Retatrutide

MASH（旧称NASH）药物走过了漫长40年，终于迎来历史性突破。近日，Madrigal宣布THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者，成为首款获FDA批准上市的MASH新药。在此之前，MASH药物领域被称为“研发黑洞”，折戟者众多。可如今，不仅历史被改写，还有多种类型的MASH新药已处于临床后期阶段，一场大战即将拉开序幕。01Resmetirom率先“撞线”，但大戏还在后头NASH（现已更名为MASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重类型，对肝细胞产生应激和损伤，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。由于MASH发病机制复杂，加上FDA对临床终点认证严格，40年来已有上百款MASH药物研发失败，其中不乏实力雄厚的MNC巨头，导致患者无药可用。相反，Resmetirom之所以能率先“撞线”，正是基于更好的疗效和安全性。根据III期试验MAESTRO-NASH结果显示：1）接受Resmetirom治疗52周后，低剂量组、高剂量组分别有26%、30%实现了MASH症状缓解，安慰剂组仅为10%；2）接受52周治疗后，低剂量组、高剂量组分别有24%、26%实现了至少一个阶段的纤维化改善，且NAS无恶化，安慰剂组为14%。按照FDA的审评标准，MASH新药需要满足其中一项主要终点：1）患者病理学评分（NAS）改善且肝纤维化无进展；2）患者肝纤维化改善且NAS评分无恶化。Resmetirom不仅达到了MASH缓解和纤维化改善两个主要终点，而且关键次要终点低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比安慰剂组出现明显降低，高剂量组、低剂量组、安慰剂组分别为-16%、-12%、1%。Resmetirom III期试验数据（MAESTRO-NASH）图片来源：Madrigal官网随着Resmetirom获批上市，MASH药物领域迎来了“零”的突破，同时也意味着Resmetirom可以暂时独享这个拥有庞大患病人数的百亿美元市场。根据弗若斯特沙利文数据，预计到2030年，全球和中国的MASH患病人数将分别增加至4.86亿人、0.56亿人，同时全球和中国的MASH药物市场规模将分别达到322亿美元、355亿元。有Evercore ISI分析师估计，凭借MASH适应症，2030年Resmetirom全球销售额可能达到约26亿美元，峰值可能达到55亿美元。然而，巨大的市场蛋糕背后却是暗流涌动，一场围猎Resmetirom之战正在激烈打响。据公开资料显示，全球已有超百款MASH药物管线进入临床研究阶段，覆盖THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等多种热门靶点。02竞赛正式打响，GLP-1能否颠覆MASH药物？由于MASH发病机制未明，全球药企从各种可能成药的方向进行探索，除THR-β抑制剂已经成药外，还有FGF21类似物、GLP-1类药物、PPAR激动剂和小核酸疗法等多种药物类型。尽管THR-β抑制剂Resmetirom已经率先撞线，但同类药物也来势汹汹，其中Viking的VK2809、Terns（拓臻生物）的TERN-501、歌礼制药ASC41和海思科HSK31679，均已处于临床Ⅱ期阶段。2023年5月，Viking宣布VK2809治疗MASH的IIb期研究达到主要终点（评估第12周患者肝脏脂肪含量的变化），最高有84.9%的患者实现肝脏脂肪含量至少降低30%，同时安全性良好，94%的副作用为轻度至中度。这意味着，VK2809可能展现出了比Resmetirom更佳的疗效。当然，具体数据还有待后续公布，VK2809的次要终点（第52周肝活检的组织学情况和肝纤维化无恶化的患者比例），预计今年上半年读出肝穿数据。图片来源：光大证券研报2023年8月，拓臻生物也宣布了TERN-501治疗MASH的IIa期DUET研究取得了积极结果：3mg和6mg剂量组患者的MRI-PDFF呈剂量依赖性降低，其中6mg剂量组患者的肝脏脂肪含量降低了45%。同时，三个剂量组患者达到肝脏脂肪含量至少降低30%的比例均显著高于安慰剂组。FGF21类似物方面，Akero公司的Efruxifermin进度最快，已处于III期临床，紧随其后的是89Bio的Pegozafermin、Boston的LLF580。其中，Efruxifermin是一种长效的Fc-FGF21类似物，半衰期为3-3.5天，具备每周给药一次的优势潜力。根据Akero公布的Ⅱb期96周顶线结果显示：Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了研究的主要终点和关键次要终点，而且安全性和耐受性良好。需要注意的是，Efruxifermin还能联用GLP-1激动剂治疗MASH合并2型糖尿病患者，并在临床试验中初步显示出比GLP-1单药治疗更显著的疗效。图片来源：国盛证券研报要知道，GLP-1类药物可是有着“跨界神药”之称，不仅已在糖尿病、肥胖和心血管适应症上“开花结果”，在MASH的治疗潜力还可媲美Resmetirom。更甚的是，这种从半路杀出的“黑马”，不止一匹。