A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Event-Driven Study to Investigate the Effect of Retatrutide on the Incidence of Major Adverse Cardiovascular Events and the Decline in Kidney Function in Participants With Body Mass Index ≥27 kg/m^2 and Atherosclerotic Cardiovascular Disease and/or Chronic Kidney Disease.

The main purpose of this study is to determine if retatrutide can significantly lower the incidence of serious heart-related complications or prevent the worsening of kidney function. The trial will enroll adults with body mass index 27 kg/m^2 or higher and Atherosclerotic Cardiovascular Disease and/or chronic kidney disease. The study will last for about 5 years. Participants will have up to 27 clinic visits with the study doctor.

开始日期2024-04-30

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT06354660 / Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Multicenter, Double-Blind Study to Investigate the Efficacy and Safety of Retatrutide Once Weekly Compared With Placebo in Adult Participants With Type 2 Diabetes and Inadequate Glycemic Control With Diet and Exercise Alone (TRANSCEND-T2D-1)

The purpose of this study is to investigate the efficacy and safety of retatrutide compared with placebo in participants with Type 2 Diabetes and inadequate glycemic control. The study will last about 11 months and may include up to 11 visits.

开始日期2024-04-10

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

NCT06313528 / Recruiting临床1期

A Randomized, Double-Blind, Phase 1 Study to Investigate the Effect of LY3437943 Versus Placebo on Calorie Intake and Energy Expenditure in Participants With Obesity Under Calorie Restriction

The main purpose of the study is to look at the effect of the study drug compared to placebo on calorie intake, energy metabolism, and appetite. The study will last up to 6 months and may include up to 20 visits.

开始日期2024-03-20

申办/合作机构

Eli Lilly & Co.

100 项与瑞他鲁肽相关的临床结果

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100 项与瑞他鲁肽相关的转化医学

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100 项与瑞他鲁肽相关的专利（医药）

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项与瑞他鲁肽相关的文献（医药）

2024-10-01·Current Diabetes Reviews

Future is Brighter: New Potential Paradigm-Shifting Medications and Regimens for Diabetes and Obesity

Review

作者: Aliter, Kholoud F. ; Al-Horani, Rami A. ; Aliter, Hashem F.

Abstract:Diabetes is a chronic illness that can become debilitating owing to its microvascular and macrovascular complications. Its prevalence is increasing and so is its cost. Diabetes, particularly type 2, appears to have a very close relationship with obesity. While lifestyle modifications, exercises, and current therapeutics have substantially improved clinical outcomes, the need for new therapeutics and regimens continue to exist. Several new medications and regimens for diabetes, obesity, and diabesity are showing promising results in advanced clinical trials. For type 1 diabetes mellitus (T1DM), they include teplizumab, ustekinumab, jakinibs, and cell therapies, whereas for type 2 diabetes mellitus (T2DM), they include once-weakly insulin, tirzepatide, high oral dose of semaglutide, orforglipron, retatrutide, CagriSema, and survodutide. Given their structural and mechanistic diversity as well as their substantial efficacy and safety profiles, these medications and regimens are paradigm shifting and promise a brighter future. They will likely enable better disease prevention and management. This review will provide details about each of the above strategies to keep the scientific community up to date about progress in the fields of diabetes and obesity

2024-09-01·CNS Drugs

Pharmacological Treatment of Binge Eating Disorder and Frequent Comorbid Diseases

Review

作者: Himmerich, Hubertus ; McElroy, Susan L ; Bentley, Jessica

Binge eating disorder (BED) is the most common specific eating disorder (ED). It is frequently associated with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), depression, bipolar disorder (BD), anxiety disorders, alcohol and nicotine use disorder, and obesity. The aim of this narrative review was to summarize the evidence for the pharmacological treatment of BED and its comorbid disorders. We recommend the ADHD medication lisdexamfetamine (LDX) and the antiepileptic and antimigraine drug topiramate for the pharmacological treatment of BED. However, only LDX is approved for the treatment of BED in some countries. Medications to treat diseases frequently comorbid with BED include atomoxetine and LDX for ADHD; citalopram, fluoxetine, sertraline, duloxetine, and venlafaxine for anxiety disorders and depression; aripiprazole for manic episodes of BD; lamotrigine, lirasidone and lumateperone for depressive episodes of BD; naltrexone for alcohol use disorder; bupropion for nicotine use disorder; and liraglutide, semaglutide, and the combination of bupropion and naltrexone for obesity. As obesity is a frequent health consequence of BED, weight gain-inducing medications, such as the atypical antipsychotics olanzapine or clozapine, the novel antidepressant mirtazapine and tricyclic antidepressants, and the mood stabilizer valproate should be avoided where possible. It is currently unclear whether the novel and promising glucagon, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), and glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists like tirzepatide and retatrutide help with BED and its comorbidities. However, these compounds have been reported to reduce binge eating in individuals with obesity or overweight.

