更新于：2024-09-13

Carvedilol

卡维地洛

更新于：2024-09-13

概要

概要

基本信息

简介卡维地洛于1990年在比利时首次获批上市。该药物主要用于治疗心力衰竭、高血压和左心室功能不全等疾病。是一种非选择性β-肾上腺素能阻滞剂，同时具有α1-受体阻滞作用，能够降低心脏的负担，从而降低血压和改善心脏功能。其化学结构为(±)-1-(Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(o-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol。卡维地洛已被证明对改善心力衰竭等心血管疾病患者的症状和降低住院风险具有显著疗效。其商品名为Coreg。

药物类型

小分子化药

别名

Carvedilol (JP17/USP/INN)、Corever、Pluscor

+ [27]

靶点

ADRA1 x adrenergic receptor x β1-adrenergic receptor x β2-adrenergic receptor

作用机制

ADRA1拮抗剂(肾上腺素能受体α-1家族拮抗剂)、adrenergic receptor拮抗剂(肾上腺素能受体家族拮抗剂)、β1-adrenergic receptor拮抗剂(β1-肾上腺素能受体拮抗剂)

治疗领域

神经系统疾病心血管疾病泌尿生殖系统疾病

在研适应症

心房颤动心脏衰竭高血压+ [5]

非在研适应症

稳定型心绞痛慢性心力衰竭耐药性癫痫+ [4]

原研机构

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

在研机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.因华生技制药股份有限公司Waylis Therapeutics LLC

非在研机构

东生华制药股份有限公司Sun Pharmaceutical Industries, Inc.

Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp.

+ [1]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

日本 (1993-01-19),

心绞痛原发性高血压肾性高血压

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

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结构

分子式C24H26N2O4

InChIKeyOGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N

CAS号72956-09-3

关联

231

项与卡维地洛相关的临床试验

NCT06566794 / Not yet recruitingN/AIIT

KF2022#4-tutkimus:Beetasalpaajan ja tulehduskipulääkkeen Vaikutus CYP-entsyymivälitteiseen lääkeainemetaboliaan

Carvedilol is a non-selective beta-blocker in common clinical use, used to treat hypertension, heart failure, and angina pectoris symptoms associated with coronary artery disease. Diclofenac is a non-selective anti-inflammatory drug in general use, which is used to treat rheumatic diseases, osteoarthritis, musculoskeletal pain conditions, menstrual pains and migraines, among others. In our recent experiments involving liver cell enzymes, both carvedilol and diclofenac were found to inhibit several cytochrome P450 (CYP) enzymes central to drug metabolism, potentially leading to adverse drug interactions with other drugs metabolized by the same enzyme. The purpose of this study is to investigate the effects of the use of carvedilol and diclofenac on the activity of key CYP enzymes in drug metabolism in healthy volunteers using a low-dose model drug combination covering seven CYP enzymes.
In an open three-phase, randomized, crossover study with 12 healthy volunteers, the subjects will receive a drug combination of caffeine, bupropion, repaglinide, flurbiprofen, omeprazole, dextromethorphan, midazolam and simvastatin and as a premedication either placebo, carvedilol or diclofenac. Blood samples will be collected and carvedilol, diclofenac, caffeine, bupropion, repaglinide, flurbiprofen, omeprazole, dextromethorphan, midazolam and simvastatin pharmacokinetics will be monitored up to 23 hours post dose.

开始日期2024-08-20

申办/合作机构

Helsinki University Central Hospital

[+1]

NCT06431919 / Not yet recruitingN/AIIT

Carvedilol + Simvastatin vs. Carvedilol Alone for Chronic Liver Disease and Cirrhotic Cardiomyopathy and Its Impact on Hepatic Decompensation and Survival; a Double-blind Randomized Controlled Trial

Cirrhosis and portal hypertension are associated with a hyperdynamic circulation and decompensation events, including development of ascites, variceal bleeding, acute kidney injury, and susceptibility to infections.
Rationale:
Cirrhosis and portal hypertension are associated with a hyperdynamic circulation and decompensation events, including ascites, variceal bleeding, acute kidney injury, and susceptibility to infections. CCM, present in 30-70% of patients, is characterized by structural and functional abnormalities in the heart, and is associated with progression of cirrhosis, impaired quality of life and poor survival. Statins play a crucial role in reducing proatherogenic LDL cholesterol levels, making them a cornerstone in managing diabetes and cardiovascular diseases (CVDs) with the aim of decreasing or reversing atherosclerosis. This trial aims to evaluate the impact and safety of simvastatin in cirrhotic cardiomyopathy.
Novelty: Simvastatin might be of special value in diastolic dysfunction through its hemodynamic and functional effects on LV remodeling and improve portal hemodynamics through the pleotropic effects of lipophilic statins.
Objectives:
The primary objective is to assess the combined effects of carvedilol and simvastatin in managing CCM vs carvedilol alone for a composite outcome to prevent decompensation and reduce all-cause mortality. We will comprehensively evaluate cardiac function, decompensation events and survival based on impact of simvastatin over the standard betablocker carvedilol.
Methods:
This is a double-blinded randomized placebo-controlled trial involving patients diagnosed with CCM. Clinical data, including cardiac imaging, cardiac biomarkers, and survival outcomes, will be assessed for either group.
Expected Outcome:
The investigators anticipate that the synergistic use of simvastatin and carvedilol will effectively reduce portal pressure, improve portal haemodynamic, and enhance cardiac remodelling. Successful reversal of LVDD can potentially prevent clinical events such as ascites, encephalopathy, and acute kidney injury (AKI).