目前，进度最快的诺和诺德司美格鲁肽已处于Ⅲ期临床，还有默沙东Efinopegdutide、Altimmune的Pemvidutide、礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）和Retatrutide、勃林格殷格翰Survodutide等，均已处于Ⅱ期临床。2023年6月，礼来公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide治疗MASH的Ⅱ期试验数据：在8 mg和12 mg的治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率＞80%、实现减脂率≥70%的患者占比超过80%、48周时>85%的患者肝脏脂肪变性消失，且安全性良好，未发现肝毒性。这一亮眼的数据公布后，部分专注MASH药物研发的公司股价大跌。今年2月，这戏剧性的一幕再度上演：在礼来宣布替尔泊肽治疗MASH的Ⅱ期临床试验获得积极结果后，MASH药物公司再次股价大跌。据Ⅱ期试验结果显示，接受最高剂量替尔泊肽治疗的患者中，73.9%达到试验的主要终点，在接受治疗1年后MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化。另一匹“黑马”，出自默沙东的双重GLP-1激动剂Efinopegdutide，也在Ⅱa期试验中展现出了显著降低MASH患者肝脏脂肪水平的积极结果：治疗24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，活性对照组仅为42.3%。从目前已公布的临床数据看，GLP-1类药物无疑展现出了“颠覆”MASH药物的潜力。接下来是否还能乘胜追击，交由时间宣判。03国产MASH新药何时突围？面对百亿美元的巨大市场蛋糕，谁也不愿意拱手让人，包括国产药企，目前进军者已有中国生物制药、歌礼制药、众生药业和海思科。尤其以中国生物制药布局最为全面，在研管线覆盖了MASH领域的主要靶点，其中进度最快的是从Inventiva公司引进的Lanifibranor。Lanifibranor是一种口服泛PPAR激动剂，能够靶向所有三种PPAR亚型，相比注射类药物更具给药优势。此前，Inventiva公司已启动Lanifibranor治疗MASH的III期NATiV3研究，中国生物制药也加入了这项研究并在中国入组患者，预计2026年可递交NDA。歌礼制药已布局4款MASH药物，包括从Sagimet公司引进的ASC40（Denifanstat）、THR-β激动剂ASC41、FXR激动剂ASC42，以及THRβ/FXR双靶点固定剂量复方制剂ASC43F。歌礼制药MASH管线图片来源：歌礼制药官网Denifanstat是一种口服、每日一次的药丸和选择性脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。今年1月，Sagimet宣布Denifanstat治疗MASH的Ⅱb期FASCINATE-2研究取得了积极结果：达到了主要终点和多个次要终点，且安全性良好，无与治疗相关的严重不良事件，大多数不良事件为轻度至中度。ASC41片是目前国内进度最快的THR-β抑制剂，与首款MASH新药Resmetirom属同一类型，治疗MASH患者52周Ⅱ期试验已取得积极期中结果：患者用药12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，且显示出了良好的安全性和耐受性。海思科也布局了THR-β激动剂HSK31679，针对适应症为高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病患者，已处于Ⅱ期临床。值得一提的是，虽然奥贝胆酸未能成功验证FXR激动剂的成药性，但仍有不少同类药物在研发当中，包括歌礼制药ASC42、东阳光药HEC-96719、君圣泰医药HTD1801、拓臻生物TERN-101和雅创医药HPG1860等。其中，ASC42是一种新型高效选择性非甾类FXR激动剂，正在开展治疗原发性胆汁性胆管炎；HEC-96719用于治疗MASH已处于临床Ⅱ期。积极进军MASH药物的还有众生药业，同样布局了多款管线，其中PDE抑制剂ZSP1601是首个完成健康人药代及安全性临床试验的国内创新药项目，目前正在开展IIb期临床研究，此前也展现出积极结果：每日口服两次100mg的治疗组患者肝脂肪含量较基线下降25.5%，优于安慰剂组的12.8%。在热门的GLP-1领域，少不了国产药企的身影。比如，信达生物也开展了GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽用于MASH的临床试验。更值一提的是，今年年初勃林格殷格翰斥资超20亿美元与瑞博生物达成合作，共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。这可谓是小核酸疗法在MASH领域应用的标志性事件。04结语眼下，为了抢占百亿美元市场，全球药企可谓各出奇招，使得MASH领域呈现出“百花齐放、百家争鸣”的欣欣向荣态势。Resmetirom率先“撞线”背后，是后来者们的虎视眈眈，尤其GLP-1类药物来势汹汹，大有颠覆之势。