Retatrutide

罕见病虽“罕见”，但全球患者总数超3亿，中国约有2000万患者。随着《第二批罕见病目录》新增86个病种，国内罕见病诊疗体系逐步完善，但研发与临床仍面临巨大挑战。 本文梳理当前全球Top5的罕见病的治疗痛点，分析研发瓶颈，并展望未来突破方向。一、Top5罕见病及其临床治疗痛点1. 渐冻症（肌萎缩侧索硬化症，ALS）临床痛点： 疾病进展快，患者平均生存期仅3-5年，现有药物（如利鲁唑）仅延缓病程，无法逆转。 98%散发型病因不明，缺乏精准靶点；基因疗法仅覆盖2%-10%的SOD1突变患者。 患者晚期丧失行动与语言能力，临床试验依赖替代终点（如运动功能评分），数据可靠性存疑。研发痛点： 患者招募难，需依赖国际协作（如中国“渐愈互助之家”平台整合1.6万患者数据）。 血脑屏障穿透难度高，传统药物中枢渗透率不足。2. 血友病（获得性血友病A）临床痛点： 出血风险高，需频繁输注凝血因子，患者负担重（年治疗费用超百万）。 部分患者产生抑制性抗体，导致治疗失效。研发痛点： 基因疗法长期安全性待验证；非病毒载体递送技术尚未成熟。3. 软骨发育不全临床痛点： 现有治疗以生长激素为主，但疗效有限，无法根治骨骼畸形。 儿童患者需长期用药，依从性差。研发痛点： FGFR3靶点调控复杂，药物易引发脱靶效应；临床试验需长期随访骨骼发育数据。4. Duchenne型肌营养不良（DMD）临床痛点： 外显子跳跃疗法仅适用于特定突变类型，覆盖率不足30%。 肌肉再生技术（如干细胞疗法）临床转化率低。研发痛点： 动物模型与人类病理差异大，临床前数据预测性差。5. 脊髓性肌萎缩症（SMA）临床痛点： 基因疗法Zolgensma单剂定价212万美元，可及性极低。 需新生儿筛查早诊，但基层医院普及不足。研发痛点： AAV载体递送存在肝毒性风险；需优化剂量以减少副作用。 二、罕见病药物研发的四大核心痛点 患者招募与临床试验设计 患者分散且样本量小，需跨国协作（如中国RAG-17渐冻症药通过“分钟级”匹配系统提速招募）。 传统随机对照试验不适用，需采用篮式试验、适应性设计等创新方案。 基础研究与靶点发现不足 超80%罕见病为单基因遗传，但致病机制未明。需结合AI筛选（如分析4万篇文献锁定SOD1靶点）。 监管与支付壁垒 罕见病药物证据链不完整，需灵活审批（如FDA孤儿药资格加速通道）。 高定价与医保覆盖矛盾突出，需探索“患者众筹+商保补充”模式（如蔡磊团队推动40省市惠民保报销）。 技术转化难 基因编辑、RNAi疗法（如RAG-17）需突破递送效率；脑机接口等辅助技术同步开发。三、未来突破方向：如何提高研发成功率？1. 患者为中心的研发范式真实世界数据（RWD）应用： 建立患者注册库（如中国渐冻症数据库），替代部分临床试验。患者组织参与： 从研发设计到伦理审查，纳入患者代表（如遗体捐献推动病理研究）。2. 技术创新融合AI驱动研发： 靶点预测：机器学习分析海量文献与基因组数据。 临床试验模拟：优化入组标准与剂量方案。多学科交叉： 结合脑机接口、眼控仪等辅助技术提升患者生活质量。3. 全球化协作与政策支持数据共享： 开放科学平台（如国际罕见病联盟）打破数据孤岛。医保与商保联动： 参考中国“73种罕见病药入医保”模式，扩大覆盖。4. 差异化临床策略适应症拓展： 如retatrutide从肥胖症延伸至骨关节炎。联合疗法： 针对多基因罕见病，探索“鸡尾酒疗法”。 结语 罕见病研发是一场与时间的赛跑。从“无药可医”到“有药可及”，需患者、企业、监管三方合力。未来，AI、基因编辑等技术的成熟，或将为3000万中国罕见病患者点亮希望之光。 参考文献 《第二批罕见病目录》解读与医保覆盖。 中国渐冻症药物RAG-17的突破路径。 2026年重磅药物趋势。 创新药产业链技术升级。  （本文数据截至2026年1月，转载需授权）

近期，业内知名机构科睿唯安（Clarivate）发布了新的Drugs to Watch报告。在报告中，该机构指出11款今年有望获批或是近期才上市的创新疗法，这些药物有望重塑治疗范式、改善患者预后。这些药物的进展反映了医药行业在多个治疗领域的持续演进，并覆盖肥胖、癌症和罕见病等关键领域。本文将为大家介绍这11款创新疗法。图片来源：123RF药物：Orforglipron适应症：肥胖与2型糖尿病（T2D）开发公司：礼来（Eli Lilly and Company）Orforglipron是一种在研、每日一次的小分子口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可在一天中的任何时间服用，不受进食和饮水限制。