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

Post Graduate Institute of Medical Education & Research

[+1]

NCT06449339 / Recruiting临床4期IIT

Baveno VII Criteria-guided Initiation of Non-selective Beta Blocker in Patients With Compensated Advanced Chronic Liver Disease to Reduce Hepatic Decompensation: an Open-label Randomised Controlled Trial

The goal of this randomised controlled trial is to evaluate the effect of carvedilol (a non-selective beta-blocker) in patients with compensated advanced chronic liver disease under clinically significant portal hypertension or the grey zone of Baveno VII criteria.
The main question it aims to answer is:
Does carvedilol reduce hepatic decompensation and mortality in these patients despite the absence of varices needing treatment.
Researchers will compare carvedilol to no carvedilol to see if carvedilol can prevent hepatic decompensation and mortality.
Participants will either take carvedilol or not taking carvedilol for 5 years with regular clinic visit for checkups and investigations, including blood tests, ultrasonography of the liver, upper gastrointestinal endoscopy, transient elastography.

开始日期2024-07-17

申办/合作机构

香港中文大学

[+4]

100 项与卡维地洛相关的临床结果

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100 项与卡维地洛相关的转化医学

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100 项与卡维地洛相关的专利（医药）

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3,726

项与卡维地洛相关的文献（医药）

2024-12-01·Molecular biology reports

Carvedilol induces pyroptosis through NLRP3-caspase1-ASC inflammasome by nuclear migration of NF-κB in prostate cancer models

Article

作者: Zeng, Yan ; Li, Mei-Xi ; Xu, Chen ; Wu, Shi-Qi

BACKGROUND:

Pyroptosis is an inflammatory type of programmed cell death, and could overcome the drug-resistance induced by anti-apoptotic effect of cancers. Carvedilol (CVL), a β-adrenergic receptors antagonist, has shown anti-inflammatory response and anti-cancer effect. The aim of this study is to investigate whether pyroptosis can be activated by CVL in prostate cancer (PCa).

METHODS AND RESULTS:

Datasets were used to analyze the expressions of pyroptosis-related proteins. Intracellular morphological change, cell viability, LDH and Il-1β release by cells,, and Hoechst/PI staining were used to detect the occurrence of pyroptosis. Realtime-PCR, western blot, immunofluorescence, and immunohistochemistry (IHC) were used to investigate the expressions of pyroptosis-related proteins. Datasets analyze showed the expressions of NLRP3, Caspase 1, ASC and GSDMD were all decreased in PCa comparing with normal tissues, but without prognostic significance. CVL treatment weakened the viabilities of PCa cells. Cell morphology changing, cytoplasmic vacuole formation, membrane integrity loss, LDH and IL-1β release and PI positive cells increasing were observed. NLRP3, Caspase 1, ASC, GSDMD and N-GSDMD expressions were elevated after CVL treatment, accompanied by a tendency of NF-κB transferring into nucleus. In vivo, CVL inhibited the growth of subcutaneous transplanted tumor. IHC showed CVL increased the expressions of NLRP3, ASC, and GSDMD, and decreased the expression of Ki-67 in transplanted tumor tissues.

CONCLUSION:

This study demonstrated that CVL could induce pyroptosis in PCa cells through NLRP3-caspase1-ASC inflammasome by promoting nuclear translocation of NF-κB, which would lay a foundation for the application of adrenergic receptor antagonist in PCa.

2024-12-01·Molecular biology reports

Oxidative stress in Alzheimer’s disease: current knowledge of signaling pathways and therapeutics

Review

作者: Sharma, Prajjwal ; Singh, Sunil K ; Dhapola, Rishika ; HariKrishnaReddy, Dibbanti ; Beura, Samir K

Alzheimer's disease's pathophysiology is still a conundrum. Growing number of evidences have elucidated the involvement of oxidative stress in the pathology of AD rendering it a major target for therapeutic development. Reactive oxygen species (ROS) generated by altered mitochondrial function, dysregulated electron transport chain and other sources elevate aggregated Aβ and neurofibrillary tangles which further stimulating the production of ROS. Oxidative stress induced damage to lipids, proteins and DNA result in neuronal death which leads to AD. In addition, oxidative stress induces apoptosis that is triggered by the modulation of ERK1/2 and Nrf2 pathway followed by increased GSK-3β expression and decreased PP2A activity. Oxidative stress exaggerates disease condition by interfering with various signaling pathways like RCAN1, CREB/ERK, Nrf2, PP2A, NFκB and PI3K/Akt. Studies have reported the role of TNF-α in oxidative stress stimulation that has been regulated by drugs like etanercept increasing the level of anti-oxidants. Other drugs like pramipexole, memantine, carvedilol, and melatonin have been reported to activate CREB/RCAN1 and Nrf2 pathways. In line with this, epigallocatechin gallate and genistein also target Nrf2 and CREB pathway leading to activation of downstream pathways like ARE and Keap1 which ameliorate oxidative stress condition. Donepezil and resveratrol reduce oxidative stress and activate AMPK pathway along with PP2A activation thus promoting tau dephosphorylation and neuronal survival. This study describes in detail the role of oxidative stress in AD, major signaling pathways involving oxidative stress induced AD and drugs under development targeting these pathways which may aid in therapeutic advances for AD.

2024-07-01·Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology

Carvedilol attenuates inflammatory reactions of lipopolysaccharide-stimulated BV2 cells and modulates M1/M2 polarization of microglia via regulating NLRP3, Notch, and PPAR-γ signaling pathways

Article

作者: Khoshnavay Foumani, Mohammadjavad ; Namjoo, Zeinab ; Amirshahrokhi, Keyvan ; Niapour, Ali