2024-07-01·Nature Medicine

Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial

Article

作者: Wu, Qiwei ; Brouwers, Bram ; Schloot, Nanette C ; Mather, Kieren J ; Du, Yu ; Sanyal, Arun J ; Hartman, Mark L ; Frias, Juan P ; Haupt, Axel ; Harris, Charles ; Thomas, Melissa K ; Kaplan, Lee M

AbstractRetatrutide is a novel triple agonist of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide, glucagon-like peptide 1 and glucagon receptors. A 48-week phase 2 obesity study demonstrated weight reductions of 22.8% and 24.2% with retatrutide 8 and 12 mg, respectively. The primary objective of this substudy was to assess mean relative change from baseline in liver fat (LF) at 24 weeks in participants from that study with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and ≥10% of LF. Here, in this randomized, double-blind, placebo-controlled trial, participants (n = 98) were randomly assigned to 48 weeks of once-weekly subcutaneous retatrutide (1, 4, 8 or 12 mg dose) or placebo. The mean relative change from baseline in LF at 24 weeks was −42.9% (1 mg), −57.0% (4 mg), −81.4% (8 mg), −82.4% (12 mg) and +0.3% (placebo) (all P < 0.001 versus placebo). At 24 weeks, normal LF (<5%) was achieved by 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg), 86% (12 mg) and 0% (placebo) of participants. LF reductions were significantly related to changes in body weight, abdominal fat and metabolic measures associated with improved insulin sensitivity and lipid metabolism. The ClinicalTrials.gov registration is NCT04881760.

