitumor activity in melanoma. We aimed to evaluate the efficacy and safety of vibostolimab coformulated with pembrolizumab as adjuvant therapy for high-risk resected melanoma.

METHODS:

This randomised, double-blind, phase 3 study was done at 205 global sites (hospitals and cancer centres). Participants aged 12 years or older with surgically resected, stage IIB-IV cutaneous melanoma per the American Joint Committee on Cancer Cancer Staging Manual 2017 (8th edition), with no evidence of metastatic disease after resection, were randomly assigned (1:1) to receive vibostolimab 200 mg coformulated with pembrolizumab 200 mg or pembrolizumab 200 mg alone intravenously every 3 weeks. Randomisation was done using an interactive response technology system and was stratified by risk-based staging and geographical region. Participants, investigators, and site staff were masked to group assignment. The primary endpoint was recurrence-free survival assessed in the intention-to-treat population. Safety was assessed in all participants who received at least one dose of the study treatment. The protocol-prespecified first interim analysis was an event-driven nonbinding futility analysis of recurrence-free survival that was planned for when 111 events had occurred (futility bar of observed HR 0·95). This study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT05665595), and is closed to recruitment.

FINDINGS:

Between Jan 19, 2023, and March 6, 2024, 1402 participants were randomly assigned to receive coformulated vibostolimab-pembrolizumab (n=701) or pembrolizumab (n=701). At the first interim analysis, median study follow-up, defined as time from randomisation to data cutoff, was 4·2 months (IQR 1·9-6·7). The median age was 61·0 years (IQR 51·0-70·0), 829 (59%) of 1402 participants were male and 573 (41%) were female. 1107 (79%) of participants were White, 273 (19%) were Asian, and 22 (2%) were of other race or race was missing. At the time of the first interim analysis, a total of 119 (8%) of 1402 participants had had a recurrence-free survival event, including 67 (10%) of 701 in the vibostolimab-pembrolizumab group and 52 (7%) of 701 in the pembrolizumab alone group. The median recurrence-free survival was not reached in either group; the hazard ratio for recurrence-free survival in the vibostolimab-pembrolizumab group versus pembrolizumab alone group was 1·25 (95% CI 0·9-1·8). The most common (occurred in more than five participants) grade 3 or higher treatment-related adverse events were adrenal insufficiency in 13 (2%) participants, hepatitis in 11 (2%) participants, rash in 9 (1%) participants, maculopapular rash in 7 (1%) participants, and pruritus in 6 (1%) participants in the vibostolimab-pembrolizumab group and increased alanine aminotransferase in 7 (1%) participants in the pembrolizumab alone group. Treatment-related serious adverse events occurred in 74 (11%) participants and 30 (4%) participants, respectively. Treatment-related adverse events led to death in two (<1%) participants in the vibostolimab-pembrolizumab group (myasthenia gravis and myocarditis) and one participant (<1%) in the pembrolizumab group (myositis). The external data monitoring committee decided to discontinue the study according to prespecified futility criteria.

INTERPRETATION:

Vibostolimab coformulated with pembrolizumab did not provide additional clinical benefit versus pembrolizumab as adjuvant therapy in participants with resected stage IIB-IV melanoma. Pembrolizumab monotherapy remains a standard of care for resected high-risk melanoma.

FUNDING:

Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck & Co.

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项与维博利单抗相关的新闻（医药）

2026-09-18

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TIGIT之死：29个人点燃的靶点，48,731人等不来的药