Microglial cells coordinate immune responses in the central nervous system. Carvedilol (CVL) is a non-selective β-blocker with anti-inflammatory and anti-oxidant effects. This study aims to investigate the anti-inflammatory effects and the underlying mechanisms of CVL on lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammation in microglial BV2 cells. BV2 cells were stimulated with LPS, and the protective effects of CVL were investigated via measurement of cell viability, reactive oxygen species (ROS), and interleukin (IL)-1β liberation. The protein levels of some inflammatory cascade, Notch, and peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ pathways and relative markers of M1/M2 microglial phenotypes were assessed. Neuroblastoma SH-SY5Y cells were cultured with a BV2-conditioned medium (CM), and the capacity of CVL to protect cell viability was evaluated. CVL displayed a protective effect against LPS stress through reducing ROS and down-regulating of nuclear factor kappa B (NF-κB) p65, NLR family pyrin domain containing-3 (NLRP3), and IL-1β proteins. LPS treatment significantly increased the levels of the M1 microglial marker inducible nitric oxide synthase (iNOS) and M1-associated cleaved-NOTCH1 and hairy and enhancer of split-1 (HES1) proteins. Conversely, LPS treatment reduced the levels of the M2 marker arginase-1 (Arg-1) and PPAR-γ proteins. CVL pre-treatment reduced the protein levels of iNOS, cleaved-NOTCH1, and HES1, while increased Arg-1 and PPAR-γ. CM of CVL-primed BV2 cells significantly improved SH-SY5Y cell viability as compared with the LPS-induced cells. CVL suppressed ROS production and alleviated the expression of inflammatory markers in LPS-stimulated BV2 cells. Our results demonstrated that targeting Notch and PPAR-γ pathways as well as directing BV2 cell polarization toward the M2 phenotype may provide a therapeutic strategy to suppress neuroinflammation by CVL.

项与卡维地洛相关的新闻（医药）

2024-09-05

·药融云

7亿+注射剂，齐鲁制药迎来过评！

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。 9月4日，据NMPA公示，齐鲁制药提交的达肝素钠注射液通过一致性评价。2024年至今，齐鲁制药（含子公司）有34款品种过评，其中有8款品种是首家过评。截图来源：NMPA官网达肝素钠注射液是一种抗凝血药，用于治疗急性深静脉血栓和不稳定型冠状动脉疾病如不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死，也用于预防急性肾功能衰竭或慢性肾功能不全者进行血液透析和血液过滤期间体外循环系统中的凝血以及与手术相关的血栓形成。据药融云数据库显示，达肝素钠注射液在2023年全国院内市场的销售额超7亿元。截图来源：药融云全国医院销售数据库目前，达肝素钠注射液在国内有6家企业拥有生产批文，其中有河北常山生化药业、南京健友生化制药、常州千红生化制药、烟台东诚北方制药、齐鲁制药5家药企过评。截图来源：药融云中国药品审评数据库在仿制药布局方面，目前，达肝素钠注射液有辰欣药业提交了4类仿制申请上市。截图来源：药融云中国药品审评数据库 2024年至今，齐鲁制药（含子公司）有34款品种过评，其中有卡维地洛片、二甲双胍恩格列净片(Ⅵ)、头孢泊肟酯片、恩曲他滨利匹韦林丙酚替诺福韦片等8款品种是首家过评。 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权近期热门资源获取后台回复关键词“报告”，获取数十篇药融云出品独家报告后台回复关键词“2023首仿”，获取2023年首仿药物获批名单后台回复“GLP-1深度报告”，获取完整《GLP-1产业现状与未来发展》PDF版。后台回复“中国 I 类新药”，获取完整《中国 I 类新药靶点》PDF版。后台回复“NAFLD/NASH”，获取完整《NAFLD/NASH报告》PDF版。后台回复“AI+制药”，获取完整《中国AI制药企业白皮书》PDF版。后台回复“XXG”，获取完整《中国心血管系统药物分析报告》PDF版。后台回复“FZZJ”，获取完整《基于剂型改良的复杂注射剂分析》PDF版。后台回复“药品进出口”，获取完整《中国药品进出口白皮书》深度报告-PDF版。联系我们，体验药融云更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！

一致性评价医药出海

2024-06-06

·米内网

【获批】25亿大品种，齐鲁过评了

精彩内容近日，国家药监局官网显示，齐鲁安替制药申报的注射用头孢噻肟钠通过一致性评价，为今年公司第2款以补充申请方式过评的仿制药。这是一款头孢菌素类产品，2023年在中国公立医疗机构终端的销售额超过25亿元。头孢噻肟为第三代头孢菌素，抗菌谱广，适用于敏感细菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。米内网数据显示，2022年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端注射用头孢噻肟钠销售额超过28亿元，同比增长49.83%；2023年超过25亿元，受集采执行而有所下滑。从厂家格局看，华北制药河北华民药业、陕西顿斯制药、广东金城金素制药位列前三，市场份额分别超过23%、17%、10%。近年来中国公立医疗机构终端注射用头孢噻肟钠销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局目前国内有80余家药企拥有注射用头孢噻肟钠生产批文，其中26家企业（以企业名称计）已过评，包括华北制药、悦康药业、国药致君、信立泰、鲁抗医药、华润九新药业、瑞阳制药、成都倍特药业、齐鲁制药等。今年以来，齐鲁制药已有14个品种过评或视同过评，其中注射用头孢噻肟钠、卡维地洛片以补充申请方式过评；12个品种获批生产并视同过评，其中盐酸苯达莫司汀注射用浓溶液为国内首家获批，泊马度胺胶囊国产第2家获批，艾曲泊帕乙醇胺片国产第3家获批。 2024年以来齐鲁制药过评情况来源：米内网一致性评价进度数据库截至目前，齐鲁制药已有163个品种过评或视同过评，其中全身用抗感染药物、抗肿瘤和免疫调节剂各有41个，神经系统药物、消化系统及代谢药各有19个，心脑血管系统药物有11个。资料来源：米内网数据库、国家药监局官网等注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至6月6日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