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项与瑞他鲁肽相关的新闻（医药）

2024-08-28

·同写意

万亿美金礼来

本次大会的主题为“砥砺深耕·笃行致远”，热情邀请全国相关领域专家、学者、科研骨干、企业代表与会交流。原来4000亿美金都不是终点。礼来市值仍未刹车。自去年5月以4000亿美元登鼎全球市值最高药企后，股价又一路攀升，来到了如今的9000亿余市值，达到当初人们想象“最高点”的两倍有余。在2024 Q2季报背后，让人看到了一个可能登顶万亿市值的礼来。今年上半年，礼来营收200亿美元，同比增长31%，净利润52.1美元，增长68%。全年营收指引增加30亿美元。 “顶级pharma的体量，biotech的增长”。投资人的信心主要还是来自礼来的降糖&减肥药替尔泊肽，以及刚刚获批上市的阿兹海默症（Alzheimer disease, AD）新药多奈单抗。 “第一，增长前景好，两个药的市场天花板都很高；第二，有竞争优势，碾压式的药物临床效果，对手难以逾越；第三，其他MNC正在遭遇专利到期、转型不顺等等瓶颈，礼来是最好的选择。”有业内人士如此分析礼来的高市值。在业内人士“医药军火库”的印象里，礼来的肿瘤不强，自免不弱，持续领跑内分泌领域：从1923年得到诺奖药物胰岛素的授权，到2023年减重版替尔泊肽上市、市值登鼎全球第一，礼来刚好用了100年时间。 “产品力强、合规、佛系”是业界给礼来贴上的另外一些标签。在销售层面，礼来习惯以强大的产品力和学术能力做推广，比起其他药企动辄10%以上甚至到25%的销售增长要求，礼来的指标向来“不激进”。因为这样的惯性，甚至有的药企招礼来的销售时会多犹豫一下。然而就是这么一个“适合养老”的MNC，拥有可能会是有史以来最畅销的药物，以及难得能有效治疗AD的新药，如今风头正劲。业内判断，替尔泊肽的销售曲线仍在陡峭上升，多奈单抗放量在即，礼来的市值挑战游戏还不会停下，最终将来到万亿美金的里程碑。 1 从胰岛素老钱到减肥药新贵在胰岛素领域，礼来是当之无愧的全球第一家。1923年麦克劳德、班廷两位科学家凭借发现胰岛素而获得诺贝尔奖，同年礼来就获得了该药物的授权，开始了在降糖领域的征程。此后，礼来与诺和诺德、赛诺菲一起，三家药企的竞争史也是胰岛素的出发简史。20年代的动物胰岛素、80年代的重组人胰岛素、90年代的胰岛素类似物，再到新世纪的甘精胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素等产品，几番轮回，胰岛素三巨头彼此碰撞。当糖尿病治疗来到GLP-1时代，竞赛则主要变成了礼来与诺和诺德的对垒。2005年开始，礼来艾塞那肽、诺和诺德利拉鲁肽、礼来度拉糖肽、诺和诺德司美格鲁肽，两家药企几代产品迭代，你追我赶，单品销售额来到了30亿美元级别，竞赛依旧胶着。新的分水岭发生在减重领域。作为减肥药的诺和诺德的司美格鲁肽上市并开始红极一时，是在2021年。掺杂了审美、消费、文化等因素，这可能是人类药物历史上患者用药积极性最强的一类产品。好卖到什么程度？在国内，医药代表“躺平，很多客户很久没见过他们的人了”。首个完整上市年销售额100亿美元，第二年翻倍，司美格鲁肽距离“药王”曾经只有一步之遥。但司美格鲁肽的风头，又很快被礼来的替尔泊肽抢过。 2022年5月替尔泊肽上市，这是全球第一款GIP/GLP-1双靶点受体激动剂，已有实验数据显示其比起GLP-1司美格鲁肽有更好的减重效果。尽管肥胖适应证在2023年11月才正式获批，但替尔泊肽2023年的销售额已超过50亿美元，远超司美格鲁肽在2018年作为降糖药上市之初的2.86亿美元。 2024年，替尔泊肽的销售数据继续以惊人的速度上升，上半年贡献营收66.58亿美元，是礼来上半年收入的33%。其中，减重版Zepound在2024 Q2收入已超过10亿美元，而这仅仅是其上市的第三个季度而已。这种销售态势甚至令公司层面感到意外。礼来CEO David Ricks表示，公司甚至没有那么努力地去做推广。至少在减重层面，替尔泊肽是踏着司美格鲁肽的势头快速攀升。虽然与司美格鲁肽130亿美元的上半年销售额相比还有些距离，但从收入增长趋势的来看，替尔泊肽正在步步逼近司美。业内预计，从司美和替尔泊肽距离越来越近的销售增长曲线来看，二者可能将在今年第四季度交汇，替尔泊肽的单季度销售额即将超越司美格鲁肽。凭借减重这个动力十足的适应证引擎，两年前排名还在十名往后的老钱礼来，以火箭般速度蹿升，以新贵的姿态站在了“全球第一”的聚光灯下。 2 高处的烦恼司美格鲁肽毕竟占据市场先发优势。而礼来的新药临床效果上的实证还不足够，替尔泊肽能否超越司美格鲁肽，在产能供应上也是关键。因为减重领域“超出意料”的需求，司美格鲁肽与替尔泊肽的供应紧缺、甚至对糖尿病患者造成挤出效应，曾是众所周知的瓶颈问题。在这点上替尔泊肽有先发优势：靠化学合成，而不是司美格鲁肽的发酵+固相合成，在产能扩大上更便捷。尽管如此，礼来仍花了大力气在产能的扩大上。今年5月，礼来宣布追加53亿美元用于美国印第安纳州黎巴嫩生产基地的建设，目标就是替尔泊肽的扩产。加上此前投入的37亿美元，共90亿美元的投资，构成了礼来史上最大的一笔投资。实际上不只是美国本土，礼来在德国等地的全球新产能建设都在紧张进行中。目前，替尔泊肽在FDA的短缺目录中“供应受限”标签已被取消。但也有业界人士认为，替尔泊肽的产能问题解决得比想象的快，糖尿病领域的增长已趋于平缓，减肥适应证的天花板可能也将很快能看到。加上如今正在快速扩增的产能，替尔泊肽未来可能要面临的不再是供应问题，而是新的产能过剩的问题。在“放量”这个问题上，礼来正为替尔泊肽进入美国医保Medicare做出努力，这无疑能提高替尔泊肽的支付能力、加速放量。