Bebtelovimab

2023年11月30日，晶泰科技递交招股书，计划借助13C特专科技新规在港上市。成立至今八年时间，晶泰科技一路收获了腾讯、真格、红杉等顶级投资机构投出的732亿美元资金，是全球AI新药研发领域当之无愧的“融资王”。十大人工智能药物发现公司的融资总额及技术能力（数据来源：晶泰科技招股书）2021年7月，晶泰科技最后一轮融资总计3.8亿美元，投后估值达到19.68亿美元。如今行至上市前夕，这家“不差钱”的国内新药AI领域的龙头如今的当务之急，便是守住估值，力图更进一步。6年时间，30人的小团队成了千人规模的AI制药巨头与如今AI新药动辄上亿的种子轮融资不同，晶泰科技的创业时新药AI方兴未艾，三位麻省理工的物理学家在中美两地辗转，也仅获得了腾讯2400万元的A轮融资。转机出现在2016年底。当时的辉瑞举办了一场晶型预测盲测，涉及三款内部药，没给任何外部数据，在邀请了全球范围内的晶型结构预测的机构和团队分别做实验评估，再与实验室已经合成的稳定晶型做对比。晶泰科技有幸成为了这场全球竞赛的参赛选手之一。那时公司上下一共三十余人，为了完成这场测试，他们调动了几乎所有的资源，耗时一个多月时间，才完成了三款药物的晶型预测分析。与众多励志小说中的桥段相似，晶泰科技在这场比赛中一鸣惊人，以100%的预测成功率力压众多顶级机构，且较于实验室合成，他们的算法大幅缩短了预测耗费的时间，甚至还帮助优化了分子结构。辉瑞对于晶泰科技的预测结果同样非常满意。2017年初，晶泰科技开启了与辉瑞的首次合作，为其提供药物晶型预测服务，成为国内首家与世界顶级药企达成合作的新药AI公司。2018年4月，辉瑞直接与晶泰科技签订了长达十年的战略性合作研究许可协议，借助混合物流及人工智能驱动技术加速药物研发。有了辉瑞的背书，晶泰科技终于得以在资本市场之中大展拳脚。6年时间内，这家公司总计融资8次，多次刷新了国内医疗人工智能领域的单轮融资金额纪录。晶泰科技融资历程（数据来源：动脉橙数据库）将量子物理与人工智能融合时至今日，晶泰科技早已不再是那家做预测都需要拼尽全力的创业公司。融资后的MIT创业团队将AI制药与拿手的物理进一步融合，开创了融合量子物理、人工智能和机器人技术的创新研发平台。据晶泰科技表示：不同于常见的人工智能方法（其需要充足的实验数据训练人工智能模型），他们的AI技术可基于量子物理的第一性原理计算自行生成可扩展的数据，不仅克服了基于人工智能的药物研发早期阶段数据匮乏的问题，还能显著提高预测的准确性，为化学及生物对象及其相互作用提供更相关的模型。 此外，基于量子物理的计算能够在并无任何训练集的情况下，计算出超越现有的行业知识及数据的分子特征，从而显著改善早期药物发现。相关算法亦可指导生成式人工智能以更快、更准确的方式高效地大规模发现创新候选药物。人工智能预测与量子物流预测的区别（数据来源：晶泰科技招股书）面对新兴的大语言模型，晶泰科技同样迅速展开研发。招股书资料显示，噬菌体展示平台XpeedPlay能够利用LLM超高速生成苗头抗体。在研究VHH抗体（一种存在于骆驼血清中的天然轻链缺失抗体，用于治疗癌症，自然界不存在）结构时，该平台通过同时优化多种药物特性，帮助晶泰科技一举获得了1000亿个最有前景的新VHH抗体序列。同时，人工智能生成序列的平均表达量为59.6 mg/L，大幅超过阳性对照组37.1 mg/L的平均表达量。随机选取了26个序列进行测试，研究人员发现25个序列能在体外重组中成功表达，表达成功率高达96.1%，远高于行业平均水平。凭借上述底层技术，晶泰科技融合医药企业与医械企业的服务模式建起三大业务，分别为药物发现解决方案、固态研发服务、自动化研发实验室，打造三位一体的研发平台，自研药物或为客户提供多元CRO服务。其中，晶泰科技的药物发现解决方案涉及提供靶标验证、苗头化合物识别、先导化合物生成、先导化合物优化至临床前候选药物推荐，涵盖小分子、抗体、多肽、ADC及PROTAC等多类型药物。目前，晶泰科技已借自研或合作研发的方式建起10条管线，XBD-101、XBB-202、XBD-207已通过IND，即将步入临床试验环节。晶泰科技管线（数据来源：晶泰科技官网）固态研发服务及自动化化学合成服务则是服务制药及材料科学行业及其他行业的客户，提供标准或定制的自动化解决方案，这是晶泰科技目前最为稳定的营收来源。多方位押注下，晶泰科技的员工数量与合作用户数量骤增。据招股书数据显示，晶泰科技现有员工989人，服务过的客户超过200家。在具体服务中，晶泰科技往往以一个3-5人的团队为单位，使用自有的AI技术平台配合客户项目研发，并从中获取收入。