一致性评价上市批准

2024-05-13

·梅斯医学

CIC 2024 | 张运院士：冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识2023版

自2017年，中华医学会心血管病学分会基础研究学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组以及动脉粥样硬化和冠心病学组编写了国际上第一部“冠状动脉微血管疾病（CMVD）诊断和治疗的中国专家共识”以来，国际上关于CMVD的共识文件迅速增加，例如2019年，AHA发表了MINOCA诊断和治疗的科学声明，指出微血管性心绞痛、微血管痉挛和冠脉慢血流是MINOCA的重要病因。2020年，欧洲经皮心血管介入协会(EAPCI)和ESC联合发布了冠状动脉非阻塞性心肌缺血(INOCA)的共识性文件，提出CMVD和/或心外膜下冠脉痉挛是INOCA 的主要病因。2020年，ESC发表了心血管疾病中冠状动脉微血管功能异常的立场文件，将微血管性心绞痛归纳为慢性冠脉综合征的重要类型，提出了相应的诊断和治疗策略。尽管部分文件对CMVD的诊断和治疗提出了初步建议，但并未提供推荐分类和证据等级。2023版中国专家共识总结CMVD近年进展，更新旧版共识中过时的观点，规范CMVD诊断和治疗，以及凝练科学问题和研究方向。近日，在2024长安国际心血管病论坛（CIC2024）上，来自山东大学齐鲁医院的张运院士对《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识（2023版）》进行详细解读，该共识提出了新的CMVD分类，，推荐诊断途径、标准及治疗策略。本文梳理重点内容，以分享各位同道。CMVD的定义冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease,CMVD)是指在动脉粥样硬化性和非动脉粥样硬化性致病因素的作用下，冠状前小动脉、小动脉和毛细血管的结构和功能异常所导致的急性和慢性心肌缺血的临床综合征。CMVD的临床分型心肌缺血相关的CMVD：冠状动脉阻塞性心肌缺血(IOCA)相关的CMVD冠状动脉非阻塞性心肌缺血(INOCA)相关的CMVD心肌梗死相关的CMVD：冠状动脉阻塞性心肌梗死(MIOCA)相关的CMVD冠状动脉非阻塞性心肌梗死(MINOCA)相关的CMVD血运重建相关的CMVD：急诊PCI相关的CMVD择期PCI手术相关的CMVDCABG相关的CMVD非动脉粥样硬化心脏病相关的CMVD：合并心肌肥厚的CMVD不合并心肌肥厚的CMVD冠状动脉血流的调节机制冠脉血流量是指心脏冠状动脉血液在单位时间内的流量。影响冠脉血流量大小的主要因素是心肌的活动。此外，神经和激素对冠状动脉血流量也具有一定的调节作用。调节冠脉血流量的因素主要有物理因素、代谢因素、神经体液因素和自身调节。其中最重要的是代谢因素，即心肌本身的代谢水平。不同冠脉节段的血管舒缩受不同机制调节：血流介导的血管扩张：主要发生在心外膜下冠状动脉和前小动脉；冠脉血流自动调节：机制可能为前小动脉远端的肌源性反应，即冠脉灌注压上升时前小动脉收缩，反之则扩张；心肌耗氧量：心肌耗氧量增加时，冠脉阻力血管可充分扩张以满足心肌的需求，称为功能性充血，NO、前列环素、内皮素等参与调节；心肌代谢产物：当心肌缺血缺氧时，代谢产物的堆积首先使冠状小>动脉扩张，冠脉阻力和前小动脉的压力下降，触发冠脉的肌源性反应，血管进一步扩张，触发血流介导的血管扩张，使心外膜下的冠脉和较大的前小动脉扩张(级联式反应)。冠脉血流储备1974年Gould 首次提出冠脉血流储备(CFR)的概念。CFR是指冠脉接近最大程度扩张时，冠脉血流量(coronary bloodflow，CBF)或心肌血流量(myocardⅡal blood flow，MBF)与静息状态下相应指标的比值，是测量冠脉储备功能的整体指标。CFR受到4个因素的影响：静息状态的冠脉血流量(静息状态血流量增大可使CFR降低)、单位体积心肌内阻力血管的横截面积(管壁增厚可使CFR降低)、冠脉血管外的压力(室壁张力增加可使CFR降低)和冠脉灌注压(血压下降可使CFR降低)。CMVD的发病机制CMVD发病机制较为复杂，在疾病发展进程中受诸多因素影响。新共识在此方面新增了冠脉血流的调节机制、微血管阻塞，同时对冠脉微循环结构和功能异常方面的机制进行了更新。1、冠状动脉微血管结构异常：遗传因素(RAAS、过氧化物酶体增殖物激活受体及内皮素等基因的多态性)；血流动力学因素(持续血压升高引起的剪切力变化)；神经体液机制(高血压状态下RAAS激活、细胞因子、黏附分子及内皮素等高表达以及炎性细胞积聚)。2、冠状动脉微血管阻塞(microvascular obstruction,MVO)3、冠状动脉微血管功能异常：内皮依赖性血管舒张异常非内皮依赖性血管舒张异常微血管痉挛心脏交感神经元功能障碍评价冠脉微血管功能的血管活性药物通过检测冠脉微血管对血管扩张剂的反应来评估其功能，常用指标是CFR。1、内皮非依赖型血管扩张剂：主要作用于血管平滑肌细胞腺苷：静注剂量140μg/Kg/min，冠脉内注射剂量2-16μg/Kg/min，注射时间1.5-6分钟。常见的副作用有AVB、SAB、支气管痉挛。半衰期仅10秒，副作用可很快消失。双嘧达莫：通过抑制腺苷降解而发挥作用，药理作用类似于腺苷。静注剂量0.56-0.84 mg/Kg。应用腺苷或双嘧达莫后CFR<2.5提示冠脉微血管舒张功能异常，临床上推荐CFR<2.0作为判断微血管功能障碍的临界值。2、内皮依赖型血管扩张剂：主要作用于血管内皮细胞乙酰胆碱的双重性：刺激内皮细胞释放NO扩张血管，结合毒碱样乙酰胆碱受体刺激平滑肌细胞收缩血管。内皮功能正常时，乙酰胆碱的扩血管作用占主导地位，但如出现内皮功能异常乙酰胆碱的缩血管作用占优势，从而导致血管痉挛。用法和用量：乙酰胆碱稀释后冠脉内递增式注射，注射1分钟后行冠脉造影，利用定量造影法测量冠脉内径以明确有痉挛，同时观察心绞痛症状和心电图变化。如注射后未见心外膜下冠脉痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T改变，可诊断为CMVD，同时应立即冠脉内注射硝酸甘油或尼可地尔以对抗冠脉微血管痉挛。瑞加诺生：选择性激活腺苷A2A受体使冠脉扩张，增加冠脉血流量，具有选择性扩张冠脉和起效迅速的特点。用法和用量：10秒内一次性固定剂量弹丸式快速静脉注射给药，0.4 mg/5 ml。