但也同时意味着替尔泊肽有进入“美国版医保谈判”IRA计划而降价的可能，药物的销售生命曲线有了更多不确定性。此外，从竞争格局来看，对手司美格鲁肽在中国的专利期即将在2026年到期，九源基因、丽珠集团等企业的生物类似药已经在申报上市，还有十余个国内的仿制药处于临床阶段。司美“大势即将过去”，价格战即将打响，替尔泊肽的对手将不再只有司美一个。享受着biotech一般的增长，某种程度上也要承受biotech的风险。 7月下旬，罗氏、Viking等公司都公布了减肥药研发的新进展，引发礼来和诺和诺德“防守方”的市值变化，“礼来市值蒸发1200亿美元”的消息一度传遍业界。但礼来在减肥药的研发上也并非没有新的进展，其不会将GLP1的未来全然押在替尔泊肽上。GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂瑞他鲁肽正在研发中，处在临床二期阶段，目前的实验结果显示比替尔泊肽有更好的临床效果。在对手的穷追不舍下，减肥适应证的新红利还有许多不确定性，要维持如今已高筑起来的市场信心，礼来还需打造更深的护城河，为这个“全球第一”注入更多稳固的动力。AD就是一个新引擎。 3 阿兹海默：从绝望黑洞到新引擎礼来市值在今年7月份突破9000亿美元，直接利好消息就是AD（阿兹海默）新药多奈单抗在FDA的获批。业内人士认为，礼来手握百忧解这个传奇大单品，在神经内科本就有很好的研发基础，加上十年如一日的投入，能有多奈单抗这样的突破，并不奇怪。多奈单抗可用于治疗早期阿兹海默症，而非只是缓解症状，获批意义非同小可。AD是一个广阔市场，全球5000万名存量患者，未来20年还会达到上亿水平。但此前AD领域一直被喻为“研发黑洞”，致病机理复杂、难以确认，没有真正能延缓或逆转疾病进程的药物出现。根据美国药物生产与研发协会公布的数据，2000年到2017年，各大药企在AD领域累计投入的研发费用已超过6000亿美元，期间仅4款AD药物获批，失败的药物却超过300个，失败率高于99.6%。在一众往AD领域里“打水漂”的MNC中，礼来算是当中锲而不舍的那一个。从上世纪九十年代开始，礼来坚持“Aβ蛋白假说”，曾花十年时间将相应的药物Solanezumab做到临床三期却最终失败，而后换了一个早期的适应证再次启动临床，却再次失败，2016年当年陷落传被收购的低谷里。但礼来对AD的布局并不是心血来潮，也不是只钻进一个牛角尖里，而是多线并行。 Solanezumab首次宣布失败的前一年2011年，多奈单抗进入了临床阶段，而后穿过同行管线失败的阴霾，过关斩将，在2023年宣告了临床三期数据：与安慰剂相比，接受多奈单抗治疗的早期患者在18个月内认知与功能下降速度减缓了35%；在轻度认知功能障碍的患者中减缓幅度超过50%，且72%的患者使用多奈单抗一年左右可基本清除所有脑部的沉积斑块。完成临床后，多奈单抗的评审也并不顺利。实际上早在2021年礼来就基于其二期数据寻求通过快速通道批准，但被FDA以患者样本量不足为由拒绝。而后，2023年，礼来基于三期数据再次提交多奈单抗的上市申请，却一再被推迟到2024年，FDA专门召开了专家会议讨论该药物的安全性和有效性。历经了一波三折，今年6月，多奈单抗终于以11:0全票通过了FDA咨询委员会的评审。直到该药物上市前，礼来已在AD研发领域投入了超过80亿美元。不过，在多奈单抗三期数据出炉的这一年，礼来的AD对手已捷足先登，卫材/渤健的AD新药仑卡奈单抗率先在FDA获批上市。2024 Q2是仑卡奈单抗上市的第四季度，单季度收入4300万美元，销售成长曲线走势见好。而礼来的多奈单抗，比起卫材/渤健的AD新药，临床效果更好，且斑块清除到一定程度即可停药，有更大的市场潜力。《中国阿尔茨海默病报告2024》显示，中国目前有AD患者近1700万例。业内人士判断，因为较低的诊断率，实际患者可能比这个数字更多，AD药在中国有广阔的市场。不过也因为诊断率较低，加上非癌症的慢病病种患者教育向来难做，AD药在中国的推广将会是一个漫长的过程。“起步慢，但是量大，最终形成一个庞大的稳定市场，特别适合礼来的路数。”业内人士评价。多奈单抗也并不是礼来在AD上投入的终点。靶点N3pG的下一代 Aβ单抗Remternetug正处在临床三期，礼来预计将在2025年完成临床。到时这款药物可能将成为多奈单抗的接棒者，继续巩固礼来在AD领域的地位。 4 尚未用尽全力从收入比例来看，礼来可能是在中国投入最小的MNC之一，仅不到4%。业界认为，比起在中国入乡随俗地“卷”的其他MNC，礼来注重合规、不强调增长指标的做法显得有些格格不入，在中国区的销售增长速度有限，投入自然也不会很多。曾在礼来就职过的员工回忆，2012年时礼来曾在张江建研发中心，一整栋楼“非常气派”，2017年这个研发中心却关闭了。当时，礼来投入了30亿美元的AD药物Solanezumab研发再次失败，对手诺和诺德的王牌产品司美格鲁肽即将上市，礼来在某种程度上处在外忧内困之中。投入本就不多的中国，成了礼来拿来节省开支的选择。礼来的胰岛素产品在中国区销售额排名第三至第四名，低于诺和诺德、赛诺菲，集采后甚至不如通化东宝。目前，替尔泊肽的糖尿病、肥胖适应证在中国均已获批，但供应仍紧缺，未来若解决供应问题，礼来收入的中国份额或将有所上升。无论是降糖、降脂还是AD，对于拥有3亿老年人的中国来说，礼来的药物市场空间足够大。“销售的任务是能把不够好的药也卖好。以礼来的产品力，如果销售能再狠一点，可能成绩会不只是这样。”业界人士评价。参考文献： [1]青栎. 礼来为何是医药第一股？[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/I_1CGwTxpr4qUqdF6X0U0Q.2024-07-15 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