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 2026年1月，《BMJ Oncology》发表了一项罕见的研究——不是临床试验，而是一次"临床试验考古学"：研究者系统清点了2016年5月至2025年9月间全球登记的全部TIGIT抑制剂试验。21家公司、30个资产、220项试验、累计入组48,731名患者，估算直接试验成本31亿至36亿美元；截至清点时，没有任何一个TIGIT药物获批上市，8个项目（27%）正式终止，仅被终止的试验就消耗了约14,901名受试者（BMJ Oncology，2026）。加上行业媒体按BD首付、股权与研发投入口径估算的大药企累计投入约60亿美元，TIGIT很可能是免疫肿瘤学史上单位资金密度最高、回报为零的靶点坟场（FierceBiotech，2025-06）。这不是一个"靶点错了"的简单故事。它的反讽有三层：机制上，TIGIT生物学真实而优雅，与PD-1在约六成肺癌肿瘤浸润T细胞上共表达，临床前双重阻断协同明确；临床上，唯一双终点阳性的III期属于罗氏已经整体砍掉的管线，而在罗氏最看重的肺癌主战场，加用TIGIT抗体在两项随机对照中数值上反而更差；工程上，行业先把失败归咎于抗体骨架，押注Fc-silent路线自我救赎，结果Fc-silent的标杆资产在2025年底至2026年接连倒在III期——两条路线双双阵亡。同属"IO 2.0"叙事的LAG-3抗体relatlimab，2022年获批、2025财年卖过10亿美元。同一个时代、同一种"下一个PD-1"的话术、同样的巨头押注，结局的分野值得拆开看看。一、一个"看上去必成"的靶点 TIGIT（T细胞免疫球蛋白与ITIM结构域受体）于2009年由基因泰克与华盛顿大学团队独立鉴定，表达于调节性T细胞（Treg）、活化CD4+/CD8+ T细胞和NK细胞表面。它的高亲和力配体是CD155（即脊髓灰质炎病毒受体PVR），低亲和力配体为CD112；与CTLA-4/CD28竞争B7分子的格局类似，TIGIT与共刺激受体CD226竞争结合PVR，且TIGIT对CD155的亲和力约为CD226的10倍——肿瘤细胞高表达PVR，等于稳稳踩住刹车（Frontiers in Immunology综述，2021）。 "双重刹车"假说的奠基文献是基因泰克Johnston等2014年发表于Cancer Cell的研究：肿瘤浸润T细胞高度共表达TIGIT与PD-1，TIGIT+PD-1双阳性CD8+ T细胞是耗竭最严重的群体，小鼠模型中同时阻断两个受体产生协同抗肿瘤效应（Cancer Cell，2014）。在非小细胞肺癌中，约60%的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞共表达PD-1与TIGIT。这套逻辑直接支撑了罗氏后续十年的开发决策：PD-1单药只松开一个刹车，同时松开TIGIT，理应让被唤醒的T细胞跑得更远。假说是干净的，小鼠数据是漂亮的。事后复盘时，一位行业分析师的话被反复引用："大家选择Fc-competent，是因为它在小鼠身上效果最好。"这句话里藏着整个故事的一半病根。二、小鼠投的票：一场Fc骨架的路线战争抗TIGIT抗体与抗PD-1抗体有一个本质差异：PD-1表达在效应T细胞上，药物只需阻断受体，所以所有已获批PD-1/PD-L1抗体都用IgG4或Fc沉默骨架，避免杀伤被激活的免疫细胞；而TIGIT同时高表达于Treg、效应T细胞和NK细胞——这给了抗体工程师一个诱人的选择：保留完整Fc效应功能（未突变IgG1，Fc-enabled），让药物在阻断受体的同时，通过ADCC/ADCP耗竭肿瘤微环境中TIGIT高表达的免疫抑制性Treg。 2026年1月《Journal of Clinical Oncology》的一篇评论系统清点了11个已获国际非专利名的抗TIGIT单抗骨架（另有PD-1×TIGIT双抗rilvegostomig同表列示），结果触目惊心：首批冲向III期、也首批失败的四大资产——罗氏tiragolumab、默沙东vibostolimab、百济ociperlimab、GSK/iTeos的belrestotug——全部是未突变IgG1，保留完整CDC/ADCC/ADCP效应；Merck KGaA的dargistotug、Mereo的etigilimab、康方lancastotug、Arcus的ralzapastotug同样如此。而Arcus的domvanalimab、BMS的renvistobart、阿斯利康/Compugen的双抗rilvegostomig同样采用Fc-silent IgG1骨架；信达的tamgiblimab为Fc-silent IgG4（JCO评论，2026）。 Fc-enabled路线的临床前依据并非虚构。基因泰克自己的转化研究（Guan等，Nature2024）对CITYSCAPE样本分析发现：基线肿瘤相关巨噬细胞/Treg比例高的患者更能从tiragolumab获益，获益与FcγR依赖的髓系激活相关（Nature，2024）。问题在于这套机制高度依赖"正确的肿瘤微环境"——髓系区室组成、FcγR多态性、TIGIT在效应细胞与Treg上的表达比例，在未选择的大样本人群中无法复现小鼠模型里的干净结果；而未突变IgG1对同样高表达TIGIT的效应T/NK细胞的误伤，构成持续的负向拖曳。 Fc-silent路线的理论主张由Piovesan等2024年发表于Cancer Research的研究阐明：Fc沉默的抗TIGIT抗体增强抗肿瘤免疫而不耗竭Treg，从而保留TIGIT+效应细胞。这一路线在2023至2025年间被行业视为"纠错方向"——直到domvanalimab的两项III期同样失败，人们才不得不承认：Fc骨架可能是放大器，但不是失败的主因；受体阻断本身在未选择人群中的临床增益，本来就极其有限。（Cancer Research，2024；Piovesan等）另外两个机制假设后来也被证明过于简化。其一是"Treg耗竭"：Treg耗竭在人体肿瘤中从未被可靠证实为疗效驱动因素，反而与自身免疫样毒性相关——默沙东KeyVibe-010中复方组出现2例治疗相关死亡（重症肌无力、心肌炎）。其二是通路冗余：TIGIT并非孤立刹车，PVRIG（CD112R）结合CD112、CD96与CD226竞争PVR，构成一张代偿网络；Compugen的抗PVRIG抗体COM701联合方案曾在铂耐药卵巢癌报出20% ORR（4/20，小样本单臂），但信号从未推进为III期项目（Compugen，2022-12）。阻断任一节点，其他节点可能迅速填平药效——人体的免疫网络，远比小鼠模型复杂。三、29个人点燃的火：CITYSCAPE与2021年的夏天所有故事的源头是CITYSCAPE（NCT03563716），一项仅135人的II期随机试验：初治转移性NSCLC，tiragolumab+atezolizumab对比安慰剂+atezolizumab。 2021年1月4日，FDA授予tiragolumab突破性疗法认定——全球第一个抗TIGIT资产的BTD（Genentech公告，2021-01-04）。2021年12月ESMO免疫肿瘤学会议更新（中位随访2.5年）：意向治疗人群ORR 38.8% vs 20.6%，PFS HR 0.62，OS HR 0.69；而在PD-L1 TPS≥50%亚组——仅29人——ORR高达69% vs 24.1%，PFS HR 0.29，OS HR 0.23（Lancet Oncology，2022；Cho等）。