这些客户之中不乏MNC中的佼佼者。2022年收入排名前20位的全球生物技术与制药公司中，有16家正在或者曾经与晶泰科技开展合作。于2020年、2021年及2022年以及截至2023年6月30日止六个月，晶泰科技的客户留存率分别约为53.8%、67.5%、51.4%及51.4%，远高于行业平均水平。单年营收过亿，晶泰挤入全球头部AI制药梯队尽管多项指标都在行业之上，但晶泰科技距离盈利仍有相当长的距离。招股书数据显示，晶泰科技2020年、2021年和2022年、2023年1-6月的营收分别为3563.6万元，6279.9万元、13335.3万元、7996.7万元，呈逐年上升趋势。但减去众多支出项，同期经营亏损分别为12632.1万元、29943.2万元、52531.4万元、24695.7万元，与营收同向增长。晶泰科技综合损益表（数据来源：晶泰科技招股书）具体到解决方案，药物发现解决方案报告期内的营收分别为1266.6万元、3934.6万元、8766.6万元以及3609.6万元，占收入总额分别为35.5%、62.7%、65.7%和45.1%。晶泰科技各业务营业收入分布（数据来源：晶泰科技招股书）单看数字，晶泰科技的表现似乎谈不上可观，但若放眼整个行业，晶泰科技的数据却也可排入全球领先水平。晶泰科技同已上市新药AI公司营收利润对比（数据来源：动脉网；单位：亿美元；使用2023年4月汇率换算，1:6.8）表格之中唯一盈利的企业AbCellera Biologics是一家抗体研发公司，支撑该公司2022年营收利润双增长的主要因素为“版税”，贡献收入4.43亿美元，同比增长35%，绝大部分来源于与合作伙伴礼来销售的Bebtelovimab分成不过，AbCellera Biologics的优异表现未能助其止住市值的骤降，失去Bebtelovimab这一重要的吸金法宝，AbCelera四季度的收入仅仅为 2150 万美元，占2 022年总收入的4%。另一家与晶泰科技业务类似且表现优于晶泰科技的企业Schrödinger，去年该企业总营收为1.81亿美元，其中新药AI研发相关收入为1.356亿美元。但Schrödinger已有30多年历史，直到近年来才在营收上略有起色。晶泰科技账上的资金还能支撑其高速发展多年，凭借如今的表现，晶泰科技极有可能在未来发展之中弯道超车，三年9笔投资，晶泰投出了一个10亿估值项目也许是因为“不缺钱”，也许是因为晶泰科技想进一步拓宽其业务范畴。新冠疫情后，这家企业采用了与药明康德类似的打法——以投资扩充产线能力。动脉橙数据库数据显示，2020年3月-2023年3月，晶泰科技总计进行了9项风险投资，所有投资均未脱离晶泰科技的领域范畴，其中有8项位于A轮之前。唯一一个中期项目给了英国靶点发现公司PhoreMost，晶泰科技参与了其B 轮4600万美元融资。晶泰科技投资历程（数据来源：动脉橙数据库）这些投资中，晶泰科技尤其热衷于内部孵化及与投资客户，进而加强业务的互补。剂泰医药作为晶泰科技内部孵化的首家初创公司，现已完成4轮融资，最新的A轮融资单轮资金达到了惊人的8600万美元的。客户投资方面，希格生科、剂泰医药、默达生物均曾是晶泰科技的年度前五大客户。希格生科分别在2020年、2021年间为晶泰科技提供了25.2%、24.0%的营收比例。从被投项目的表现来看，晶泰科技显然是一个成功的投资人。如今的希格生科、剂泰医药均又完成多轮融资，尤其是剂泰医药，现估值已经超过了10亿元，新药AI，最终驶向何处？放在其他行业，跻身全球头部公司本应引领行业的趋势走向。但纵观整个AI制药，从技术路径到商业模式，这里尚无一家企业能够给出具备充分证据的答案，指引其他企业前行。归根结底，生命科学类AI若想获得可观的营收，唯一的方式就是自研或协助MNC取得获批上市药物，而至今尚无满足上述条件的药物突破临床II期。不过，AI技术对于制药行业的价值仍需时间验证。虽无法抵达许多人预期的80%—90%的研发成功率，但若能将7.9%（BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS报告数据，研究周期为2011至2020年）的平均成功率提升至10%，已能有效加速新药的产出，释放足以匹配如今投资规模的价值。这正是晶泰科技等一众AI企业的价值所在。跻身上市公司之列，晶泰科技或能更为有效地运用自身的技术优势与资金优势，带领中国制药跃入世界舞台。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