财报专利到期医药出海

2024-08-21

·PipelineReview

IGC Pharma Expands Drug Portfolio to Metabolic Disorders with IGC-1A, A Potential New GLP-1 Agonist

– Artificial Intelligence Modelling Reveals New Possibilities for Metabolic and Neurological Therapies – August 20, 2024 08:00 AM Eastern Daylight Time POTOMAC, MD, USA I August 20, 2024 I IGC Pharma, Inc. (NYSE American: IGC) (“IGC Pharma” or the “Company”) today announced that the Company’s proprietary molecule, IGC-1A, has been identified as a potential GLP-1 agonist, as a result of the Company’s state-of-the-art Artificial Intelligence (“AI”) modeling. This discovery highlights the versatility of IGC Pharma’s drug platforms and marks the Company’s potential for strategic expansion to metabolic disorders and weight loss. Identifying IGC-1A as a potential GLP-1 agonist marks a significant milestone for IGC Pharma, presenting a substantial market opportunity and improving patient care for various conditions. GLP-1 (glucagon-like peptide-1) is a powerful hormone known for its dual role in managing blood sugar levels and promoting weight loss. As GLP-1 agonists gain traction for their effectiveness in treating type 2 diabetes and aiding weight management by increasing satiety and reducing appetite, they are also being explored for their neuroprotective benefits. This could potentially revolutionize treatments for Alzheimer’s disease by addressing inflammation and oxidative stress, offering a multifaceted approach to improving patient outcomes. Ram Mukunda, CEO of IGC Pharma, commented, “Our AI-driven approach has revealed a promising opportunity for IGC-1A and IGC-1C to be potential GLP-1 agonists. This discovery strengthens our Alzheimer’s treatment portfolio and also positions us to potentially enter the rapidly growing weight loss market. By comparing IGC-1A and IGC-1C with established drugs such as Ozempic, Tirzepatide, Retatrutide, and Metformin, among others, our AI model indicates that they could become an effective option for metabolic disorders. While we are in the early stages, our molecules allow us to potentially build a portfolio that also focuses on metabolic disorders and obesity with improved tolerability and efficacy compared to current options. “As we advance toward further validation through clinical trials, we see substantial growth potential in developing innovative treatments that address metabolic and neurodegenerative conditions. Additionally, investigations into IGC-1A have revealed its potential as a GLP-1 agonist, GIP agonist, and a CB1r inverse agonist, opening new avenues for potentially impactful therapies in weight management, neurological disorders, and metabolic disorders.” In 2024, IGC Pharma anticipates progressing toxicology and dosing studies in preparation for submitting an Investigational New Drug Application for IGC-1A to the FDA although there can be no assurance thereof. IGC Pharma’s potential strategic expansion to metabolic disorders underscores the Company’s commitment to leveraging advanced AI technology to drive innovation and develop impactful solutions that create substantial value for investors. About IGC Pharma (dba IGC): IGC Pharma is an AI-powered, clinical-stage biotechnology company focused on developing innovative treatments for Alzheimer’s disease and transforming patient care with fast-acting, safe, and effective solutions. Our portfolio includes the TGR family, including TGR-63, which targets amyloid plaques, a hallmark of Alzheimer’s. The IGC-C and IGC-M platforms are advancing in preclinical studies, focusing on metabolic disorders, tau proteins, early plaque formation, and multiple disease hallmarks. Our lead therapeutic candidate, IGC-AD1, is a cannabinoid-based treatment currently in a Phase 2 trial for agitation in dementia associated with Alzheimer’s ( clinicaltrials.gov , NCT05543681). Interim data for IGC-AD1 demonstrated that it has the potential to transform patient care by offering faster-acting and more effective relief compared to traditional medications. Additionally, our AI models are designed to predict potential biomarkers for the early detection of Alzheimer’s, optimize clinical trials, and predict receptor affinity, among others. With 28 patent filings and a commitment to innovation, IGC Pharma is dedicated to advancing pharmaceutical treatments and improving the lives of those affected by Alzheimer’s and related conditions. SOURCE: IGC Pharma