正是这个29人亚组的数字，让罗氏在2021年9月的Pharma Day上把tiragolumab列为肿瘤增长核心：9项II/III期在推、2022年4项读出、宣称有"重置标准治疗"的潜力，对标PD-1/L1肺癌超过100亿美元的市场（Roche Pharma Day，2021-09）。也正是在2021年这个顶点，GSK、BMS、诺华先后以数十亿美元级交易涌入。事后看，CITYSCAPE的信号有三个致命的外推风险：亚组样本仅29人，HR 0.29的置信区间极宽；ITT人群的PFS HR 0.62在小样本中同样不稳定；对照组是atezolizumab单药——而随后III期的对照与backbone五花八门（atezo单药、atezo+化疗、pembro+化疗、durvalumab、纯化疗），II期的获益场景从未被精确复制。更具决定性的是，SKYSCRAPER-01的生物标志物分析后来明确显示：高TIGIT表达对PFS/OS既无预后价值也无预测价值（JCO，2026）——行业连"谁会获益"的分层工具都没有找到，就铺开了全球最大的III期矩阵之一。四、SKYSCRAPER：大厦是怎样一层层塌的罗氏（基因泰克）是TIGIT赛道下注最早、试验矩阵最大、失败也最系统的玩家。tiragolumab（RG6058）的SKYSCRAPER系列覆盖肺癌、小细胞肺癌、食管、肝、宫颈、头颈与围术期几乎所有IO敏感瘤种。表1. tiragolumab（SKYSCRAPER系列）主要III期/关键试验结局来源：罗氏/基因泰克公告、Lancet Oncology、JCO、Annals of Oncology、ESMO 2025。旗舰-01的双终点陷落。这项22国122中心、534人的试验2022年5月首先报告PFS未达预设统计学阈值（p=0.02，阈值p<0.01）；罗氏选择等待OS成熟。2024年11月26日，最终OS分析公布：23.1 vs 16.9个月、HR 0.87（95%CI 0.7–1.1）、p=0.22，未达显著；ORR 45.8% vs 35.1%（罗氏公告，2024-11-26）。CITYSCAPE中TPS≥50%亚组ORR 69%的耀眼信号，在534人的同人群III期中缩水为约10个百分点的绝对差异、OS无获益。配套生物标志物论文给出最致命的结论：无论TIGIT表达阈值如何设定，均"既非预后因素也非预测因素"。第一块多米诺。SKYSCRAPER-02在广泛期小细胞肺癌中，tira+atezo+化疗对比标准atezo+化疗，PFS HR 1.11、OS HR 1.14——连趋势都没有，2022年3月29日公告失败，全文2024年发表于JCO（JCO，2024；Rudin等）。值得玩味的是，中国队列-02C后来报告PFS HR 0.65、OS HR 0.89的改善趋势，但已无开发意义。最后的等待也落空。罗氏在2024至2025年管线重组中保留了两项已入组完成的III期等待读出：-03头对头挑战durvalumab的PACIFIC巩固模式，PD-L1+人群PFS HR 0.96（p=0.76）、OS HR 0.98，全面阴性（OncLive/ESMO，2025-10）；-14/IMbrave152肝癌，PFS HR 0.97（p=0.75）（Medscape/ESMO，2025-10）。罗氏的终止时点清晰而决绝：2024年Q4管线大规模剔除；2024年11月26日公告-01 OS阴性；2025年Q1终止食管局晚III期；2025年7月24日半年报再砍7项，tiragolumab最后两项在研III期（-03、-14）宣告终止（罗氏2025半年报；Oncology Pipeline）。在2025年7月25日的财报电话会上，管理层的原话被广泛引用："我们在去年年中就停掉了所有能停的……剩下的只能让它们跑完。"（Roche Q2 2025电话会）五、反证：加一针TIGIT，可能更糟 SKYSCRAPER系列中最值得临床医生细读的，不是失败本身，而是两项超出"无效"范畴、指向净损害的随机对照。 SKYSCRAPER-06在1L非鳞NSCLC中头对头比较tira+atezo+化疗vs pembro+化疗：中位OS 18.9 vs 23.1个月（HR 1.3，95%CI 1.0–1.7），PFS同为HR 1.3，ORR 50% vs 57%（罗氏forpatients平台，2026-05）。这不是"没赢K药"，而是在化疗backbone上加入atezo+tira的组合，生存数值劣于K药+化疗。 SKYSCRAPER-07在不可切局晚食管鳞癌放化疗后巩固治疗中设了三臂：tira+atezo、atezo单药、安慰剂。结果atezo单药对比安慰剂显著改善生存（PFS HR 0.74、OS HR 0.69）——PD-L1巩固治疗本身有效；而tira+atezo对比atezo单药反而更差：PFS HR 1.13、OS HR 1.36（Annals of Oncology，2026-08）。这是迄今最强的"在PD-L1骨干上加用TIGIT抗体造成净损害"的随机证据，机制上与Fc介导的效应细胞损伤、免疫耗竭假说相容。唯一阳性的-08，为什么救不了tiragolumab？2024年ASCO GI首次报告、2026年1月全文发表于Lancet Oncology的SKYSCRAPER-08是整个系列唯一双主要终点阳性的试验：461名亚洲（中国大陆/韩/泰/台/港，67中心）1L食管鳞癌患者，tira+atezo+化疗对比安慰剂+化疗，PFS HR 0.56（p<0.0001）、OS HR 0.70（p=0.0024），ORR 59.7%（CR 11.5%）vs 45.5%（CR 3.2%）（Lancet Oncology，2026；Hsu等）。但它无法逆转项目命运：①对照组是纯化疗而非当下的PD-1+化疗标准，阳性只证明"PD-L1+TIGIT+化疗>化疗"，回答不了与PD-1+化疗相比是否有增量；②全亚洲人群、食管鳞癌特定场景，与罗氏商业上最看重的欧美NSCLC市场错位；③读出时管线已在清退通道中，战略窗口关闭。一个靶点唯一的III期阳性结果随其管线一起被埋葬——这是整场溃败中最具讽刺性的注脚。六、默沙东的一刀两断默沙东的vibostolimab（MK-7684）是未突变IgG1κ抗体，开发策略极具默沙东特色：不做单药，直接做成与pembrolizumab的固定剂量复方MK-7684A，为Keytruda打造"下一代搭档"，KEYVIBE项目共布局9项试验（PMC综述，2025；ImmunoTargets & Therapy，2024）。这一策略的结局是整个赛道中最决绝的——2024年12月16日，默沙东一次性公告终止vibostolimab与LAG-3抗体favezelimab的全部开发（默沙东公告，2024-12-16）。表2. KEYVIBE项目关键试验结局来源：默沙东各期公告、Lancet Oncology（Dummer等，2026）。预警其实早到了。2023年3月16日，默沙东公告KeyVibe-002开放标签单药臂未达PFS主要终点，且数值上劣于多西他赛（HR 1.40），建议患者换用标准治疗（默沙东公告，2023-03-16）。这是全赛道最早的公开负面信号之一，但彼时行业仍沉浸在"罗氏II期信号、GSK/诺华大单"的热潮中，默沙东自己也继续推进四项III期。 KeyVibe-010的"双杀"。这项1402人黑色素瘤辅助治疗III期在首次中期分析（仅119起事件、随访4.2个月）即被独立数据监测委员会建议终止：复方组RFS事件67/701 vs 52/701，HR 1.25（95%CI 0.9–1.8）；G≥3治疗相关不良事件16% vs 7%、严重TRAE 11% vs 4%、因TRAE停药12% vs 6%；复方组2例治疗相关死亡（重症肌无力、心肌炎），对照组1例（肌炎）（Lancet Oncology，2026；Dummer等）。