可以预见，一场焦点大战即将拉开序幕。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官网2.光大证券、国盛证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 橙色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。昨夜，一张美国肝病研究学会（AASLD）发文祝贺Madrigal公司药物Resmetirom获FDA批准治疗非酒精性脂肪肝（MASH，也称NASH）的截图在社交媒体上传开，但该消息很快被删除，Madrigal也回应称尚未收到FDA通知，在股民面前玩了一道乌龙。几小时后，Madrigal官网发文正式宣布收到FDA批准Resmetirom的通知。消息出后，截止到北京时间今晨8:34，Madrigal盘后交易股价涨24.07%，至每股302.20美元。公告显示，该药物相关MAESTRO-NASH作为一项结果研究仍在进行中，旨在产生验证性数据，如果这些数据是积极的，将有助于验证临床益处，并可能支持完全批准。第二项正在进行的结局试验正在评估接受Rezdiffra治疗的代偿性高的NASH肝硬化患者与安慰剂治疗患者发生肝失代偿事件的进展情况。重要的是，Rezdiffra的处方信息不包括肝活检诊断要求，且该药物预计将于4月进入美国专业药房网络进行分销。这次不是乌龙，终于可以说MASH治疗药物进入“元年”。1无需肝穿活检销售峰值或达55亿美元MASH领域面临的最大挑战之一是如何识别、定义和测量该疾病及其改善，包括在临床试验中需要满足的主要终点。Madrigal首席执行官Bill Sibold在批准前接受Fierce Pharma采访时表示，医生通常对使用FibroScan等非侵入性工具诊断MASH感到满意，因此不会需要进行活检。虽说肝脏活检是目前的金标准，但其程序对MASH来说并非完美。肝脏是一个大器官，而活组织检查只能捕捉到它的一小部分，此外，患者往往不喜欢活组织检查，而且存在出血等风险。一旦药物得到批准和可用但要求肝活检，那在常规临床使用上将又是一笔昂贵的额外费用。目前，已有多家大型机构正在努力建立MASH和非酒精性脂肪性肝病的非侵入性标志物和临床终点。考虑到以上情况，Madrigal并不期望FDA提出活检要求，因此也不会在报销讨论中受到付款人的抵制。同时，Madrigal对Rezdivra的定价情况是，在没有任何折扣的情况下，批发收购成本为4.74万美元。临床与经济评论研究所（Institute for Clinical and Economic Review）的成本监督机构认为，如果该药物的净价格在每年3.96万美元至5.01万美元之间，那么该药物在普通门槛下将具有成本效益。Evercore ISI分析师估计，根据无活检要求标签，到2030年，Rezdiffra的全球销售额可能达到约26亿美元，峰值时可能达到55亿美元。基于Madrigal的数据，目前约有31.5万名患有MASH并在2期或3期（F2和F3）出现严重纤维化的美国患者正在接受专家的治疗。2FXR、THR-β和FGF21靶点之争MASH的患者基数相当庞大，存在巨大的未被满足的临床治疗需求。根据流行病学数据，全球MASH患病人数从2016年的3.1亿上升到2020年的3.5亿，并预计到2030年将达到4.9亿。Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测，到2025年，全球MASH药物市场规模可达350~400亿美元。然而，虽然2000年前后已有最初一批研究者开始探索可行的治疗方案，但直到昨夜Resmetirom获批前，全球都未出现MASH治疗药物获得美国FDA、欧洲EMA的批准。原因在于，MASH致病机理复杂，且替代重点评价标准较高，长期以来FDA要求MASH新药临床批准要求的两个替代终点——肝纤维化改善和MASH缓解，需采用肝穿刺活组织进行病理学评价，而非影像学评价、血清学评价结果作为评判标准。在MASH领域，长期以来被看好的是FXR和THR-β靶点。代表者分别是两次折戟NDA环节的Intercept奥贝胆酸（OCA），以及Madrigal的Resmetirom。FXR（法尼醇X受体）是核受体超家族的成员之一，该受体于1995年由Forman等发现，因其转录活性可被法尼醇及其代谢物增强而命名，后研究发现胆汁酸是FXR的内源性配体，因此FXR又称胆汁酸受体。该受体FXR参与维持内源活性物质的稳态并参与多个病理过程，具有广泛的生物活性，可以负调控胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢。迄今为止，FXR激动剂的研究较为成熟。多个FXR激动剂已进入临床研究阶段，用于治疗多种肝病，包括原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪肝疾病（MAFLD）和MASH。2016年5月，OCA被FDA正式批准用于临床治疗对熊去氧胆酸（UDCA）无反应或不耐受的原发性胆汁性胆管炎（PBC），但其副作用如严重的瘙痒症状，却限制它在临床上的应用。另外，较高剂量OCA导致晚期肝病患者和肝硬化患者出现肝功能恶化，因此，2018年初FDA发出“黑框警告”。