临床2期

2024-08-12

·今日头条

同仁医院杨金奎团队：KCNH2是治疗糖尿病和肥胖症的有前途的新靶点

【导读】胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）来源于肠内分泌细胞（EEC），是对血糖调节至关重要的关键肠促胰岛素激素。GLP-1类似物和GLP-1受体激活剂的药物广泛用于治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症。在本研究中，团队发现了KCNH2钾通道在调节肠促胰岛素分泌中的关键作用，推进了科学界对肠促胰岛素调节的理解，为潜在的肠促胰岛素促分泌素疗法治疗糖尿病和肥胖症铺平了道路。 2024年8月12日，首都医科大学附属同仁医院杨金奎团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 (KCNH2) is a promising target for incretin secretagogue therapies”的研究论文。本研究表明了KCNH2通道在调节EEC分泌肠促胰岛素方面的关键作用。考虑到肠促胰岛素在食欲控制和葡萄糖代谢中的关键作用，KCNH2成为治疗肥胖和糖尿病的一个有前途的新靶点。 https://www.nature.com/articles/s41392-024-01923-z 研究介绍 01 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）分别来源于肠内分泌L细胞和K细胞，通过增强胰岛β细胞分泌葡萄糖依赖性胰岛素，作为肠促胰岛素激素发挥关键作用。K细胞位于十二指肠中，而L细胞位于回肠和结肠中，它们的顶端表面直接暴露在肠腔中，使它们能够感知管腔营养物质，并释放肠促胰岛素。肠促胰岛素效应占葡萄糖摄入后正常胰岛素释放的50-70%，强调了GLP-1和GIP的重要性。在患有2型糖尿病（T2D）和葡萄糖耐受不良的个体中观察到GLP-1和GIP水平降低，外源性GLP-1补充剂已被证明可有效促进T2D患者的胰岛素分泌。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）用于T2D和肥胖症的开发，已显示出心肾益处。进行中的试验，正在探索它们对代谢性肝病、外周动脉疾病、帕金森氏症和阿尔茨海默氏症的疗效。基于GLP-1的药物，成功导致了具有独特特征的新分子，例如 tirzepatide，一种GIP-GLP-1受体激动剂。maritide等研究药物可阻断GIP并激活GLP-1受体，而retatrutide和survodutide则靶向胰高血糖素和GLP-1受体。为了在治疗中利用自然的内源性肠促胰岛素分泌，了解驱动肠内分泌细胞（EEC）释放激素的分子机制，对于动员内源性肠促胰岛素至关重要。尽管驱动肠内分泌细胞分泌肠促胰岛素的细胞内机制仍然知之甚少，但它们可能与胰腺β细胞中的电活动调节机制相似，表明其存在保守的分泌通路。在肠内分泌细胞中，由葡萄糖转运蛋白介导的葡萄糖，摄取诱导细胞膜去极化和钙内流，触发肠促胰岛素释放。调节激素分泌的钾通道涉及电压门控钾离子通道（Kv）家族（复极化），以及ATP敏感的钾离子通道（KATP酸促成酸酯）去极化。Kv通道对于可兴奋组织中的动作电位复极化至关重要，在激活时促进钾外排，导致膜复极化或超极化。Kv通道的功能障碍或阻塞，可以通过在复极化过程中阻碍钾离子外排，来延长动作电位持续时间（APD），从而调节激素分泌。 KCNH2，也称为Kv11.1或hERG1，代表了Kv通道家族的重要成员。KCNH2在包括肠道K细胞和L细胞在内的各种组织中表达，作为其阻滞剂的副作用，它与低血糖症的关联，表明在调节血糖稳态方面具有潜在作用。本研究利用体内小鼠模型和体外肠内分泌细胞系，探讨了KCNH2的作用和机制，揭示了小鼠中KCNH2在产生GIP的K细胞和产生GLP-1的L细胞中的表达。本研究提供了一种独特的机制，可以促进肠内分泌细胞分泌肠促胰岛素，并为治疗糖尿病和肥胖症等代谢疾病提供增强内源性肠促胰岛素分泌的新策略。研究进展 02 KCNH2敲低抑制Kv电流，延长APD，增加Ca2+浓度为了评估KCNH2通道的敲除是否会影响STC-1细胞的电生理活性，团队采用siRNA来抑制这些细胞中KCNH2的表达。Kv通道对于可兴奋细胞中的动作电位复极化至关重要，它们的阻断或功能丧失可导致复极化过程中钾离子流出减少，从而延长APD。由于KCNH2是电压门控钾通道家族的成员，因此，团队记录了全电池总Kv电流。分析结果表明，用KCNH2 siRNA处理的STC-1细胞的Kv电流显著低于对照细胞，在较高电压下降低更明显。为了确定KCNH2敲低对STC-1细胞中APD的影响，团队在电流钳模式下诱导电动作电位。研究结果表明，与对照细胞相比，KCNH2 siRNA处理的细胞的动作电位复极化延长。然而，两组间动作电位振幅和静息膜电位差异无统计学意义。为了进一步研究KCNH2通道在钙稳态中的功能，团队使用siRNA抑制STC-1细胞中KCNH2的表达，并检测了[Ca2+]i 至高血糖和刺激剂，包括毛喉素加 IBMX。与对照组（siRNA-NC）相比，团队观察到刺激后KCNH2 siRNA处理的STC-1细胞中的细胞内钙浓度增加。为了更好地了解钙稳态与肠促胰岛素释放之间的关系，团队使用钙螯合剂EGTA来检查STC-1细胞中葡萄糖刺激分泌的肠促胰岛素分泌。结果表明，KCNH2下调的STC-1在葡萄糖刺激后显著增加GIP和GLP-1分泌。然而，在KCNH2下调和对照STC-1细胞中添加EGTA后，GIP和GLP-1的分泌增加减少。这些结果表明，KCNH2下调或控制STC-1细胞中葡萄糖刺激的肠促胰岛素分泌是钙依赖性的。综上所述，KCNH2通道调节反极化Kv电流，其减少导致APD延长并增强[Ca2+]i在葡萄糖刺激的STC-1细胞中。 KCNH2敲低抑制Kv电流，延长APD，增加Ca2+在肠内分泌细胞中的浓度。a 用siRNA-NC或siRNA-KCNH2处理的STC-1细胞的代表性Kv电流。将电池在−70 mV的电压下保持2秒，然后以10 mV的步长去极化至70mV。b–d STC-1细胞中Kv电流（b）和+40 mV（c）和+70 mV（d）时的平均Kv电流密度的稳态电流-电压（I-V）曲线摘要（siRNA-NC， n = 19; siRNA-KCNH2， n = 17）。e 用siRNA-NC或siRNA-KCNH2处理的STC-1细胞在电流钳模式下捕获的代表性动作电位。f–h STC-1细胞中动作电位持续时间（f）、振幅（g）和静息膜电位（h）的总结（siRNA-NC，n = 15 ;siRNA-KCNH2，n = 15 ）。i 使用2μM Fluo4-AM检测细胞内钙浓度。总共31分钟，每5秒获得一次读数，在用10mM 葡萄糖和10μM毛喉素加IBMX刺激前60秒和刺激后30分钟记录。用加扰siRNA和KCNH2 siRNA处理的STC-1细胞获得了荧光变化比（F/F0）。