尼可地尔：硝酸酯类和腺苷三磷酸敏感性钾通道开放剂，激活细胞内的鸟苷酸环化酶，松弛血管平滑肌，兼具舒张心外膜动脉及冠脉微血管的功能。用法和用量：冠脉内弹丸式注射2~4 mg，作用效果及维持心肌最大充血状态的持续时间存在一定的剂量依赖性。CMVD的诊断CMVD的临床表现多样、机制复杂，且常规药物疗效有限，因此早期检出CMVD具有十分重要的临床意义。新共识更新了评价冠脉微血管功能的相关内容，指出诊断流程，同时整理了各亚类疾病的临床表现和诊断标准。临床评价冠状动脉微血管功能的检查主要包括：血管活性药物试验、无创伤性诊断技术和创伤性诊断技术等三类：血管活性药物试验：除了腺苷、双嘧达莫、乙酰胆碱，共识新增了腺苷A2A受体选择性激动剂Regadenoson和尼可地尔。无创伤性诊断技术：经胸超声冠脉血流显像（TTDE）、心肌声学造影（MCE）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）、正电子发射型计算机断层显像（PET）、心脏磁共振成像（CMR）、CT灌注扫描（CTP）。 1）经胸多普勒超声(TTDE)：测量LAD近端分支的血流速度，诊断标准CFVR<2 2）心肌声学造影(MCE)：检测负荷后与负荷前的心肌血流量(MBF)，诊断标准CFR<2 3）单光子发射断层扫描(SPECT)：检测负荷后与负荷前的心肌血流量(MBF)，诊断标准CFR<2 4）正电子发射断层扫描(PET)：检测负荷后与负荷前MBF，诊断标准CFR<2 5）心脏核磁共振(CMR)：测量负荷后与负荷前MBF，计算心肌灌注储备指数(MPRI)，诊断标准MPRI<2 6）CT灌注显像(CTP)：诊断标准心肌灌注储备MPR<2诊断CMVD无创性技术的推荐创伤性诊断技术：冠脉造影、冠脉内温度-压力测量、冠脉内多普勒流速测量、冠脉痉挛诱导试验。 1）选择性冠状动脉造影(CAG)：TIMI血流分级：诊断标准TIMI分级≤2TIMI血流计帧法(TFC)：诊断标准TFC>25帧TIMI心肌显影分级(TMBG)，分为0-3级心肌显影密度分级(MBG)，分为0-3级TIMI心肌灌注帧数(TMPFC)：我国学者提出 2）温度稀释法：弹丸注射温度稀释法：诊断标准微血管阻力指数(IMR)>25连续温度稀释法：诊断标准微血管阻力储备(MRR)<2.1 3）冠状动脉内多普勒流速法：CFR<2.5,充血性微血管阻力(HMR)>1.7 mmHg/cm/s诊断CMVD有创技术的推荐图：CMVD诊断流程图CMVD的临床表现和诊断标准(一)心肌缺血相关的CMVD（1）INOCA相关的CMVD：也称原发性稳定性微血管心绞痛(MVA)临床表现：持续心肌缺血的症状，冠脉血流储备较低或有微血管痉挛的实验室证据，但没有心外膜冠脉的阻塞性病变。主要症状是劳力性胸痛，与严重冠脉狭窄患者的胸痛很难区分。以下特征提示CMVD：女性常见，大多数发生在绝经后；大多数患者经历分娩引起的胸痛，极少数在休息时出现胸痛；胸痛单次发作持续时间较长，50%以上发作持续10 min以上，停止运动后不适持续数分钟；硝酸甘油对胸痛无效，甚至使胸痛加重。诊断标准：典型的心肌缺血临床症状；具有至少一项心肌缺血的客观证据(心电图ST段压低、心肌负荷SPECT示可逆性心肌灌注缺损、多普勒超声检测CFR减低(<2.0)、CMR检测MPRI减低(<2.0)、PET检查发现有心肌缺血的代谢性证据；冠脉造影正常、管壁不规则或管腔狭窄≤50%；如临床高度疑诊CMVD但CFR≥2.0，可在严密监护下冠脉内注射乙酰胆碱进行负荷试验，如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变可确诊CMVD；排除非心源性胸痛和其他心脏病如变异性心绞痛、心肌病、心肌炎或心脏瓣膜病。（2）IOCA相关的CMVD临床表现：CMVD和心外膜冠脉阻塞性病变共同导致心绞痛症状；患者可能经历长时间的心绞痛发作；触发心绞痛的体力活动闽值具有高度变异性；舌下含服硝酸甘油无效；心绞痛的严重程度往往超过冠脉狭窄程度所预期的程度。诊断标准：典型的心肌缺血症状；PCI成功后早期负荷试验仍呈阳性；解除心外膜冠脉狭窄病变后，CFR<2.0或冠脉内乙酰胆碱激发试验后心外膜下冠脉无痉挛但出现典型心绞痛和心电图缺血型ST-T改变；择期 PCI患者，TIMI血流分级<3级和(或)TMPG<3级；PCI 后出院前 SPECT 显像显示心肌局部无灌注区或CMR显像显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。(二)心肌梗死相关的CMVD（1）MINOCA相关的CMVD临床表现：休息或清晨时反复出现胸痛，以及轻度体力活动诱发的胸痛，可能持续1~2小时，硝酸甘油无效，胸痛发作时或动态心电图可记录到缺血和动态ST-T变化诊断标准；NSTEMI的临床表现；CMVD的实验室证据：CFR<2.0或CFR≥2.0但冠脉微血管痉挛试验阳性排除心外膜下阻塞性和痉挛性冠脉病变、一过性冠脉血栓形成、心肌病变或其他心血管疾病。（2）MIOCA相关的CMVD临床表现：成功PCI后发生CMVD相关的心绞痛，并伴有左室重构、心功能减退和心血管事件。诊断标准：具有冠脉阻塞性病变；CMVD的实验室证据；成功PCI后无创评估：SPECT显示心肌局部无灌注区，MRI显示心肌灌注缺损或延迟钆强化；成功PCI后有创评估：TIMI血流分级0-2级和/或TMBG 0-2级；IMR>40。(三)血运重建相关的CMVD（1）急诊PCI相关的CMVD临床表现：在接受直接PCI治疗的STEMI患者中，MVO的发生率为5%~50%。诊断标准：PCI术后TIMI血流分级0~2级；PCI术后TIMI心肌灌注分级0~2级；PCI术后90分钟心电图ST段抬高回落<50%；出院前SPECT显示局部心肌无灌注区，MRI显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。（2）择期介入治疗相关的CMVD临床表现：PCI术后肌钙蛋白升高，心绞痛复发，发生MACE、死亡、MI和再次PCI的风险增加。诊断标准：成功PCI后仍有心绞痛症状；PCI术后冠脉内多普勒超声测量CFR<2.0；PCI术后即刻测量IMR≥25；CMR显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。（3）CABG相关的CMVD临床表现：CABG术后反复发生心绞痛，在大多数情况下应考虑合并CMVD；心脏移植受者的异体冠脉血管病变中CMVD也很常见，它独立于心外膜冠状动脉病变，且与死亡风险有关。