礼来在去年12月宣布，已向美国FDA递交orforglipron用于治疗成人肥胖或超重的新药申请（NDA）。去年8月公布的3期临床试验ATTAIN-2的结果显示，针对肥胖或超重并伴有2型糖尿病的成年人，orforglipron的三种剂量均达到了主要和所有关键次要终点。在为期72周的治疗中，药物带来了显著的体重下降、糖化血红蛋白水平有意义的降低，并改善了心脏代谢风险因素。12月公布的3期临床试验ATTAIN-MAINTAIN的积极顶线结果显示，orforglipron在维持体重减轻方面也达到临床试验的主要和关键次要终点。药物：Retatrutide适应症：肥胖与2型糖尿病开发公司：礼来Retatrutide是一款在研、每周一次、潜在“first-in-class”葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、GLP-1和胰高血糖素（glucagon）受体靶向三重激动剂。去年12月，礼来宣布其3期临床试验TRIUMPH-4取得积极的主要研究结果。该试验旨在评估retatrutide在无糖尿病、但患有肥胖或超重并合并膝骨关节炎的成年患者中，作为健康饮食和运动干预的辅助治疗方案时的安全性和有效性。在共同主要终点中，基于有效性估计目标评估，retatrutide可平均降低体重最多达28.7%（71.2磅），基于WOMAC疼痛评分平均降低疼痛最多达4.5分（75.8%），并显著改善身体功能指标。在试验结束时，超过八分之一接受retatrutide治疗的患者完全无膝部疼痛。在额外的次要终点方面，retatrutide降低了已知心血管风险标志物。礼来预计将在2026年完成另外七项评估retatrutide用于肥胖和2型糖尿病治疗的3期临床试验。药物：Exdensur（depemokimab）适应症：重度哮喘开发公司：GSKExdensur是一款靶向IL-5的超长效生物制品。它能够与IL-5以高亲和力结合，以每6个月给药一次的频率用以治疗重度哮喘患者。美国FDA在2025年12月批准Exdensur作为附加维持治疗，用于治疗以嗜酸性粒细胞表型为特征的重度哮喘，适用于12岁及以上的成人和青少年患者。根据新闻稿，Exdensur是首个获批用于嗜酸性粒细胞表型重度哮喘患者、且每年仅需给药两次的超长效生物制品。该项批准主要基于SWIFT临床试验结果。研究显示，与安慰剂相比，接受Exdensur治疗患者的年化哮喘急性加重发生率显著降低。研究分析显示，在标准治疗基础上，与安慰剂相比，每年两次的Exdensur可持续降低哮喘急性加重发生率。SWIFT-1和SWIFT-2研究结果分别显示，在52周内，Exdensur治疗使年化哮喘急性加重发生率（哮喘发作）显著降低58%（RR=0.42，95% CI：0.30-0.59，p<0.001）和48%（RR=0.52，95% CI：0.36-0.73，p<0.001）。药物：Icotrokinra适应症：斑块状银屑病开发公司：强生（Johnson & Johnson）/Protagonist TherapeuticsIcotrokinra是一款潜在“first-in-class”的靶向口服多肽，能够选择性阻断IL-23受体（IL-23R）。IL-23在中度至重度斑块状银屑病的致病性T细胞活化中起着关键作用，是银屑病和其他皮肤病、风湿病和IL-23介导肠胃病中炎症反应的基础。强生与Protagonist Therapeutics去年7月已向美国FDA提交新药申请，寻求批准icotrokinra用于治疗12岁及以上中度至重度斑块状银屑病成人与儿科患者。Icotrokinra在4项治疗银屑病的3期研究中达成所有主要终点与共同主要终点。在2025年4月公布的ICONIC-LEAD关键性3期临床试验顶线积极结果显示，icotrokinra显著改善了中度至重度斑块状银屑病患者的皮肤状况，并具有良好的安全性。第16周时，65%的icotrokinra组患者达到研究者总体评估（IGA）评分为0/1（皮肤症状清除或几乎清除），50%的患者达到银屑病面积与严重程度指数（PASI）改善至少90%（PASI 90），而安慰剂组在这两个指标的数值分别仅为8%和4%。药物：Voyxact（sibeprenlimab）适应症：免疫球蛋白A肾病（IgAN）开发公司：大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）Voyxact是一种人源化单克隆抗体，它能阻断APRIL的作用。