在辅助治疗这种"低肿瘤负荷、健康人群长期用药"的场景下，未突变IgG1的Fc活性带来的免疫毒性被放大到不可接受，而疗效方向却是负的。值得注意的是，默沙东同时砍掉LAG-3资产favezelimab，意味着其"Keytruda后时代IO组合"策略整体收缩——而BMS的relatlimab（同为Fc-silent IgG4）此后一路爬坡、于2025财年迈过年销10亿美元门槛，形成鲜明对照。七、两条路线，双死：20.75亿美元与十年长约在进入复盘前必须澄清两个长期被中文媒体混淆的资产：belrestotug（EOS-448，GSK/iTeos）是未突变IgG1、Fc-enabled路线的代表；domvanalimab（AB154，Arcus/吉利德）是Fc-silent IgG1、受体阻断路线的代表。两者分属2020至2021年两笔最大的TIGIT BD交易，也分别在2025年和2025至2026年倒下，构成Fc之争的完整终局。 GSK/iTeos：20.75亿美元交易与Biotech清盘。2021年6月14日，GSK与iTeos达成全球合作：6.25亿美元首付+最高14.5亿美元里程碑（总额约20.75亿美元），美国共同商业化、利润平分（GSK公告，2021-06）。belrestotug的II期GALAXIES Lung-201（1L NSCLC联合dostarlimab）曾给出戏剧性数据：2024年5月中期分析声称超过预设疗效标准、GSK据此启动III期Lung-301；但2024年9月ESMO公布的完整数据显示，1000mg组（II期小样本队列）ORR 76.7% vs dostarlimab单药组37.5%的高缓解率背后，PFS次要终点未达统计学显著，且安全性不佳（JCO评论引ESMO 2024数据）。又是一次"ORR亮眼、PFS不显著"的II期信号陷阱。 2025年5月13日，GSK官方公告：Lung-201与头颈鳞癌H&N-202的中期分析均未达到继续开发所需的疗效标准，合作终止、Lung-301停止入组（GSK公告，2025-05-13）。iTeos当日股价不跌反涨（收盘+11%，盘前一度+20%）——市场将其解读为"卸下每年数亿美元烧钱负担"的止损利好；公司账面现金近6亿美元，随后聘请投行评估战略选项并宣布关闭运营（BioSpace，2025-05）。一家因TIGIT上市、因TIGIT清盘的Biotech，以"失败后股价上涨"的方式完成了资本市场的荒诞注脚。 Arcus/吉利德：Fc-silent救赎论的破产。domvanalimab从一开始就走Fc-silent路线。2020年5月27日，吉利德与Arcus达成为期10年的战略合作：Arcus获1.75亿美元首付+2亿美元股权投资（33.54美元/股、溢价35%、约占10%股份），opt-in与里程碑合计最高12.25亿美元，吉利德另提供4亿美元研发支持；2021年11月吉利德行使三项期权（Gilead公告，2020-05/2021-11）。 domvanalimab的II期信号曾是Fc-silent阵营最大的希望：ARC-7（1L PD-L1≥50% NSCLC，151人）中domva+zimberelimab对比zimbe单药，mPFS 12 vs 5.4个月，HR 0.55，但95%CI为0.31–1.00——置信区间已经跨过1（JCO，2023；TPS8609）。这个信号当时被解读为"与CITYSCAPE相当且骨架更优"；事后看，CI跨1本身就是外推风险的明牌警告。终局在2025年底至2026年接连到来：STAR-221（1040人、近30国，1L HER2阴性胃/胃食管结合部/食管腺癌，dom+zim+化疗vs纳武利尤单抗+化疗）2025年12月12日被独立数据监测委员会建议因无效终止，OS未改善；II期EDGE-Gastric（n=41，ORR 59%、mOS 26.7个月）的惊艳信号同步归零。Arcus同日宣布研发重心转向HIF-2α抑制剂casdatifan及炎症/免疫小分子，凭约10亿美元现金转型，消息日盘前股价-16%（Arcus/Gilead官方声明/FierceBiotech，2025-12-12）。STAR-121（约720人，1L mNSCLC，dom+zim+化疗vs pembro+化疗）2026年4月20日经SEC披露已因无效终止；吉利德对Arcus资产的期权于2026年7月14日到期不予行使，十年长约收窄（FierceBiotech，2026-04-21）。至此，"Fc-silent才是正确骨架"的救赎论被证伪：四大未突变IgG1先锋死于2022至2025年，Fc-silent的domvanalimab死于2025至2026年，停留在II期的Fc-silent renvistobart早已悄然止步。一个更诚实的解释是：在未选择人群、在PD-(L)1骨干之上，TIGIT阻断的边际疗效本来就接近零；Fc骨架决定毒性分布，却无中生有不了疗效。唯一仍待读出的domvanalimab III期是PACIFIC-8（约860人，不可切III期NSCLC同步放化疗后durva+domva vs durva+安慰剂巩固，主要终点为PD-L1 TC≥50%人群BICR评估PFS）：截至2026年年中注册状态显示入组已完成，结果尚未公布（ClinicalTrials.gov NCT05211895）。这是Fc-silent路线、也是整个TIGIT单抗赛道在III期层面的最后一个悬念——若阴性，TIGIT单抗作为一个药物类别可以正式盖棺；若阳性，也只会是"巩固治疗+PD-L1高选择+durvalumab backbone"的窄门胜利，无法改变整体格局。八、最早离场的人，与悄悄停下的人大型药企中最早退出TIGIT的，恰恰是在行业顶点到来之前。安斯泰来的ASP-8374来自其2018年12月以约4.04亿美元收购Potenza获得的资产组合，是一个全人源、Fc失活的IgG4抗TIGIT抗体，曾与pembrolizumab联合开展约300人的I期试验。2020年10月30日，安斯泰来在季度管线更新中悄然将其列为"终止的I期肿瘤项目"——比罗氏BTD（2021年1月）、比2021年三笔数十亿美元BD都早了大半年（AdisInsight；1stOncology，2020-10）。当2021年全行业为"下一个PD-1"疯狂时，最早看到I期数据的安斯泰来已经离场。同一时间窗内，数据是可以读出"放弃"这个答案的，差别在于决策纪律。 BMS在TIGIT上有两条并行资产线，恰好覆盖两种工程哲学，也两次失意：自研的Fc-silent IgG1单抗renvistobart（BMS-986207）全球仅开展4项试验、最高停留II期，在Compugen COM701三联方案短暂亮相后即无实质推进；源自Agenus的Fc增强型CD96×TIGIT双抗BMS-986442（AGEN1777），2021年7月以2亿美元首付+最高13.6亿美元里程碑引入，其1b/2期试验在ClinicalTrials.gov已登记为Terminated（BMS公告，2021-07；BMJ Oncology，2026）。BMS最终把IO 2.0的资源压在了Fc-silent IgG4的LAG-3抗体relatlimab上——那是一个截然不同的结局。其余玩家大多悄然止步：Mereo的etigilimab（最早进入临床的TIGIT抗体之一，未突变IgG1）仅完成23人I期，2024年报项目费用归零、列为寻求对外授权的非核心资产（Mereo 2024年报）；Merck KGaA的dargistotug（未突变IgG1）I期58人数据显示单药中位PFS仅1.4个月、最佳缓解仅为疾病稳定（SD率32.5%，无确认缓解），从未进入III期（JITC，2025）；辉瑞/Seagen采用糖工程化增强ADCC路线的SEA-TGT，登记的2项试验均已终止（BMJ Oncology，2026）。