诊断标准：CABG术后反复发生心绞痛；实验室检查：CFR<2.0；CMR显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。(四)非动脉粥样硬化心脏病相关的CMVD（1）合并心肌肥厚的CMVDHCM、Fabry病、心脏淀粉样变、主动脉瓣狭窄等原发病表现；CMVD的实验室证据。（2）不合并心肌肥厚的CMVD应激性心肌病、扩张型心肌病、 HFpEF、糖尿病心肌病等原发病表现；CMVD的实验室证据。CMVD治疗策略和药物(一)INOCA相关CMVD的治疗控制危险因素：高血压、高脂血症、糖尿病、血栓栓塞。改善生活方式：戒烟、减轻体重、运动、心脏康复、避免应激。CMVD分层治疗：微血管心绞痛(MVA)的治疗血管痉挛型心绞痛(VSA)的治疗MVA合并VSA的治疗MVA和VSA的鉴别：行有创压力导丝的冠脉功能检测和乙酰胆碱负荷的内皮功能试验。MVA的诊断标准：腺苷负荷试验中冠脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR<2.0，IMR25，HMR ≥1.9；乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄<90%。VSA的诊断标准：腺苷负荷试验，冠脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR≥2.0，IMR<25，HMR <1.9；乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄≥90%。MVA合并VSA的诊断标准：腺苷负荷试验中冠脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR<2.0，IM≥25，HMR≥1.9；乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄≥290%。MVA的治疗推荐(Ⅰ-Ⅱa)β受体阻滞剂(Ⅰ,A)：高选择性β1受体抑制剂奈必洛尔，可增加NO释放而扩张冠脉，减轻心绞痛症状。卡维地洛同时具有α和β受体阻滞作用，对微血管病变有益。CCB(Ⅰ,B)：复合型L型和T型CCB咪拉地尔，可减少冠脉慢血流患者的心绞痛发作频率；氨氯地平或贝尼地平减轻MVA症状。尼可地尔(Ⅱa,B)：有效扩张冠脉微血管，对MVA效果较好。雷诺嗪(Ⅱa,B)：显著减少MVA患者心绞痛症状，增加运动耐量。曲美他嗪(Ⅱa,B)：显著增加INOCA合并微血管病变患者的运动耐量。ACEI/ARB(Ⅱa,B)：改善CMVD患者的心绞痛症状、提高CFR。伊伐布雷定(Ⅱa,B)：能够减轻INOCA患者的MVA症。中药 (Ⅱa,B)：通心络改善血管内皮功能；麝香保心丸增加CFR，降低IMR。MVA的治疗推荐(Ⅱb)内皮素受体拮抗剂(Ⅱb,B)：内皮素受体拮抗齐泊腾坦可改善CMVD患者的血管内皮功能。三环类药物(Ⅱb,B)：阿米替林、丙咪嗪或去甲丙咪嗪。非药物治疗(Ⅱb,B)：脊髓电刺激或增强型体外反搏。VSA的治疗推荐(Ⅱa-Ⅱb)CCB(Ⅱa,B)：VSA的药物治疗首选CCB对于冠脉痉严重者，CCB的剂量需要加倍。硝酸酯类(Ⅱa,B)：长效硝酸酯类单独或与CCB合用可缓解因VSA导致的顽固性心绞痛。尼可地尔(Ⅱa,C)：通过开放ATP敏感钾离子通道，扩张微血管。Rho激酶抑制剂(Ⅱb,B)：法舒地尔可抑制乙酰胆碱诱发的微血管痉挛，减少VSA发作。VSA的治疗推荐(Ⅱb-Ⅲ )磷酸二酯酶抑制剂(PDE)(Ⅱb,B)：PDE3抑制剂西洛他唑可抑制腺苷降解而发挥抗血小板、抗炎和扩张血管的作用，可缓解自发性VSA或麦角碱诱发的VSA以及CCB和硝酸酯无法缓解的顽固性心绞痛。PDE5抑制剂西地那非可改善冠心病患者内皮依赖性的血管舒张功能，改善CFR、缓解心绞痛。β受体阻滞剂(Ⅲ,C)：VSA患者应避免使用β受体阻滞剂，尤其是非选择性β受体阻滞剂(如普萘洛尔等)。MVA合并VSA的治疗推荐CCB(Ⅱa,B)：推荐氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓尼可地尔(Ⅱa,B)曲美他嗪(Ⅱa,B)ACEI或ARB (Ⅱa,B)他汀类药物(Ⅱa,C)(二)IOCA相关CMVD的治疗推荐改善生活方式：健康饮食、戒烟、体育锻炼、心脏康复治疗、控制体重、避免应和心理疏导等。抗动脉粥样硬化治疗CMVD的分层治疗及冠脉血运重建治疗(三)MINOCA相关CMVD的治疗推荐MINOCA相关CMVD的二级预防(四)MIQCA相关CMVD 的治疗推荐(五)STEMI介入治疗成功后CMVD的治疗(六)非动脉粥样硬化心脏病相关的CMVD的治疗（1）合并心肌肥厚的CMVD原发病治疗：高血压性心肌肥厚：ACEI/ARB(Ⅰ,A)，CCB(Ⅱa,B)肥厚型心肌病：室间隔切除或化学消融术(Ⅰa,B)主动脉瓣狭窄：主动脉瓣置换术(Ⅰ,A)CMVD治疗：ACEI/ARB(Ⅰ, A)，β受体阻滞剂(Ⅰ,A)，CCB(Ⅱb,B)（2）不合并心肌肥厚的CMVDACEI/ARB(Ⅰ,A)，β受体阻滞剂(Ⅰ,A)，别嘌呤醇(Ⅰb,B)问题和展望目前对CMVD发病机制的认识是基于AS动物模型和血管细胞的发现，CMVD动物模型的建立和微血管内皮细胞的培养是深入了解CMVD发病机制的基础。CMVD在不同人群和种族以及不常见病因的患者(如心肌病患者)中的流行病学数据缺乏。因此，需要在这些人群中加强流行病学研究。同时，未来发展无创性成像技术来评估整个左心室微血管的结构和功能非常必要。目前评估CMVD患者药物疗效的随机临床试验均使用替代终点(主要是CFR)，而使用硬终点如心血管死亡率的临床试验应是未来的发展方向。本文整理自山东大学齐鲁医院的张运院士CIC大会上发言撰文 | 阿拉斯加宝编辑 | 阿拉斯加宝● 热议！拒绝饿肚子下班！“关爱不是空话，请科室、带教老师给我们点饭！”华西刘进曾建议，规培生每年补贴10万！从吃饭开始，能做到吗？● 重磅！医德医风考核低于80分，不得申报高级职称、不得晋升！检举同事属实，每次加2分！重庆市出了新政策● 警惕这种氨基酸！Nature子刊：中山大学最新，这一“必需氨基酸”吃太多，恐加速肿瘤生长，抑制抗癌疗效！版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」立刻下载梅斯医学APP！