美国FDA曾授予Voyxact突破性疗法认定（BTD），并在去年11月加速批准Voyxact用于降低存在疾病进展风险的成人原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平。根据新闻稿，Voyxact是首个细胞因子A增殖诱导配体（APRIL）靶向疗法。此次批准主要基于VISIONARY临床3期研究的结果。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入510名接受标准治疗的成人IgAN患者，旨在评估每四周一次皮下注射400 mg Voyxact与安慰剂相较的疗效和安全性。期中分析显示，Voyxact组患者（n=320）在治疗9个月时实现了相较安慰剂组显著的51%（p<0.0001）蛋白尿下降（Voyxact组下降50%，安慰剂组上升2%）。蛋白尿减少是已获认可的替代指标，与延缓肾衰竭进展相关，并用于支持IgAN加速监管审批。药物：Tolebrutinib适应症：非复发性继发进展型多发性硬化（nrSPMS）开发公司：赛诺菲（Sanofi）Tolebrutinib是一种口服、能穿越血脑屏障且具有生物活性的BTK抑制剂，专门针对慢性神经炎症（多发性硬化致残性进展的关键驱动因素）而设计。与目前获批的主要针对外周炎症的多发性硬化疗法不同，该药物能穿过血脑屏障，达到足以调节B淋巴细胞和疾病相关小胶质细胞的脑脊液浓度。该作用机制通过靶向导致神经退行性变和功能缺陷累积的炎症过程，有望解决进展型多发性硬化的潜在病理问题。之前公布的3期研究HERCULES结果显示，与安慰剂相比，tolebrutinib将nrSPMS患者出现6个月确认残疾进展（CDP）的时间延缓31%（HR=0.69；95% CI，0.55-0.88；p=0.0026）。进一步的次要终点分析显示，接受tolebrutinib治疗的受试者中，确认残疾获得改善的患者比例（10%）是安慰剂组（5%）的两倍（HR=1.88；95% CI，1.10-3.21）。药物：BGB-16673适应症：慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）开发公司：百济神州（BeOne Medicines）BGB-16673是一款BTK靶向降解剂。百济神州在去年12月的美国血液学会（ASH）年会中公布该疗法的临床试验结果。在治疗R/R慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的1期临床试验中，数据显示，患者的总缓解率（ORR）达到85.3%，其中接受剂量为200 mg的BGB-16673治疗的患者亚群的ORR达到94.4%。在既往接受过共价BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗的患者中，ORR为93.2%。此外，在治疗华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM）患者的临床试验中，BGB-16673达到85.7%的ORR。12个月无进展生存率为78.3%。药物：Mezigdomide适应症：多发性骨髓瘤（MM）开发公司：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）Mezigdomide是一款在研口服E3泛素连接酶cereblon调节药物（CELMoD）。蛋白降解剂如CELMoD药物，旨在靶向并降解导致疾病的特定蛋白，包括许多传统小分子抑制剂难以靶向的蛋白。这些创新疗法有望增强现有治疗效果，克服多种恶性疾病中的耐药性，从而改善患者预后。去年6月，百时美施贵宝公布了MM-002研究中mezigdomide联合地塞米松及硼替佐米（A组，n=28）和联合地塞米松及卡非佐米（C组，n=27）在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的剂量递增阶段数据。分析显示，A组的ORR为75.0%，C组为85.2%。A组和C组的中位缓解持续时间（DOR）分别为10.9个月（95% CI：8.8–18.7）和11.9个月（95% CI：6.4–35.9）。A组和C组的中位无进展生存期（PFS）分别为12.3个月和13.5个月。此外，研究扩展阶段D组（n=49）在既往接受过1–3种治疗的RRMM患者中的分析结果显示，该患者群体的ORR为85.7%，中位DOR为19.4个月（95% CI：9.7–不可评估），中位PFS为17.5个月。药物：Gedatolisib适应症：乳腺癌开发公司：CelcuityGedatolisib是一款在研的多靶点PI3K/AKT/mTOR（PAM）抑制剂，可强效靶向全部四种I类PI3K亚型以及mTORC1和mTORC2，从而实现对PAM信号通路的全面阻断。