九、中国军团：20.9亿元的学费与双抗转向百济神州ociperlimab：中国资产的最大出海与最深投入。ociperlimab（BGB-A1217）是百济自主开发的未突变IgG1抗体，临床前即以强ADCC活性为卖点。2021年12月20日，诺华与百济达成选择权合作：3亿美元首付；诺华若在2023年底前行权另付最高7亿美元，行权区域覆盖美/加/墨/欧盟/英/日等，百济保留中国权益并拥有美国50%共同推广权（诺华公告，2021-12-20）。这是当年中国创新药最大出海BD之一。然而诺华在III期数据读出前就选择离场：2023年7月，双方共同终止合作、权益退回百济——3亿美元期权费不予退还，这笔交易后来被业内称为百济"当年最佳BD决策之一"（BioSpace，2023-07）。百济独自推进的旗舰III期AdvanTIG-302（1L PD-L1≥50% NSCLC，ociperlimab+替雷利珠单抗vs pembrolizumab vs替雷利珠单抗，入组超过2000人）于2025年4月3日被独立数据监测委员会判定OS主要终点"不太可能达标"、建议终止；百济2025年Q1财报披露，截至2024年上半年该项目累计投入已达20.90亿元人民币（CancerNetwork，2025-04；百济SEC财报）。宫颈癌II期AdvanTIG-202的ORR仅23.2%（PD-L1+ 27.4%）。表3.中国主要TIGIT资产现状（截至2026年中）来源：各公司公告/财报、港交所披露、Patsnap Eureka（2026-05）、BMJ Oncology（2026）。中国军团的轨迹清晰地分为两段：2021年前后以单抗me-too快速跟进，2023至2024年随西方III期失败潮悄然收缩——诺华退回百济权益、Coherus退回君实权益（3500万美元执行费落袋）、信达资产从管线消失；2024年之后的新增投入几乎全部转向双抗/融合蛋白（PD-1×TIGIT、PD-L1×TIGIT、TIGIT×TGF-β、TIGIT×PVRIG），与全球"单抗已死、双抗待验"的判断同步。这一幕与合成致死、ADC等赛道反复出现的模式同构：单抗me-too是学费，双抗与新模态才是留下的座位。十、幸存者：双抗矩阵、PVRIG与最后一个III期当单抗阵营全军覆没，赛道里还站着三类"幸存者"，共同特征是不再赌"单抗+PD-(L)1"的简单叠加。阿斯利康/Compugen rilvegostomig（AZD2936）：PD-1×TIGIT双特异性抗体、Fc-silent IgG1骨架（TIGIT臂源自Compugen的COM902），一个分子同时阻断两个受体，理论上保证肿瘤微环境中TIGIT与PD-1在同一细胞上被同步封闭。早期临床ARTEMIDE-01给出混合信号：ICI经治人群83人、RP2D 750mg Q3W下ORR仅5.6%、mPFS 3.8个月——单药在PD-1耐药后活性有限；但在ICI初治、PD-L1 TPS≥50%扩展队列中，750mg组ORR达61.8%（1500mg组反降至36.7%，呈剂量-反应倒挂；均为小样本早期队列），TPS 1–49%组ORR 29%；安全性良好（imAE 18.1%、G3仅4.8%、无G4/5）（OncoDaily/PMC综述，2025-2026）。阿斯利康据此推进了约10项III期的庞大矩阵，覆盖肺癌与消化道肿瘤：TROPION-Lung10（联合datopotamab deruxtecan对比pembro，PD-L1≥50%非鳞NSCLC，约675人）、ARTEMIDE-Lung02（鳞癌对比pembro+化疗）、Lung03（非鳞对比pembro+化疗，1160人）、Lung04（PD-L1≥50%对比pembro单药）、ARTEMIDE-Biliary01（胆道肿瘤）等（PMC12883807等，2025-2026）。截至2026年9月，上述III期均在进行中，尚无官方阳性读出公布；网络上流传的"rilvegostomig多项III期阳性"说法未经任何官方来源证实。BD层面，2025年12月16日AZ与Compugen修订协议：AZ追加6500万美元首付、BLA受理后再付2500万美元，Compugen保留最高1.95亿美元未来里程碑（Compugen/PRNewswire，2026-02）——在TIGIT资本全面退潮的2025年底，这是唯一一笔追加投入。 PVRIG/COM701：Compugen的抗PVRIG抗体代表"绕开TIGIT、打击平行代偿受体"的思路。其全球平台试验MAIA-ovarian（铂敏感复发卵巢癌维持治疗，单药、随机双盲安慰剂对照，60人2:1）于2025年7月21日完成首例给药，中期mPFS分析预计2027年Q1（Compugen公告，2025-07-21）。PVRIG轴能否独立成药，是TIGIT故事之外一个尚未关闭的科学问题。 PACIFIC-8：如第七章所述，domvanalimab联合durvalumab巩固治疗的这项约860人III期已完成入组、等待读出，是TIGIT单抗在III期层面最后一个未揭盅的试验。十一、60亿美元的羊群表4. TIGIT五笔主要BD交易明细来源：各公司公告。五笔交易现金首付合计约13.65亿美元（若计入吉利德2亿美元股权投资则约15.65亿美元）、潜在总额超过50亿美元，绝大多数里程碑从未触发。这些交易的潜在总额超过50亿美元，而绝大多数里程碑从未触发。加上各公司内部研发与试验执行成本，行业口径累计投入约60亿美元；BMJ研究按试验执行成本核算的口径为31亿至36亿美元、48,731名受试者。资本市场的反应构成一组耐人寻味的对照：iTeos在GSK公告终止当日股价上涨11%（盘前+20%），因为市场将其解读为"止损+现金返还预期"；Arcus在STAR-221终止当日盘前下跌16%，因为它是Fc-silent阵营最后的希望。同样是失败，"预期内的止损"与"最后信念的破灭"被差异化定价——而诺华2023年退回百济权益时支付的3亿美元"分手费"，可能是整个故事中性价比最高的一笔支出。从时间分布看，所有天价BD都集中在2020年5月至2021年12月这19个月的窗口期：彼时唯一的人体数据是CITYSCAPE这个135人II期（其中关键亚组29人）。交易价格锚定的不是数据，而是叙事——"下一个PD-1"。21家公司、30个资产、220项试验在5年内涌入同一靶点，机制同质化（8个先锋资产中7个未突变IgG1）、试验设计同质化、适应症同质化——后进入者几乎不可能靠me-too胜出，却要承担同样的失败成本。结语：墓碑上的三行字第一行，给机制：靶点是真的，药效是弱的。TIGIT生物学成立，但在PD-(L)1骨干之上、未选择人群中，阻断它的边际获益接近零，且可能被Fc毒性与通路代偿转为净损害。第二行，给行业：信号是小的，赌注是大的。一个29人亚组的ORR数字，撬动了21家公司、30个资产、220项试验、48,731名患者和31亿至60亿美元。唯一的III期阳性随管线一起被埋葬，最清醒的退出者反而在狂欢开始前就已离场。第三行，给后来者：救赎不在骨架，而在纪律。Fc-silent双杀之后，TIGIT的残余希望全部押注在双抗矩阵、PVRIG代偿通路与PACIFIC-8的最后悬念上。这些试验若想避免重蹈覆辙，需要的不是更好的故事，而是更硬的预测标志物、更克制的人群选择、更一致的对照设计，以及在II期信号面前保持怀疑的勇气。下一个"下一个PD-1"出现时，CITYSCAPE的29人亚组，值得被每个决策者贴在案头。