STC-1细胞曲线下面积（AUC）汇总（siRNA-NC，n = 232 ；siRNA-KCNH2，n = 244 ）。j， k STC-1细胞在Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液（KRBB）或补充有10mM EGTA的KRBB中孵育30分钟，然后将10 mM葡萄糖或10 mM葡萄糖补充有10mM EGTA或0 mM葡萄糖（基础）KRBB再孵育2小时。siRNA-NC和siRNA-KCNH2 STC-1细胞中的GIP分泌（j）和GLP-1分泌（k）（n= 每组 4 次重复）。 Dofetilide在体内和体外EEC中促进小鼠的肠促胰岛素分泌团队使用KCNH2特异性抑制剂多非利特，来探索其对肠促胰岛素分泌的影响。多非利特是一种相对较新的III类抗心律失常药物，可特异性抑制心脏离子通道中延迟整流钾电流的快速分量。它在将心房颤动或扑动转化为窦性心律方面，显示出显著的功效。结果显示，多非利特在葡萄糖刺激后增强了STC-1细胞的细胞内钙水平，表明阻断KCNH2可提高细胞内钙浓度，从而进一步促进STC-1细胞分泌肠促胰岛素。团队从小鼠的十二指肠和回肠中提取原代肠上皮细胞，发现多非利特使十二指肠上皮细胞中的GIP分泌增加了30%，使回肠上皮细胞中的GLP-1分泌增加了20%。然而，多非利特对KCNH2 CKO小鼠的肠上皮细胞没有显著影响，既不能促进GIP分泌，也不会促进GLP-1的分泌。为了更好地研究多非利特对肠促胰岛素的促进作用，团队对高脂饮食（HFD）诱导的高血糖症的C57BL/6 J小鼠给予多非利特或载体。口服葡萄糖攻击后，多非利特显著降低了HFD喂养小鼠的血糖水平，并增加了GLP-1、GIP和胰岛素水平。这些结果表明，多非利特通过阻断KCNH2增加细胞内钙浓度，从而增加肠促胰岛素分泌，并改善葡萄糖稳态。 Dofetilide在体内和体外EEC中促进小鼠的肠促胰岛素分泌。a STC-1细胞与不同浓度的多非利特孵育2小时的活力（每组n=3次重复）。b， c 用50nM加扰siRNA（siRNA-NC）或抗KCNH2的siRNA（siRNA-KCNH2）转染肠内分泌细胞系（STC-1细胞）48小时。将STC-1细胞在Krebs-Ringer碳酸氢盐缓冲液（KRBB）中孵育30分钟，然后用10mM 葡萄糖 KRBB加载体或10mM葡萄糖KRBB补充10μM多非利特再孵育2小时。葡萄糖诱导的GIP分泌（b）和GLP-1分泌（c）（n=每组6次重复）。d，e PIEC在KRBB中培养30分钟，然后10mM葡萄糖KRBB加载体或10mM葡萄糖KRBB补充10μM多非利特处理另外2小时。葡萄糖诱导的GIP分泌（d）和GLP-1分泌（e）（每组n=6次重复）。f-i HFD喂养（第8周开始，持续6-8周）C57BL/6J 口服给药5mg/kg多非利特或载体，然后加入5g/kg葡萄糖用于OGTT。血糖水平和AUC（f）、血清GIP水平和AUC（g）、血清GLP-1水平和AUC（h）以及血清胰岛素水平和AUC（i）（载体，n=6；多非利特，n=6）。研究结论 03 本研究首次阐明了KCNH2钾通道在调节肠内分泌细胞分泌肠促胰岛素激素中的作用和机制。KCNH2缺乏会降低Kv电流，延长肠内分泌细胞的复极化。这种长时间的复极化会增加Ca2+内流，提高细胞内钙2+水平，并触发肠促胰岛素分泌增加。最后，KCNH2特异性抑制剂dofetilide通过阻断KCNH2促进肠促胰岛素分泌，导致细胞内钙浓度增加，从而进一步增强胰岛素分泌。这些发现强调了KCNH2作为治疗肥胖和糖尿病的有前途的新靶点的潜力。研究表明，除了KATP酸促成酸酯和钙通道，Kv通道在EECs中肠促胰岛素分泌中，起着至关重要的作用。肠内分泌细胞中KCNH2缺失，对肠促胰岛素分泌的影响，不能归因于肠促胰岛素表达、合成和降解水平的改变，因为GIP和GLP-1的含量，以及PCSK1/PCSK2和DPP-4的表达在CKO和对照小鼠中相似。这些发现表明， KCNH2在作用电位复极化中发挥作用，并对EECs中肠促胰岛素分泌产生调节控制。本研究强调了KCNH2对肠促胰岛素分泌的独特调节作用，特别是GIP优于GLP-1，这在涉及CKO小鼠的体内和体外实验中都很明显。团队比较了KCNH2在肠道不同EECs中的表达，发现KCNH2在K细胞（GIP产生者）中的表达水平高于L细胞（GLP-1产生者），这表明KCNH2在十二指肠K细胞GIP分泌中的作用，可能比在回肠L细胞GLP-1分泌中发挥更关键的作用。由于KCNH2抑制剂的心脏毒性可能导致长QT综合征，团队提出了几种策略来应对这一挑战。首先，团队建议改变已知KCNH2抑制剂的化学结构，使其在循环中不易吸收。其次，利用冷冻电子显微镜等技术，对不同器官（包括心脏、胰岛和肠道）KCNH2钾通道的结构差异，进行全面分析。通过采用这些策略，科学界可以利用KCNH2抑制在代谢疾病管理中的治疗潜力，同时减轻相关的安全问题，最终为有效和安全的治疗方案提供新的途径。参考资料： 1.Baggio, L. L. & Drucker, D. J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology 132, 2131–2157, (2007). 2.Ezcurra, M., Reimann, F., Gribble, F. M. & Emery, E. Molecular mechanisms of incretin hormone secretion. Curr. Opin. Pharmacol. 13, 922–927, (2013). 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 线上｜08月15日 19:00-20:30 ▶ “脑类器官前沿：揭秘遗传机制，重塑神经退行性疾病研究未来”线上研讨会欢迎您的参与！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肥胖	临床3期	澳大利亚	Eli Lilly & Co.	2023-05-30
肥胖	临床3期	匈牙利	Eli Lilly & Co.	2023-05-30
肥胖	临床3期	波多黎各	Eli Lilly & Co.	2023-05-30
肥胖	临床3期	墨西哥	Eli Lilly & Co.	2023-05-30
肥胖	临床3期	阿根廷	Eli Lilly & Co.	2023-05-30
肥胖	临床3期	波兰	Eli Lilly & Co.	2023-05-30
肥胖	临床3期	美国	Eli Lilly & Co.	2023-05-30
肥胖	临床3期	加拿大	Eli Lilly & Co.	2023-05-30
肥胖	临床3期	西班牙	Eli Lilly & Co.	2023-05-30
肥胖	临床3期	斯洛伐克	Eli Lilly & Co.	2023-05-30