SARS-CoV-2不可避免地向更强大的繁殖方向发展。在群体免疫时代，允许SARS-CoV-2绕过疫苗接种或感染获得的免疫力的突变可能对改善病毒传播适应性至关重要。然而，逃避突变是如何驱动进化的还有待 为了比较不同免疫状态组之间的抗体谱，研究者进一步建立了四个年龄和性别匹配的亚组，包括2-（n = 18、2d-BA.2-HCPs）或3剂量（n = 17，3d-BA.2-HCPs）接种新冠肺炎疫苗，3剂疫苗后突破性BA.4/5感染（n = 18，3d BA.4/5-HCPs）和未接种BA.2感染（n = 18，未接种BA.2-HCPs）。由于2d-BA.2-HCPs和3d-BA.2-HCPs显示出显著相似的抗原谱，研究者选择3d-BA.2-HCPs与其他两个亚组进行进一步比较。与未接种疫苗的BA.2-HCPs相比，3d-BA.4/5-HCPs和3d-BA.2-HCPs在中和或与SARS-CoV-2刺突变体结合方面显示出显著提高的广度。然而，BA.2和BA.4/5突破性感染都不能有效地引发针对XBB变体的nAbs。 回顾奥密克戎变异株的进化轨迹，在以前的毒株上引入抗原刺突突变似乎是获得新毒株病毒传播适应性优势的有效途径。为了阐明BA.4/5波期间氨基酸突变的免疫逃避作用，研究者在BA.4/5刺突主链上产生了34个具有单一氨基酸RBD突变的变体。3d-BA.4/5-HCPs和3d-BA.2-HCPs用于这些变体的抗原分析。与亲本BA.4/5相比，3d-BA.4/5-HCPs对Y449N、K444R/N、V445P和G446V/D的nAb几何平均滴度（GMT）显著降低了1.9–4.7倍（P < 0.05），而3d-BA.2-HCPs对D339H/Y、R346I/T、K444R/N、V445F/P、G446V/D、Y449N、N450K、N460S、A484V和F490S/K/L的nAb GMT则降低了2.3–5.2倍（P < 0.05）。针对K444N、V445F或G446V/D的nAbs与其他突变之间的弱相关系数表明，这些突变引起不同的抗原特征。总的来说，对于BA.2或BA.4/5突破性感染引发的抗体，与其他位点相比，aa 444、445、446和449的突变赋予了更显著的中和逃避。 此外，研究者测试了四种RBD靶向mAb（LY-CoV1404、COV2-2130、BD55-5840和85F7），它们有效地（IC50 < 0.2 μg/mL）中和祖先的D614G、BA.2和BA.4/5。V445A/F/P、K444N和G446D/V使LY-CoV1404的活性显著减弱（降低>10倍）。对于COV2-130，导致>10倍中和效力的五个突变（K444N、V445A/F/P和G446D）降低。BD55-5840对D339H/N/Y、R346S/I/T、K444N、V445P、G446D和N450D的突变高度敏感（>10倍还原）。对于85F7，R346S/T、K444N/R、V445P、G446D/S/V和N450D表现出强烈的规避（>10倍还原）。值得注意的是，所有单克隆抗体几乎完全失去了对BQ.1/BQ.1.1和XBB变体的中和活性。根据它们的识别模式，这些mAb都属于3类mAb，逃逸突变主要位于RBD/抗体界面。作为中和对照，也是刺突/ACE2结合能力的指标，重组人ACE2蛋白（rhuACE2）显示出与大多数突变体相当的能力。突变对刺突/ACE2结合能力的影响似乎与BA.2和BA4/5亚变体的进化趋势无关。 对于SARS-CoV-2，从2020年到2021年传播的早期VOC/VOI变体，如阿尔法、贝塔和德尔塔，似乎具有增强的传播性和延长的跨物种嗜性，而不是惊人的免疫逃逸。然而，在群体免疫的情况下，抗原逃逸可能是对病毒传播适应度最有利的影响，因此成为决定病毒进化方向的主要因素。研究结果部分证明了这一假设，即BA.4/5谱系中具有高逃逸潜力的突变频率表现出更高的生长动量，这表明具有广泛免疫逃避的新变体似乎更适合传播。根据这些结果，可以预测，当前疫苗和/或自然感染所赋予的初始免疫力可能无法抵御下一波变异病毒的挑战。未来针对XBB等毒株感染者的逃逸突变可能是下一轮病毒进化的主要方向。 BA.4/5背景下增强病毒逃避突破性感染抗体的额外突变的特征（图源自Cell Discovery ） 此外，与突变相关的中和逃避与其流行率增长之间的潜在关联的发现表明，免疫逃避增强的新变种似乎具有更大的传播适应度。这些结果强调，应该继续加强对SARS-CoV-2进化和突变的监测，并设计广谱疫苗或药物，以实现更有效的新冠肺炎控制。