美国FDA在近期接受了gedatolisib的新药申请（NDA），用于治疗激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）的PIK3CA野生型晚期乳腺癌（ABC）患者。FDA授予该申请优先审评资格，并预计于2026年7月17日前完成审评。Gedatolisib此前已基于积极的早期临床数据获得突破性疗法认定和快速通道资格。该NDA的递交主要基于3期VIKTORIA-1临床试验中PIK3CA野生型患者队列的研究结果。该试验旨在评估gedatolisib组合在接受过CDK4/6抑制剂及芳香化酶抑制剂治疗后疾病进展的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。针对PIK3CA野生型亚群分析的结果显示，与活性对照药物相比，gedatolisib、palbociclib、fulvestrant三联方案使疾病进展或死亡风险降低76%，PFS达到9.3个月，而对照组仅为2.0个月，延长了7.3个月（HR=0.24，95% CI：0.17-0.35，p<0.0001）；客观缓解率为31.5%，中位DOR为17.5个月。药物：Inlexzo（TAR-200）适应症：膀胱癌开发公司：强生美国FDA在去年9月批准Inlexzo，用于治疗对卡介苗（BCG）无应答，携带原位癌（CIS）的成人非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，伴或不伴乳头状肿瘤。Inlexzo是一种吉西他滨膀胱内药物释放系统（iDRS），专为希望保留膀胱的患者设计，旨在实现吉西他滨在膀胱中的持续局部释放，维持局部药物暴露时间长达数周。该系统由医疗专业人员通过配套的尿道放置导管在门诊环境下植入膀胱，整个过程不到五分钟，无需麻醉，且在置入后无需进一步监测。根据新闻稿，Inlexzo是首个获批能够在膀胱内持续释放抗癌药物的iDRS。Inlexzo的批准主要基于SunRISe-1单臂、开放标签2b期临床研究的数据。结果显示，使用Inlexzo治疗的BCG无应答NMIBC患者中有82%达到完全缓解（CR），即治疗后未观察到癌症迹象（95% CI：72-90）。该高缓解率具有显著持久性，其中51%的患者维持至少一年的完全缓解。药物：Relacorilant适应症：内源性高皮质醇症（库欣综合征）开发公司：Corcept TherapeuticsRelacorilant是一款口服、潜在“first-in-class”的选择性糖皮质激素受体（GR）拮抗剂，通过与GR结合而非与体内其他激素受体结合，从而调节皮质醇活性。此前发布的GRADIENT关键试验结果显示，有高血压的患者接受relacorilant治疗后，在22周时其平均收缩压较基线下降6.6 mmHg（p=0.012），达到具有统计学显著性和临床意义的改善，而接受安慰剂的患者仅下降2.1 mmHg。此外，GRADIENT试验中接受relacorilant治疗的患者在22周时其体重出现了具有临床意义和统计学显著性的改善，安慰剂调整后体重下降3.9公斤（p=0.0001），同时内脏脂肪质量和体积也分别获得改善，均优于接受安慰剂治疗的患者。参考资料：[1] Drugs to Watch 2026. Retrieved January 20, 2026 from https://clarivate.com/drugs-to-watch/[2] Updated Efficacy and Safety Results of the Bruton Tyrosine Kinase Degrader BGB-16673 in Patients With Relapsed/Refractory Waldenström Macroglobulinemia From the Ongoing Phase 1 CaDAnCe-101 Study. Retrieved January 21, 2026 from https://beonemedaffairs.com/us/wp-content/uploads/sites/11/2025/12/ASH2025_phase-1-cadance-101-updated-results-of-btk-degrader-bgb-16673-in-rr-wm.pdf免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新