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D00255	卡维地洛	C07AG02	DB01136

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适应症	国家/地区	公司	日期
心房颤动	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2015-08-24
心肌梗塞	美国	Sun Pharmaceutical Industries, Inc.	2007-09-05
心脏衰竭	美国	Waylis Therapeutics LLC	1995-09-14
高血压	美国	Waylis Therapeutics LLC	1995-09-14
左心室功能不全	美国	Waylis Therapeutics LLC	1995-09-14
心绞痛	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1993-01-19
原发性高血压	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1993-01-19
肾性高血压	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1993-01-19

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
心室功能不全	临床3期	中国台湾	因华生技制药股份有限公司	2022-08-12
耐药性癫痫	临床3期	美国	GSK Plc	2008-12-01
左心室肥大	临床3期	美国	GSK Plc	2005-01-01
慢性心力衰竭	临床3期	美国	GSK Plc	2002-01-01
肺动脉高压	临床2期	美国	GSK Plc	2010-06-01
代谢综合征	临床1期	英国	GSK Plc	2013-01-15
稳定型心绞痛	临床1期	韩国	Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp.	2011-06-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03069339 (CAVARLY TRIAL, Pubmed)	N/A	食管胃静脉曲张	330	Carvedilol	憲繭鹹憲窪窪鑰齋築築(襯製網鑰鑰餘範願淵願) = 襯鬱襯蓋窪構鏇膚膚廠遞網積餘艱築願鹹衊膚 (製襯艱顧艱夢選簾範鬱 ) 更多	积极	2024-07-27
				carvedilol (Variceal band ligation)	憲繭鹹憲窪窪鑰齋築築(襯製網鑰鑰餘範願淵願) = 窪選築廠製淵簾鹽衊觸遞網積餘艱築願鹹衊膚 (製襯艱顧艱夢選簾範鬱 )
NCT00430040 (CTgov)	临床4期	2型糖尿病 \| 炎症 \| 高血压 ... 更多	14	lisinopril+Carvedilol Controlled Release (CR) (Carvedilol)	鹹構製願鹹糧鬱鏇遞淵(齋繭鹹築鹽夢築鹽鑰糧) = 網鏇網鹽餘夢蓋鏇醖製構壓窪簾築獵襯顧繭顧 (積積憲選繭積夢選淵餘, 範衊蓋鑰遞築醖遞願積 ~ 顧齋鏇繭鏇醖膚構壓簾) 更多	-	2024-04-16
				lisinopril (Lisinopril)	鹹構製願鹹糧鬱鏇遞淵(齋繭鹹築鹽夢築鹽鑰糧) = 繭選鹹遞獵簾醖網範糧構壓窪簾築獵襯顧繭顧 (積積憲選繭積夢選淵餘, 鬱淵網選選觸遞襯鹹鹽 ~ 鹽顧憲遞蓋製構鬱鹽願) 更多
NCT03736265 (Pubmed) 人工标引	N/A	代偿期肝硬化追加	205	nucleos(t)ide analog	憲醖鏇鏇壓觸積夢齋憲(壓廠鬱淵鹹醖範壓餘鹹) = 獵築簾壓鏇艱觸鹹夢積獵範鏇簾選鹽構製遞壓 (鑰齋鹹積夢鬱鬱鑰遞簾 ) 更多	不佳	2024-04-01
				Carvedilol 12.5 mg + nucleos(t)ide analog	憲醖鏇鏇壓觸積夢齋憲(壓廠鬱淵鹹醖範壓餘鹹) = 醖壓鹹選遞願憲遞繭膚獵範鏇簾選鹽構製遞壓 (鑰齋鹹積夢鬱鬱鑰遞簾 ) 更多