OCA的临床试验表明，广泛的FXR激活破坏了胆固醇的稳态，长期的药理阻断可能会产生严重后果。而靶向激活肝细胞而非促炎细胞的FXR受体，可能是安全利用FXR作为药物靶点的最佳途径。其次，可以联合使用FXR拮抗剂，保护促炎细胞的FXR受体，以减少相关的副作用。另一备受关注的靶点是THR-β（甲状腺激素受体β亚型）。该受体在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。同时，THR-β可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。通常，MASH患者肝脏的THR-β功能弱于健康人，加重了线粒体功能异常和脂肪毒性。 因此，THR-β激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗MASH的潜力，包括：调控脂肪合成、调控脂肪酸氧化作用、调控胆固醇代谢，以及调控线粒体功能，通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。Madrigal手握最受期待的THR-β类MASH药物，就是今日获批的Resmetirom。目前，针对该药物已经开展了4项III期临床试验，分别为MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE，以及MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究。而FGF21靶点则属于后起之秀。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种主要由肝细胞分泌的蛋白，可以作用于不同的FGFR受体，介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用，减少肝脏脂肪和炎症，逆转纤维化。具有代表性的公司Akero的长效Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin，是这一路线中进度最快的管线，该药物临床试验十分坎坷，但近期数据尤其亮眼。3GLP类药物突袭MASH赛场MASH赛道的戏剧性发展，可以说吊足了众人胃口。曾经进展最快的、年年被捧称将是首款MASH药物的OCA，从2019年开始两次递交NDA，两次收获CRL。面对失败，Intercept公司最终选择卖身——2023年9月宣布以8亿美元被意大利制药公司Alfasigma收购。当然，也有人一开始就对Intercept没报太高期望，反而认为速度上的第二名——Madrigal，才是最有希望打破MASH赛道僵局的公司。原因多种多样，比如临床数据比OCA更好（一点）、THR-β靶点更有希望、临床试验设计更合理等等。也有人从敏感的二级市场反推，MASH领域的常态是，任一靶点受挫都会导致全赛道绝大多数公司股价下跌，而两三年前开始“当FXR靶点临床受挫时，Madrigal公司的股价受到影响并不大”。而且，同样有趣的是，去年年初Madrigal公司的市值已是当时Intercept的五倍，那时Intercept还是MASH领域扛大旗者。总之，市场期待在多次临近撞线的讨论中早已拉满。昨夜乌龙事件时，有投资者预测，即使获批结果公布，股价涨幅预计也不会超过30%-40%。更乐观的券商认为，获批后股价应该在每股405美元左右。还有不少人表示，Madrigal在Resmetirom获批过后，下一步可能是被大药厂收购的消息。毕竟今年1月底这家公司刚官宣了新首席商务官Mark Barrett的任命，而Barrett在商务合作、收并购上从业经验丰富。当然，这一猜测更多是基于风云莫测的赛道现实。Madrigal的撞线是一个历史性时刻，该药物很有希望成为治疗MASH的基础标准疗法。但是，最核心的竞争对手——GLP-1类药物，似乎有着分分钟扭转乾坤的力量。从临床数据来看，Madrigal的Resmetirom治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。默沙东开发的Efinopegdutide用药24周，患者肝脏脂肪降低72.7%。礼来的三靶减肥药GGG Retatrutide用药48周，患者肝脏脂肪降低率高达86%。减肥药物的突袭，给诸如Madrigal这类传统MASH药物公司带来降维打击。随着GLP类减肥药的普及，很可能MASH患者群体规模将大幅降低，300亿市场空间被强力压缩。另一种更残忍的可能是，MASH疗法直接被GLP类药物所替代。显然，尽管大多数人认为Resmetirom确实有实力获批，昨晚乌龙事件之后，短时间内Madrigal的股价却不升反而小幅下降，北京时间今晨盘后交易涨幅仅有24.07%，正是印证了上述担忧。大水养大鱼，MASH的池子当然够大，只不过养出的也可能是从减肥市场游来的大鱼。参考资料：1.FDA approves first MASH drug: Madrigal's Rezdiffra breaks ground in notorious biopharma graveyard；Fierce Pharma2.NASH等代谢疾病热门靶点——FXR受体，激动or拮抗 ？；药渡3.被围剿的MASH：第一位置不稳，市场“钱景”很迷；氨基观察4.Madrigal官网更多优质内容，欢迎关注↓↓↓