临床3期细胞疗法免疫疗法

2026-09-06

·今日头条

诺华失利之后，跟随者如何进退？

诺华的一份临床公告，让Lp(a)赛道上的企业重新审视各自的前景。 9月4日，诺华宣布，pelacarsen在三期心血管结局试验Lp(a) HORIZON中未达到主要终点。这款被寄予厚望的药物降低了脂蛋白(a)，却未能在这项研究中证明，它可以显著降低主要心血管事件风险。对于家大业大的诺华而言，这只是一个不大不小的项目的挫折。对安进、礼来，以及恒瑞、信达、石药等一众参与布局这一领域的中国药企而言，问题更复杂：自己的分子没有改变，已有数据也没有改变，但市场据此判断其未来价值的基础，已经发生变化。一款风向标产品有着 “引领一个class” 的溢价，但常常也承担着超出自身的任务。后来者在研发各自药物的同时，也期待领先者率先证明靶点的治疗价值，摸清注册路径，推动医生和支付方接受一种新的治疗方式。而当这份期待落空，原本由领先者承担的一部分“验证成本”，也就重新回到了后来者的预算表上。 Lp(a)赛道接下来要回答的，是每项资产还剩多少独立证据，以及企业愿意付出多大代价，把这些证据补齐。 -01- 六十余年的研究，为什么等到了诺华 Lp(a)的研究始于1963年。此后的流行病学和遗传学研究逐渐明确，它与动脉粥样硬化性心血管疾病风险存在密切联系。可以把Lp(a)理解为一个额外连接了载脂蛋白(a)的类LDL颗粒。其浓度主要受遗传影响，通常难以通过饮食和运动显著降低。2022年欧洲动脉粥样硬化学会共识总结了相关因果证据，并建议成年人至少检测一次Lp(a)。这解释了它为何受到药企关注：部分患者已经接受降脂、降压等标准治疗，仍保留与Lp(a)相关的风险。如果可以进一步降低这些风险，就可能打开新的治疗市场。但从认识风险到改善结局，还有漫长距离。ASO、siRNA和口服小分子的进步，让显著降低Lp(a)成为可实现的药理目标；患者能否因此少发生心梗、卒中，则需要大型长期研究回答。这是一个潜在人群广、技术选择多，却尚待关键临床验证的赛道。诺华拥有承担这类验证的基础。在心衰领域，沙库巴曲缬沙坦通过PARADIGM-HF研究，相较依那普利降低了心血管死亡或心衰住院风险。2019年，诺华又宣布以约97亿美元收购The Medicines Company，将长效降低LDL-C的inclisiran纳入旗下。同年，诺华行使选择权，获得由Ionis发现、与Akcea共同开发的pelacarsen相关权益。成熟的心血管业务、全球研究网络和商业化能力，让它有条件把这一靶点推进到结局验证阶段。 HORIZON最终入组8,323名已有心血管疾病、Lp(a)升高的患者，观察心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和紧急冠脉血运重建。它要检验的是：在标准治疗之上，降低Lp(a)还能增加多少收益。如今，主要终点未达成。不过，顶线公告尚未给出完整风险比、置信区间和分项结果。获益偏小、统计上未达标，与充分干预后几乎没有获益，对后续产品的含义相差很大。这次结果降低了整个赛道确定性。至于说到底有没有彻底给Lp(a)赛道判死刑，要看完整数据揭示的问题，也要看后来者能否拿出对应的解决证据。 -02- 小分子、siRNA与基因编辑，各自还剩什么机会不同路线都在降低Lp(a)，但药效持续时间、可调整性和安全性要求各不相同。口服小分子干预Lp(a)形成；ASO和siRNA在RNA层面抑制相关蛋白生成；基因编辑则改变目标细胞中的DNA。长效siRNA与基因编辑必须分开讨论。口服药的便利性仍然存在，商业价值却需要临床收益支撑。礼来muvalaplin二期显著降低了Lp(a)，但检测口径影响降幅：完整Lp(a)颗粒检测显示最高约85.8%的安慰剂校正降幅，apo(a)检测口径最高约70%。虽然跨产品比较时，不能只挑一个最高数字。但这个结果至少看起来很积极。礼来已启动三期MOVE-Lp(a)心血管结局研究。其2026年二季度材料列示约10,450名患者、预计主要完成时间为 2031年，反映出验证所需的时间和投入。恒瑞授权默沙东的HRS-5346同样面对这一问题。该口服项目处于二期开发阶段，原始授权包含2亿美元首付款、最高17.7亿美元潜在里程碑及销售提成。诺华的失败不会直接抹去HRS-5346的药效数据，却会影响后续投入、里程碑和远期销售预期。如果最终获益集中在较窄人群，市场规模就需要收缩；如果绝对获益有限，价格与支付也会受到约束。长效siRNA有差异化依据，但不能凭降幅提前确定胜负。安进olpasiran二期高剂量组在指定时点实现超过95%的安慰剂校正降幅，其三期主要终点更聚焦冠脉事件。礼来lepodisiran二期400 mg组在第60至180天实现约93.9%的时间平均降幅，三期则覆盖已有事件及符合条件的高风险未发病人群。如果HORIZON暴露的是抑制不足或人群选择问题，这些差异可能产生价值。如果充分降低Lp(a)仍难以增加临床收益，长效优势也无法单独解决问题。中国项目同样如此。舶望与诺华合作的DII235/BW-20829进入全球二期b，中国生物制药体系内的Kylo-11开展中美二期，恒瑞也有二期Lp(a) siRNA项目。后续需要解释的，是长效优势如何对应临床获益，以及准备怎样证明。基因编辑的潜力更长远，证明责任也更重。 CRISPR Therapeutics以CTX320探索LPA基因编辑，并推进下一代CTX321。2026年二季度公告显示，CTX321仍处于临床申报支持研究阶段。一次干预、持续多年降低Lp(a)，具有明显吸引力。但当临床收益仍需确认，让患者接受难以通过停药撤回的基因改变，需要更充分的依据。对于尚未发生心血管事件、预期寿命较长的人群，长期收益与迟发风险尤其重要。编辑效率、一次给药后的降幅，都无法代替这项权衡。FDA相关指导文件也强调脱靶、非预期基因改变及长期安全性随访。如果可停药的疗法先建立明确结局证据，将为基因编辑提供更坚实的基础。HORIZON留下的缺口，意味着这一方向仍需承担额外的验证工作。这也限定了影响范围：应重新评估依赖相同Lp(a)治疗假设的资产，不能据此否定整个CGT或心血管基因编辑领域。 -03- 标杆倒下之后，后来者凭什么继续 TIGIT、CD47和DLL3 ，都经历过大药企重金下注、领先产品失利。此后的走向，却有很大差别。 TIGIT：当失败被反复验证，继续跟随的理由越来越少。罗氏曾把tiragolumab推到肿瘤免疫治疗的聚光灯下。市场期待，在PD-(L)1之外，再找到一个能够扩大获益的免疫检查点。然而，2024年11月， SKYSCRAPER-01 最终分析仍未达到总生存期主要终点，关键临床验证再次落空。随后，多家重磅跟随项目陆续退出。默沙东在两项肺癌三期研究达到无效性标准后，于2024年12月终止vibostolimab开发；百济神州在2025年4月根据三期无效性分析，停止ociperlimab肺癌开发计划。到2026年，Arcus披露，domvanalimab的STAR-221、STAR-121和PACIFIC-8三项三期研究也相继停止。罗氏失利时，后来者尚可用分子设计、联合方案和患者选择解释差异。随着不同公司的研究接连交出负面结果，能够归因于单个产品的问题越来越少，对共同治疗假设的质疑越来越重。这也解释了为什么停研会集中出现。每新增一份负面数据，继续投入所需的证据就要更强。仅凭“我们的分子有所不同”，已经很难支持下一项昂贵的三期研究。 CD47：出现安全性警报后，后来者必须先解释风险。 2020年，吉利德以约49亿美元收购Forty Seven，将CD47抗体magrolimab收入囊中。这笔交易承载着肿瘤免疫治疗向巨噬细胞方向扩展的期待。此后的三期结果大幅改变了判断。2024年2月，吉利德披露，ENHANCE-3显示无效性，并观察到死亡风险增加，主要与感染和呼吸衰竭有关。结合另外两项关键研究，公司停止了magrolimab在血液肿瘤中的后续开发。面对这样的结果，后来者需要回答：风险来自分子本身、联合方案、患者状态，还是干预这条通路所带来的共同影响？这些问题会直接决定剂量、适应症和后续试验能否成立。 CD47也留下了继续探索的例子。采用不同分子设计的evorpacept，在2024年公布的HER2阳性胃癌随机二期研究中，联合方案显示出更高的肿瘤缓解率。这为特定方案提供了进一步研究的依据，但仍不能据此认定整个靶点已经得到验证。它给后来者的要求很具体：先找到风险可能发生在哪里，再拿人体数据证明自己的方案能够改善获益与风险。换一个分子名称，或强调某项实验室优势，都不足以完成这一步。这对Lp(a)基因编辑尤其有提醒意义。干预持续得越久、越难撤回，开发者就越需要尽早说明长期风险，以及患者能够获得多大收益。 DLL3：更换杀伤方式，可以重新打开一个靶点。 2016年，艾伯维宣布以约58亿美元现金和股票收购Stemcentrx，核心资产是靶向DLL3的ADC药物Rova-T。当时，公司对它的预期包括数十亿美元销售峰值。2019年，随着三期研究未显示生存获益，Rova-T研发终止。 DLL3之后的故事大家都知道了。安进的tarlatamab采用DLL3/CD3双特异性设计，把T细胞拉到肿瘤细胞旁实施杀伤。它在2024年获得加速批准，并凭后续随机研究于2025年获得FDA传统批准。两款药识别同一个靶点，完成治疗的方式却发生了实质变化：Rova-T递送细胞毒载荷，tarlatamab招募T细胞。后者最终用自己的临床结果，证明了这条开发路线的价值。直到今天，DLL3 ADC一下子成了最热的ADC和双抗开发的方向之一，彻底扫清了此前风向标产品失利的阴影。 -04- 下一步，该做什么？把这三个案例放在一起，对于此次诺华的失利，后来者该做的事就清楚了：查明领先产品在哪里失败，再判断自己的差异能否解决那个问题。共同假设被多次研究否定，就应收缩投入；风险来源尚不清楚，就先补验证；技术路线发生实质变化，并有独立人体证据支持，才有理由继续承担更大的开发成本。对投资者而言，现在就给整个Lp(a)赛道判定输赢，为时尚早。但原先借助诺华领先地位建立起来的乐观预期，需要重新审视。接下来要看，各家公司还有什么独立证据，以及它们愿意为剩下的不确定性付出多大代价。安进、礼来已经进入心血管结局研究的产品，仍有独立回答问题的机会。它们的人群、药效和试验设计存在差异，诺华的结果无法直接替代这些研究。不过，降幅更大、给药更少，能否带来更好的临床结果，目前仍有距离。投资判断应给这些差异保留空间，也要给失败留下余地。诺华完整数据披露后，最值得看的，是风险下降幅度、置信区间，以及患者实际接受了多大程度、持续多久的干预。如果结果提示药效或人群选择存在局限，后来者的差异就有了进一步讨论的基础。若充分降低Lp(a)后仍缺少有临床意义的收益，整个赛道都需要更强的新证据。对早中期项目，观察重点应从“降了多少”，转向“还要花多少钱、多少时间，才能证明患者获益”。这直接关系到中国企业的资产价值。已经授权的项目，要区分到账首付款与尚未兑现的里程碑、销售提成。合作方是否维持预算、调整试验或推迟开发，比交易总金额更值得跟踪。尚未授权的项目，则要看现金能否支撑到下一项关键数据，以及潜在买方需要什么证据才愿意出价。值得警惕的是，外部证据已经变化，企业仍沿用原来的成功预期和投入计划，却没有给出新的解释。下一阶段，比表态更有信息量的，是预算、试验设计和合作条款的变化。这些动作会逐渐说明：谁在认真补证据，谁还在依赖赛道原有的热度。投资者最后要追问的是：如果拿掉“大药企也在做”这条理由，这项资产还剩多少值得下注的依据？结语：过去，跟随大药企布局一个靶点，多少意味着有人在前面承担验证成本。领先者一旦失利，后来者就要独自回答那些尚未解决的问题。这也是Lp(a)留给中国创新药企业的一道考题：立项时，自己究竟看懂了多少，又借用了多少对龙头的信任？继续、暂停、退出，都可能是合理选择。关键在于，企业能否根据新证据改变决定，并把有限的钱留给更值得验证的机会。投资人也该追问：如果拿掉“大药企也在做”这条理由，这项资产还剩多少值得下注的依据？立项时，可以与巨头同行；追加下一笔钱时，必须有自己的答案。延申阅读：恒瑞再现天价交易：慢病市场又行了？投资丨产业分析丨故事丨观察