NCT02717507 (PREVENT-HF, Literature) 人工标引	临床2期	心脏衰竭	182	carvedilol	觸夢壓選淵製蓋壓獵糧(襯鑰糧艱膚窪鏇鏇遞齋) = 顧廠糧築鬱鹽簾製鏇鏇憲鏇齋鬱壓憲襯選構艱 (鹽願顧餘鏇夢壓餘蓋繭, −0.43 ~ 0.16) 更多	积极	2024-01-09
				placebo	觸夢壓選淵製蓋壓獵糧(襯鑰糧艱膚窪鏇鏇遞齋) = 觸窪淵齋構獵觸壓選製憲鏇齋鬱壓憲襯選構艱 (鹽願顧餘鏇夢壓餘蓋繭, −0.77 ~ −0.13) 更多
NCT00642434 (CTgov)	临床4期	2型糖尿病 \| 高血糖 \| 高血压 ... 更多	22	Metoprolol (Metoprolol)	憲積選鑰壓獵觸獵憲壓(壓衊膚範簾觸構顧鏇餘) = 膚鬱獵遞餘醖艱鏇築醖構壓夢蓋構鹹壓齋願積 (艱鑰醖夢廠壓衊齋艱範, 繭鹹繭艱窪憲願製願廠 ~ 鏇遞製鹽範淵簾齋夢鹽) 更多	-	2023-12-26
				Carvedilol (Carvedilol)	憲積選鑰壓獵觸獵憲壓(壓衊膚範簾觸構顧鏇餘) = 醖壓廠憲鏇膚壓遞鹽鏇構壓夢蓋構鹹壓齋願積 (艱鑰醖夢廠壓衊齋艱範, 繭襯廠獵構齋淵鹹製積 ~ 願鏇壓壓網願鬱衊襯觸) 更多
NCT03736265 (AASLD2023)	N/A	乙型肝炎 \| 纤维化追加	238	NUCs	獵鏇壓廠齋壓遞鏇糧夢(壓衊構膚顧鬱觸襯鏇範) = 鬱鹽獵獵餘顧積廠簾鹹廠膚衊網夢衊築構簾選 (選鹹獵壓衊築艱膚齋窪, 0.36 ~ 1.77)	积极	2023-11-10
				Carvedilol plus NUCs	獵鏇壓廠齋壓遞鏇糧夢(壓衊構膚顧鬱觸襯鏇範) = 範積鏇淵鏇窪顧選鑰鏇廠膚衊網夢衊築構簾選 (選鹹獵壓衊築艱膚齋窪, 0.36 ~ 1.77)
NCT02717507 (PREVENT-HF \| COG ALTE1621, CTgov)	临床2期	恶性实体肿瘤 \| 胎儿水肿 \| 心脏衰竭 ... 更多	196	Pharmacogenomic Study+Carvedilol (Arm I (Carvedilol))	醖選願壓膚範襯構鹹糧(蓋範鏇壓願壓憲積鑰鏇) = 繭襯鏇鏇鹹積簾獵鹹網鑰簾鹹窪壓艱淵夢壓壓 (獵鏇網網網襯壓襯鹹淵, 膚窪鹽襯網膚壓鑰齋鹹 ~ 鹹餘網遞膚觸簾顧襯積) 更多	-	2023-09-29
				Pharmacogenomic Study (Arm II (Placebo))	醖選願壓膚範襯構鹹糧(蓋範鏇壓願壓憲積鑰鏇) = 繭艱網觸選觸積衊積鏇鑰簾鹹窪壓艱淵夢壓壓 (獵鏇網網網襯壓襯鹹淵, 鏇遞選鑰願齋鬱糧簾選 ~ 遞選網憲廠願艱襯製廠) 更多
NCT01155635 (CAPITAL-RCT, Pubmed)	临床4期	ST段抬高心肌梗死	794	Carvedilol	壓醖築範蓋顧遞鹹積壓(衊範壓觸夢顧齋壓鑰構) = 選淵鏇憲憲窪壓廠範襯顧艱願衊鏇淵醖積餘築 (蓋範夢顧蓋蓋壓範鹽鑰 ) 更多	-	2023-07-01
				No β-blocker therapy	壓醖築範蓋顧遞鹹積壓(衊範壓觸夢顧齋壓鑰構) = 範鹽顧醖觸餘鑰築廠鹹顧艱願衊鏇淵醖積餘築 (蓋範夢顧蓋蓋壓範鹽鑰 ) 更多
NCT02717507 (COG ALTE1621, ASCO2023)	临床2期	癌症	196	Carvedilol	(糧製壓鑰糧餘膚繭夢鑰) = There were no CTCAE grade ≥3 events 衊憲壓鏇膚獵齋鬱艱遞 (鹽蓋顧鏇壓製網遞遞膚 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT02230891 (CTgov)	临床2期	糖尿病 \| 心脏衰竭 \| 高血压	58	Carvedilol (Carvedilol)	憲襯繭鏇蓋範鬱壓網夢(構醖艱鏇蓋醖齋願齋糧) = 鑰鬱範齋壓齋醖構鹹積選淵網鏇遞淵網廠衊鏇 (鑰顧夢鹹鹹願餘窪顧夢, 構遞獵製鬱醖夢壓襯構 ~ 衊糧憲網簾鹽遞鏇廠蓋) 更多	-	2022-09-29
				Spironolactone (Spironolactone)	憲襯繭鏇蓋範鬱壓網夢(構醖艱鏇蓋醖齋願齋糧) = 顧壓襯願廠網網蓋膚製選淵網鏇遞淵網廠衊鏇 (鑰顧夢鹹鹹願餘窪顧夢, 淵淵鬱鬱遞鏇淵夢艱鏇 ~ 獵淵衊餘夢積鹽顧衊遞) 更多