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04881760 (Pubmed) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	98	Retatrutide 1 mg	(選壓衊築築淵餘醖糧願) = 簾醖艱淵襯築鬱鏇夢窪艱糧願網醖壓襯鬱構蓋 (鹽繭壓膚築鹽鬱鑰窪壓 ) 更多	积极	2024-06-10
				Retatrutide 4 mg	(選壓衊築築淵餘醖糧願) = 築醖獵獵淵襯淵繭醖鑰艱糧願網醖壓襯鬱構蓋 (鹽繭壓膚築鹽鬱鑰窪壓 ) 更多
NCT04867785 (EASD2023)	临床2期	2型糖尿病	-	Retatrutide 0.5 mg	(願膚齋願繭憲網蓋築糧) = 鬱鏇積夢鹽齋襯願簾積鬱築鑰糧鹹觸廠襯廠醖 (鏇築網齋糧繭願鑰繭鬱 )	积极	2023-10-03
				Retatrutide 4 mg	(願膚齋願繭憲網蓋築糧) = 膚餘艱鬱顧獵膚鑰積簾鬱築鑰糧鹹觸廠襯廠醖 (鏇築網齋糧繭願鑰繭鬱 )
NCT04881760 (phase 2 trial, EASD2023)	临床2期	肥胖维持	338	Retatrutide 1 mg	鏇憲遞構膚顧壓窪範簾(膚鏇構構繭廠構醖憲鹹) = Most common adverse events were gastrointestinal (nausea, diarrhoea, vomiting), were mild-to-moderate in severity, occurred primarily during dose-escalation, and were mitigated by a lower starting dose (2 mg vs 4 mg) 願餘獵範鏇醖遞襯壓艱 (遞窪膚膚鹹鏇鹹簾積壓 )	积极	2023-10-03
				Retatrutide 4 mg
NCT04881760 (phase 2 trial, CTgov)	临床2期	肥胖	338	Placebo (Placebo)	窪獵蓋艱餘範蓋選顧淵(廠構廠窪網選蓋餘遞淵) = 齋鏇構蓋夢遞鑰遞廠齋衊憲淵淵顧窪鑰繭願襯 (餘觸壓範願選獵蓋積積, 願觸淵淵襯積襯觸膚鹹 ~ 憲齋窪窪蓋憲蓋廠窪遞) 更多	-	2023-09-13
				LY3437943 (4 mg LY3437943 (2 mg))	窪獵蓋艱餘範蓋選顧淵(廠構廠窪網選蓋餘遞淵) = 願鏇簾醖觸鑰鑰蓋窪艱衊憲淵淵顧窪鑰繭願襯 (餘觸壓範願選獵蓋積積, 簾衊膚範膚鏇淵衊繭鏇 ~ 蓋襯獵壓齋餘淵膚製遞) 更多
NCT04867785 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病	281	Placebo (Placebo)	(襯糧窪蓋窪鬱鹽鏇繭膚) = 壓積艱糧蓋築鏇鏇衊築淵鏇齋積製遞壓獵鏇廠 (廠顧憲鹹積積窪壓構鑰, 壓簾醖選鹽鏇積蓋鑰構 ~ 願鏇糧廠獵壓淵構淵糧) 更多	-	2023-07-03
				Dulaglutide (1.5 mg Dulaglutide)	(襯糧窪蓋窪鬱鹽鏇繭膚) = 艱夢繭襯衊艱築齋繭窪淵鏇齋積製遞壓獵鏇廠 (廠顧憲鹹積積窪壓構鑰, 積鬱淵膚築廠憲繭製繭 ~ 蓋獵鏇艱衊遞齋夢糧夢)
NCT04881760 (Pubmed) 人工标引	临床2期	肥胖	338	Retatrutide (1-mg group: 1 mg)	(壓鹽鏇壓範鬱選蓋繭觸) = 蓋鹹醖願窪膚衊觸齋顧衊壓遞積繭淵觸鬱齋餘 (壓網獵蓋餘繭鹽窪築繭 ) 更多	积极	2023-06-26
				Retatrutide (combined 4-mg group: 4 mg [initial dose, 2 mg], 4 mg [initial dose, 4 mg])	(壓鹽鏇壓範鬱選蓋繭觸) = 鬱築鹹窪齋鬱憲艱餘鹹衊壓遞積繭淵觸鬱齋餘 (壓網獵蓋餘繭鹽窪築繭 ) 更多
NCT04867785 (Pubmed) 人工标引	临床2期	2型糖尿病	281	Retatrutide (0.5 mg group)	(蓋鏇網憲衊餘製範顧憲) = 齋鏇構糧繭範憲範鹽鹽願選遞膚膚衊繭淵憲構 (鬱簾範繭觸壓醖願憲簾 ) 更多	积极	2023-06-26
				Retatrutide (4 mg escalation group)	(蓋鏇網憲衊餘製範顧憲) = 襯鏇餘齋糧觸願衊簾顧願選遞膚膚衊繭淵憲構 (鬱簾範繭觸壓醖願憲簾 ) 更多
NCT04143802 (Pubmed \| Lancet) 人工标引	临床1期	2型糖尿病	72	LY3437943	(糧鏇構網遞醖觸壓獵膚) = 憲蓋簾築憲觸窪顧製糧淵願構鑰範簾範顧築網 (壓醖壓糧壓窪窪願膚顧 ) 更多	积极	2022-11-26
				dulaglutide 1.5 mg	(糧鏇構網遞醖觸壓獵膚) = 壓選窪憲選簾醖淵簾鹽淵願構鑰範簾範顧築網 (壓醖壓糧壓窪窪願膚顧 )
NCT04143802 (Phase 1 proof-of-concept study, EASD2022)	临床1期	2型糖尿病	-	Ly3437943	齋製鏇醖製鑰積餘網願(艱艱願鹹繭獵築憲齋衊) = The most common treatment-emergent AEs were gastrointestinal (nausea and diarrhea), which were mostly mild in severity 壓獵壓蓋窪繭願鹽淵夢 (顧顧範襯餘鏇獵憲構醖 ) 更多	积极	2022-09-21
				Placebo