siRNA临床3期并购临床结果

2026-09-06

·网易号

诺华失利之后，跟随者如何进退？

诺华的一份临床公告，让Lp(a)赛道上的企业重新审视各自的前景。9月4日，诺华宣布，pelacarsen在三期心血管结局试验Lp(a) HORIZON中未达到主要终点。这款被寄予厚望的药物降低了脂蛋白(a)，却未能在这项研究中证明，它可以显著降低主要心血管事件风险。对于家大业大的诺华而言，这只是一个不大不小的项目的挫折。对安进、礼来，以及恒瑞、信达、石药等一众参与布局这一领域的中国药企而言，问题更复杂：自己的分子没有改变，已有数据也没有改变，但市场据此判断其未来价值的基础，已经发生变化。一款风向标产品有着“引领一个class”的溢价，但常常也承担着超出自身的任务。后来者在研发各自药物的同时，也期待领先者率先证明靶点的治疗价值，摸清注册路径，推动医生和支付方接受一种新的治疗方式。而当这份期待落空，原本由领先者承担的一部分“验证成本”，也就重新回到了后来者的预算表上。Lp(a)赛道接下来要回答的，是每项资产还剩多少独立证据，以及企业愿意付出多大代价，把这些证据补齐。六十余年的研究，为什么等到了诺华Lp(a)的研究始于1963年。此后的流行病学和遗传学研究逐渐明确，它与动脉粥样硬化性心血管疾病风险存在密切联系。可以把Lp(a)理解为一个额外连接了载脂蛋白(a)的类LDL颗粒。其浓度主要受遗传影响，通常难以通过饮食和运动显著降低。2022年欧洲动脉粥样硬化学会共识总结了相关因果证据，并建议成年人至少检测一次Lp(a)。这解释了它为何受到药企关注：部分患者已经接受降脂、降压等标准治疗，仍保留与Lp(a)相关的风险。如果可以进一步降低这些风险，就可能打开新的治疗市场。但从认识风险到改善结局，还有漫长距离。ASO、siRNA和口服小分子的进步，让显著降低Lp(a)成为可实现的药理目标；患者能否因此少发生心梗、卒中，则需要大型长期研究回答。这是一个潜在人群广、技术选择多，却尚待关键临床验证的赛道。诺华拥有承担这类验证的基础。在心衰领域，沙库巴曲缬沙坦通过PARADIGM-HF研究，相较依那普利降低了心血管死亡或心衰住院风险。2019年，诺华又宣布以约97亿美元收购The Medicines Company，将长效降低LDL-C的inclisiran纳入旗下。同年，诺华行使选择权，获得由Ionis发现、与Akcea共同开发的pelacarsen相关权益。成熟的心血管业务、全球研究网络和商业化能力，让它有条件把这一靶点推进到结局验证阶段。HORIZON最终入组8,323名已有心血管疾病、Lp(a)升高的患者，观察心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和紧急冠脉血运重建。它要检验的是：在标准治疗之上，降低Lp(a)还能增加多少收益。如今，主要终点未达成。不过，顶线公告尚未给出完整风险比、置信区间和分项结果。获益偏小、统计上未达标，与充分干预后几乎没有获益，对后续产品的含义相差很大。这次结果降低了整个赛道确定性。至于说到底有没有彻底给Lp(a)赛道判死刑，要看完整数据揭示的问题，也要看后来者能否拿出对应的解决证据。-02-小分子、siRNA与基因编辑，各自还剩什么机会不同路线都在降低Lp(a)，但药效持续时间、可调整性和安全性要求各不相同。口服小分子干预Lp(a)形成；ASO和siRNA在RNA层面抑制相关蛋白生成；基因编辑则改变目标细胞中的DNA。长效siRNA与基因编辑必须分开讨论。口服药的便利性仍然存在，商业价值却需要临床收益支撑。礼来muvalaplin二期显著降低了Lp(a)，但检测口径影响降幅：完整Lp(a)颗粒检测显示最高约85.8%的安慰剂校正降幅，apo(a)检测口径最高约70%。虽然跨产品比较时，不能只挑一个最高数字。但这个结果至少看起来很积极。礼来已启动三期MOVE-Lp(a)心血管结局研究。其2026年二季度材料列示约10,450名患者、预计主要完成时间为2031年，反映出验证所需的时间和投入。恒瑞授权默沙东的HRS-5346同样面对这一问题。该口服项目处于二期开发阶段，原始授权包含2亿美元首付款、最高17.7亿美元潜在里程碑及销售提成。诺华的失败不会直接抹去HRS-5346的药效数据，却会影响后续投入、里程碑和远期销售预期。如果最终获益集中在较窄人群，市场规模就需要收缩；如果绝对获益有限，价格与支付也会受到约束。长效siRNA有差异化依据，但不能凭降幅提前确定胜负。安进olpasiran二期高剂量组在指定时点实现超过95%的安慰剂校正降幅，其三期主要终点更聚焦冠脉事件。礼来lepodisiran二期400 mg组在第60至180天实现约93.9%的时间平均降幅，三期则覆盖已有事件及符合条件的高风险未发病人群。如果HORIZON暴露的是抑制不足或人群选择问题，这些差异可能产生价值。如果充分降低Lp(a)仍难以增加临床收益，长效优势也无法单独解决问题。中国项目同样如此。舶望与诺华合作的DII235/BW-20829进入全球二期b，中国生物制药体系内的Kylo-11开展中美二期，恒瑞也有二期Lp(a) siRNA项目。后续需要解释的，是长效优势如何对应临床获益，以及准备怎样证明。基因编辑的潜力更长远，证明责任也更重。CRISPR Therapeutics以CTX320探索LPA基因编辑，并推进下一代CTX321。2026年二季度公告显示，CTX321仍处于临床申报支持研究阶段。一次干预、持续多年降低Lp(a)，具有明显吸引力。但当临床收益仍需确认，让患者接受难以通过停药撤回的基因改变，需要更充分的依据。对于尚未发生心血管事件、预期寿命较长的人群，长期收益与迟发风险尤其重要。编辑效率、一次给药后的降幅，都无法代替这项权衡。FDA相关指导文件也强调脱靶、非预期基因改变及长期安全性随访。如果可停药的疗法先建立明确结局证据，将为基因编辑提供更坚实的基础。HORIZON留下的缺口，意味着这一方向仍需承担额外的验证工作。这也限定了影响范围：应重新评估依赖相同Lp(a)治疗假设的资产，不能据此否定整个CGT或心血管基因编辑领域。-03-标杆倒下之后，后来者凭什么继续TIGIT、CD47和DLL3，都经历过大药企重金下注、领先产品失利。此后的走向，却有很大差别。TIGIT：当失败被反复验证，继续跟随的理由越来越少。罗氏曾把tiragolumab推到肿瘤免疫治疗的聚光灯下。市场期待，在PD-(L)1之外，再找到一个能够扩大获益的免疫检查点。然而，2024年11月，SKYSCRAPER-01最终分析仍未达到总生存期主要终点，关键临床验证再次落空。随后，多家重磅跟随项目陆续退出。默沙东在两项肺癌三期研究达到无效性标准后，于2024年12月终止vibostolimab开发；百济神州在2025年4月根据三期无效性分析，停止ociperlimab肺癌开发计划。到2026年，Arcus披露，domvanalimab的STAR-221、STAR-121和PACIFIC-8三项三期研究也相继停止。罗氏失利时，后来者尚可用分子设计、联合方案和患者选择解释差异。随着不同公司的研究接连交出负面结果，能够归因于单个产品的问题越来越少，对共同治疗假设的质疑越来越重。这也解释了为什么停研会集中出现。每新增一份负面数据，继续投入所需的证据就要更强。仅凭“我们的分子有所不同”，已经很难支持下一项昂贵的三期研究。CD47：出现安全性警报后，后来者必须先解释风险。2020年，吉利德以约49亿美元收购Forty Seven，将CD47抗体magrolimab收入囊中。这笔交易承载着肿瘤免疫治疗向巨噬细胞方向扩展的期待。此后的三期结果大幅改变了判断。2024年2月，吉利德披露，ENHANCE-3显示无效性，并观察到死亡风险增加，主要与感染和呼吸衰竭有关。结合另外两项关键研究，公司停止了magrolimab在血液肿瘤中的后续开发。面对这样的结果，后来者需要回答：风险来自分子本身、联合方案、患者状态，还是干预这条通路所带来的共同影响？这些问题会直接决定剂量、适应症和后续试验能否成立。CD47也留下了继续探索的例子。采用不同分子设计的evorpacept，在2024年公布的HER2阳性胃癌随机二期研究中，联合方案显示出更高的肿瘤缓解率。这为特定方案提供了进一步研究的依据，但仍不能据此认定整个靶点已经得到验证。它给后来者的要求很具体：先找到风险可能发生在哪里，再拿人体数据证明自己的方案能够改善获益与风险。换一个分子名称，或强调某项实验室优势，都不足以完成这一步。这对Lp(a)基因编辑尤其有提醒意义。干预持续得越久、越难撤回，开发者就越需要尽早说明长期风险，以及患者能够获得多大收益。DLL3：更换杀伤方式，可以重新打开一个靶点。2016年，艾伯维宣布以约58亿美元现金和股票收购Stemcentrx，核心资产是靶向DLL3的ADC药物Rova-T。当时，公司对它的预期包括数十亿美元销售峰值。2019年，随着三期研究未显示生存获益，Rova-T研发终止。DLL3之后的故事大家都知道了。安进的tarlatamab采用DLL3/CD3双特异性设计，把T细胞拉到肿瘤细胞旁实施杀伤。它在2024年获得加速批准，并凭后续随机研究于2025年获得FDA传统批准。两款药识别同一个靶点，完成治疗的方式却发生了实质变化：Rova-T递送细胞毒载荷，tarlatamab招募T细胞。后者最终用自己的临床结果，证明了这条开发路线的价值。直到今天，DLL3 ADC一下子成了最热的ADC和双抗开发的方向之一，彻底扫清了此前风向标产品失利的阴影。-04-下一步，该做什么？把这三个案例放在一起，对于此次诺华的失利，后来者该做的事就清楚了：查明领先产品在哪里失败，再判断自己的差异能否解决那个问题。共同假设被多次研究否定，就应收缩投入；风险来源尚不清楚，就先补验证；技术路线发生实质变化，并有独立人体证据支持，才有理由继续承担更大的开发成本。对投资者而言，现在就给整个Lp(a)赛道判定输赢，为时尚早。但原先借助诺华领先地位建立起来的乐观预期，需要重新审视。接下来要看，各家公司还有什么独立证据，以及它们愿意为剩下的不确定性付出多大代价。安进、礼来已经进入心血管结局研究的产品，仍有独立回答问题的机会。它们的人群、药效和试验设计存在差异，诺华的结果无法直接替代这些研究。不过，降幅更大、给药更少，能否带来更好的临床结果，目前仍有距离。投资判断应给这些差异保留空间，也要给失败留下余地。诺华完整数据披露后，最值得看的，是风险下降幅度、置信区间，以及患者实际接受了多大程度、持续多久的干预。如果结果提示药效或人群选择存在局限，后来者的差异就有了进一步讨论的基础。若充分降低Lp(a)后仍缺少有临床意义的收益，整个赛道都需要更强的新证据。对早中期项目，观察重点应从“降了多少”，转向“还要花多少钱、多少时间，才能证明患者获益”。这直接关系到中国企业的资产价值。已经授权的项目，要区分到账首付款与尚未兑现的里程碑、销售提成。合作方是否维持预算、调整试验或推迟开发，比交易总金额更值得跟踪。尚未授权的项目，则要看现金能否支撑到下一项关键数据，以及潜在买方需要什么证据才愿意出价。值得警惕的是，外部证据已经变化，企业仍沿用原来的成功预期和投入计划，却没有给出新的解释。下一阶段，比表态更有信息量的，是预算、试验设计和合作条款的变化。这些动作会逐渐说明：谁在认真补证据，谁还在依赖赛道原有的热度。投资者最后要追问的是：如果拿掉“大药企也在做”这条理由，这项资产还剩多少值得下注的依据？结语：过去，跟随大药企布局一个靶点，多少意味着有人在前面承担验证成本。领先者一旦失利，后来者就要独自回答那些尚未解决的问题。这也是Lp(a)留给中国创新药企业的一道考题：立项时，自己究竟看懂了多少，又借用了多少对龙头的信任？继续、暂停、退出，都可能是合理选择。关键在于，企业能否根据新证据改变决定，并把有限的钱留给更值得验证的机会。投资人也该追问：如果拿掉“大药企也在做”这条理由，这项资产还剩多少值得下注的依据？立项时，可以与巨头同行；追加下一笔钱时，必须有自己的答案。延申阅读：投资丨产业分析丨故事丨观察

siRNA临床3期并购

100 项与维博利单抗相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11795	-	-	DB16420

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	中国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	智利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	危地马拉	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	俄罗斯	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	韩国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	土耳其	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
非小细胞肺癌	临床3期	乌克兰	Merck Sharp & Dohme Corp.	2021-04-07
血液肿瘤	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-12-13
血液肿瘤	临床2期	韩国	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-12-13

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, CTgov)	临床1期	晚期恶性实体瘤	474	vibostolimab (Vibostolimab)	憲餘衊壓廠選餘鹽願觸 = 鑰衊範醖網廠鏇觸觸製遞鑰鏇簾鹹鏇願顧憲製 (鏇願鹽築網醖願鏇簾鹹, 繭鏇鹹壓鬱積製鹽繭築 ~ 膚簾憲範網鹹築衊鑰夢) 更多	-	2025-10-14
				vibostolimab+pembrolizumab (Vibostolimab + Pembrolizumab)	憲餘衊壓廠選餘鹽願觸 = 鏇簾顧廠壓積憲鏇膚觸遞鑰鏇簾鹹鏇願顧憲製 (鏇願鹽築網醖願鏇簾鹹, 鏇繭蓋鏇鹽獵製觸膚醖 ~ 繭顧鹹簾簾膚鹹範範淵) 更多
NCT04303169 (KEYMAKER-U02, ESMO2024) 人工标引	临床1/2期	黑色素瘤	117	Pembrolizumab + Vibostolimab	範鹽積顧夢製淵醖餘製(餘蓋積齋襯鑰簾蓋糧艱) = 鏇鏇構鏇遞製顧構襯襯夢齋製願願鏇製築憲憲 (鬱淵築繭鬱衊製艱醖壓 ) 更多	积极	2024-09-14
				Pembrolizumab + Gebasaxturev	範鹽積顧夢製淵醖餘製(餘蓋積齋襯鑰簾蓋糧艱) = 蓋鏇繭窪衊膚艱繭願鑰夢齋製願願鏇製築憲憲 (鬱淵築繭鬱衊製艱醖壓 ) 更多
TIGIT (NEWS) 人工标引	临床2期	转移性非小细胞肺癌	-	vibostolimab+Keytruda	鏇顧遞構築壓鑰衊鬱鹹(繭鏇選遞蓋糧鹽淵壓壓) = 糧築鏇鬱衊夢構廠廠願艱築壓願繭艱憲鹽醖鏇 (鏇淵遞顧夢餘窪顧鏇願 ) 更多	不佳	2023-12-07
				docetaxel	鏇顧遞構築壓鑰衊鬱鹹(繭鏇選遞蓋糧鹽淵壓壓) = 襯鹽膚積積窪遞積獵艱艱築壓願繭艱憲鹽醖鏇 (鏇淵遞顧夢餘窪顧鏇願 ) 更多
NCT04303169 (KEYMAKER-U02 substudy 02C \| 3475-02C \| KEYMAKER-U02 \| MK-3475-02C, AACR2023) 人工标引	临床1/2期	黑色素瘤新辅助	66	pembrolizumab+vibostolimab (arm 1)	蓋鬱壓鹽餘選積餘齋蓋(顧鑰觸鏇膚糧艱餘製製) = 簾觸齋簾艱獵衊艱餘網簾鬱積壓簾繭構壓醖範 (膚構範選窪衊窪鑰願積 ) 更多	积极	2023-04-14
				pembrolizumab+gebasaxturev (arm 2)	蓋鬱壓鹽餘選積餘齋蓋(顧鑰觸鏇膚糧艱餘製製) = 齋網鬱壓鹽範鏇餘淵衊簾鬱積壓簾繭構壓醖範 (膚構範選窪衊窪鑰願積 ) 更多
NCT02964013 (KEYVIBE-001, ESMO_GI2022)	临床1期	晚期胃癌 PD-L1-positive	27	Vibostolimab 200mg + Pembrolizumab 200mg	膚窪淵窪願繭憲憲醖蓋(顧鏇壓鏇夢壓淵艱構鹽) = 膚蓋憲窪淵築鏇鹹構壓願衊齋願製壓淵築餘鏇 (鬱範壓膚壓獵衊築顧獵 ) 更多	积极	2022-07-02
NCT02964013 (MK-7684-001, AACR2022) 人工标引	临床1期	宫颈癌三线	80	vibostolimab 200 mg+pembrolizumab	醖鏇獵夢網簾範憲積顧(窪淵蓋願範醖範壓蓋糧) = 鑰夢糧窪鏇襯餘鬱鬱窪繭夢艱簾壓醖繭餘憲鹹 (選窪鏇鹹膚糧觸築醖製 ) 更多	积极	2022-06-15
				vibostolimab 700 mg+pembrolizumab	醖鏇獵夢網簾範憲積顧(窪淵蓋願範醖範壓蓋糧) = 膚鏇醖遞艱淵蓋製鹹繭繭夢艱簾壓醖繭餘憲鹹 (選窪鏇鹹膚糧觸築醖製 ) 更多
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, AACR2022) 人工标引	临床1期	卵巢癌二线 PD-L1 Expression	61	vibostolimab+pembrolizumab	-	积极	2022-06-15
				vibostolimab/pembrolizumab
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, ESMO2020) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	41	Pembrolizumab+vibostolimab	網鏇範積齋壓鹽願淵築(築簾顧壓範網遞鑰艱鹽) = 齋鬱膚鹹獵襯壓憲膚窪糧淵選壓醖糧廠鬱膚齋 (憲顧淵餘糧繭鑰範鬱鹽 ) 更多	积极	2020-09-17
NCT02964013 (MK-7684-001 \| KEYVIBE-001 \| 7684-001, ESMO2020) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌	79	Vibostolimab	網襯膚構夢夢衊鏇膚淵(積鹹選網齋壓鏇壓蓋願) = 蓋壓窪憲簾構鑰襯壓積齋積遞齋糧鏇顧簾窪廠 (製獵夢餘觸獵蓋襯淵鑰 ) 更多	积极	2020-09-17
				Vibostolimab+pembrolizumab	網襯膚構夢夢衊鏇膚淵(積鹹選網齋壓鏇壓蓋願) = 艱夢遞鑰衊積積繭範醖齋積遞齋糧鏇顧簾窪廠 (製獵夢餘觸獵蓋襯淵鑰 ) 更多